KR20170139119A

KR20170139119A - 브로모도메인 억제제

Info

Publication number: KR20170139119A
Application number: KR1020177033575A
Authority: KR
Inventors: 주안 마누엘 베탄코트; 제프리 앨런 스태포드; 라이언 스탠스필드; 제임스 마빈 빌
Original assignee: 셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Priority date: 2015-04-22
Filing date: 2016-04-22
Publication date: 2017-12-18
Also published as: TW201642860A; IL255120B; MX377159B; CL2017002679A1; AU2016252992A1; PH12017501933A1; NZ736630A; CN107613981A; MX390077B; CO2017011482A2; EP3285770A4; WO2016172618A1; EA201792317A1; CA2983446A1; MX2020010899A; IL255120A0; EP3285770A1; BR112017022691A2; AR104340A1; US20160310423A1

Abstract

본원에 그 결정형, 비결정형, 용매화물, 및 수화물을 포함한 브로모도메인 억제제 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온과, 상기 브로모도메인 억제제를 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 미분화 또는 분무 건조 분산에 의해 처리된 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 폴리머를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 1종 이상의 폴리머를 포함하는 고체 폴리머 매트릭스를 포함한다. 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물은 암 또는 신생물 질환의 치료에 유용하다.

Description

브로모도메인 억제제

[관련 출원]

본 출원은 2015년 4월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/151,205호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가특허 출원은 그 전체가 모든 목적을 위해 참조에 의해 본원에 포함된다.

[분야]

본 발명의 실시형태는, 예를 들어, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온과 같은 암 치료에 유용한 화합물 및 약학 조성물을 제공한다.

당해 기술분야에는 암 및 신생물 질환의 유효한 치료제가 요구되고 있다.

본 발명의 실시형태는 브로모도메인 억제제로서의 화합물　4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온("화합물　1") 및 이 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 화합물은 이것의 결정형, 비결정형, 용매화물 및 수화물을 포함한다.

적어도 한 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소-퀴놀린-1-온의 결정형 A를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 4-[2-(사이클로프로필-메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소-퀴놀린-1-온의 결정형 A는 7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및　24.5　2θ에서 X선 분말 회절(XRPD) 2세타 반사 피크를 나타낸다.

적어도 한 실시형태는 비결정질 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

적어도 한 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 1종 이상의 고체 매트릭스 폴리머를 포함한다. 관련된 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 약　1:1∼약 1:9인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:1인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:2인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체　매트릭스 폴리머의 바가 1:3인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소-퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:4인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:5인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:6인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:7인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:8인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:9인 약학 조성물을 제공한다.

적어도 한 실시형태는 폴리비닐-피롤리돈 유도체를 포함하는 고체 매트릭스를 제공한다. 적어도 한 실시형태는 셀룰로스 유도체를 포함하는 고체 매트릭스를 제공한다. 상기 셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중 하나 이상일 수 있다. 또 다른 실시형태는 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 약학 조성물을 제공한다.

적어도 한 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 비결정질 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 고체 폴리머 매트릭스를 포함한다.

몇몇 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 분무 건조 분산물을 포함하고, 경우에 따라, 고체 폴리머 매트릭스를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 미분화된 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸-설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하고, 경우에 따라, 고체 폴리머 매트릭스를 추가로 포함한다.

적어도 한 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 분무 건조를 포함하는 공정에 의해 제조된 것이다.

적어도 한 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 초임계 CO₂ 용액의 급속 팽창(RESS) 미분화를 포함하는 공정에 의해 제조된 것이다.

적어도 한 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 고체 매트릭스 폴리머를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-이소퀴놀린-1-온은 분무 건조로 처리된 것이고, 고체 매트릭스 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 유도체이다.

적어도 한 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 고체　매트릭스 폴리머를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 분무 건조로 처리된 것이고, 고체 매트릭스 폴리머는　셀룰로스　유도체이다.

적어도 한 실시형태는 암 치료용 의약을 제공하며, 여기서 상기 의약은 4-[2-(사이클로-프로필-메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 포함하고, 상기 약학 조성물은 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 분무 건조 분산물을, 경우에 따라 고체 매트릭스 폴리머와 함께 포함한다. 적어도 한 실시형태는 암 치료용 의약을 제공하며, 여기서 상기 의약은 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 포함하고, 상기 약학 조성물은, 경우에 따라 고체 매트릭스 폴리머와 함께, 분무 건조 분산을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 암은 고환 내 핵단백질(NUT) 정중선 암종(NMC), 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 또는 흑색종일 수 있다. 암은 버킷 림프종일 수 있다. 암은 교모세포종(GBM), 기저 세포 암종, 췌장암, 다발성 골수종, 또는 급성 골수성 백혈병(AML)일 수 있다.

적어도 한 실시형태는 암 치료가 필요한 대상체의 암을 치료하는 방법으로서, 4-[2-(사이클로프로필-메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물은 분무 건조 분산을 포함하는 공정에 의해 제조된다. 특정 실시형태에서, 암은 NMC, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 또는 흑색종이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 버킷 림프종이다. 다른 실시형태에서, 암은 GBM, 기저 세포 암종, 췌장암, 다발성 골수종, 또는 AML이다.

도　1은 화합물 1의 결정형 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 비결정질 화합물 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 3은　4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물　1)의 결정형 A에 대한 시차 주사 열량분석(DSC) 실험으로부터의 데이터를 제시한다.
도 4는 화합물　1의 결정형 A에 대한 중량측정 증기 수착법(GVS)/(DVS) 등온 플롯 실험으로부터의 데이터를 도시한다.

사이클 1 수착;

사이클 1 탈착; ▲ 사이클 2 수착;

사이클 2 탈착;

사이클 3 수착.
도 5는 화합물 1의 결정형 A의 완전 래트 약동학적(PK) 연구로부터의 AUG 0-20hr(hrㆍng/mL)의 막대 그래프이다. 투여량은 PO로 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100　mg/kg, 또는 300 mg/kg이었다.
도 6은, 화합물　1 및 폴리머를 포함하는 4개의 상이한 제제에 대한 6 hr 마우스 PK 연구로부터의 데이터를 도시하며, 여기서 화합물 1이 분무 건조 분산물(SDD)로서 처리된 것이었다.
도 7은 SDD 중 비결정질 화합물 1의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 8a는, AUC 0-24hr(hrㆍng/mL)을 보여주는, 화합물 1을 포함하는 SDD를 이용한 래트 PK 연구를 예시하며; 경구 투여(PO)에 의한 투여량은 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100　mg/kg, 또는 300 mg/kg이다. 도　8b는, AUC 0-24hr(hrㆍng/mL)을 보여주는, 화합물 1을 포함하는 SDD를 이용한 개 PK 연구를 예시하며, 투여량은 PO로 1　mg/kg, 3 mg/kg, 또는 10　mg/kg이다.

본 발명은 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜 및 시약 등에 한정되지 않으며, 따라서 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니며, 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 한정된다.

확인된 모든 특허 및 다른 간행물은, 예를 들어, 그러한 간행물에 기재된, 본 발명와 관련하여 이용될 수 있는 방법을 설명하고 개시하기 위한 목적으로 본원에 참조에 의해 포함되며, 본원에 제시된 것들과 모순되는 용어의 정의를 제공하려는 것은 아니다. 이러한 간행물들은 본 출원의 출원일 전의 그 공개를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여, 본 발명자들이 선행 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시보다 앞설 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 문서의 날짜에 대한 모든 진술 또는 내용에 관한 표현은 출원인들이 입수 가능한 정보에 기초한 것으로, 이들 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 인정에 해당하는 것은 아니다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 표현은 문맥이 명백히 다른 것을 나타내지 않는다면 복수 형태의 표현을 포함한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 달리 나타내지 않는다면, "포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이라기 보다는 포괄적으로 사용되어, 언급된 완전체 또는 완전체의 군이 언급되지 않은 하나 이상의 다른 완전체 또는 완전체의 군을 포함할 수 있다. 용어 "또는"은, 예를 들어, "어느 하나"에 의해 수식되지 않는다면 포괄적이다. 따라서, 문맥이 달리 나타내지 않는다면, "또는"이라는 어구는 특정 리스트의 임의의 한 구성원을 의미하고, 또한, 그 리스트의 구성원의 임의의 조합을 포함한다. 실시예 이외에 또는 달리 나타내지 않는다면, 본원에서 사용된 성분들의 양 또는 반응 조건을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.

표제는 단지 편의를 위해 제공되며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 한정된다. 본 개시가 보다 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해, 우선 특정 용어들을 정의한다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전반에 기재된다.

본원에 기재된 브로모도메인 억제제 화합물(즉, 화합물 1)은 브로모도메인 4(BRD4) 억제제이다. 예비 시험관내 연구에서, 몇 종의 상이한 세포주(Raji, 인간 버킷 림프종 세포; HL-60, 인간 전백혈병 세포; 및 NCI-H460, 인간 비소세포 폐암 세포)에서, 다른 암 관련 억제 활성 이외에 BRD4 억제가 관찰되었다. 미국 특허 출원 제14/517,705호 참조.

"화합물 1" 또는 "4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온" 또는 "그 화합물" 또는 임의의 다른 적절한 명칭은 하기 구조식을 갖는 화합물을 의미한다:

본 실시형태의 문맥에 있어서, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 또는 화합물　1 등은, 문맥이 특수성(예를 들어, "A형")을 요하지 않는다면, 이것의 결정형, 비결정형, 용매화물, 수화물 및 약학적으로 허용되는 염과, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 달리 언급하지 않는다면, 본원에 도시된 구조는, 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자 또는 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 원자 동위원소의 비자연적인 비율의 존재에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의도한다.

따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 1은, 비결정상, 결정형, 분쇄형, 미분화형, 나노미립자형을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다양한 고체 형태로 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이고 무수물이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정질이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정질이고 무수물이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정질이고 분쇄된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정질이고 미분화된 형태이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이고 미분화된 형태이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정질이고 나노미립자형이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이고 추가의 유기 물질로 분산되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이고 폴리머 매트릭스 부형제와 혼합되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이고 분무 건조 분산에 의해 처리된다.

