KR20180006492A

KR20180006492A - 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염

Info

Publication number: KR20180006492A
Application number: KR1020187000381A
Authority: KR
Inventors: 레흐 시스제브스키; 마릴린 데 라 크루즈; 피오트르 에이치. 카핀스키; 미카엘 무츠; 크리스티앙 리거트; 카스파르 보겔; 리카르도 슈네베르거
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2018-01-17
Anticipated expiration: 2029-12-16
Also published as: RS56110B1; HK1159631A1; US20150175536A1; KR20160129915A; KR20110096584A; PT2676953T; PE20120336A1; AU2009335924A1; BRPI0923176B8; US20120115840A1; BRPI0923176A2; US20230357142A9; CN104803902A; RU2518114C3; IL253845A0; JO2894B1; CN102256943A; EP2379497B1; RU2518114C2; DK2676953T3

Abstract

본 발명은 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염, 상기 염을 포함하는 제약 조성물, 상기 염의 형성 방법 및 의학 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 또한 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 신규한 다형체 형태, 뿐만 아니라 상기 다형체 형태를 포함하는 제약 조성물, 이들의 수득 방법 및 의학 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 {HEMIFUMARATE SALT OF 1-[4-[1-(4-CYCLOHEXYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZYLOXYIMINO)-ETHYL]-2-ETHYL-BENZYL]-AZETIDINE-3-CARBOXYLIC ACID}

본 발명은 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (이하 화합물 I로서 지칭됨)의 신규한 염 형태, 상기 염 형태를 포함하는 제약 조성물, 상기 염 형태의 형성 방법 및 의학 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 또한, 본원에 기재된 화합물 I의 신규한 염 형태의 특정 다형체 형태, 뿐만 아니라 상기 다형체 형태를 포함하는 제약 조성물, 이들의 수득 방법, 및 의학 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

편리하게 제조되고 제제화되어 환자에게 투여될 수 있는 약물의 형태를 확인하는 것은 중요하다.

게다가, 경구 약물 조성물의 제조에 있어서, 약물이 환자에게 투여된 후 신뢰가능하고 재현가능한 혈중 농도를 제공하는 형태를 갖는 것은 중요하다.

또한, 약물 물질의 화학적 안정성, 고상 안정성 및 "저장 수명"은 특히 중요한 요소이다. 약물 물질 및 이를 함유하는 조성물은 이상적으로는 활성 성분의 물리-화학적 특징 (예를 들어, 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)에서의 유의한 변화를 나타내지 않고, 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.

게다가, 가능한 화학적으로 순수한 형태의 약물을 제공할 수 있는 것 또한 중요하다.

무정형 약물 물질이 상기에 관한 몇몇의 문제를 나타낼 수 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 전형적으로 취급 및 제제화하기에 어렵고, 신뢰할 수 없는 용해도를 제공하며, 불안정하고, 화학적으로 불순한 것으로 종종 알려져있다.

따라서, 당업자는, 약물이 안정적인 결정질 형태로 쉽게 수득될 수 있는 경우, 다수의 상기 문제들이 해결될 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 상용화될 수 있고 제약상 허용되는 약물 조성물의 제조에 있어서, 가능하면 약물을 실질적으로 결정질이고 안정적인 형태로 제공하는 것이 중요하다. 그러나, 이러한 목표가 항상 달성가능한 것은 아니라는 것을 주목해야 한다. 실제로는, 분자 구조식에만 기초하여 화합물의 결정화 양태가 그 자체가 될지 또는 염의 형태가 될지를 예측하는 것은 전형적으로 불가능하다. 이는 오직 실험적으로만 결정될 수 있다.

이 거명에 의해 그의 전문이 본원에 포함된 WO2004/103306은 EDG 수용체를 억제할 수 있는 일련의 화합물을 개시한다. WO2004/103306은, 이에 개시된 화합물이 림프구에 의해 매개되는 수많은 의학적 병태, 예컨대 이식거부, 자가면역 병태 및 암의 요법에 사용하기에 잠재적으로 유용한 작용제임을 교시한다. 가능한 병태의 모든 목록은 WO2004/103306의 13페이지 9열 내지 14페이지 3열에 열거되어 있다. WO2004/103306에 개시되어 있는 하나의 특정 화합물은 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)이며, 이의 구조식은 하기에 나타낸다.

<화합물 I>

그러나, 화합물 I의 어떠한 염 또는 결정질 형태도 WO2004/103306에 개시되어있지 않다.

<발명의 요약>

제1 측면에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염이 제공된다.

추가의 측면에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

추가의 측면에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B가 제공된다.

추가의 측면에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

추가의 측면에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

추가의 측면에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E가 제공된다.

추가의 측면에서,

(i) 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 함유하는 용액을 제공하는 단계; 및

(ii) 소정의 시간 동안 상기 용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시켜, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 형태 C 결정의 형성이 일어나도록 하는 단계

를 포함하는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C의 제조 방법이 제공된다.

도 1은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A의 대표적인 XRPD-회절분석도를 나타낸다.
도 2는 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B의 XRPD-회절분석도를 나타낸다.
도 3은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C의 대표적인 XRPD-회절분석도를 나타낸다.
도 4는 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D의 XRPD-회절분석도를 나타낸다.
도 5는 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A의 대표적인 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B의 대표적인 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C의 대표적인 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D의 대표적인 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.

<본 발명의 개시내용>

화합물 I의 헤미푸마레이트 염

본 발명자들은, 화합물 I이 수많은 유리한 제약 특성 (예를 들어, 유리한 안정성 및 저흡습성을 들 수 있음)을 가져 환자 투여용으로 편리하게 취급, 가공 및 제제화될 수 있도록 하는 헤미푸마레이트 염으로서 수득될 수 있다는 것을 본 발명에서 밝혀냈다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 제공한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염은 무정형 형태로 존재하거나, 또는 하기에 추가로 기재된 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다.

적합하게는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염은 실질적으로 결정질이다. "실질적으로 결정질"은, X-선 분말 회절 데이터에 의해 측정된 결정도가 편리하게는 약 20％ 초과, 보다 편리하게는 60％ 초과, 보다 더 편리하게는 약 80％ 초과, 바람직하게는 약 90％ 초과인 것을 의미한다.

본 발명의 결정질 형태는 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 특징지어질 수 있다. 또한, 다른 기법, 예컨대 FT-라만 분광법, 시차 주사 열량법 (DSC) 및 동적 증기 흡착법이 사용될 수 있다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A를 제공한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A는, 실질적으로 도 1에 보여지는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A에 대한 가장 현저한 X-선 분말 회절 피크는 표 1에 나타내었다.

표 1 - 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A의 가장 현저한 피크

본 발명에 따르면, 약 20.7°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.9°, 17.5°, 18.1°또는 20.7°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.9°, 17.5°, 18.1°및 20.7°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.9°, 10.1°, 10.6°, 12.1°, 17.5°, 18.1° 또는 20.7°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.9°, 10.1°, 10.6°, 12.1°, 17.5°, 18.1° 또는 20.7°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 1에 열거된 대략적인 값에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 1에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A는, 도 5에 보여지는 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것에 의해 추가로 특징지어진다.

또한, 본 발명에 따르면,

(ii) 소정의 시간 동안 상기 용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시켜, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 형태 A 결정의 형성이 일어나도록 하는 단계

를 포함하는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A의 제조 방법이 제공된다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B를 제공한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B는, 실질적으로 도 2에 보여지는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.

결정질 형태 B는 2.7°(2-세타)에서 단일 XRPD 피크만을 갖는다.

따라서, 본 발명에 따르면, 약 2.7°의 2-세타에서 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 2에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B가 제공된다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B는, 도 6에 보여지는 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것에 의해 추가로 특징지어진다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C를 제공한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C는, 실질적으로 도 3에 보여지는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C에 대한 가장 현저한 X-선 분말 회절 피크는 표 2에 나타내었다.

