KR20170132733A - 베바시주맙과 조합된 파보바이러스를 이용한 암 치료 - Google Patents
베바시주맙과 조합된 파보바이러스를 이용한 암 치료 Download PDFInfo
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Abstract
(a) 파보바이러스 및 (b) 베바시주맙을 포함하는 약학 조성물 및 암, 예를 들어 고형암의 치료를 위한 상기 조성물의 용도가 기술된다.
Description
본 발명은 (a) 파보바이러스 H-1을 (b) 베바시주맙 (Avastin®)과 함께 포함하는 약학 조성물 및 암, 예를 들어 고형암의 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
암은 세계적으로 두번째로 높은 사망 원인이다. 일생 동안 1/2의 남성과 1/3의 여성이 어떤 형태의 암으로 진단되는 것으로 추산된다. 나아가, 암은 대부분 노화 질병이기 때문에, 노년 인구 수의 증가로 인하여 암으로 인한 전세계 사망 환자수는 2007년부터 2030년까지 약 45% 증가 (사망환자수가 790만명에서 1,150만명으로 증가)할 것으로 예측된다 (WHO 추산, 2008). 또한 암은 가장 비용이 많이 드는 질병이다. 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)의 최근의 추산에 따르면 미국에서의 암으로 인한 전체 경제적 비용은 2007년 2,268억불이었고, 더욱 성공적인 예방적 개입, 조기 진단, 더욱 효과적인 치료법이 개발되었음에도 불구하고, 이러한 거대한 경제적 부담은 다음 20년 동안 더욱 증가할 것으로 예측된다. 지난 30년간 미국 및 유럽에서 5년 암 생존자의 비율의 증가로 증명된 다양한 형태의 암에 대한 예방, 진단, 치료의 유의한 진전에도 불구하고, 일부 암 유형, 예를 들어 췌장, 간, 폐, 뇌암에 대해서는 효과적인 치료법이 없어 새로운 치료적 옵션의 개발이 요구된다. 일반 세포는 제외하고 암 세포를 죽이기 위하여 암-특이적 취약성을 활용하는 종양 살상 바이러스는, 암을 이기기 위한 유망한 도구로서 빠르게 부상하고 있다 (Breitbach et al, 2011; Russell et al, 2012). 12개 미만의 상이한 종양 살상 바이러스는 단독으로 또는 다른 항암제와 병용하여, 다양한 악성 종양에 대하여 현재 임상 I상 내지 III상 연구가 진행중이다(Russell et al, 2012). 이들 중, 종양 살상 랫트 파보바이러스 H-1PV에 대해서는 재발성 다형 교아세포종 (glioblastoma multiforme, GBM) 환자를 대상으로 현재 임상 I/IIa상에서 안전성 및 첫 약효가 평가되었다 (Geletneky et al, 2012).