따라서, 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 1은 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 포함할 수 있고, 물, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용한 약물 합성 또는 단리, 또는 의약품 제제화 또는 단리 공정 중에 형성될 수 있다. 한 측면에서, 용매화물은 클래스 3 용매(들)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 용매를 사용할 때 형성된다. 용매의 카테고리는, 예를 들어, 인체 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술적 요구사항의 조화에 관한 국제 회의[International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH), Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R5)(2011년 2월)]에 정의되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1의 용매화물은 무수물이다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되는 특정 용매화물이고, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1의 용매화물은 수화물이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비용매화물 형태로 존재한다.

비결정질 화합물 1

몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비결정질이다. 몇몇 실시형태에서, 비결정질 화합물 1은 결정도 부족을 보이는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 도 2는 비결정질 화합물 1의 XRPD 패턴을 예시한다. 일 실시형태는 비결정질 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

A형 화합물 1

몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정질이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정형 A이다. 도　1은 결정질 화합물 1 A형의 XRPD 패턴을 예시한다. 따라서, 일부 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일 실시형태는 7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및 24.5 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRPD 반사 피크를 나타내는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는 7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및 24.5 2θ로부터 선택되는 2개 이상의 XRPD 반사 피크를 나타내는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는 7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및 24.5 2θ로부터 선택되는 3개 이상의 XRPD 반사 피크를 나타내는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는 7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및 24.5 2θ로부터 선택되는 4개 이상의 XRPD 반사 피크를 나타내는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는 7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및　24.5　2θ로부터 선택되는 XRPD 반사 피크를 나타내는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태는 도 1의 XRPD 패턴을 나타내는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

결정형의 제조

몇몇 실시형태에서, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형은 실시예에 약술된 대로 제조된다. 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변경될 수 있다.

적절한 용매

인간 등의 포유동물에게 투여될 수 있는 치료제는 하기 규제 가이드라인에 의해 제조되어야 한다. 그러한 정부 규제 가이드라인을 우수 의약품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice; GMP)이라고 한다. GMP 가이드라인은 활성 치료제의 허용 가능한 오염도, 예를 들어, 최종 제품 중의 잔류 용매의 양을 규정하고 있다. 바람직한 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적합하고 산업 안전 의식에 부합하는 용매이다. 용매 카테고리는, 예를 들어, 인체 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술적 요구사항의 조화에 관한 국제 회의[International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH), Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R5)(2011년 2월)]에 정의되어 있다.

용매는 3개 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이 있어서 피해야 한다. 클래스 2 용매는 치료제 제조 시에 제한되어야 하는 용매이다. 클래스 3 용매는 인간의 건강에 대한 독성 잠재성과 위험이 적은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들 용매가 급성 또는 단기 연구에서 독성이 적고 유전독성 연구에서 음성이라는 것을 나타낸다.

측정 가능한 양은 의약품에서 피해야 하는 클래스 1 용매의 예는 벤젠, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 및　1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.

클래스 2 용매의 예는 다음과 같다: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 설포란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌.

독성이 적은 클래스 3 용매의 예는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르(MTBE), 큐멘, 디메틸 설폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.

활성 약리 성분(API) 중의 잔류 용매는 API의 제조로부터 유래된다. 몇몇 경우, 실제 제조 기법에 의해 용매가 완전히 제거되지 않는다. API 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 증대시키거나 결정형, 순도 및 용해도와 같은 특성을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 공정에 있어서 중요한 파라미터이다. API로부터 최종 약품으로 전달되는 잔류 용매의 양 또한 고려될 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔량 또는 미량의 유기 용매(들)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔량의 클래스 3 용매를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 몇몇 실시형태에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 큐멘, 디메틸 설폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올, 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 용어

약학 조성물, 제제 또는 성분과 관련한 용어 "허용되는" 또는 "약학적으로 허용되는"은 치료되는 대상체의 전신 건강에 지속적인 유해 영향을 미치지 않는 것을 의미하며, 화합물의 생물학적 활성을 무효화하지 않고 비교적 비독성인 것으로 간주된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질병, 질환 또는 병태의 증상의 "개선"은 영구적이든 일시적이든 간에, 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 그와 관련될 수 있는 지속적 또는 일시적인 중증도의 임의의 경감, 개시의 지연, 진행의 늦춤, 또는 지속 기간의 단축을 의미한다.

"생체이용률"은, 투여량 중, 조사 대상 동물 또는 인간의 전신 순환계로 전달되는 API(예를 들어, 화합물 1)의 백분율을 의미한다. 정맥으로 투여될 경우 약물의 총 노출(AUC_(0-∞))은 일반적으로 100% 생체이용률(F%)로 정의된다. "경구 생체이용률"은 정맥내 주사와 비교하여 약학 조성물이 경구 투여될 때 API(예를 들어, 화합물　1)가 전신 순환계로 흡수되는 정도를 의미한다.

"혈장 농도"는 대상체 혈액의 혈장 성분 중의 화합물 1의 농도를 의미한다. 화합물 1의 혈장 농도는 대사 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용과 관련한 가변성으로 인해 대상체마다 크게 다를 수 있다. 본원에 개시된 일 실시형태에 따르면, 화합물 1의 혈장 농도는 대상체마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최고 혈장 농도(C_max) 또는 최고 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간(T_max), 또는 혈장 농도 시간 곡선하 총 면적(AUC_(0-∞)) 등의 값은 대상체마다 달라질 수 있다. 이러한 가변성으로 인해, 화합물 1의 "치료적 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 대상체마다 달라질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 치료되는 질병 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감하는 데 충분한 투여되는, 작용물질 또는 화합물의 양을 의미한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 경감 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은, 과도한 부작용 없이, 질병의 증상을 임상적으로 유의하게 경감하는 데 필요한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 각각의 경우에 있어서 적절한 "유효량"은 용량 증가 시험과 같은 기법을 이용하여 결정할 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은, 예를 들어, 예방적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은, 과도한 부작용 없이, 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 얻는 데 유효한 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물 1의 대사에 있어서의 가변성, 대상체의 나이, 체중, 전신 건강 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 및 처방 의사의 판단으로 인해 대상체마다 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 단지 예를 들면, 치료적 유효량은 용량 증가 임상 시험을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.

용어 "증대시킨다" 또는 "증대시키는"은 원하는 효과의 효능 또는 지속 시간을 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제의 효과를 "증대시키는"은 질병, 질환 또는 병태의 치료 중에 치료제의 효과를 그 효능 또는 지속 시간에 있어서 증가 또는 연장시킬 수 있는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "증대시키는 유효량"은 질병, 질환 또는 병태의 치료 시 치료제의 효과를 증대시키는 데 적절한 양을 의미한다. 환자에게 사용될 때, 그 용도를 위한 유효량은 질병, 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 과거의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응과 치료 의사의 판단에 따라 달라진다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절하는"은, 단지 예를 들면, 표적의 활성을 증대시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 연장시키는 것을 포함하는, 표적의 활성이 변경되도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 조절제는 조절제 부재 하의 활성의 크기에 비해 분자의 특정 활성의 크기를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성을 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시형태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 방지한다. 특정 실시형태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 증가시키는 활성제이다. 특정 실시형태에서, 조절제의 존재는 조절제 부재 시에 발생하지 않는 활성을 유도한다.

"임의적인" 또는 "경우에 따라"는 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있고, 그 기재가 그 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 산 부가염과 염기 부가염을 둘 다 포함한다. 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것을 의도한다. 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방적 유효량"은, 치료되는 질병, 병태 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 환자에게 적용되는 조성물의 양을 의미한다. 이러한 예방적 용도에서, 그러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 용량 증가 임상 시험을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 통상적인 실험으로 그러한 예방적 유효량을 결정하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 충분히 속하는 것으로 여겨진다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물을 말한다. 단지 예를 들어, 대상체는 인간 또는 비인간 영장류를 비롯한 포유동물과 같은 동물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 용어 환자와 대상체는 서로 교환하여 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 의미한다. 특정 예시적 표적 활성으로는 결합 친화성, 신호전달, 효소 활성, 종양 증식, 염증 또는 염증 관련 과정, 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 병태의 증상을 경감하거나 완화시키거나 개선하는 것, 부가적인 증상을 예방하는 것, 증상의 근원적인 대사적 원인을 개선하거나 예방하는 것, 질병 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 질병 또는 병태의 발달을 저지하는 것, 질병 또는 병태를 경감하는 것, 질병 또는 병태를 역행시키는 것, 질병 또는 병태에 의해 유발된 상태를 완화시키는 것, 또는 질병 또는 병태의 증상을 멈추게 하는 것을 포함한다. 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 처치를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

약학 조성물/제제

약학 조성물은 약학적으로 이용될 수 있는 조제물로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 당업계에서 약학적으로 허용되는 것으로 이해되고 있는 임의의 잘 알려진 기법, 담체 및 부형제가 적합한 것으로서 이용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제 및 제제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: Science & Practice of Pharmacy, 19th Ed.(Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms(Liberman & Lachman, eds., Marcel Decker, New York, NY, 1980); Pharmaceutical Dosage Forms & Drug Delivery Systems, 7th Ed.(Lippincott Williams & Wilkins,　1999)]을 참조할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 약학 조성물 또는 약학 제제는 화합물 1과 다른 부형제, 예를 들어, 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 지속 또는 제어 방출 수단과의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 대상체, 예컨대 포유동물로의 화합물 1의 투여를 용이하게 할 수 있다. 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 화합물 1의 치료적 유효량이 일반적으로 치료되는 질병, 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 약학 조성물로 투여된다. 대상체는 포유동물, 예컨대 인간일 수 있다. 치료적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 화합물 1은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다. 화합물 1은 질병 상태의 치료에 있어서 단독 치료제로서 사용될 수도 있고, 1종 이상의 치료제 또는 치료 방식과 함께 이용될 수도 있다.

몇몇 실시형태에서, 결정질 화합물 1을 포함하는 약학 조성물은 고체 경구 투여용으로 제제화된다. 다른 실시형태에서, 결정질 화합물 1을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여 이외의 용도로 제제화된다. 본원에 기재된 약학 조성물은 수성 액체 분산물, 자기 유화성 분산물, 고용체, 리포솜 분산물, 에어로졸, 고체 제형, 분말, 정제, 캡슐, 알약, 속방형 제제, 패스트 멜트형 제제, 서방형 제제, 제어 방출형 제제, 지연 방출형 제제, 연장 방출형 제제, 박동 방출형 제제, 다미립자 제제, 또는 속방출과 제어 방출이 혼합된 형태를 포함하는 제제를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국소, 직장내, 또는 경피 투여 경로를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다중 투여 경로로 대상체에게 투여될 수 있다.