표 2 - 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C의 가장 현저한 피크

본 발명에 따르면, 약 7°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 21.4°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 7° 및 21.4°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 7°, 9.5°, 12.5°, 15.2° 및 21.4°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 2에 열거된 대략적인 2-세타 값에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 3에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C가 제공된다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C는, 도 7에 보여지는 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것에 의해 추가로 특징지어진다.

또한, 본 발명에 따르면,

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D를 제공한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D는, 실질적으로 도 4에 보여지는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D에 대한 가장 현저한 X-선 분말 회절 피크는 표 3에 나타내었다.

표 3 - 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D의 가장 현저한 피크

본 발명에 따르면, 약 10.7°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 21.5°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 10.7° 및 21.5°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 7.1°, 10.7° 또는 21.5°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 7.1°, 10.7° 및 21.5°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 3에 보여지는 대략적인 값에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 4에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D가 제공된다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D는, 도 8에 보여지는 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것에 의해 추가로 특징지어진다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E를 제공한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E는, 도 9에 보여지는 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 한다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태, 특히 결정질 형태 A는 특히 양호한 안정성 및 저흡습성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

본원에 정의된 용어 "안정성"은 화학적 안정성 및/또는 고상 안정성을 포함한다.

"화학적 안정성"은, 각각의 화합물이 제한된 화학적 붕해도 또는 분해도로 일반적인 저장 조건하에, 단리된 형태로 저장되거나 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공되는 제제의 형태 (예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등)로 저장될 수 있음을 포함한다.

"고상 안정성"은, 각각의 화합물이 무의미한 고상 변형도 (예를 들어, 결정화도, 재결정화도, 고상 상 전이도, 수화도, 탈수도, 용매화도 또는 탈용매화도)로 일반적인 저장 조건하에 단리된 고체 형태로 저장되거나, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공되는 고체 제제 형태 (예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등)로 저장될 수 있음을 포함한다.

측정 조건 (예컨대, 장비, 샘플 제법 또는 사용되는 기계)에 따른 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있음이 당업계에 공지되어 있다. 특히, 일반적으로 측정 조건 및 샘플 제법에 따라 X-선 분말 회절 패턴의 세기가 변동될 수 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 분야의 당업자는, 피크의 상대 세기가 예를 들어, 30 ㎛ 초과 크기의 입자 및 비-단위 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있고, 이는 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있음을 알 것이다. 또한, 당업자는, 반사의 위치가 회절계에서 샘플이 놓여진 정밀한 높이 및 회절계의 영점 교정에 의해 영향을 받을 수 있음을 알 것이다. 또한, 샘플의 표면 평면도도 약간 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제시된 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로서 해석되어서는 안된다는 것을 알 것이다 (추가의 정보를 위해서는, 문헌 [Jenkins, R ＆ Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley ＆ Sons, 1996]을 참조함). 따라서, 본 발명의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태가, 첨부된 도면에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정으로 제한되지 않으며, 도면에 보여지는 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 어떠한 결정도 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 이해해야 한다. X-선 분말 회절 분야의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 피크를 정의하는 앞의 단락에서, 용어 "약 …에서"는 "약 …의 2-세타에서"라는 표현으로 사용되어, 피크의 정확한 위치 (즉, 열거된 2-세타 각도 값)가 절대적인 값으로서 해석되어서는 안된다는 것을 나타낸다. 또한, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태가, 첨부된 도면에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 '실질적으로' 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다는 것이 앞의 단락에 언급되어 있다. 또한, 상기 문맥에서 용어 '실질적으로'는 X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 각도 값이 상기 측정시 발생할 수 있는 고유 실험 편차의 결과에 따라 약간 달라질 수 있음을 나타내기 위해 사용된다는 것을 알 것이다. 결과적으로, 도면에 보여지는 피크 자취는 절대적인 것으로서 해석될 수 없다.

일반적으로, X-선 분말 회절분석도에서 회절 각도의 측정 오차는 약 0.2°이하의 2-세타이고, 본원에 기재된 X-선 분말 회절 패턴 데이터를 다루는 경우 이러한 측정 오차 정도가 고려되어야 한다. 따라서, 예를 들어 결정질 형태가 약 15.2°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 언급되는 경우, 이는 2-세타 = 15.2°± 0.2°인 것으로 해석될 수 있다.

마찬가지로, FT-라만 스펙트럼의 개별 피크의 세기 또한, 관련 샘플 및 측정 조건에 따라 약간 달라질 수 있지만, 당업자는 2개의 FT-라만 스펙트럼이 실질적으로 동일한지 결정할 수 있을 것이다.

제조 방법

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 적합한 용매의 존재하에 화합물 I의 유리 염기를 푸마르산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 제조 방법이 제공된다.

화합물 I의 유리 염기는 WO2004/103306의 실시예 3에 제시된 절차에 따라 제조될 수 있다.

임의의 적합한 용매가 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 형성하는 데 사용될 수 있지만, 사용되는 용매 및 실험적 조건은 수득되는 헤미푸마레이트 염의 고상 형태에 영향을 줄 수 있다.

당업자는 염 형성 반응을 수행하기 위한 적절한 반응 시간 및 조건을 선택할 수 있을 것이다.

적합하게는, 화합물 I의 유리 염기는 푸마르산과 함께 적합한 용매 (예컨대, 첨부된 실시예에 기재된 것들) 중에 용해된다. 별법으로, 화합물 I의 유리 염기의 용액은 적합한 용매 중에 용해되고, 푸마르산 용액 (동일한 용매 또는 상용성인 용매 중 하나에 용해됨)과 혼합될 수 있다. 적합하게는, 화합물 I의 유리 염기와 푸마르산의 혼합을 촉진시키기 위해 용액을 교반한다. 용액은 주위 온도에서 혼합될 수 있지만, 또한 상기 절차는 보다 고온에서 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 형태는, 당업자에게 널리 공지된 기술, 예를 들어 경사분리(decanting), 여과 또는 원심분리를 이용하여 단리될 수 있다. 적합하게는, 염은 여과에 의해 수집된다.

추가로, 상기 방법은 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 적합한 용매로 세척하는 단계; 및 염을 건조시키는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 세척된 염은 진공하에 건조된다. 건조 온도 및 건조 시간이 용매화물의 형태인 화합물의 고상 특성에 영향을 줄 수 있다 (예를 들어, 탈용매화는 승온 및/또는 감소된 압력에서 일어날 수 있음)는 것을 당업자는 알 것이다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 특정 결정질 형태 A 내지 E는, 첨부된 실시예에 추가로 기재된 바와 같이, 헤미푸마레이트 염을 상이한 용매계로부터 그리고 상이한 조건하에 결정화함으로써 형성될 수 있다.

일부 경우에, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 특정 결정질 형태는, 명시된 조건하에 화합물 I의 유리 염기를 푸마르산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 다른 경우에, 특정 결정질 형태는, 특정의 명시된 조건하에 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 재-결정화함으로써 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은,

를 포함하는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법에서, 단계 (i)의 용액은, 헤미푸마레이트 염을 적합한 용매 중으로 용해시킴으로써 제공될 수 있다. 적합한 용매는 당업자의 능력 내에서 선택된다. 헤미푸마레이트 염의 형태 C의 제조용으로 적합한 용매의 예로는 알콜, 예를 들어 에탄올을 들 수 있다.

단계 (i)의 용액은 승온, 즉 주위 조건 (예를 들어, 25℃)보다 높은 온도에서 제공될 수 있다. 승온은 바람직하게는 70℃ 미만, 예컨대 60℃ 미만, 예를 들어 50℃ 미만 또는 45℃ 미만이다.