H-1PV는 5.1 kb 길이의 단일-가닥 DNA 게놈을 포함하는 작은 (직경 ~25 nm), 비-외피성 20면체 입자이다 (Cotmore & Tattersall, 2007). H-1PV의 게놈 구조는 2개의 프로모터의 조절하에 있는 2개의 전사 유닛, P4 초기 프로모터, 및 P38 후기 프로모터로 구성된다. P4는 비-구조 (NS) 단백질 (NS1 및 NS2)를 암호화하는 유전자의 발현을 조절하며, P38은 캡시드 (VP) 단백질 (VP1, VP2, VP3)을 암호화하는 유전자의 발현을 조절한다 (Cotmore & Tattersall, 2007). 상기 바이러스는 빠르게 분열하는 암 세포에서 우선적으로 증식한다. 이러한 종양-선택성은 암성 세포가 바이러스를 더 잘 흡수하는 것에 기초하는 것이 아니라, 암 세포가 바이러스 DNA 복제에 필요한 사이클린 A, E2F, 또는 CREB/ATF와 같은 인자를 과발현하기 때문에 나타난다. 나아가, 암 세포는 대개, 바이러스 증식을 선호하는 효과적인 항바이러스 면역 반응을 증가시키는 능력이 부족하다 (Nuesch et al, 2012). 상기 바이러스는 복수의 세포사 경로를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 세포 종류 및 증식 조건에 따라, H-1PV는 세포 사멸 (Hristov et al, 2010; Ohshima et al, 1998; Rayet et al, 1998; Ueno et al, 2001), 세포 괴사 (Ran et al, 1999), 또는 카텝신 B-의존적 세포사 (Di Piazza et al, 2007)를 유도할 수 있다. 상기 바이러스는 TRAIL (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand), 시스플라틴 저항성이거나 심지어 Bcl-2이 과발현된 암 세포에서도 종양 살상을 유도할 수 있었다 (di Piazza et al., 2007). 후자의 결과는 Bcl-2이 파보바이러스 세포독성의 음성 조절자가 아님을 시사한다. 파보바이러스와 화학 요법 또는 HDAC 저해제의 조합물을 이용한 암 치료가 최근 기술되었다 (WO 2009/083232 A1; WO 2011/113600 A1).
주요 비-구조 단백질 NS1는 바이러스 DNA 복제, 바이러스 유전자 발현 및 세포독성의 주된 조절자이다. 전체 바이러스와 유사하게, NS1의 단독 발현은 반응성 산소종의 축적 및 DNA 손상을 통한 세포 주기의 정지, 세포 사멸, 세포 용해를 유도하기에 충분하다 (Hristov et al, 2010). 그의 종양 살상 활성의 결과로서, 상기 바이러스는, GBM에 대한 임상 시험 착수의 초석이 되는 많은 동물 모델에서 설명되는 종양 억제 특성을 가지는 것으로 보여진다 (Geletneky et al, 2012).
고형암의 증식과 전이는 모두 혈관신생-의존적이다 (Folkman, J. Cancer Res., 46, 467-73 (1986); Folkman, J. Nat. Cancer Inst., 82, 4-6 (1989); Folkman et al., “Tumor Angiogenesis,”Chapter 10, pp. 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds. (W.B. Saunders, 1995)). 예를 들어, 직경 2mm 이상으로 커진 종양은 혈액 공급을 확보해야 하므로, 새로운 모세 혈관의 성장을 유도함으로써 이를 확보하는 것으로 보여진다. 이러한 새로운 혈관이 종양에 연결되면, 혈관은 종양 세포가 순환계에 진입하여 간, 폐, 또는 뼈와 같은 먼 부위로 전이되는 수단을 제공할 뿐만 아니라 종양 성장에 필수적인 영양 및 성장인자를 공급한다 (Weidner, New Eng. J. Med., 324(1), 1-8 (1991)). 천연 혈관신생 억제제가 종양-보유 동물에 대한 약물로서 사용될 경우, 이들은 작은 종양의 성장을 억제한다 (O`Reilly et al. Cell, 79, 315-28 (1994)). 사실, 어떤 프로토콜에서는, 이러한 억제제의 적용이 심지어 치료 중단 이후에도 종양 퇴행과 휴지를 유도한다 (O`Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). 더욱이, 어떤 종양에 혈관신생 억제제를 공급하는 것은, 그 종양의 다른 치료 요법 (예: 화학 요법)에 대한 반응을 강화할 수 있다 (예: Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994) 참조).
혈관신생 억제제로서 임상적으로 승인된 후보 물질 중 하나는, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 인식하고 차단시키는 인간화된 단일클론 항체인 베바시주맙 (Avastin® - Genentech/Roche) 이다. VEGF는 새로운 혈관 (신생혈관)의 성장을 촉진하는 화학 신호이다. 상기 물질 및 그의 제조방법은 US 6,054,297에 개시되어 있다.
WO 2006/075165 A1은 암 선택적 독성 바이러스, 및 종양 혈관 형성을 감소시키고 종양 맥관 구조를 손상시키는 1 이상의 치료제를 포함하는 병용 치료에 관한 것이다.