화합물 1을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 미분화, 분무 건조 분산, 나노입자 형성, 용해, 과립화, 드라제 제조, 수파(levigating), 유화, 캡슐화, 포괄(entrapping) 또는 압축 공정을 이용하여 제조할 수 있다.

본원에 기재된 약학 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내), 협측, 비내, 직장내 또는 경피 투여 경로를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 임의의 통상적인 방법을 통한 대상체(예를 들어, 포유동물)로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.

따라서, 일 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-분무 건조로 처리된 것이고, 상기 고체 매트릭스 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 유도체이다.

일 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 분무 건조로 처리된 것이고, 상기 고체 매트릭스 폴리머는 셀룰로스 유도체이다.

또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 약 1:1∼약 1:9인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:1인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:2인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:3인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:4인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:5인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:6인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:7인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:8인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:9인 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태는, 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온이 비결정질이고, 조성물이 SDD에 의해 제조된 것인 약학 조성물을 제공한다.

제형

화합물 1을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물은 고체 경구 제형, 제어 방출형 제제, 패스트 멜트형 제제, 발포제, 정제, 분말제, 알약, 캡슐제, 지연 방출형 제제, 연장 방출형 제제, 박동 방출형 제제, 다미립자 제제, 및 속방출과 제어 방출의 혼합 제제를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 임의의 적합한 제형으로 제제화될 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 1종 이상의 적절한 고체 부형제를 적어도 화합물 1과 혼합하고, 경우에 따라, 얻어진 혼합물을 분쇄하여 과립을 형성하고, 경우에 따라, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 드라제 코어를 형성함으로써 얻을 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 비롯한 당; 셀룰로스계 조제물, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 다른 부형제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 필요에 따라, 붕해제, 예컨대 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.

경구 사용을 위한 약학 조제물은 또한 젤라틴으로 만들어진 푸시핏 캡슐과, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시핏 캡슐은 활성 성분, 즉, 화합물 1을, 부형제, 예컨대 충전제, 예를 들어, 락토스; 결합제, 예컨대 전분; 또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트; 및 경우에 따라, 안정제와의 혼합물로 포함할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물(들)이 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 그러한 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.

몇몇 실시형태에서, 본원에 개시된 고체 제형은 정제의 형태(현탁정, 패스트 멜트정, 깨물어 먹는 정제(bite-disintegration tablet), 급속 붕해정(rapid-disintegration tablet), 발포정, 또는 캐플릿을 포함함), 알약, 분말제(멸균 포장 분말, 디스펜서블 분말, 또는 발포 분말을 포함함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐 둘 다, 예를 들어, 동물 유래의 젤라틴 또는 식물 유래의 HPMC로 만들어진 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐(sprinkle capsule)"), 고체 분산물, 고용체, 생분해성 제형, 서방형 제형, 제어 방출형 제형, 박동 방출형 제형, 다미립자 제형, 또는 펠릿 또는 과립의 형태이거나, 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제형은 분말제이다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 패스트 멜트정을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 정제 형태이다. 추가로, 본원에 기재된 제형은 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 제형으로서 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 2개, 또는 3개, 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.

몇몇 실시형태에서, 고체 제형, 예를 들어, 정제, 발포정 및 캡슐은 화합물 1의 입자를 1종 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조한다. 이러한 벌크 블렌드 조성물이 균질하다고 말할 경우, 화합물 1의 입자가 조성물 전체에 균일하게 분산되어 그 조성물이 동일하게 유효한 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 개개의 단위 제형은 또한 경구 섭취 시 또는 희석제와 접촉 시 붕해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 이 제형들은 통상적인 약리학적 기법에 의해 제조될 수 있다.

통상적인 약리학적 기법은, 예를 들어, 하기 방법 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들어, 문헌[Lachman et al., Theory & Practice of Indus. Pharm.(Lea & Febiger, 1986)] 참조. 다른 방법으로는, 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 부어스터(wurster) 코팅), 탄젠셜 코팅, 탑 스프레잉, 타정, 압출 등을 포함한다.

약물 흡수는 많은 생리화학적 요인에 의해 진행되는 복잡한 과정이다. 예를 들어, 입자 크기는 천천히 용해되는 약물의 흡수에 있어서 주된 역할을 할 수 있다. 고체 입자의 용해 속도는 대체로 표면적에 비례하며, 표면적은 입자 크기와 직접 관련되어 있다. 경구 사용을 위한 제형은 밀링 또는 다른 물리적 방법에 의해 API, 부형제 또는 그 혼합물의 입자 크기를 줄임으로써 얻을 수 있다. 미분화는 고체 재료의 입자 크기의 직경을 축소시키는 공정이다. 적어도 한 실시형태에서, 화합물 1은 미분화된다. 몇몇 실시형태에서, 미분화된 화합물 1은 밀링 또는 그라인딩과 같은 물리적 방법에 의해 얻는다. 다른 실시형태에서, 미분화된 화합물 1은 초임계 CO₂ 용액의 급속 팽창(RESS)법을 통해 미분화한다. 몇몇 실시형태에서, 미분화된 화합물　1은 약 200 nm∼약 600 nm, 약 600 nm∼약 1,000 nm, 약 1,000 nm∼약 1,400 nm, 또는 약 1400 nm∼약 1,800　nm의 입자 크기 분포를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 미분화된 화합물 1은 결정형 A이다. 몇몇 실시형태에서, 미분화된 화합물 1은 비결정질이다.

적어도 한 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은　분무 건조로 처리된 것이다.

일 실시형태는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 RESS법으로 미분화된 것이다.

경구 사용을 위한 제형은 또한 분무 건조 또는 용융 압출 기법을 이용하여 얻을 수 있다. 일반적으로, 분무 건조 기법을 이용하여 얻은 물질은 고체 매트릭스 내의 비결정질 API의 분산물이다. 얻어진 고체 분산물은 증가된 약물 표면적, 감소된 약물 결정도를 나타내고, 저장 시 API의 안정성을 증가시킬 수 있다. 고체 매트릭스는 일반적으로 수용성 또는 수혼화성 유기 또는 무기 폴리머이다.

적절한 매트릭스 폴리머로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스(예를 들어, Dipac^®), 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 만니톨, 솔비톨, 크실리톨(예를 들어, Xylitab^®), 다당류 산, 미정질 덱스트로스, 아밀로스; 셀룰로스 조제물, 예컨대 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 전호화 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel^®), 라치 아라보갈락탄(larch arabogalactan); 단백질, 예컨대 젤라틴; 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 가티 검, 이사폴 껍질의 점질물, 트래거캔스 검; 유기 폴리머, 예컨대 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스, 나트륨 크로스카멜로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, Klucel^®), 에틸셀룰로스(예를 들어, Ethocel^®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 가교결합 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어, Methocel^®), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, 하이프로멜로스 또는 Pharmacoat^®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HS-LF 및 HS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(AquaSolve^®, HPMC-AS), HPMCAS-L, HMPCAS-M, HPMCAS-H; 합성 폴리머, 예컨대 폴리비닐 아세테이트(PVA), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 크로스포비돈(가교결합 폴리비닐 N-피롤리돈), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈(PVP, 예를 들어, Povidone^® CL, Kollidon^® CL, Polyplasdone^® XL-10, Povidone^® K-12), 폴리에틸렌 글리콜; 또는 점토, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트(예를 들어, Veegum^®) 또는 벤토나이트(흡수성 알루미늄 필로실리케이트 점토)를 들 수 있다.

공급 용액 제조, 공급 용액 무화와 같은 공정 단계 및 분무 건조기 유입구 및 유출구 온도는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 최적화된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharm. Sci., 20th Ed. (2000)] 참조. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 약학적 고체 제형은 분무 건조로 처리된 화합물 1을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 제형은 분무 건조 분산을 통해 고체 매트릭스 내로 도입된 화합물　1을 포함하는 고체 매트릭스이다.

본원에 기재된 약학적 고체 제형은 화합물　1 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산화제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정제, 침투 강화제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 이들의 1종 이상의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 표준 코팅법(예를 들어, 문헌[Remington's, 2000]에 기재된 것들)을 이용하면, 화합물 1의 제제를 둘러싸는 필름 코팅이 제공된다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 입자의 일부 또는 전부를 코팅한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 입자의 일부 또는 전부를 미세캡슐화한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 입자는 미세캡슐화되지도 코팅되지도 않는다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 담체로는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카세이네이트, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 제이인산칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 충전제로는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 제이인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

고체 제형 매트릭스로부터 가능한 한 효율적으로 API를 방출시키기 위해서, 특히 제형이 결합제에 의해 압축될 경우, 제제에 종종 붕해제가 사용된다. 붕해제는 수분이 제형으로 흡수될 경우 팽창 또는 모세관 작용에 의해 제형 매트릭스가 파괴되는 것을 돕는다. 본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 붕해제로는 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 예컨대 National 1551 또는 Amijel^®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 Promogel^® 또는 Explotab^®, 셀룰로스, 예컨대 목재 제품, 메틸결정질 셀룰로스, 예를 들어, Avicel^®, Avicel^® PH101, Avicel^®PH102, Avicel^® PH105, Elcema^® P100, Emcocel^®, Vivacel^®, Ming Tia^®, 및 Solka-Floc^®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합 셀룰로스, 예컨대 가교결합 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol^®), 가교결합 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합 크로스카멜로스, 가교결합 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리머, 예컨대 크로스포비돈, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 점토, 예컨대 Veegum^® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야(Karaya), 펙틴, 또는 트래거캔스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 해면, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트와 전분의 조합 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 붕해제는 천연 전분, 전호화 전분, 나트륨 전분, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 크로스카멜로스 나트륨, 가교결합 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 가교결합 카복시메틸셀룰로스, 가교결합 크로스카멜로스, 가교결합 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리머, 예컨대 크로스포비돈, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 알기네이트, 점토, 또는 검으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.