결정 형태 A 및 C에 대해 생성된 온도 용해도 프로파일로부터, 두 형태 모두 50℃ 미만의 온도에서 유사한 에탄올 중의 용해도 프로파일을 나타내는 것으로 보인다 (형태 C는 50℃ 초과의 온도에서 더 높은 용해도를 나타냄). 그러나, 놀랍게도, 상기의 방법을 이용하여 50℃ 미만의 온도에서 고수율 (예를 들어, 60％ 초과, 70％ 초과, 80％ 초과, 90％ 초과, 99％ 초과)의 형태 C를 수득하는 것이 가능하다. 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 이러한 놀라운 결과는 형태 A보다 더 빠른 침전 반응속도론을 나타내는 형태 C에 기인하는 것으로 믿어진다.

상기 용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시키는 경우, 온도, 압력 또는 둘 모두가 감소될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 온도 및 압력 둘 모두는, 예를 들어 온도를 감소시킨 다음 압력을 감소시킴으로써 감소된다.

용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시키는 단계에 이어서, 용액을 상기 과정에서 형성된 형태 C의 결정을 회수하기 위해 여과 단계를 거칠 수 있다.

온도가 감소되는 실시양태에서, 온도 감소량은 5℃ 초과일 수 있다. 또한, 온도 감소량은 30℃ 미만, 예를 들어 20℃ 미만 또는 15℃ 미만일 수 있다. 한 측면에서, 온도 감소량은 8 내지 12℃의 범위, 예를 들어 약 10℃이다.

압력이 감소되는 실시양태에서, 압력은 200 mBar 미만, 예를 들어 100 mBar 미만 또는 50 mBar 미만의 값으로 감소될 수 있다. 압력이 감소되는 경우, 이는 일반적으로 10 mBar 초과일 것이다. 한 측면에서, 압력은 10 내지 30 mBar 범위의 값, 예를 들어 약 20 mBar로 감소된다.

헤미푸마레이트 염의 온도 및/또는 압력을 감소시키는 단계 동안 및/또는 단계 후 (예를 들어, 용액으로부터의 결정의 단리 (예컨대, 여과에 의함) 전), 용액 중에 다형성 결정 C를 형성하기 위해 요구되는 시간은 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용액 중에 일단 형성된 형태 C 결정의 유의한 손실 (예를 들어, 형태 A 결정으로의 전환에 의한 손실)을 피하기 위해, 시간은 4시간 미만, 예를 들어 3시간 미만, 예컨대 2시간 미만 또는 90분 미만, 예를 들어 약 1시간일 것이다.

용액으로부터의 형태 C의 결정의 수율을 최대화하기 위해, 헤미푸마레이트 염의 온도 및/또는 압력을 감소시키는 단계 동안 및/또는 단계 후 (예를 들어, 용액으로부터의 결정의 단리 (예컨대, 여과에 의함) 전), 용액 중에 다형성 결정 C를 형성하기 위해 요구되는 시간은 일반적으로 1분 초과, 예를 들어 5분 초과 또는 15분 초과, 예컨대 30분 초과일 것이다.

형태 C의 형성을 최적화하기 위해서, 즉 용액으로부터의 그의 형성을 최대화하고 다른 형태로의 전환으로 인한 그의 손실을 최소화하기 위해서, 시간은 30분 내지 90분의 범위, 예를 들어 45분 내지 75분, 예컨대 약 1시간일 수 있다.

또한, 본 발명은,

(i) 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 함유하는 용매를 제공하는 단계; 및

(ii) 소정의 시간 동안 상기 액체를 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시켜, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 형태 A 결정의 형성이 일어나도록 하는 단계

를 포함하는, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법에서, 단계 (i)의 용액은 헤미푸마레이트 염을 적합한 용매 중으로 용해시킴으로써 제공될 수 있다. 적합한 용매는 당업자의 능력 내에서 선택된다. 헤미푸마레이트 염의 형태 A의 제조용으로 적합한 용매의 예로는 알콜, 예를 들어 에탄올을 들 수 있다. 또한, 용매는 알콜 (예를 들어, 에탄올)과 산 (예를 들어, 푸마르산) 및 임의로 물과의 혼합물, 예를 들어 에탄올, 푸마르산 및 물의 혼합물 (예를 들어, 80％:20％ 에탄올:물 혼합물 중의 4.35％의 푸마르산 포화 용액)일 수 있다.

또한, 용매 (예를 들어, 상기에 언급된 임의의 용매)를 결정 형태인 화합물 I의 헤미푸마레이트 염으로 시딩(seeding)함으로써 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 함유하는 액체를 제공하여, 예를 들어 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정 (예컨대, 형태 A의 결정)을 함유하는 용액을 수득할 수 있다.

단계 (i)의 용액은 승온, 즉 주위 조건 (예를 들어, 25℃)보다 높은 온도에서 제공될 수 있다. 승온은 바람직하게는 70℃ 미만, 예컨대 60℃ 미만 또는 55℃ 미만이다. 또한, 승온은 30℃ 초과, 예를 들어 40℃ 초과 또는 45℃ 초과일 수 있다. 한 측면에서, 승온은 약 50℃이다.

단계 (i)에 이어서, 용액이 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정을 함유하는 경우, 용액 온도가 승온 초과의 수준 (예를 들어, 80％ 초과, 예를 들어 90％ 초과, 예를 들어 99％ 초과인 수준, 예를 들어 실질적으로 용액 중에 존재하는 모든 결정이 형태 A인 수준)으로 상승된 다음, 승온 미만의 수준 (예를 들어, 80％ 초과, 예를 들어 90％ 초과, 예를 들어 99％ 초과인 온도, 예를 들어 실질적으로 용액 중에 존재하는 모든 결정이 형태 C인 온도)으로 감소된 후, 온도를 승온 초과의 값으로 다시 상승시키는 온도 순환을 통해 용액이 순환될 수 있다. 이러한 순환 단계는, 상기 단계 (ii)에서 용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시키는 단계 전에 결정이 요구되는 형태 A로 주로 존재함을 보장한다. 게다가, 형태 A에서 C로의 결정의 변형 및 다시 역방향의 변형은 또한 결정 내의 불순물 수준을 감소시키는 역할을 한다. 용액은 상기에 기재된 바와 같이 1회 이상, 예를 들어 2회 이상; 3회 이상 또는 4회 이상 순환될 수 있다. 용액은 10회 이하, 예를 들어 8회 이하, 예컨대 6회 이하로 순환될 수 있다. 한 측면에서, 용액은 1회 내지 3회, 예를 들어 2회 순환된다.

한 측면에서, 온도는 약 20℃ 이하, 예를 들어 약 15℃ 이하 또는 약 10℃ 이하, 예를 들어 약 5℃ 이하만큼 승온 초과로 상승한다. 또한, 온도는 약 1℃ 이상, 예를 들어 약 2℃ 이상, 예컨대 3℃ 이상만큼 승온 초과로 상승한다. 한 측면에서, 온도는 약 3 내지 10℃, 예를 들어 약 4 내지 10℃, 예컨대 5 내지 10℃, 예를 들어 약 5℃만큼 승온 초과로 상승한다.

한 측면에서, 온도는 약 20℃ 이하, 예를 들어 약 15℃ 이하 또는 약 10℃ 이하, 예를 들어 약 5℃ 이하만큼 승온 미만으로 감소된다. 온도는 약 1℃ 이상, 예를 들어 약 2℃ 이상, 예컨대 3℃ 이상만큼 승온 미만으로 감소될 수 있다. 한 측면에서, 온도는 약 3 내지 10℃, 예를 들어 약 4 내지 10℃, 예컨대 5 내지 10℃, 예를 들어 약 5℃만큼 승온 미만으로 감소된다.

상기 순환 동안, 온도 증가량은 온도 감소량과 동일하거나 상이할 수 있다 (예를 들어, 동일함). 한 측면에서, 온도는 승온 초과로 상승된 다음, 약 20℃ 이하 (예를 들어, 약 15℃ 이하), 또는 약 10℃ 이하 (예를 들어, 약 5℃ 이하, 예를 들어 약 5℃)만큼 승온 미만으로 낮아진다. 별법으로 또는 추가로, 온도는 승온 초과로 상승한 다음, 약 3 내지 10℃, 예를 들어 약 4 내지 10℃, 예컨대 5 내지 10℃, 예를 들어 약 5℃만큼 승온 미만으로 낮아진다.