최근, 교아세포종 치료에 대한 임상 III상 연구 (“AVAglio” study, Roche)에서, 베바시주맙은 방사선 치료와 함께 화학 요법 치료제인 테모졸로미드와 함께 투여되었다. 상기 결과는 전체 생존자와 관련하여 전망이 밝지 않았고, 2013년 개최된 미국 임상 종양 학회 (ASCO) 모임에서 전문가들은 일차 치료법에 대한 기대가 충족되지 않았다는 결론에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 개선된 암 치료를 위한 수단을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 이는 청구항에 정의된 요지에 의해 달성된다.
본 발명에 이르게 한 연구에서, 항-VEGF 항체, 예를 들어 베바시주맙이 파보바이러스, 예를 들어 H-1PV 또는 관련된 설치류 파보바이러스와 암 세포 사멸에 있어 상승효과를 일으키는지가 문제로 제기되었다. 여러 환자에서 베바시주맙의 투여는 파보바이러스의 종양 살생 활성을 상승적 방식으로 증가시키는 것으로 나타났다.
도 1은 임상 I/IIa상 연구의 시험 설계에 대한 것이다.
도 2는 환자 2-04에서 Avastin®과 H-1 PV의 동정적 사용에 대한 것이다.
도 3은 환자 5-14에서 Avastin®과 H-1 PV의 동정적 사용에 대한 것이다.
도 4는 환자 2-04의 EliSpot 데이터에 대한 것이다.
Pool 1 및 Pool 2: 다형 교아세포종 (GBM)-특이적 펩타이드
Pool 3 및 Pool 4: 파보바이러스 H-1 특이적 펩타이드 - NS1 및 VP
도 2는 환자 2-04에서 Avastin®과 H-1 PV의 동정적 사용에 대한 것이다.
도 3은 환자 5-14에서 Avastin®과 H-1 PV의 동정적 사용에 대한 것이다.
도 4는 환자 2-04의 EliSpot 데이터에 대한 것이다.
Pool 1 및 Pool 2: 다형 교아세포종 (GBM)-특이적 펩타이드
Pool 3 및 Pool 4: 파보바이러스 H-1 특이적 펩타이드 - NS1 및 VP
본 발명은 (a) 파보바이러스 H-1을 (b) 베바시주맙과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 약학 조성물에서 상기 파보바이러스 H-1 및 베바시주맙은 유효한 용량으로 존재하며, 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된다. “약학적으로 허용가능한”은 임의의 담체를 포함하는 의미로, 이는 활성 성분의 생물학적 활성의 효능을 간섭하지 않으며, 투여되는 환자에게 독성이 없다. 적합한 약학적 담체의 예는 해당 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 인산 완충 식염수 용액, 물, 오일/물 에멀젼과 같은 에멀젼, 다양한 종류의 습윤제, 멸균 용액 등이 포함된다. 이러한 담체들은 종래의 방법으로 제형화될 수 있고, 개체에게 유효한 양으로 투여될 수 있다.
여기서 사용된 것과 같은 "파보바이러스"라는 용어는 관련된 바이러스 또는 그러한 바이러스 또는 유도체에 기반한 벡터뿐만 아니라, 야생형 또는 그의 변이된 복제-감응 유도체를 포함한다. 상기 파보바이러스를 활발히 생성하기 위해 사용될 수 있는 세포와 치료에 유용한 세포, 나아가 적합한 파보바이러스, 유도체 등은 여기에 개시된 것에 기초하여, 지나친 실험적 노력을 요하지 않고도 해당 기술 분야에서 쉽게 결정될 수 있다.