결합제는 고체 경구 제형 제제에 응집성을 부여한다. 예를 들어, 분말 충전형 캡슐 제제에 있어서, 결합제는 연질 또는 경질 외피 캡슐로 충전될 수 있는 플러그의 형성에 도움이 되며; 정제 제제의 경우, 결합제는 정제가 압축 후 온전한 상태로 유지될 수 있게 하고 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 확보하는 데 도움이 된다. 본원에 기재된 고체 제형에 결합제로서 사용하기에 적합한 재료로는 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어, Methocel^®), 하이드록시프로필-메틸셀룰로스(예를 들어, 하이프로멜로스 USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(Aqoate HS-LF 및 HS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, Klucel^®), 에틸셀룰로스(예를 들어, Ethocel^®), 및 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel^®), 미정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화 전분, 트래거캔스, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스(예를 들어, Dipac^®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨(예를 들어, Xylitab^®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 가티 검, 이사폴 껍질의 점질물, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, Povidone^® CL, Kollidon^® CL, Polyplasdone^® XL-10, 및 Povidone^® K-12), 라치 아라보갈락탄, Veegum^®, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 나트륨 알기네이트 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

일반적으로, 20%∼70% 수준의 결합제가 분말 충전형 젤라틴 캡슐 제제에 사용될 수 있다. 정제 제제 내의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축의 적용, 또는 다른 부형제, 예컨대 적당한 결합제로서 작용할 수 있는 충전제의 사용에 따라 달라진다. 당업계의 제제화 기술자가 제제의 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제제의 결합제 수준은 70% 이하가 일반적이다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기 위한 적절한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 밀랍, Stearowet^®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 루신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 나트륨 올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 및 밀랍으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 희석제로는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스를 포함함), 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린을 포함함), 폴리올(만니톨, 자일리톨 및 솔비톨을 포함함), 사이클로덱스트린 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 희석제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 사이클로덱스트린, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변성 전분, 미정질 셀룰로스, 마이크로셀룰로스, 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 희석제는 미정질 셀룰로스이다.

용어 "비수용성 희석제"는 약학 조성물 및 제형의 제제화에 통상적으로 사용되는 화합물, 예컨대 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변성 전분 및 미정질 셀룰로스, 및 마이크로셀룰로스(예를 들어, 밀도가 약 0.45　g/cm³, 예를 들어, Avicel, 분말형 셀룰로스), 및 탈크를 나타낸다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 습윤제로는, 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물(예를 들어, Polyquat 10^®), 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 들 수 있다.

본원에 기재된 고제 제형에 사용하기에 적합한 계면활성제로는, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리솔베이트, 폴록사머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 코폴리머, 예를 들어, Pluronic^®(BASF) 등을 들 수 있다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리솔베이트, 폴록사머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 제공된 몇몇 실시형태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 현탁화제로는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 약 300∼약 6000, 또는 약 3350∼약 4000, 또는 약 7000∼약 5400일 수 있음), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머(S630), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 검, 예를 들어, 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검을 비롯한 잔탄, 당, 셀룰로스계 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시-메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡시화 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡시화 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 항산화제로는 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 토코페롤 또는 토코트리에놀을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

본원에 기재된 고체 제형에 사용되는 첨가제는 서로 상당히 중복되는 경우가 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 상기에 열거한 첨가제는 단지 예로 든 것으로, 본원에 기재된 고체 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하려는 것으로 간주되어서는 안 된다. 그러한 첨가제의 양은 원하는 특별한 특성에 따라 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.

다른 실시형태에서, 약학 제제로 된 하나 이상의 층을 가소화한다. 예를 들어 설명하면, 가소제는 일반적으로 비점이 높은 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제가 코팅 조성물의 중량 기준으로 약 0.01%∼약 50%(w/w) 첨가될 수 있다. 가소제로는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자유를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

압축정은 상기에 기재한 제제의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조한 고체 제형이다. 다양한 실시형태에서, 구강에서 용해되도록 설계된 압축정은 1종 이상의 향미제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 압축정은 최종 압축정을 둘러싸는 필름(즉, 필름 코팅)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 필름 코팅은 제제로부터의 화합물 1의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시형태에서, 필름 코팅은 환자 순응성에 도움이 된다(예를 들어, 경구 투여를 용이하게 하는 Opadry^® 코팅 또는 당 코팅). Opadry^®를 비롯한 필름 코팅은 일반적으로 정제 중량의 약　1%∼약 3% 범위이다. 언급한 바와 같이, 몇몇 실시형태에서, 압축정은 1종 이상의 추가 부형제를 포함한다.

예를 들어, 캡슐 내부에 화합물 1의 제제의 벌크 블렌드를 넣어 캡슐을 제조할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)를 연질 젤라틴 캡슐에 넣는다. 다른 실시형태에서, 제제를 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐에 넣는다. 다른 실시형태에서, 제제를 스프링클 캡슐에 넣으며, 이 캡슐은 통째로 삼키거나 캡슐을 개봉하여 식사 전에 음식물에 그 내용물을 뿌려 복용할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 치료 용량을 복수(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 캡슐로 분할한다. 몇몇 실시형태에서, 제제의 전용량을 캡슐 형태로 전달한다.

다양한 실시형태에서, 화합물 1의 입자와 1종 이상의 부형제를 건식 블렌딩하고, 경구 투여 후 소정의 시간 프레임 내에 실질적으로 붕해되어, 예컨대 약 30분 미만 내, 약 35분 미만 내, 약 40분 미만 내, 약 45분 미만 내, 약 50분 미만 내, 약 55분 미만 내, 또는 약 60분 미만 내에 위장관액 내로 제제가 방출되도록 하는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 정제 등의 덩어리로 압축한다.

또 다른 측면에서, 제형은 미세캡슐화 제제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 상용성 물질이 미세캡슐화 재료 내에 존재한다. 예시적인 재료로는 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 미세캡슐화에 유용한 재료는, 제제의 다른 비상용성 부형제 또는 성분들로부터 화합물 1을 충분히 격리시키는, 화합물 1과 상용성인 재료를 포함한다.

화합물 1 미세캡슐화에 적합한 재료는 화합물 1의 생체내 방출을 지연시키는 것들을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는 데 유용한 예시적인 미세캡슐화 재료로는 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 예컨대 Klucel^® 또는 Nisso HPC, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예컨대 Seppifilm-LC, Pharmacoat^®, Metolose SR, Methocel^®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로스 폴리머, 예컨대 Methocel^®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 Metolose^®, 에틸셀룰로스(EC) 및 이들의 혼합물, 예컨대 E461, Ethocel^®, Aqualon^®-EC, Surelease^®, 폴리비닐 알코올(PVA), 예컨대 Opadry AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예컨대 Natrosol^®, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예컨대 Aqualon^®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 예컨대 Kollicoat IR^®, 모노글리세라이드(Myverol), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변성 식용 전분, 아크릴 폴리머, 및 아크릴 폴리머와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 Eudragit^® EPO, Eudragit^® L30D-55, Eudragit^® FS 30D, Eudragit^® L100-55, Eudragit^® L100, Eudragit^® S100, Eudragit^® RD100, Eudragit^® E100, Eudragit^® L12.5, Eudragit^® S12.5, Eudragit^® NE30D, 및 Eudragit^® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름(sepifilm), 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 재료의 혼합물을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

또 다른 실시형태에서, 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG　300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 및 트리아세틴을 미세캡슐화 재료에 도입한다. 다른 실시형태에서, 약학 조성물의 방출을 지연시키는 데 유용한 미세캡슐화 재료는 USP 또는 국가 의약품집(National Formulary; NF)에 근거한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 미세캡슐화 재료는 Klucel™ 하이드록시프로필셀룰로스이다. 또 다른 실시형태에서, 미세캡슐화 재료는 Methocel™ 셀룰로스 에테르이다.

미세캡슐화 화합물 1은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있다. 그러한 방법으로는, 예를 들어, 분무 건조법, 회전 디스크 용매법, 핫 멜트법, 분무 냉각법, 유동층법, 정전기 증착법, 원심분리 압출법, 회전 현탁 분리법, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합법, 압력 압출법, 또는 분무 용매 추출 배스법을 들 수 있다. 그 밖에도, 몇 가지 화학적 기법, 예를 들어, 복합 상분리법(complex coacervation), 용매 증발법, 폴리머-폴리머 배합금기(polymer-polymer incompatibility), 액체 매질에서의 계면 중합, 계내 중합, 액체 내 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화가 또한 이용될 수 있다. 또한, 롤러 압축, 압출/스페로이드화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅도 이용될 수 있다.

일 실시형태에서, 화합물 1의 입자를 상기 형태 중 하나로 제제화하기 전에 미세캡슐화한다. 또 다른 실시형태에서, 입자의 일부 또는 대부분을, 추가로 제제화하기 전에, 표준 코팅법, 예컨대 문헌[Remington's, 2000]에 기재된 방법을 이용하여 코팅한다.

다른 실시형태에서, 화합물 1의 고체 제형을 하나 이상의 층으로 가소화(코팅)한다. 예를 들면, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제는 코팅 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01%∼약 50%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제로는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트, 및 피마자유를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

다른 실시형태에서, 화합물 1을 함유하는 제제를 포함하는 분말은 1종 이상의 약학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화될 수 있다. 그러한 분말은, 예를 들어, 제제와 임의적인 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 추가적인 실시형태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 용량 포장 또는 다용량 포장 단위로 균일하게 세분된다.

몇몇 실시형태에서, 대상체에의 경구 투여를 위해, 화합물 1의 입자와 1종 이상의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 상기 제제는 현탁을 위한 분말 또는 과립일 수 있고, 물과 혼합되면, 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.

본원에 기재된 수성 분산물 또는 현탁액에 사용되는 상기에 열거한 첨가제가 서로 중복될 수 있음이 이해되어야 하는데, 그 이유는 특정 첨가제가 종종 당해 기술 분야의 다양한 기술자에 의해 서로 다르게 분류되거나 몇 가지 상이한 기능 중 어느 하나를 위해 일반적으로 사용되기 때문이다. 따라서, 상기에 기재한 첨가제는 단지 본원에 기재된 제제에 포함될 수 있는 첨가제 종류의 예를 든 것으로 간주되어야 하며, 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 그러한 첨가제의 양은 원하는 특별한 특성에 따라 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.