용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시키는 경우, 온도, 압력 또는 둘 모두가 감소될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 온도 및 압력 둘 모두가 감소된다. 온도는, 동시에 또는 순차적으로 (예를 들어, 온도를 감소시킨 다음 압력을 감소시킴으로써, 또는 반대로) 또는 단계적으로 (예를 들어, 온도를 감소시키고 압력을 감소시킨 다음, 온도를 추가로 감소시킴으로써) 감소될 수 있다.

온도 및 압력이 단계적으로 감소되는 실시양태에서, 용액을 감소된 압력의 조건에 노출시키기 전, 온도는 바람직하게는 초기에 25℃ 또는 그 초과의 온도로 감소되고, 또한 이러한 초기 온도는 바람직하게는 35℃ 미만, 예를 들어 약 30℃이다. 그 다음, 용액은 감소된 압력의 조건에 노출될 수 있다.

용액을 감소된 온도 및/또는 압력의 조건에 노출시키는 단계에 이어서, 상기 과정에서 형성된 형태 A의 결정을 회수하기 위해 용액이 여과 단계를 거칠 수 있다.

온도가 감소되는 실시양태에서, 총 온도 감소량은 5℃ 초과, 예를 들어 10℃ 초과, 15℃ 초과, 20℃ 초과 또는 25℃ 초과일 수 있다. 또한, 온도 감소량은 40℃ 미만, 예를 들어 30℃ 미만, 예를 들어 20℃ 미만일 수 있다. 한 측면에서, 온도 감소량은 35 내지 25℃의 범위, 예를 들어 약 30℃이다.

결정 형태 A의 양을 최대화하기 위해서, 온도 감소는 바람직하게는, 예를 들어 10℃/시간 이하, 예를 들어 8℃/시간 이하, 6℃/시간 이하, 또는 4℃/시간 이하의 속도로 서서히 일어난다. 또한, 온도는 1℃/시간 초과 (예를 들어, 2℃/시간 초과)의 속도로 감소될 수 있다.

압력이 감소되는 실시양태에서, 압력은 300 mBar 미만, 예를 들어 200 mBar 미만 또는 100 mBar 미만의 값으로 감소될 수 있다. 압력이 감소되는 경우, 이는 일반적으로 30 mBar 초과일 것이다. 한 측면에서, 압력은 약 100 mBar의 값으로 감소된다. 압력 감소는 일반적으로, 용매 수준을 예를 들어, 5％ 초과, 예를 들어 10％ 초과, 예컨대 15％ 초과만큼 감소시키는 데 이용될 것이다. 용매 수준은 50％ 미만, 예를 들어 40％ 미만, 예컨대 30％ 미만 또는 20％ 미만만큼 감소될 수 있다.

헤미푸마레이트 염의 온도 및/또는 압력을 감소시키는 단계 동안 및/또는 단계 후 (예를 들어, 용액으로부터의 결정의 단리 (예컨대, 여과에 의함) 전), 용액 중에 다형성 결정 A를 형성하기 위해 요구되는 시간은 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 형태 A의 결정의 형성을 촉진하기 위해, 시간은 2시간 초과, 예를 들어 3시간 초과, 예를 들어 4시간 초과 또는 5시간 초과 또는 6시간 초과일 수 있다. 또한, 시간은 36시간 미만, 예를 들어 24시간 미만, 예를 들어 12시간 미만 또는 8시간 미만일 수 있다.

바람직한 측면에서,

(i) 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 함유하는 용매를 제공하는 단계 (여기서, 용액은 승온에서 제공되고 결정 형태의 헤미푸마레이트 염을 함유함); 및

여기서, 단계 (ii) 전에, 용액 온도를 승온 초과의 수준으로 상승시키는 것에 이어서, 승온 미만의 수준으로 감소시킨 후, 온도를 다시 승온 초과의 값으로 상승시키는 온도 순환을 통해 용액이 순환된다.

상기의 측면에서, 승온은 약 50℃일 수 있다.

상기의 측면에서, 온도는 승온 초과로 상승된 다음, 약 3 내지 10℃, 예를 들어 약 4 내지 10℃만큼 승온 미만으로 낮아질 수 있다.

상기의 측면에서, 단계 (ii)의 온도 감소는 단계적으로, 즉 온도가 감소되고 압력이 감소된 다음, 온도가 다시 감소되는 방식으로 일어날 수 있다. 압력이 감소되기 전, 온도는 초기에 25 내지 35℃, 예를 들어 약 30℃의 값으로 감소될 수 있다. 이어서, 온도는 약 20 내지 25℃, 예를 들어 약 20℃로 감소될 수 있다.

추가의 실험적 세부사항은 실시예에 제공된다.

제약 제제 및 의학적 용도

본 발명에 따르면, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (본원에 정의된 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은 경구, 정맥내, 피하, 구강내, 직장내, 진피내, 비강내, 기관내, 기관지내, 임의의 다른 비경구 경로로, 또는 흡입을 통해, 제약상 허용되는 투여 형태의 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 하나를 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다.

따라서, 전형적으로 본 발명의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은, 경구적으로 또는 비경구적으로 (본원에 사용된 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 비롯한 투여 방식을 지칭함) 수용자에게 투여될 수 있다. 대형 동물, 예컨대 인간의 경우, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은, 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합한 조성물로서 투여하는 것에 대한 대안으로서 단독으로 투여될 수 있다.

장애 및 치료할 환자, 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은 가변 용량으로 투여될 수 있다 (하기를 참조함).

화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은, 적합한 제약 제제로의 제제화 전에 추가로 가공될 수 있다 (예를 들어, 이들은 더 작은 입자로 분쇄 또는 연마될 수 있음).

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

이러한 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 양은 병태 및 치료할 환자, 뿐만 아니라 사용되는 결정질 형태에 따라 달라질 것이지만, 이는 통상적으로 결정될 수 있다.

비경구 주사용의 본 발명의 제약 조성물은 적합하게는, 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 액제, 분산액제, 현탁액제 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사가능 액제 또는 분산액제로의 재구성을 위한 멸균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)를 들 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질 (예컨대, 레시틴)을 사용하고, 분산액의 경우에는 요구되는 입도를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.

또한, 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀 소르브산을 포함함으로써 미생물의 활동 방지를 보장할 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 포함함으로써, 주사가능한 제약 형태의 흡수를 연장할 수 있다.

일부 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 난용성인 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이것이 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드 내에 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 적합하게 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 적합성인 리포좀 또는 미세에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다. 주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균의 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.

경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제를 들 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은, 전형적으로 1종 이상의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 하나 이상의 a) 충전재 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은, 예를 들어 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다.

적합하게는, 경구 제제는 용해 보조제를 함유한다. 용해 보조제는, 제약상 허용되는 한 그 종류에 제한이 없다. 예로는 비이온성 계면활성제, 예컨대 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드, 및 알킬아민 옥시드; 담즙산 및 그의 염 (예를 들어, 케노데옥시콜린산, 콜린산, 데옥시콜린산, 데히드로콜린산 및 이들의 염, 및 이들의 글리신 또는 타우린 접합체); 이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴술페이트, 지방산 비누, 알킬술포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노산의 지방산 염; 트리에탄올아민 비누 및 알킬 4차 암모늄 염; 및 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인 및 아미노카르복실산 염을 들 수 있다.

정제, 당제, 캡슐, 환제 및 입제의 고체 투여 형태는 제약 제제화 당업계에 널리 공지되어 있는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용성 코팅 및 기타 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정 부위에서 및/또는 지연 방식으로 활성 성분만을 또는 활성 성분을 우선적으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 임베딩(embedding) 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.