"유효한 양"은 이러한 병리의 감소 또는 차도를 유도하여, 질병의 경과 및 발병도에 영향을 미치기에 충분한 활성 성분의 양을 의미한다. 이러한 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 “유효한 양”은 해당 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
추가적인 약학적으로 호환가능한 담체에는 젤, 생체흡수성 기질 재료, 치료제를 포함하는 이식 요소, 또는 다른 임의의 적합한 담체, 수송 또는 조제 수단 또는 재료(들)이 포함될 수 있다.
상기 화합물의 투여는 상이한 방법, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 종양내 또는 피내 투여에 의해 영향을 받을 수 있다. 투여 경로는 당연히 치료의 종류 및 상기 약학 조성물에 포함된 화합물의 종류에 따른다. 상기 파보바이러스 및 베바시주맙의 투여 요법은 환자 데이터, 관찰 결과, 및 예를 들어 환자의 체격, 체표면적, 나이, 성별, 투여될 특정 파보바이러스, 특정 저해제 등, 투여 시간 및 경로, 종양 종류 및 특성, 일반적인 환자의 건강상태, 및 환자에게 적용된 다른 약물 치료법을 포함한 다른 임상 요소에 기초하여, 수행한 의사에 의해 해당 기술 분야에서 쉽게 결정될 수 있다. 베바시주맙과 관련하여, 패키지 부속물 및 여기에서 참고자료와 함께 포함되는 환자 도표를 참고할 수 있다.
본 발명에 따라 베바시주맙과 병용되는 파보바이러스가 혈액뇌관문을 침투하는 능력을 가지는 감염된 바이러스 입자를 포함하는 경우, 치료는 바이러스의 정맥내 주사에 의하여 수행되거나 적어도 착수될 수 있다. 그러나, 바람직한 투여 경로는 종양내 투여이다.
장기간의 정맥내 처리는 바이러스에 대한 중화 항체의 형성으로 인해 불충분해질 수 있으므로, 초기의 정맥내 바이러스 투여 요법 이후에 상이한 투여 기술이 채용될 수 있거나, 또는 이러한 상이한 투여 기술, 예를 들어 두개내 또는 종양내 바이러스 투여가 파보바이러스 처리의 전체 경과에 걸쳐 대신 사용될 수 있다.
다른 구체적인 투여 기술로서, 상기 파보바이러스 (바이러스, 벡터, 및/또는 세포 제제)가 환자에서 이식된 원료로부터 환자에 투여될 수 있다. 파보바이러스 조성물이 추가적인 수술적 개입 없이 다양한 횟수로 국소 주입될 수 있도록, 예를 들어 카테터, 예를 들어 실리콘 또는 다른 생체적합성 물질로 만들어진 카테터가, 종양을 제거하는 동안 또는 별도의 수술에 의하여 환자에 삽입된 작은 피하 저장기 (Rickham reservoir)에 연결될 수 있다. 파보바이러스 또는 유래된 벡터 또한 입체 외과 기술에 의해 또는 신경 항법 표적 기술에 의해 종양에 주입될 수 있다.
파보바이러스의 투여는, 적절한 펌프 시스템, 예를 들어 연동 주입 펌프 또는 대류 증진 수송 (CED) 펌프를 이용하여 낮은 유속으로, 삽입된 카테터를 통한 바이러스 입자 또는 바이러스 입자를 포함하는 유체의 연속적인 주입에 의해 수행될 수 있다.
파보바이러스 조성물을 투입하는 또 다른 방법은, 파보바이러스를 목적하는 암 조직에 제공하기 위하여 구성되고 배열된 삽입된 물질로부터 투여하는 것이다. 예를 들어, 파보바이러스 H-1으로 함칩된 웨이퍼가 이용될 수 있는데, 상기 웨이퍼는 종양 절제술에 따라 절제된 빈공간의 가장자리에 결합한다. 복수의 웨이퍼가 이러한 예방적 개입에 이용될 수 있다. 활발히 파보바이러스 H-1, 또는 H-1 계 벡터를 생산하는 세포가 종양 또는 종양 제거 후 빈 공간에 주입될 수 있다.