브로모도메인 억제

염색질은 염색체를 구성하는 DNA와 단백질의 복합체이다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 성분이며, DNA가 감싸지는 스풀로서의 역할을 한다. 염색질 구조의 변화는 히스톤 단백질과 비히스톤 결합 단백질의 공유적 수식에 의해 영향을 받는다. 다양한 부위에서 히스톤을 수식하는 몇 부류의 효소가 알려져 있다.

후성유전학은, 기초가 되는 DNA 서열 이외의 메커니즘에 의해 유발되는 유전자 발현에 있어서의 유전성 변화를 연구하는 학문이다. 후성유전적 조절에 있어서 역할을 하는 분자적 메커니즘은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 수식을 포함한다.

진핵 생물의 게놈은 세포 핵 내에서 고도로 조직화되어 있다. 인간 게놈의 30억개 뉴클레오티드를 세포의 핵 내로 패키징하기 위해서는 엄청난 압축이 필요하고, 세포 핵 내에서 염색체는 염색질이라 불리는 핵산과 단백질의 복합체로 존재한다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 성분이다. 총 6 부류의 히스톤(H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5)이 두 부류로 조직화된다: 코어 히스톤(H2A, H2B, H3, 및 H4) 및 링커 히스톤(H1 및 H5). 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이며, 이것은 코어 히스톤: H2A, H2B, H3, 및　H4 각각을 두 카피 포함하는 코어 히스톤 옥타머 둘레를 감싼 약 147 염기쌍의 DNA를 포함한다. 그 후, 이 뉴클레오솜 단위는 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 추가로 조직화되고 압축되어 고도로 압축된 염색질 구조를 형성한다. 다양한 정도의 압축 상태가 가능하고, 염색질 구조의 긴장성(tightness)은 세포 주기 동안 변화하며, 세포 분열 과정 동안 가장 콤팩트하다.

따라서, 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 하며, 유전자 전사는 고도로 압축된 염색질에서 효율적으로 일어날 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에, 가장 일반적으로는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장디는 "히스톤 테일" 내에서의 일련의 번역후 수식에 의해 제어된다. 이러한 번역후 수식은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화, 수모화(sumoylation), 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화(deimination), 및 비오틴화를 포함한다. 히스톤 테일 이외에, 히스톤 H2A 및 H3의 코어도 수식될 수 있다. 염색질에서의 히스톤의 기능을 고려할 때, 히스톤 수식은 다양한 생물학적 과정, 예컨대 유전자 발현, DNA 복제, DNA 수복 및 염색체　압축에 있어서 필수적이다.

히스톤 아세틸화 및 브로모도메인

히스톤 아세틸화는 일반적으로 유전자 전사의 활성화와 관련되어 있고, 상기 수식은 정전기적 상태를 변화시킴으로써 DNA와 히스톤 옥타머의 상호작용을 느슨하게 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 물리적 변화 이외에도, 히스톤 내의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여 후성유전적 코드에 따라 기능하는 특수한 단백질이 알려져 있다. 브로모도메인은, 전적으로는 아니지만 일반적으로, 히스톤 내의 아세틸화 리신 잔기에 결합하는, 단백질 내의 작은(약 100개 아미노산) 독특한 도메인이다. 약 50종의 단백질이 브로모도메인을 포함하는 것으로 알려져 있고, 이들은 세포 내에서 다양한 기능을 한다.

브로모도메인을 포함하는 단백질의 BET 패밀리는 4종의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRD-t)을 포함하며, 이들 단백질은 서로 가까이 위치하는 2개의 아세틸화 리신 잔기에 결합하여 상호작용의 특이성을 증가시킬 수 있는 탠덤형 브로모도메인을 포함한다. 히스톤 상의 아세틸화 리신을 인식하는 브로모도메인 함유 단백질(예컨대 BET 단백질 및 비-BET 단백질)은 증식성 질환에 연관되어 있다. 예를 들어, 동형접합 BRD4 넉아웃 마우스는 내세포괴를 유지할 수 있는 능력이 손상되어 있어서 배아 착상 직후 죽고, 이형접합 BRD4 넉아웃 마우스는 증식 속도 감소와 관련된 출생전 또는 출생후 성장 결함을 나타낸다. BRD4는 성장 관련 유전자를 비롯한 M/G1 중에 발현되는 유전자를 조절하고, 세포 주기 전반에 걸쳐서 염색질에 결합된 상태로 있는다. 문헌[Dey, et al., 20 Mol. Biol. Cell　4899 (2009)] 참조. BRD4는 또한 매개인자(Mediator) 및 P-TEFb(사이클린 의존적 키나제 9[CDK9]의 헤테로다이머, 사이클린 K, 사이클린 T, 또는 사이클린 T2a 또는 T2b)와 물리적으로 회합하여 전사 신장을 촉진한다. 문헌[Yang et al., 24 Oncogene 1653 (2005)]; 문헌[Yang et al.,　19 Mol. Cell 535 (2005)] 참조. CDK9는 c-Myc 의존적 전사와 연관되어 있으므로, 만성 림프성 백혈병(CLL)에 있어서 검증된 타겟이다. 문헌[Phelps et al., 113 Blood 2637 (2009)]; 문헌[Rahl et al.,　141 Cell　432　(2010)] 참조.

또한, BRD4는 인간 편평 상피 암종의 공격적 형태인 치사 정중선 암종을 갖는 환자의 고환 내 핵 단백질(NUT 단백질)로 전좌된다. 문헌[French et al., 159 Am. J. Pathol.　1987 (2001)] 참조. RNAi를 이용한 시험관내 분석은, 치사 정중선 암종을 정의하는, 반복성 염색체 전좌 t(15;19)(q13;p13.1)에 있어서 BRD4의 우연한 역할을 뒷받침한다. 문헌[French et al.,　63 Cancer Res. 304 (2003)] 참조. 또한, BRD4 브로모도메인의 억제는 시험관내 및 생체내에서 BRD4-NUT 세포주의 성장 저지/분화를 초래하는 것으로 확인되었다. 문헌[Filippakopoulos et al., Selective Inhibition of BET Bromodomains, 468 Nature 1067 (2010)] 참조.

브로모도메인 함유 단백질(예컨대 BET 단백질)은 또한 염증성 질환에 관련되어 있다. BET 단백질(예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT)은 염증성 유전자 발현을 제어하는 히스톤 아세틸화 의존적 염색질 복합체의 어셈블리를 조절한다. 문헌[Hargreaves et al., 138 Cell 129 (2009)]; 문헌[LeRoy et al.,　30 Molec. Cell 51 (2008)]; 문헌[Jang et al., 19 Molec. Cell 523 (2005)]; 문헌[Yang et al., 19 Molec. Cell 535 (2005)] 참조. 주요 염증 유전자(2차 반응 유전자)는 BET 서브패밀리의 브로모도메인 억제 시 하향조절되며, 비반응성 유전자(1차 반응 유전자)는 전사 준비를 한다. BET 브로모도메인 억제는 생체내에서 LPS 유발 내독소 쇼크 및 박테리아 유발 패혈증을 방지한다. 문헌[Nicodeme et al., Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic, 468 Nature 1119 (2010)] 참조.

브로모도메인 함유 단백질(예컨대 BET 단백질)은 또한 바이러스 감염에 있어서 역할을 하는 것으로 확인되었다. 예를 들어, BRD4는 기저 상피의 인간 유두종 바이러스(HPV) 감염의 1차 단계와 지속 단계에 관련되어 있고, 여기서 BRD4 결합은 바이러스 게놈을 염색체외 에피솜으로 유지한다. 몇 종의 HPV 균주에 있어서, HPV 전사 액티베이터 단백질 E2(초기 단백질 2)에의 BRD4 결합은 바이러스 게놈을 감염된 세포 염색체에 속박시킨다. BRD4-E2 결합은 E2의 트랜스 활성화와 2종의 HPV 발암 단백질(초기 단백질 6[E6] 및 초기 단백질　7[E7])의 전사 억제 둘 다에 있어서 중요하다. BRD4 또는 BRD4-E2 상호작용의 파괴는 E2 의존적 유전자 활성화를 차단한다. BRD4는 또한 다른 부류의 바이러스 게놈(예를 들어, 허피스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스)을 감염된 세포의 염색질에 속박시키는 기능을 한다. 문헌[Kurg, in DNA Replication - Current Advances　613 (Seligmann, ed., InTech, Rijeka, Croatia, 2011)] 참조.

브로모도메인 함유 단백질은 또한 히스톤 이외의 단백질 상의 아세틸화 리신 잔기에 결합하는 것으로 확인되었다. 예를 들어, CREB 결합 단백질 전사 코액티베이터(CBP)의 브로모도메인은 아세틸화 Lys382를 갖는 p53의 인식을 가능하게 한다. 브로모도메인과 아세틸-p53 간의 상호작용은 DNA 손상의 결과로서 일어나고 CDK 억제제 p21의 p53 유발 전사 활성화 및 세포 주기 정지를 촉진한다.

또 다른 신규한 브로모도메인 함유 단백질은 BAZ2B이며, 이것의 생물학적 기능은 ACF1, 즉 드로소필라(Drosophila) BAZ2B 동족체(ortholog)와 유사하게 기능하는 것으로 여겨진다. ACF 복합체는 염색질 어셈블리 동안 규칙적인 뉴클레오솜 간격을 수립하고 표적 좌에서의 다양한 리모델링 결과에 영향을 주는 데 역할을 한다.

일 실시형태는 브로모도메인 함유 단백질과 화합물 1의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 세포 내에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 브로모도메인과 화합물　1의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개 인식을 억제하는 방법을 제공한다.