또한, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은 적절하게는 상기 언급한 부형제 중 하나 이상을 갖는 미세-캡슐화 형태일 수 있다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은 미분된 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 마이크로화될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태로는 제약상 허용되는 에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 액체 투여 형태는 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함) 이외에 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제 (예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물)을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 또한 불활성 희석제 이외에 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미료, 향미료 및 향료를 포함할 수 있다. 현탁액제는 또한 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예컨대 에톡시화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 (실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이므로, 직장강 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출함)와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

또한, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은 수성 매질 내에 분산되어 있는 단층 또는 다층의 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비-독성의 생리학상 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성물 둘 모두)이다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976)]의 33페이지 이후를 참조함).

유리하게는, 본 발명의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 포함함)은 경구적으로 활성일 수 있으며, 활성의 개시가 빠르고, 독성이 낮다.

특정 환자, 조성 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 약물을 얻기 위해서 본 발명의 제약 조성물 중 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 실제 투여량 수준은 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 화합물의 활성, 투여 경로, 치료할 병태의 중증도 및 치료할 환자의 병태 및 이전 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물의 용량에서 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 투여량을 증가시키는 것이 당업계의 기술에 포함된다.

WO2004/103306은 실시예 3 (29페이지 1열 내지 15열)에 본 발명의 화합물 I를 개시하고, 이는 또한 8페이지 19열 내지 11페이지 28열에 바람직한 화합물의 목록 중의 하나로서 언급된다. 게다가, WO2004/103306은 또한, 이 문헌에 기재된 화합물이 EDG 수용체의 효과적인 억제제이고, 이에 따라 림프구 상호작용과 관련된 질환 (여기서, EDG 수용체 활성의 변화는 질환의 병리 또는 증상에 기여함)의 치료용으로 유용한 작용제임을 교시한다.

따라서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E를 포함함)은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 이식에서, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응 또는 지연된 이식편 기능, 이식편 대 숙주 질환; 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토(hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 이와 관련된 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 포도막염, 건선, 그레이브스(Graves) 안병증, 원형 탈모증 및 기타 탈모증; 알레르기성 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염/결막염, 알레르기성 접촉성 피부염; 임의로 기저 비정상 반응을 수반하는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉성 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역-매개 장애의 피부 발현, 염증성 눈 질환, 각결막염, 염증성 근병증; 심근염 또는 간염; 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근경색증, 졸중, 소화관 허혈, 신부전증 또는 출혈 쇼크, 외상성 쇼크; T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병; 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어, 초항원 유발성), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염; 근육 질환, 예를 들어 다발성근염; 또는 노인성 치매의 요법에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식편의 예로는, 예를 들어 췌장도, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 복합성 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도를 들 수 있다. 상기의 용도를 위해 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.

게다가, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E를 포함함)은 잠재적으로 암 화학요법, 특히 고형 종양 (예를 들어, 유방암)의 화학요법에 유용하거나, 또는 항-혈관신생 작용제로서 유용하다.

또한, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E를 포함함)은 다양한 말초 신경병증의 요법, 특히 급성 또는 만성 탈수초성 신경병증의 요법에 유용할 수 있다. 이에 따라, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염은 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIDP), 전도 차단을 동반한 다초점 운동 신경병증 (MMN) 및 파라단백혈증성(paraproteinaemic) 탈수초성 말초 신경병증 (PDN) 중 하나 이상의 요법에 유용할 수 있다. 특히, 신경병증은 CIPD이다. 화합물의 유효성은 환자마다 달라질 수 있다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염 (그의 결정질 형태 A 내지 E를 포함함)은 잠재적으로 다발성 경화증, 포도막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 감염), 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIDP) 및 특히 다발성근염의 치료용으로 유용하다.

상기 화합물의 치료 용도는, 대상체가 걸릴 위험성이 있는 말초 신경병증을 방지하거나 제어하거나 또는 그 중증도를 감소시키는 예방적 용도, 뿐만 아니라 존재하는 질환의 중증도를 제어하거나 감소시키는 치료 용도를 포함한다. 화합물은 증상의 발병 전에 투여될 수 있고, 증상의 발병 후에도 투여될 수 있다. 이는 말초 신경병증에 걸릴 위험성이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.

따라서, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염을 사용할 수 있는 치료는, 말초 신경병증에 걸려 있거나, 걸린 것으로 의심되거나, 또는 걸릴 위험성이 있는 환자의 의학적 병태 및/또는 안락함을 개선하거나, 유지시키거나 또는 그 악화를 지연시킬 수 있다.

용어 "요법"은 말초 신경병증의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 이러한 질환의 진행을 지연시키는 치료를 포함하며, 상기 용어는 또한 이러한 질환을 치유하고/하거나 대상체를 기능적 상태가 되도록 하고/하거나 대상체를 기능적 상태로 유지시키거나, 또는 재발 시간을 연장시키는 치료를 포함한다.

요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 1일마다 환자 체중 1kg 당 약 0.01 내지 500 mg의 일일 투여량 (단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있음)으로 만족스러운 결과가 체계적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 투여량 수준은 1일 당 약 0.1 내지 약 250 mg/kg, 예를 들어 1일 당 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일 당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 당 약 0.05 내지 100 mg/kg 또는 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일 당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 또는 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 당 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다. 투여량 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.

상기에 따라서, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다.

1.01 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환 (예컨대, 상기에 나타낸 바와 같음)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법;

1.02 기관 또는 조직 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 또는 근육 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 기관 또는 조직 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 또는 근육 질환의 예방 또는 치료 방법;

1.03 급성 또는 만성 이식거부 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환 (예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같음)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 급성 또는 만성 이식거부 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료 방법;

1.04 조절이상 혈관신생 (예를 들어, 스핑고신-I-포스페이트 (SIP) 매개 혈관신생)의 억제 또는 제어를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 조절이상 혈관신생 (예를 들어, 스핑고신-I-포스페이트 (SIP) 매개 혈관신생)의 억제 또는 제어 방법;

1.05 네오-혈관신생 과정에 의해 매개되거나 또는 조절이상 혈관신생과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 네오-혈관신생 과정에 의해 매개되거나 조절이상 혈관신생과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법;

1.06 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암의 예방 또는 치료 방법;

1.07 말초 신경병증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 말초 신경병증의 예방 또는 치료 방법;

1.08 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIPD), 전도 차단을 동반한 다초점 운동 신경병증 및 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증으로부터 선택되는 말초 신경병증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIPD), 전도 차단을 동반한 다초점 운동 신경병증 및 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증으로부터 선택되는 말초 신경병증의 예방 또는 치료 방법;

1.09 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIPD)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIPD)의 예방 또는 치료 방법;

1.10 다발성 경화증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 다발성 경화증의 예방 또는 치료 방법;

1.11 포도막염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 포도막염의 예방 또는 치료 방법;

1.12 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 치료 유효량의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 염증성 잘 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염의 예방 또는 치료 방법;

1.13 염증성 장 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 염증성 장 질환의 예방 또는 치료 방법;

1.14 크론병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 크론병의 예방 또는 치료 방법;

1.15 궤양성 대장염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 궤양성 대장염의 예방 또는 치료 방법;

1.16 감염성 질환 (예를 들어, 박테리아 또는 바이러스 감염)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 감염성 질환 (예를 들어, 박테리아 또는 바이러스 감염)의 예방 또는 치료 방법;

1.17 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법;

1.18 다발성근염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 다발성근염의 예방 또는 치료 방법;

2. 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나;

2.1 상기 단락 1.01 내지 1.18에 정의된 어느 한 방법에서 약제로서 사용하기 위한, 또는 본원의 상기에 언급된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한, 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나;

3. 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나를 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물, 예를 들어 상기 단락 1.01 내지 1.18에 정의된 어느 한 방법에서의 사용을 위한, 또는 본원의 상기에 언급된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한 제약 조성물;

4. 상기 단락 1.01 내지 1.18에 정의된 어느 한 방법에서의 사용을 위한 또는 본원의 상기에 언급된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한, 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나.