화합물 조합을 이용한 치료법은 암, 특히 (그러나 이에 제한되지는 않음) 뇌종양, 췌장암, 자궁경부암(cervical carcinoma), 폐암, 두경부암, 유방암 또는 대장암(colon cancer) 치료를 위한 처리에 유용하며, 상기 질병의 진단을 유의하게 개선할 수 있다. 또한 이는 안전성은 증가시키고 부작용은 감소 및/또는 예방하는 반면, 낮은 치료 용량의 바이러스 및/또는 베바시주맙의 임상적 사용이 항암 효능을 유지하거나 심지어 개선시키도록 할 수 있다. 파보바이러스 및 베바시주맙 간의 강력한 상승 효과를 볼 때, 치료 용량의 감소, 예를 들어 이전에 사용된 단일 성분 용량의 1/2 또는 1/3으로 목적하는 치료 효과를 유지하리라고 예측할 수 있다. 감소된 용량을 볼 때, (심각한) 부작용을 감소시키거나 심지어 방지할 수 있다.
파보바이러스 감염은 종양 세포의 사멸에 영향을 미치나, 정상 세포에는 유해하지 않으며, 이러한 감염은 반대의 신경학적 또는 다른 부작용 없이 종양-특이적 치료를 위해 예를 들어 적절한 파보바이러스, 예를 들어 파보바이러스 H-1, 또는 관련된 바이러스 또는 이러한 바이러스에 기반한 벡터의 뇌내 사용에 의해 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 (a) 파보바이러스 H-1 및 (b) 베바시주맙의, 암 치료를 위한 약학 조성물(들) 또는 그의 조합물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
(a) 및 (b)의 투여 방식은 동시 또는 연속적일 수 있고, 바람직하게는 (a) 및 (b)가 연속적으로 (또는 별개로) 투여될 수 있다. 이는 함께 또는 별개의 독립체로(예: 별개의 컨테이너에 담겨), 동시에 또는 일정 시간 간격을 두고 투여될 수 있도록, (a) 및 (b)가 단일 유닛 복용 형태로 제공될 수 있음을 의미한다. 상기 시간 간격은 1시간 내지 1주, 바람직하게는 12시간 내지 3일일 수 있다. 나아가, 파보바이러스를 베바시주맙과 다른 투여 방법으로 투여하는 것이 가능하다. 이와 관련하여, 파보바이러스 또는 베바시주맙을 종양내로 투여하거나 달리 전신적으로 또는 구강으로 투여하는 것이 유리하다. 구체적인 바람직한 태양에서, 파보바이러스는 종양내 투여되고 베바시주맙은 정맥내 투여된다. 바람직하게, 파보바이러스 및 베바시주맙은 별개의 화합물로서 투여된다. 2개의 물질을 수반하는 치료 또한 가능하다.
본 발명의 바람직한 일 태양에서, 상기 물질들의 조합물은 고형암 및 그의 전이의 치료에 활용된다. 그 예로는 뇌종양, 췌장암, 자궁경부암, 폐암, 두경부암, 유방암 또는 대장암이 있다. 바람직한 태양에서, 상기 종양들은 파보바이러스 세포 독성에 저항성을 가진다. 더욱 바람직한 태양에서, 이러한 종양들은 재발성 종양으로 취급된다. 본 발명의 약학 조성물의 특장점은 심지어 암 개시 줄기 세포 또한 성공적으로 치료될 수 있다는 것이다. 이는 종양 및 전이 형성의 재발을 방지할 수 있음을 고려할 때 긍정적인 효과를 가진다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물의 파보바이러스는 파보바이러스 H-1 (H-1PV)이다.
본 발명의 물질들의 조합물에 의해 치료 가능한 환자는 비-인간 동물뿐만 아니라 인간을 포함한다. 후자의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 소, 양, 돼지, 말, 개, 및 고양이가 포함된다.