의약 및 치료 방법

본원에 기재된 조성물은 일반적으로 후성유전적 조절에 관련된 1종 이상의 단백질의 활성을 억제하는 데 유용하다. 따라서, 적어도 한 실시형태는, 세포 또는 세포 내의 염색질을 화합물 1과 접촉시킴으로써, 브로모도메인으로도 알려진 아세틴-리신 인식 모티프를 포함하는 1종 이상의 단백질(예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT, 및 비-BET 단백질, 예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이들의 돌연변이체에 의해 매개되는 후성유전적 조절을 조절하는 방법을 제공한다. 적어도 한 실시형태는, 대상체에게 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 브로모도메인으로도 알려진 아세틴-리신 인식 모티프를 포함하는 1종 이상의 단백질(예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT, 및 비-BET 단백질, 예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이들의 돌연변이체에 의해 매개되는 후성유전적 조절을 조절하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 브로모도메인 함유 단백질은 BET 단백질이다. 몇몇 실시형태에서, BET 단백질은 BRD4이다.

몇몇 실시형태는, 세포 또는 세포 내의 염색질을 화합물 1과 접촉시킴으로써, BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질(예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이들의 돌연변이체와 같은 브로모도메인 함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태는, 대상체에게 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질(예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이들의 돌연변이체와 같은 브로모도메인 함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 브로모도메인 함유 단백질은 BET 단백질이다. 몇몇 실시형태에서, BET 단백질은 BRD4이다.

몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플을 화합물 1과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT), 비-BET 단백질(예컨대 CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 또는 BRPF1) 또는 이들의 돌연변이체와 같은 브로모도메인 함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 브로모도메인 함유 단백질은 BET 단백질이다. 몇몇 실시형태에서, BET 단백질은 BRD4이다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질병 및 병태는 암, 신생물 질환, 및 다른 증식성 질환을 포함한다. 따라서, 한 측면은, 암, 신생물 질환 및 다른 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 일 실시형태에서, 인간 환자를 본원에 기재된 화합물 1을 포함하는 약학 조성물로 치료하며, 여기서 상기 화합물 1은 대상체에서 브로모도메인 함유 단백질 활성(예컨대 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT)을 측정 가능하게 억제하는 데 유효한 양으로 존재한다.

본 발명은 암, 신생물 질환, 또는 다른 증식성 질환을 앓고 있는 인간 등의 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 이 방법은, 브로모도메인(예를 들어, BRD4)을 억제하고, 일반적으로 유전자 발현을 조절함으로써, 다양한 세포내 작용, 특히 유전자 발현의 유도 또는 억제를 유도하거나, 세포 증식을 정지시키거나, 세포 분화를 유도하거나 또는 아폽토시스를 유도함으로써 기능하는 본원에 기재된 화합물 1을 포함하는 치료 유효량의 약학 조성물을 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물 1을 포함하는 유효량의 약학 조성물을 치료가 필요한 포유동물, 특히 인간에게 투여함으로써 암, 신생물 질환, 또는 다른 증식성 질환을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 측면에서, 본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 질환은 암이다.

일 실시형태는 암 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물은 분무 건조 분산을 포함하는 공정에 의해 제조된 것이다.

적어도 한 실시형태는 암, 신생물 질환, 또는 다른 증식성 질환을 치료하기 위한 의약을 제공하며, 여기서 상기 의약은 본원에 기재된 화합물 1을 포함한다. 상기 의약은 화합물 1 및 폴리머 매트릭스를 포함하는 약학 조성물을 포함할 수 있다. 상기 의약은 화합물 1이 비결정질 화합물 1 또는 A형 화합물 1인 약학 조성물을 포함할 수 있다. 상기 의약은 화합물 1이 미분화된 것인 약학 조성물을 포함할 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 의약으로 치료되는 암은 NUT 정중선 암종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 또는 흑색종이다. 몇몇 실시형태에서, 암은 버킷 림프종이다. 몇몇 실시형태에서, 암은 교모세포종(GBM), 기저 세포 암종, 췌장 암종, 다발성 골수종, 또는 급성 골수성 백혈병(AML)이다.

실시예

본원에 개시된 방법을 실시하기 위한 하기 성분, 제제, 공정 및 절차는 상기에 기재된 것에 상응한다. 다른 실시형태 및 용도도 본 개시에 비추어 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시형태를 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물 1)의 합성

달리 언급하지 않는다면, 시약 및 용매는 상업적 공급업체, 예컨대 Acros Organics(미국 팬실베이니아주 피츠버그 소재), Aldrich Chemical(미국 위스콘신주 밀워키 소재, Sigma Chemical 및 Fluka를 포함함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀턴 파크 소재), Avocado Research(영국 랭커셔 소재), BDH Inc.(캐나다 토론토 소재), Bionet(영국 콘월 소재), Chemservice Inc.(미국 팬실베이니아주 웨스트 체스터 소재), Crescent Chemical Co.(미국 뉴욕주 하퍼지 소재), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(미국 뉴욕주 로체스터 소재), Fisher Scientific Co.(미국 팬실베이니아주 피츠버그 소재), Fisons Chemicals(영국 레스터셔 소재), Frontier Scientific(미국 유타주 로간 소재), ICN Biomedicals, Inc.(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), Key Organics(영국 콘월 소재), Lancaster Synthesis(미국 뉴햄프셔주 윈덤 소재), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘월 소재), Parish Chemical Co.(미국 유타주 오렘 소재), Pfaltz & Bauer, Inc.(미국 코네티컷주 워터베리 소재), Polyorganix(미국 텍사스주 휴스턴 소재), Pierce Chemical Co.(미국 일리노이주 록포드 소재), Riedel de Haen AG(독일 하노버 소재), Spectrum Quality Product, Inc.(미국 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재), TCI America(미국 오레곤주 포틀랜드 소재), Trans World Chemicals, Inc.(미국 매릴랜드주 록빌 소재), 및 Wako Chemicals USA, Inc.(미국 버지니아주 리치몬드 소재)로부터 입수하였다.

당업자에게 알려진 방법들은 다양한 참고문헌과 데이터베이스를 통해 확인된다. 적절한 참고문헌과 논문은 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물들의 합성에 관해 상세히 설명하거나 그 제조를 설명하는 논문을 인용한다. 예를 들어, 문헌[Synthetic Organic Chem.(John Wiley　& Sons, Inc., NY)]; 문헌[Sandler et al., Organic Functional Group Preparations(2nd Ed., Acad. Press, NY, 1983)]; 문헌[House, Modern Synthetic Reactions(2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972)]; 문헌[Gilchrist, Heterocyclic Chem.(2nd Ed., John Wiley　& Sons, NY, 1992)]; 문헌[March, Adv. Organic Chem.: Reactions, Mech. & Structure(4th Ed., Wiley-Intersci., NY,　1992)]을 참조할 수 있다. 또 다른 적절한 참고 문헌 및 논문도 본원에 기재된 화합물의 제제에 유용한 반응물의 합성에 관해 상세히 설명하거나 그러한 제조에 관해 설명하는 문헌을 인용한다. 예를 들어, 문헌[Fuhrhop & Penzlin, Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials: Second, Revised & Enlarged Ed.(John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5, 1994)]; 문헌[Hoffman, Organic Chem., An Intermediate Text(Oxford Univ. Press, ISBN 0-19-509618-5, 1996)]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations: Guide to Functional Group Preparations(2nd Ed., Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4, 1999)]; 문헌[Otera(Ed.), Modern Carbonyl Chem.(Wiley-VCH, ISBN:　3-527-29871-1, 2000)]; 문헌[Patai, Patai's 1992 Guide to the Chem. of Functional Groups(Intersci. ISBN: 0-471-93022-9, 1992)]; 문헌[Solomons, Organic Chem.(7th Ed., John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0, 2000)]; 문헌[Stowell, Intermediate Organic Chem.(2nd Ed. Wiley-Intersci., ISBN: 0-471-57456-2, 1993)]; 문헌[Indus. Organic Chem.: Starting Mats. & Intermediates: An Ullmann's Encyclo.(John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 1999), in 8 vols.]; 문헌[Organic Reactions(John Wiley　& Sons, 1942-2000), in over 55 volumes]; 문헌[Chem. of Functional Groups(John Wiley　& Sons), in 73 volumes]을 참조할 수 있다.

특이적인, 그리고 유사한 반응물은 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학회 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에서 작성된 공지 화합물의 인덱스를 통해서, 또한 온라인 데이터베이스(더 상세한 것은 미국 워싱턴 디씨의 미국 화학회에서 얻을 수 있음)를 통해 확인할 수도 있다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수할 수 없는 화합물은 주문 화학 합성 회사에 의해 제조될 수 있으며, 다수의 표준 화학 공급 회사(예를 들어, 상기에 기재된 것들)가 주문 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 치환된 복소환 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 관한 참고 문헌은 문헌[Stahl & Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts(Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)]이다.

치환된 복소환 유도체의 합성을 위한 일반적 방법은 비제한적으로 하기 참고 문헌 및 공보에 제공된다: WO 2009/158396; WO 2005/63768; WO 2006/112666; 문헌[Briet et. al., 58 Tetrahedron 5761 (2002)]; WO 2008/77550; WO　2008/77551; WO 2008/77556; WO 2007/12421; WO 2007/12422; US 2007/99911; WO 2008/77550; 문헌[Havera et al., 42 J. Med. Chem. 3860 (1999)]; WO 2004/29051; 및 US 2009/0054434. 치환된 복소환 유도체의 합성의 추가적인 예는 하기 참고 문헌 및 공보에서 확인된다: WO 2012/171337; WO 2011/044157; WO 2009/097567; WO 2005/030791; EP　203216; 문헌[Becknell et al., 21 Bioorg. & Med. Chem. Letters 7076 (2011)]; 문헌[Svechkarev et al.,

]; 문헌[Coskun et al., 35 Synth. Commc'ns 2435 (2005)]; 문헌[Alvarez et al., 15 Sci. Synth. 839 (2005)]; 문헌[Kihara et al., 53 Heterocycles 359 (2000)]; 문헌[Couture et al., 7 J. Chem. Soc'y 789 (1999)]; 문헌[Kihara et al., 48 Heterocycles 2473 (1998)]; 문헌[Couture et al., 52 Tetrahedron 4433 (1996)]; 문헌[Couturre et al., 37 Tetrahedron Letters 3697 (1996)]; 문헌[Natsugari et al., 38 J. Med. Chem. 3106 (1995)]; 문헌[Moehrle et al., 321 Archiv der Pharm. 759 (1988)]; 문헌[Gore et al., 3 J. Chem. Soc'y 481 (1999)]; 문헌[Narasimhan et al., 3 J. Chem. Soc'y, Chem. Commc'ns 191 (1987)]; 문헌[Henry et al., 40 J. Org. Chem.　1760 (1975)]; 문헌[Berti, 90 Gazzetta Chimica Italiana 559 (1960)]; 문헌[Berti et al., 49 Annali di Chimica 2110, 1253(Rome, Italy, 1959)]; WO 2012/000595; 문헌[Couture et al., 52 Tetrahedron 4433 (1996)]; WO　2010/069504; WO 2010/069504; WO 2006/030032; WO 2005/095384; US　2005/0222159; WO 2013/064984; 문헌[Mishra et al., 2013 Eur. J. Org. Chem. 693 (2013)]; 문헌[Vachhani et al.,　69 Tetrahedron 359 (2013)]; 문헌[Xie et al., 45 Eur. J. Med. Chem. 210 (2010)]; 문헌[Mukaiyama et al.,　15 Bioorg. & Med. Chem. 868 (2007)]; JP 2005/089352; 문헌[Wang et al., 9 Molecules 574 (2004)]; WO　2000/023487; US 2006/0287341; CN 103183675; 문헌[Hares et al., 32 Egyptian J. Pharm. Sci.　303 (1991)]; DE　2356005; DE 2133898; DE 2133998; DE 2011970; 미국 특허 제3,816,422호; 문헌[Staehle et al.,　8 Justus Liebigs Annalen der Chem. 1275 (1973)]. 본원에 개시된 치환된 복소환 유도체 화합물의 합성을 위한 또 다른 방법도 당업자가 용이하게 이용할 수 있다.