또한, 본 발명은 본원의 상기에 언급되거나 상기 단락 1.01 내지 1.18에 정의된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한 의약 제조에서의, 본원에 정의된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 또는 그의 결정질 형태 A 내지 E 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.

조합 요법

화합물 I의 헤미푸마레이트 염은 단독 활성 성분으로서, 또는 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 항-염증제 (예를 들어, 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 것) 또는 화학요법제 (예를 들어, 악성 세포 항-증식제)와 함께 (예를 들어, 이에 대한 보조제로서) 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염은, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스퍼구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인 중 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 일부의 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예컨대, ATCC 5 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LF A-I 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.

용어 "화학요법제"는 임의의 화학요법제를 의미하고, 화학요법제로는 이들로 한정되지는 않지만,

i. 아로마타제 억제제,

ii. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 (특히, 전립선암의 경우) 또는 고나도렐린 효능제,

iii. 토포아이소머라제 I 억제제 또는 토포아이소머라제 II 억제제,

iv. 미세소관 활성제, 알킬화제, 항종양성 항대사물질 또는 플라틴 화합물,

v. 단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하거나/감소시키는 화합물, 추가의 항-혈관신생 화합물 또는 세포 분화 과정을 유발하는 화합물,

vi. 브래디키닌 I 수용체 또는 안지오텐신 II 길항제,

vii. 시클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 헤파라나제 억제제 (헤파란 술페이트 분해를 방지함), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 조절자, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론 (예를 들어, 인터페론 γ), 유비퀴틴화 억제제, 또는 세포사멸성 경로를 차단하는 억제제,

viii. Ras 종양유발성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제 또는 파네실 트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, L-744,832 또는 DK8G557),

ix. 텔로머라제 억제제 (예를 들어, 텔로머스타틴),

x. 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어, 벤가마이드 또는 그의 유도체), 또는 프로테오좀 억제제 (예를 들어, PS-341) 및/또는

xi. mTOR 억제제

를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질인 안드로스테네디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어로는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑스메스탄 및 폰네스탄 및, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노 글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 들 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은, 호르몬 수용체 양성 종양 (예를 들어, 유방 종양)의 치료에 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항-에스트로겐"은, 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 상쇄시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어로는, 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 들 수 있다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은, 에스트로겐 수용체 양성 종양 (예를 들어, 유방 종양)의 치료에 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 상기 용어로는, 이들로 한정되지는 않지만 비칼루타미드를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포아이소머라제 I 억제제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148 (W099/17804의 화합물 A1)을 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포아이소머라제 II 억제제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 아이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미토잔트론 및 로소잔트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 들 수 있다.

용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화제 및 미세소관 불안정화제에 관한 것이고, 상기 용어로는, 이들로 한정되지는 않지만 택산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴 (특히, 빈블라스틴 술페이트), 빈크리스틴 (특히, 빈크리스틴 술페이트), 및 빈노렐빈, 디스코덴놀리드 및 에포틸론 및 그의 유도체 (예를 들어, 에포틸론 B 또는 그의 유도체)를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬화제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 부설판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel)™)를 들 수 있다.

용어 "항종양성 항대사물질"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴을 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하거나/감소시키는 화합물 또는 추가의 항-혈관신생 화합물"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 단백질 티로신 키나제 억제제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 군 (호모- 또는 헤테로다이머로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4), 수용체 티로신 키나제의 혈관 내피 성장 인자 군 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR), 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR), 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-IR), Trk 수용체 티로신 키나제 군, Axl 수용체 티로신 키나제 군, Ret 수용체 티로신 키나제, KitlSCFR 수용체 티로신 키나제, c-Abl 군의 구성원 및 이들의 유전자융합 생성물 (예를 들어, BCR-Abl), 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 군의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 또는 PI(3) 키나제 군의 구성원, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 군의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 군 (CDK)의 구성원 및 이들의 활성을 위한 또다른 메카니즘을 갖는 항-혈관신생 화합물 (예를 들어, 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련되지 않은 항-혈관신생 화합물)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 들 수 있다.

VEGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나 또는 VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 98/35958에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, WO 00127820의 숙시네이트), 예를 들어 N-아릴(티오) 안트라닐산 아미드 유도체 (예를 들어, 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 또는 2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-트리플루오로메틸페닐]벤즈아미드), 또는 WO 00/09495, WO 00/159509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 문헌 [M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], [Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214] 및 [J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 것들; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴^TM; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴^TM; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체 (예를 들어, RhuMab)이다.

항체는 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2종의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편 (목적하는 생물학적 활성을 나타내는 것에 한함)을 의미한다.

표피 성장 인자 수용체 군의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 군의 구성원 (예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4)을 억제하거나, EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하거나, 또는 ErbB 및 VEGF 수용체 키나제에 대해 이중의 억제 효과를 갖는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 그리고 특히, WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로서 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95103283 (예를 들어, 화합물 ZM105180) 또는 PCT/EP02/08780에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어, 트라스투주맙 (허셉틴^®), 세툭시맙, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3이다.

PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 (예를 들어, 이마티니브)이다.

c-Abl 군의 구성원 및 이들의 유전자융합 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브; PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이다.

단백질 키나제 C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK 및 PDK 군의 구성원, 또는 PI(3) 키나제 또는 PI(3) 키나제-관련 군의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 군 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 특히 EP 0 296 110에 개시된 스타우로스포린 유도체 (예를 들어, 미도스타우린)이며, 추가의 화합물의 예로는, 예를 들어 UCN-Ol, 사핑골(safingol), BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스(Isis) 3521; 또는 LY333531/LY379196을 들 수 있다.

추가의 항-혈관신생 화합물에는, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID) 및 TNP-470이 있다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물에는, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제 (예를 들어, 오카다산 또는 그의 유도체)가 있다.

세포 분화 과정을 유발하는 화합물에는, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이 있다.

본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 셀렉콕시브 (셀레브렉스^®), 로페콕시브 (바이옥스^®), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산을 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, MS-275, SAHA, 파이록스아미드, FR-901228 또는 발프로산을 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "비포스포네이트"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에티드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 콜라겐 펩티드유사 및 비-펩티드유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드유사 억제제인 바티마스타트 및 경구적으로 생체이용가능한 그의 유사체인 마리마스타트, 프리노마스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 또는 AAJ996을 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "mTOR 억제제"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 라파마이신 (시롤리무스) 또는 그의 유도체, 예를 들어 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 및 보다 바람직하게는, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신을 들 수 있다. 추가로, 라파마이신 유도체로는, 예를 들어 USP 5,362,718에 개시된 바와 같은, CCI779 또는 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, ABT578 또는 40-(테트라졸릴)-라파마이신, 특히 예를 들어 WO 99/15530에 개시된 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신, 또는 예를 들어 WO 98/02441 및 WOO/14387에 개시된 라팔로그(rapalog) (예컨대, AP23573)을 들 수 있다.

화합물 I의 헤미푸마레이트 염이 다른 면역억제성, 면역조절성, 항-염증성 또는 화학치료 요법과 함께 투여되는 경우, 병용-투여된 면역억제성, 면역조절성, 항-염증성 또는 화학치료 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물의 유형에 따라 (예를 들어, 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제인지에 따라), 사용되는 특정 약물에 따라, 치료할 병태 등에 따라 달라질 것이다.

말초 신경병증의 치료를 위해, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염은 말초 신경병증 (예를 들어, 탈수초성 말초 신경병증)의 치료용으로 유용한 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예로써, 제2 치료제는 면역억제제 (예를 들어, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 15-데옥시스퍼구알린), 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 또는 히드로코르티손), 면역글로불린, 또는 제1형 인터페론일 수 있다. 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 및 제2 작용제는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

상기에 따르면, 본 발명은 다음과 같은 추가의 측면을 제공한다.