나아가 본 발명은 제1 컨테이너, 제2 컨테이너, 및 패키지 부속물을 포함하는 키트에 관한 것으로, 상기 제1 컨테이너는 파보바이러스 H-1을 포함하는 적어도 1회분의 약학 조성물을 포함하고, 상기 제2 컨테이너는 베바시주맙을 포함하는 적어도 1회분의 약학 조성물을 포함하며, 상기 패키지 부속물은 상기 약학 조성물(들)을 사용하여 개체를 치료하기 위한 주의사항을 포함한다.
본 발명에서, 파보바이러스 H-1PV 및 베바시주맙을 조합하여 사용하는 것이 암, 특히 교종과 췌장암에 대항한 유효한 접근일 수 있음을 처음으로 보였다.
뇌종양의 치료와 관련하여, 다른 종양 살상 바이러스와 달리, H-1PV는 혈액뇌관문을 통과하며 뇌내종양까지 감염시키는 것으로 나타났다. 이는 개두의 필요 없이, 연이은 정맥내 투여 또는 간격을 둔 재처리에 의한 초기 국소 치료의 효과를 증가시키는 기회를 제공한다.
일반적으로, 상기 파보바이러스 H-1PV는 종양-관련 항원의 방출 및 연이은 면역자극에 기반한 항암 백신 효과를 유발하는 것으로 여겨진다. 이는 잠재적으로 초기 종양 살생에 더하여, 질병 재발을 방지하는 장기적인 효과를 유발할 수 있다. 이러한 효과는, 항-VEGF 항체이며 항-혈관신생 제제의 역할을 하는 베바시주맙의 사용에 의해 향상된다. 즉, 베바시주맙은 VEGF의 면역-저해 효과를 감소시킬 뿐만 아니라, 종양 주변의 새로운 혈관의 형성을 감소시키거나 정상화한다. 이러한 효과의 조합은, 특히 이전에 파보바이러스로 치료한 경우 종양이 면역계에 보다 취약하도록 만든다. 환자들의 예는 심지어 환자가 진행형 재발성 다형 교아세포종을 앓는 경우에도, 이러한 병용 치료로 인해 질병의 차도가 나타나거나 질병이 안정됨을 보여준다.
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
베바시주맙은 H-1PV의 종양 살생 활성을 상승적 방식으로 증가시킨다.
재발성 악성 교종을 앓는 18명의 환자에 대한 임상 I/IIa상 연구를 진행하였다. 본 연구는 파보바이러스 H-1의 안전성, 생체분포, 최대 내약 용량, 항-종양 활성의 신호를 조사하는 것을 목표로 하였다. 전임상 결과에 따르면, 상기 파보바이러스는 종양내 투여 바이러스만을 포함하는 것이 아니라 정맥내 처리도 가능하다.
파보바이러스 H-1 (GMP 등급 제제)을 12명의 환자 (그룹 I) 및 6명의 환자 (그룹 II)와 같이 2개의 그룹에 적용하였다. 그룹 I과 그룹 II의 투여 경로를 상이하게 하였다 (도 1).
각 그룹에서, 적용 방식은 동일하였으나, 용량은 어떠한 한계 사건이 없는 한 증가시켰다. 그룹 I에서는 파보바이러스 H-1 (“임상 시험용 의약품”이라고도 함; IMP)을 4종류의 용량 수준으로, 그룹 II에서는 2종류의 용량 수준으로 투여하였다 (표 1).