화합물 1의 합성에 관해서는, 수분 또는 산소에 민감한 합성 전환을 위해 무수 용매 및 오븐 건조 유리 제품을 사용하였다. 수율은 최적화하지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며 최적화하지 않았다. 컬럼 크로마토그래피와 박막 크로마토그래피(TLC)는 달리 나타내지 않는다면 실리카 겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 나타내었고, 결합 상수(J)는 헤르츠로 기록하였다. ¹H NMR 스펙트럼에 대해서는, 용매 피크를 참조 피크로서 이용하였다.

단계 1: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소퀴놀린-1-온

디옥산(2 mL) 중 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.42 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(214 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl₂(31 mg, 0.04 mmol) 및 아세트산칼륨(104 mg, 1.05 mmol)의 현탁액을 질소 하에 135분 동안 90℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온(RT)으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(8　mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(8 mL) 및 염수(8　mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(10%　-　90% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(44 mg, 37%)을 얻었다. ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ　8.43(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.40(dd, J=8.2 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.65(ddd, J=8.2, 8.2, 1.1 Hz,　1H), 7.46(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 1.38(s, 12H). LCMS: 286(M+H)⁺.

단계 2: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온

디옥산(1.15 mL) 중 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소퀴놀린-1-온(51 mg, 0.14 mmol), 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠(30 mg, 0.13 mmol), 1 M 수성 K₃PO₄(0.3　mL) 및 Pd(dppf)Cl₂(10　mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 통해 N₂를 약 3분 동안 버블링하고, 그 후 이것을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리한 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 무수 Na₂SO₄ 플러그를 통해 여과하여 옮기고 헹구었다. 헥산 중 5%-50% EA로 4분 동안 용리시키고 50% 등용매 EA를 지속하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.09(m, 2H), 0.29(m, 1H), 0.35(m, 1H), 0.94(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.95(m, 2H), 7.16(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 7.65(t,　J=7.6 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.97(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J=8.1 Hz, 1H). LCMS: 384(M+H)⁺.

대안으로, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 다음과 같이 제조할 수 있다.

무수 디옥산(200 mL) 중 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(8.0 g, 33.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(17.1 g, 67.2 mmol), KOAc(6.6 g, 67.2 mmol), Pd₂(dba)₃(3.1 g, 3.36　mmol) 및 X-Phos(1.6 g, 3.36 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15:1)로 정제하여 표제 화합물(6.0 g, 62%)을 고체로서 얻었다.

디옥산/물(100 mL/10 mL) 혼합물 중 단계 1로부터의 표제 화합물(5.0 g, 17.5 mmol), 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠(6.4 g, 21 mmol), K₃PO₄(9.3 g, 43.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.4 g, 1.75 mmol)를 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:DCM=1:4)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 고체를 DCM/MTBE(1:1, 50 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물(4.0 g, 60%)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H　NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(dd, J1=8.0 Hz, J2=0.8 Hz, 1H), 7.98(dd, J1=8.4 Hz, J2=2.4　Hz, 1H), 7.86(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 7.16(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.09(s, 3H), 1.02-0.98(m, 1H), 0.44-0.38(m, 2H), 0.11-0.09(m, 2H). LCMS: 384.1(M+H)⁺. 미국 특허 출원 제14/517,705호도 참조.

실시예 2. 시험관내 효소 억제 어세이

복소환 유도체 BRD4 억제제 화합물　1에 대한 IC₅₀의 측정은 다음과 같이 수행하였다. His 태그를 갖는 BRD4를 클로닝하고 발현시키고 균질하게 되도록 정제하였다. 문헌[Filipakopoulos et al., 468 Nature 1067-73 (2010)] 참조. BRD4 결합 및 억제는 비오틴화 H4-테트라아세틸 펩티드(AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), 비오틴으로 표지됨)와 표적 간의 상호작용을 AlphaScreen 기술(Life Technologies)을 이용하여 모니터링함으로써 평가하였다. 384웰에서, DMSO(최종 0.4% DMSO) 또는 DMSO 중의 화합물 1의 계열 희석액의 존재 하에, ProxiPlate BRD4(BD1)(최종 2 nM)를 50　mM HEPES(pH 7.3) 중 펩티드(최종 15 nM), 10 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 0.1%(w/v) BSA, 및　0.005%(w/v) Brij-35와 혼합하였다. RT에서 20분 인큐베이션한 후, 알파 스트렙타비딘 도너 비드 및 니켈 킬레이트 억셉터 비드를 최종 농도가 5 ㎍/mL가 되도록 첨가하였다. 2시간 동안 평형화한 후, 플레이트를 Envision 인스트러먼트로 판독하고, 4 파라미터 비선형 곡선 피트를 이용하여 IC₅₀을 계산하였다. BRD4 활성을 억제하는 화합물 1의 능력을 정량하고, 각각의 IC₅₀ 값을 측정하였다. 비교용으로서의 관련 화합물 2-메틸-4-페닐이소퀴놀린-1-온은 이 어세이에서 IC₅₀이 2.782 μM이었다. 화합물　1은, 하기 표 1에 기재된 바와 같이, 이 어세이에서 IC₅₀ 값이 0.5 μM 이하였다.

실시예 3. 시험관내 세포 기반 어세이

본원에 개시된 복소환 유도체 BRD4 억제제가 확립된 암 세포주의 증식에 영향을 미치는 능력을 평가하기 위해 비색분석 세포 증식 어세이(Cell-MTS 어세이)를 수행하였다.

어세이 원리: Cell-MTS 어세이는 테스트 화합물 존재 또는 부재 하에 새로 생성된 NADH의 양을 정량하는 7일 플레이트 기반 비색분석 어세이이다. NADH 수준은 암 세포 증식의 정량에 이용된다.

어세이 방법: 다양한 활동적 돌연변이를 갖는 확립된 암 세포주를 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 입수하여 ATCC 프로토콜에 따라 통상적인 방식으로 계대배양하였다. 통상적 어세이를 위해, 이들 세포를 배양 7일 후 ~90% 컨플루언스가 될 수 있는 밀도로 시딩하였다. 인간 버킷 림프종 세포(cMYC)인 Raji를 96웰당 15,000개 세포로 시딩하였다. 인간 전백혈병 세포(NRAS, p16, p53, c-Myc 증폭)인 HL-60을 96웰당 5,000개 세포로 시딩하였다. 인간 비소세포 폐암 세포(KRAS, PIK3CA, STLK11, p16)인 NCI-H460을 96웰당 3,000개 세포로 시딩하였다. 플레이팅된 세포를 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포에 화합물　1의 11 포인트 희석액을 최종 농도가 100 μM∼2.0 nM 범위가 되도록 첨가하였다. 약물 존재 하에 37℃ 및 5% CO₂에서 168시간 동안 세포를 인큐베이션하였다. 이러한 인큐베이션 시간이 끝나면, 배지 80 μL를 제거하고, 20　μL의 CellTiter96^® 수성 비방사성 세포 증식 어세이(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay) 용액(Promega)을 첨가하였다. 세포를 OD₄₉₀이 0.6을 넘을 때까지 인큐베이션하였다. IDBS XLfit 소프트웨어 패키지를 이용하여 IC₅₀ 값을 계산하고, 백그라운드를 뺀 OD₄₉₀ 값을 포함시켜 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다. 세포 증식 IC₅₀ 값을 업로드하고, Chem Biography Platform을 이용하여 기록을 보관하였다. 표 1은 화합물 1을 사용하여 수행한 시험관내 효소 억제 어세이 실험 및 시험관내 세포 기반 어세이 실험의 결과를 제공한다.

실시예 4: 결정형 A 화합물 1의 제조

화합물 1의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제(60:40 Hex/EtOAc -> 100% EtOAc)로부터 얻은 순수한 분획을 모아, 폴리시 필터를 통해 여과하고, 약 800 mL∼1000 mL로 농축시켰다. 얻어진 슬러리를 여과하고, Hex/EtOAc 혼합물(50:50, 2 x 200 mL)로 세척하였다. 연황색 고체를 진공 하에 실온에서 건조시켜, 정제된 화합물 1 128.6 g을 얻었다.

오버헤드 교반기, 열전대, 냉각기, 히팅 맨틀 및 질소 유입구가 구비된 3 리터의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 여과된 THF(840 mL) 중 화합물　1(140.6　g)을 투입하였다. 슬러리를 40℃∼45℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 슬러리를 여과하고, 고체를 THF(100 mL 및 50 mL)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 30℃∼35℃에서 건조시켜 결정질 화합물 1을 128.4 g 얻었다.