5. 비독성의 치료 유효량의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 및 1종 이상의 제2 약물 물질 (예를 들어, 면역억제성, 면역조절성, 항-염증성 또는 화학치료 약물 (예컨대, 상기에 나타낸 바와 같음))의 병용-투여 (예를 들어, 동시적 또는 순차적 투여)를 포함하는, 상기에 정의된 방법.

6. a) 본원에 개시된 화합물 I의 헤미푸마레이트 염인 제1 작용제 및 b) 1종 이상의 공동-작용제, 예를 들어 면역억제성, 면역조절성, 항-염증성 또는 화학치료 약물 (예를 들어, 상기에 개시된 바와 같음)을 포함하는 제약 조합물 (예를 들어, 키트).

키트는 그의 투여에 관한 지침서를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "병합 투여" 등은, 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 섭생을 포함하도록 한다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은, 활성 성분 (예를 들어, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 및 공동-작용제 둘 모두)이 단일체 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은, 활성 성분 (예를 들어, 화합물 I의 헤미푸마레이트 염 및 공동-작용제 둘 모두)이 별개의 개체로서 동시에, 함께, 또는 특정의 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 두 화합물의 치료 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

실시예

본 발명은 제한 없이, 하기의 실시예 및 첨부된 도면에 대한 참고에 의해 예시된다.

일반적인 절차

X-선 분말 회절

X-선 분말 회절 분석 (XRPD)을 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press]; [Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley ＆ Sons, New York]; [Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 [Klug, H. P. ＆ Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 표준 방법에 따라 제조된 샘플 상에서 수행하였다. 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 분말 X-선 회절계를 사용하여 X-선 분석을 수행하였다. 샘플을 분말로서 분석하고, 분말로서 시편 홀더 상에 두었다.

XRPD 회절 각도 (2-세타)는 ±0.2°(2-세타) 범위 내에서 달라질 수 있다.

일부 하기 실시예에서, 동일한 결정질 형태를 상이한 방법으로 제조하였다. 그러한 경우에, 각각의 방법으로 "본질적으로" 동일한 XRPD 회절 패턴을 갖는 동일한 결정질 형태가 생성되기 때문에, 동일한 대표적 특징화 데이터가 언급되었다. 즉, 상대적 패턴 (실험적 오차를 허용함)으로부터, 동일한 결정질 형태가 제조되었다는 것이 명백하였다.

시차 주사 열량법

표준 방법, 예를 들어 문헌 [Hoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 표준 방법에 따라, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7 기기를 사용하여 시차 주사 열량법 (DSC)을 수행하였다.

동적 증기 흡착법

DVS-1 수증기 흡착 분석기 (서피스 메저먼트 시스템즈 리미티드(Surface Measurement Systems Ltd.)) 또는 프로에크트 메쓰테흐니크(Projekt Messtechnik) SPS11-100n을 사용하여, 동적 증기 흡착 측정법을 수행하였다. 샘플을 50％ r.h.에서 평형화한 후, 미리-정의된 습도 프로그램 (50-0-95-50％ r.h., 5％ △r.h. 1-시간 및 수회의 등습 평형화 주기로 주사함)을 시작하였다.

푸리에 변환 라만 분광법(Fourier Transform Raman Spectroscopy)

FT-라만 분광 측정법을 브루커 RFS100 상에서 수행하였다.

출발 물질의 제법

본원에 달리 기재되지 않는 한, 화합물 I의 유리 염기 형태는 WO2004/103306의 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

약어

EtOH 에탄올

NaBH(OAc)₃ 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드

NaOH 수산화나트륨

MEK 2-부타논

2PrOH 2-프로판올

THF 테트라히드로푸란

실시예 1 - 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 제법

WO2004/103306의 실시예 3의 방법을 이용하여 30g의 화합물 I를 제조하였다.

이어서, 실온 (25℃)에서 30.0g의 화합물 I 및 20g 푸마르산 (5％ 농도)의 현탁액을 200g 무수 에탄올 (>99.9 ％) 중에서 반응시킴으로써, 본 발명의 헤미푸마레이트 염을 제조하였다.

이어서, 헤미푸마레이트 염 용액 및 유리 염기 용액 둘 모두를 1주의 기간 동안 승온 (40℃, 50℃ 및 60℃)의 조건에 노출시킴으로써, 유리 염기 용액에 대한 헤미푸마레이트 염 용액의 안정성을 시험하였다.

헤미푸마레이트 염은 모든 시험 조건하에서 우수한 안정성을 나타냈다.

실시예 2 - 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A의 제법

방법 1

4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤즈알데히드 (4.32g) 및 아제티딘-3-카르복실산 (1.42g)을 75mL의 메탄올 중에 현탁시키고, 23 내지 27℃의 온도에서 15 내지 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (3.81g)를 23 내지 27℃에서 1 내지 2시간의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 일단 반응이 종결된 후, 메탄올을 증류 제거하였다. 50 mL의 에틸 아세테이트를 추가로 첨가한 다음, 증류 제거하였다. 다음 단계에서, 50 mL의 에틸 아세테이트, 2.55 mL 메탄올 및 25 mL 물을 증류 잔류물에 첨가하고, 2개의 깨끗한 상이 수득될 때까지 혼합물을 교반하였다. 2N NaOH를 첨가하여 pH를 pH 6으로 조정하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 10ml 물로 추출하고, 원래 부피의 50％로 농축시켰다. 이어서, 원래 부피로 회복시키기 위해 무수 에탄올을 첨가하였다. 상기의 농축/증류 단계 및 무수 에탄올의 첨가 단계를 2회 반복하였다. 이어서, 목탄 (0.43g) 및 셀플락(Cellflock) (0.43g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃의 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이어서, 여과액을 약 50g으로 농축시키고, 0.87g 푸마르산을 45℃의 온도에서 고체로서 첨가하였다. 모두가 용해되면, 용액을 60mg의 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산, (E)-부트-2-엔디산으로 시딩하였다. 40 내지 45℃의 온도에서 1시간 동안 교반하여 결정화를 종결시킨 후, 1 내지 2시간 내로 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추가로 15 내지 20시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 생성된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 세척하여, 백색 분말로서 4.9g의 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산, (E)-부트-2-엔디산을 수득하였다.

방법 2

화합물 I의 유리 염기 (400 mg) 및 푸마르산 (89 mg)을 2 mL EtOH에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 다음, 일정하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 72시간 동안 냉장고에서 계속 냉각시킨 후, 진공 여과하여, 백색 고체를 수집하였다.

방법 3

화합물 I의 유리 염기 (100 mg) 및 1.5 mL의 0.125mM 푸마르산을 1 mL EtOH에 첨가하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 증발 건조시켰다. 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 고급 여과지를 사용하여, 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다.

방법 4

화합물 I의 유리 염기 (100 mg) 및 푸마르산 (22.4 mg)을 2 mL 아세토니트릴에 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 혼합물을 여과하여, 백색 고체 침전물을 수집하였다.

방법 5 - 슬러리 방법

화합물 I의 유리 염기 (400 mg) 및 푸마르산 (89mg)을 10mL 아세토니트릴에 첨가하였다. 용액을 초음파 처리하고, 30분 동안 40℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 2 mL 아세토니트릴을 더 첨가하며 용액을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 용액을 72시간 동안 냉장고에 두고, 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다.

방법 6

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A (33.9 mg)를 70℃에서 3 ml MEK 중에 용해시켰다. 이어서, 투명하고 약간 황색인 용액을 바로 냉장고에 저장하였다. 냉장고에서 저장한 지 2일 후, 백색 침전물을 P4 유리 필터로 여과에 의해 수집하고, 약 3분 동안 샘플을 통해 공기를 흡입하였다.

방법 7

화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A (34.6 mg)를 50℃에서 5mL의 아세톤 중에 용해시키고, 투명한 무색의 생성 용액을 바로 냉장고에 저장하였다. 저장한 지 1일 후, 백색 침전물을 P4 유리 필터로 여과하고, 약 3분 동안 샘플을 통해 공기를 흡입하였다.