| 그룹 I 단계적 증가 수준 |
연구 시기 | 투여 용량 및 경로 | 투여시간 |
| 수준1 총 용량: 1 × 106 pfu | 1일차 | 5 × 105 pfu, 종양내 (카테터를 통해) | 15분간 |
| 10일차 | 5 × 105 pfu, 뇌내 (절단벽의 다수 부위에 직접 주입) | 15-30분간 | |
| 수준2 총 용량: 5 × 107 pfu | 1일차 | 2.5 × 107 pfu, 종양내 (카테터를 통해) | 15분간 |
| 10일차 | 2.5 × 107 pfu, 뇌내 (절단벽의 다수 부위에 직접 주입) | 15-30분간 | |
| 수준3 총 용량: 1 × 109 pfu | 1일차 | 5 × 108 pfu, 종양내 (카테터를 통해) | 15분간 |
| 10일차 | 5 × 108 pfu, 뇌내 (절단벽의 다수 부위에 직접 주입) | 15-30분간 | |
| 수준4 총 용량: 5 x 109 pfu |
1일차 | 2.5 × 109 pfu, 종양내 (카테터를 통해) | 15분간 |
| 10일차 | 2.5 × 109 pfu, 뇌내 (절단벽의 다수 부위에 직접 주입) | 15-30분간 | |
| 그룹 II 단계적 증가 수준 |
연구 시간 | 투여 용량 및 경로 | 투여시간 |
| 수준2 총 용량: 5 × 107 | 1-5일차 | 0.5 × 107 pfu, 정맥내 주입 | 2시간 동안 |
| 10 일차 | 2.5 × 107 pfu, 뇌내 (절단벽의 다수 부위에 직접 주입) | 15-30분간 | |
| 수준3 총 용량: 1 × 109 pfu | 1-5일차 | 1 × 108 pfu, 정맥내 주입 | 2시간 동안 |
| 10 일차 | 5 × 108 pfu, 뇌내 (절단벽의 다수 부위에 직접 주입) | 15-30분간 |
그룹 I에서, 1일차에 환자들에게 영상 유도 주사를 통해 종양 조직에 상기 IMP를 투여하였다. 그 날, 환자에게 의도한 전체 용량의 50%를 주사하였다. 9일 간의 관찰 기간 경과 후, 10일차에 종양을 절제하였다. 종양 제거 이후, 나머지 50%의 용량을 절제된 빈공간의 벽에 직접 주사하여 투여하였다. 개복술 동안 상기 주사와 함께 IMP 투여를 완료하였고, 추가적인 바이러스는 처리하지 않았다.
그룹 II에서, IMP의 초기 투여는 정맥내 경로를 통해 진행하였다. 환자들에게 의도한 용량의 50%를 1일차부터 5일차까지 총 5번의 주입에 의해 투여하였고, 각 주입은 총 용량의 10%를 포함하였다. 5일차 마지막 주입 후부터 9일차까지 관찰 기간을 두었고, 10일차에 그룹 I과 마찬가지로 종양 절제술을 수행하였다. 그룹 I과 유사하게, 종양 제거 이후 환자들에게 절제된 빈공간을 둘러싼 조직에 나머지 50%의 용량을 투여하였고, 시험 경과 동안 각 개체에게 추가적인 바이러스 주입은 없었다.
종양 절제한 환자 중 6명에게는 동정적 사용 동의에 근거하여 종양 재발 절제 동안 추가로 H-1PV를 주사하였다:
종양 절제 이후, 절제된 빈공간의 벽에 바이러스를 재적용하였으며, 모든 환자에는 동일한 용량 (5x108 PFU)의 바이러스를 적용하였다.
2013년에 시작된 동정적 사용 프로그램의 일부로서, 상기 환자들에는 종양 재발 절제 이후 베바시주맙을 처리하였다.
생존자 데이터에 대한 하기 요약 (표 2)은, 지금까지 6명 중 5명의 환자에서, 2번째 바이러스 주사와 2번째 재발 또는 사망 간의 기간 (PFS2)이 1번째 바이러스 주사와 1번째 재발 간의 기간 (PFS1) 보다 길지 않다는 흥미로운 결과를 보여준다. 이는 다형 교아세포종에 있어 전형적인 결과가 아니며 매우 놀라운 결과이다.