실시예 5a: 화합물 1의 XRPD 연구

Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), θ - 2θ 고니오미터, 및 V4의 다이버전스 및 리시빙 슬릿, Ge 모노크로메이터 및 Lynxeye 검출기를 이용하여, Bruker AXS D8 Advance 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이었고, Diffrac Plus EVA v15.0.0.0을 이용하여 데이터를 분석하고 제시하였다.

샘플을, 입수한 그 상태의 분말을 이용하여 평판 표본으로서 주위 조건 하에 두었다. 연마된 제로 백그라운드(510) 실리콘 웨이퍼로 컷팅된 캐비티로 샘플을 조심스럽게 팩킹하였다. 샘플은 분석되는 동안 그 자체의 평면에서 회전하였다. 데이터 수집의 세부 사항은 다음과 같다: 각도 범위: 2 2θ∼42°2θ; 스텝 크기: 0.05°2θ; 수집 시간:　0.5　s/스텝. 도　1은 A형 화합물 1의 XRPD 회절도를 도시한다. 유의적인 XRPD 반사 피크는 7.8,　9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6, 및　24.5　2θ를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.

실시예 5b: 비결정질 화합물 1의 XRPD 연구

결정질 화합물 1(516 mg)을 디클로로메탄(11 mL)에 용해시켰다. 감압(40℃, 30 mbar) 하에 용매를 제거하였다. 잔류 고체를 감압(25℃, 0 mbar) 하에 30분 동안 더 건조시키고, XRPD로 분석하였다. XRPD 회절도는 회절 피크는 나타내지 않는다. 도 2는 비결정질 화합물　1의 XRPD 회절도를 도시한다.

실시예 6: A형 화합물 1의 시차 주사 열량분석(DSC)

삼십사(34) 포지션 오토샘플러가 구비된 Mettler DSC 823E로 DSC 데이터를 수집하였다. 이 장치를 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 캘리브레이션하였다. 일반적으로, 각 샘플 0.5 mg∼5 mg(예를 들어, 4.877 mg)을 핀홀 알루미늄 팬에서 10℃/min으로 25℃에서 350℃로 가열하였다. 샘플 위로 50 mL/min의 질소 퍼지를 유지하였다. 장치 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v12.1. Wg^⁵-1, 인테그랄(Integral) -599.85 mJ 정규화 -122.99 Jg^-1이었다. 개시(onset)는 224.33℃에서 나타났고; 샘플 용융에 기인한 뚜렷한 흡열이 224.95℃에서 출현하였으며, 도　3에 도시되어 있다.

실시예 7: A형 화합물 1의 중량측정 증기 수착(GVS)

DVS 인트린직 컨트롤(Intrinsic Control) 소프트웨어 v1.0.1.2(또는 v1.0.1.3)에 의해 컨트롤되는, SMS DVS 인트린직 수분 수착 분석기를 이용하여 수착 등온선을 얻었다. 장치 제어를 통해 샘플 온도를 25℃로 유지하였다. 총 유량을 200 mL/min으로 하여 건조 질소류 습윤 질소류를 혼합함으로써 습도를 조절하였다. 샘플 가까이 배치된 캘리브레이션된 로트로닉 프로브(Rotronic probe)(1.0%RH∼100%RH의 동적 범위)로 상대 습도를 측정하였다. %RH에 따른 샘플의 중량 변화(질량 이완)를 미량천칭(정밀도　±0.005 mg)을 이용하여 계속 모니터링하였다.

일반적으로, 주위 조건 하에 5 mg∼20 mg의 샘플을 테어링된 메쉬 스테인레스 스틸 배스킷에 배치하였다. 샘플은 40%RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 로딩 및 언로딩하였다. 표준 등온선은 0%RH∼90%RH 범위에서 10%RH 간격으로 25℃에서 행해졌다. DVS 어낼러시스 스위트(Analysis Suite) v6.2(또는 6.1 또는 6.0)를 이용하여 마이크로소프트 엑셀을 이용해서 데이터 분석을 행하였다. 도 4는 수착 동온선 데이터의 그래프를 도시한다.

실시예 8: A형 화합물 1의 수용해도 연구

키네틱 쉐이크 플라스크법을 이용할 때, 50 mM 인산염 완충액(pH 7.4) 중 화합물 1 A형의 용해도는 2.6 ㎍/mL∼3.7 ㎍/mL인 것으로 측정되었다.

실시예 9: 화합물 1의 결정형 A의 경구 투여 후 래트에서의 용량 비례를 측정하기 위한 약동학적 연구

1% Tween, 40% PEG400, 및 59%의 0.5%　HPMC 중의 현탁액으로서 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg, 또는 300　mg/kg로 암컷 스프래그 다우리 래트에게 경구 투여할 경우, 화합물 1의 결정형 A는 비선형 노출량(AUC　0　-　24　hr)을 제공하였다. 이 연구의 개요는 도 5에 도시되어 있다.

실시예 10: 화합물 1의 분무 건조 분산물의 제조

화합물 1 대 폴리머의 비가 1:1 또는 1:3이 되도록, 디클로로메탄 중 화합물 1의 용액을 폴리비닐피롤리돈(PVP K12 PF) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(Methocel E5 LV)와 혼합하여 4종의 독특한 조합물을 형성한 후, 각각의 조제물을 실험실 규모의 부치(Buchi) 분무 건조기(Buchi B290 파라미터: 유입구 T°: 　80℃; 유출구　T°: 57℃; 흡인기 100%; 노즐 공기 30 mm; 펌프 속도 25%; 셋업: 오픈 루프)를 사용하여 분무 건조함으로써 분무 건조 분산물(SDD)을 제조하였다.

실시예 11: 화합물 1의 다양한 SDD 조제물의 경구 투여 후 6시간째 마우스에서의 혈장 노출량을 측정하기 위한 PK 연구

상기에 기재한 바와 같이 제조한 4종의 SDD의 혈장 노출량을 측정하기 위해, 각각의 조제물을 0.5% MC 중 현탁액으로서 암컷 CD-1 마우스에 경구 투여하였다. 도 6은 이 실험의 결과를 도시한다. 요약하면 다음과 같다:

PVP 폴리머를 포함하고 화합물 1 대 폴리머의 비가 1:1인 조성물에 있어서, 화합물 1은 평균 AUC 0-6hr이　7,193　hrㆍng/mL였다.

PVP 폴리머를 포함하고 화합물 1 대 폴리머의 비가 1:3인 조성물에 있어서, 화합물 1은 평균 AUC 0-6hr이　8,872　hrㆍng/mL였다.

HPMC 폴리머를 포함하고 화합물 1 대 폴리머의 비가 1:1인 조성물에 있어서, 화합물 1은 평균 AUC 0-6hr이　10,484 hrㆍng/mL였다.

HPMC 폴리머를 포함하고 화합물 1 대 폴리머의 비가 1:3인 조성물에 있어서, 화합물 1은 평균 AUC 0-6hr이　24,430 hrㆍng/mL였다.

실시예 12: 화합물 1 대 폴리머의 비가　1:3인 화합물 1과 HPMC의 SDD의 제조

디클로로메탄 중 화합물 1의 용액을 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(Methocel E5 LV)(HPMC)와 1:3의 화합물　1:폴리머의 비로 혼합하고, 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 실험실 규모의 부치 분무 건조기를 사용하여 분무 건조함으로써 분무 건조 분산물을 제조하였다.

실시예 13: HPMC와의 SDD로서의 화합물 1의 XRPD 연구

실시예 12에서와 같이 제조한 25% 화합물 1:HPMC(즉, 비 1:3) 분무 건조 분산물의 XRPD 회절도는 도 7에 도시되어 있다.

실시예 14: 화합물 1의 SDD의 경구 투여 후 래트 또는 개에 있어서의 용량 비례를 측정하기 위한 PK 연구

실시예 12에 기재된 바와 같이 25% 화합물 1:HPMC SDD로서 제조된 화합물 1은, 암컷 스프래그 다우리 래트에게 경구 제형(0.5% 메틸셀룰로스(MC) 현탁액)으로서 투여되었을 때, 10　mg/kg 내지　300　mg/kg의 용량(투여량) 범위에서 대략적인 용량 비례를 나타내었다. 결과는 도 8a에 도시되어 있다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 25% 화합물 1:HPMC SDD로서 제조된 화합물 1이 수컷 비글 개에게 경구 제형(0.5% MC 현탁액)으로서 투여되었을 때 대략적인 용량 비례는 1 mg/kg∼10 mg/kg의 투여량 범위에서 명백하다. 결과는 도　8b에 도시되어 있다.

Claims

4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A를 포함하는 약학 조성물.
7.8, 9.0, 15.7, 18.0, 21.1, 22.0, 23.6 및 24.5 2-세타(2θ)에서 XRPD 반사 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 결정형 A를 포함하는 약학 조성물.
비결정질 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 고체 형태를 포함하는 약학 조성물.
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 분무 건조로 처리된 것인 약학 조성물.
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 초임계 CO₂ 용액의 급속 팽창(RESS)법으로 미분화된 것인 약학 조성물.
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 1종 이상의 고체 매트릭스 폴리머를 포함하는 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 고체 매트릭스 폴리머가 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈　유도체인 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 고체 매트릭스 폴리머가 셀룰로스 유도체인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 약학 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조로 처리된 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 약 1:1∼약 1:9인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 고체 매트릭스 폴리머의 비가 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 또는 1:9로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
(a) 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 비결정형; 및 (b) 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 고체 폴리머 매트릭스를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 고체 폴리머 매트릭스는 분무 건조 분산물인 약학 조성물.
제16항에 있어서, 상기 폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 약 1:3의 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 폴리머의 비로 존재하는 것인 약학 조성물.
제16항에 있어서, 상기 폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 약 1:1의 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 폴리머의 비로 존재하는 것인 약학 조성물.
제16항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리비닐피롤리돈이며, 약 1:3의 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 폴리머의 비로 존재하는 것인 약학 조성물.
제16항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리비닐피롤리돈이며, 약 1:1의 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온 대 폴리머의 비로 존재하는 것인 약학 조성물.
암 또는 다른 신생물 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물의 용도.
대상체의 암 또는 다른 신생물 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 약학 조성물이 (a) 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 비결정형; 및 (b) 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 고체 폴리머 매트릭스를 포함하며, 상기 고체 폴리머 매트릭스는 분무 건조 분산물인 방법.