방법 8

80:20 에탄올:물 혼합물 중에 4.35％ 포화 용액으로서 존재하는 푸마르산을, 50℃의 주입구 온도에서 4.35％ 포화 용액으로서 두 부분으로 나누어 반응 용기에 첨가하였다. 처음에 푸마르산의 10％를 첨가한 다음, 50℃의 주입구 온도에서 용액을 결정질 형태 A (상기 방법 1 내지 7에 의해 수득가능함)로 시딩한 후, 푸마르산의 제2 부분 (90％의 양)을 50℃의 주입구 온도에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다.

이어서, 백색 침전물 현탁액을 55℃로 가열하고, 다형체 형태 A를 안정화하기 위해서 45℃로 2회 냉각시켰다.

이어서, 5시간에 걸쳐 30℃의 자켓 온도로 서서히 냉각시켜, 결정화를 종결시켰다. 그 다음, 30℃의 자켓 온도 및 100 mbar의 압력에서의 증류에 의해 현탁액의 부피를 줄여, 2시간에 걸쳐 현탁액 양의 20％를 제거한 다음, 20℃의 내부 온도에서 1시간 동안 냉각시켰다. 최종적으로, 헤미푸마레이트 염의 형태 A를 여과에 의해 단리시키고, ALANP로 세척한 후, 40℃의 자켓 온도에서 밤새 진공하에 건조시켰다.

결정질 형태 A의 분석:

XRPD 분석은, 상기 방법 1 내지 8의 생성물이, 상기 표 1에 열거된 피크 및 도 1에 보여지는 대표적인 자취와 동일한 또는 본질적으로 동일한 XRPD 자취를 갖는 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A임을 나타냈다. 또한, 방법 1 내지 8에 의해 제조된 결정질 형태 A는, 도 5에 보여지는 대표적인 자취와 동일한 또는 본질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 제공한다.

동적 증기 흡착 측정법은, 결정질 형태 A가 저흡습성 갖는 것을 나타냈다.

또한, 수밀리그램의 상기 형태를 5분 동안 10톤의 압력에 노출시킴으로써, 결정질 형태 A를 압력 안정성에 대해 시험하였다. 초기 샘플 및 생성 샘플을 라만 현미경하에 분석하였고, 형태에서의 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.

실시예 3 - 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B의 제법

49.7 mg의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A를 10 ml EtOH 중에 용해시키고, 투명한 무색 용액을 0.2μm PTFE 필터를 통해 여과하고, 주위 조건에서 9cm 직경의 결정화 디쉬로부터 증발시켰다. 2일 후, 무색의 잔류물이 관찰되었고, 디쉬에서 이를 긁어내었다. 생성된 백색 미분말을 수득하고, 이를 분석하였다.

결정질 형태 B의 분석:

XRPD 분석은, 생성물이, 2.7°(2-세타)에서 단일 피크 및 도 2에 보여지는 XRPD 자취를 갖는 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B임을 나타냈다. 또한, 결정질 형태 B는 도 6에 보여지는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 4 - 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C의 제법

방법 1

103.9 mg의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A를 70℃에서 2 ml 아세톤/물 1:1 중에 용해시키고, 투명한 무색 용액을 바로 냉장고에 저장하였다. 저장한 지 1일 후, 백색 침전물을 P4 유리 필터로 여과하고, 약 3분 동안 샘플을 통해 공기를 흡입하였다.

방법 2

35.0 mg의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A를 75℃에서 1 ml 2PrOH 중에 용해시키고, 형성된 투명한 무색의 용액을 바로 냉장고에 저장하였다. 저장한 지 1일 후, 백색 침전물을 P4 유리 필터로 여과하고, 약 3분 동안 샘플을 통해 공기를 흡입하였다. 생성된 백색 미분말을 FT-라만 분광법 및 XRPD에 의해 분석하였다.

방법 3

200g 무수 에탄올 (>99.9 ％) 중 30.0g 용액 화합물 I 및 20g 푸마르산 (5％ 농도)의 현탁액을 40℃의 자켓 온도로 가열하였다. 40℃의 온도를 200 rpm의 교반기 속도에서 1시간 동안 유지하였다. 이후, 용액을 30℃로 냉각시키고, 용액이 침전될 때까지 에탄올 용액을 20 mbar에서 증류시켰다. 현탁액을 바로 여과하여 결정을 수집한 다음, 40℃ 및 10 mbar에서 8시간 동안 건조시켰다.

80％의 수율 (즉, 5.5 g)을 얻었다.

결정질 형태 C의 분석:

상기 방법 1 및 2에 의해 수득한 백색 고체 상에서 수행한 XRPD 분석은, 생성물이, 상기 표 2에 열거된 피크 및 도 3에 보여지는 대표적인 자취와 동일한 또는 실질적으로 동일한 XRPD 자취를 갖는 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C임을 나타냈다. 또한, 결정질 형태 C는 도 7에 보여지는 대표적인 자취와 동일한 또는 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다.

동적 증기 흡착 측정법은, 결정질 형태 C가 흡습성이 아님을 나타냈다.

실시예 5 - 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D의 제법

100.6 mg의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A를 4.5 ml THF 중에 용해시키고, 투명한 무색의 용액을 수득하였다. 물을 역용매 (5.1 ml:8.2 ml)로서 첨가하고, 에멀젼 유형을 수득하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2.5 ml 물을 첨가하고, 용액을 냉장고에 저장하였다. 2일 후, 형성된 백색 침전물을 P4 유리 필터로 단리시켰다. 용액의 여과가 잘 일어나지 않았다. 약 2분 동안 샘플을 통해 공기를 흡입하고, 백색 고체를 FT-라만 분광법 및 XRPD에 의해 분석하였다. 6일 후, 샘플을 진공하에 추가로 15분 동안 건조시키고, FT-라만 분광법 및 XRPD에 의해 다시 분석하였다.

결정질 형태 D의 분석:

백색 침전물 상에서 수행한 XRPD 분석은, 생성물이, 상기 표 2에 열거된 피크 및 도 4에 보여지는 XRPD 자취를 갖는 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D임을 나타냈다. 또한, 결정질 형태 D는 도 8에 보여지는 대표적인 자취와 동일한 또는 본질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 6 - 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E의 제법

100.8 mg의 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A를 1 ml THF/물 1:1 중에 현탁시키고, 0.2μm PTFE 필터로 여과하고, 투명하고 약간 황색인 용액을 수득하였다. 1 ml n-헥산을 역용매로서 첨가하자, 백색 침전물이 나타났다. 이어서, 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 다음, 0.45μm PTFE 원심분리 필터를 통해 여과하고, 모든 고체를 필터로 통과시켰다. 현탁액을 더 짧은 시간 동안 0.45μm PTFE 원심분리 필터로 재-여과하고, 상등액을 경사분리하여, 백색 분말을 단리시켰다. 습윤 케이크를 FT-라만 분광법에 의해 분석하였고, 이는 화합물 I의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B의 패턴을 나타냈다.

그 다음, 고체를 FT-라만 샘플 홀더에서 주위 조건하에 건조시켰다. 이어서, 샘플을 FT-라만 분광법에 의해 분석하였고, 이는 도 9에 보여지는 결정질 형태 E의 스펙트럼을 나타냈다.

Claims

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염.

제1항에 있어서, 실질적으로 결정질인, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A.

제3항에 있어서, 약 20.7°의 2-세타에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A.

제3항 또는 제4항에 있어서, 약 6.9°, 17.5°, 18.1°, 20.4°또는 20.7°의 2-세타에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A.

제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 A.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B.

제7항에 있어서, 도 2에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 B.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C.

제9항에 있어서, 도 3에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 C.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D.

제11항에 있어서, 도 4에 보여지는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 D.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태 E.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.

약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염.

림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.

기관 또는 조직 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 근육 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 기관 또는 조직 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 근육 질환의 예방 또는 치료 방법.