(2015.02에 얻은 결과)
DG: 투여 그룹 (수준), Tu: 종양 크기, S: 수술, t: 전체, st: 소계, m: 개월수, OS: 전체 생존 (개월수), PFS: 무진행 생존 (개월수), PFS1: 바이러스 치료 시작, 1번째 바이러스 주사 - 재발, PFS2: 동정적 사용 시작, 2번째 바이러스 주사 - 재발 또는 사망
2015년의 치료 요법 (모든 치료는 1,2E9 pfu 단일 투여 IMP)은
환자 5-13: 2015.09.02 정맥내 주사 치료; 2015.09.03 종양 부근 치료
환자 5-14: 2015.08.31 정맥내 주사 치료; 2015.09.01 동맥내 주사 치료를 위한 것이다.
바이러스 투여 1 내지 2주 후, 다시 환자에게 패키지 부속물에 기재된 복용 요법에 따라 Avastin®을 투여하였다.
상기 환자에 대한 최근의 재평가는 다음의 결과를 보인다:
환자 1-01: 변화 없음
환자 1-03: 변화 없음
환자 2-04: OS 40,9개월; 환자 사망함; PFS2 24,2개월
환자 3-08: 변화 없음
환자 5-13: OS 21,3개월; 환자 사망함; PFS2 14 개월
환자 5-14: OS 24,1개월; PFS2 18,4개월; 환자는 여전히 생존하고 있음
상기 표 2에서, 처음 4명의 환자들 (1-01, 1-03, 2-04, 3-08)은 종양내 투여 그룹 (그룹 I)이고, 다음 2명의 환자들은 (5-13 및 5-14)은 정맥내 투여 그룹 (그룹 II)이다.
상기 4명의 환자들은 반복적인 H-1PV 주사 및 이에 이은 베바시주맙 치료의 조합에 매우 긍정적으로 반응하였다. 상기 4명 중 2명의 환자 [2-04 및 5-14]는 질병의 차도가 나타나거나 질병이 안정되었다. 이러한 결과는, 반복적인 H-1PV 주사에 의한 면역 자극이 가능하며 베바시주맙의 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다.
2명의 환자 2-04 및 5-13에 대한 치료 프로토콜 및 MRI 스캔 결과는 도 2 및 도 3에 나타내었다.
환자 2-04에 대한 EliSpot 데이터를 도 4에 나타내었다. 바이러스 특이적 NS1 펩타이드 (Poll3; Parvo NS)에 대한 CTL-반응이 625일째에 나타난 것은 매우 놀라운 결과이다.
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Claims (12)
- (a) 파보바이러스를 (b) 베바시주맙과 함께 포함하며, 상기 파보바이러스는 H-1 (H-1PV)인 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 파보바이러스는 종양내 또는 정맥내 투여를 위해 제형화되고, 베바시주맙은 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 암 치료 방법에 사용하기 위한 것인, 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 파보바이러스 및 베바시주맙은 연속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 사용은 고형암 및/또는 암 개시 줄기 세포를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용은 파보바이러스 세포 독성에 저항성을 가지는 종양을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 뇌종양, 췌장암, 자궁경부암, 폐암, 두경부암, 유방암 또는 대장암인, 약학 조성물.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용은 교종 또는 재발성 다형 교아세포종을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파보바이러스 및/또는 베바시주맙은 종양내 또는 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1 컨테이너, 제2 컨테이너, 및 패키지 부속물을 포함하는 키트로서, 상기 제1 컨테이너는 파보바이러스 H-1을 포함하는 적어도 1회분의 약학 조성물을 포함하고, 상기 제2 컨테이너는 베바시주맙을 포함하는 적어도 1회분의 약학 조성물을 포함하며, 상기 패키지 부속물은 상기 약학 조성물(들)을 사용하여 암 환자를 치료하기 위한 주의사항을 포함하는, 키트.
- 제10항에 있어서, 상기 암은 뇌종양, 췌장암, 자궁경부암, 폐암, 두경부암, 유방암 또는 대장암인, 키트.
- 제11항에 있어서, 상기 뇌종양은 교종 또는 재발성 다형 교아세포종인, 키트.
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