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KR20170128485A - 리네졸리드를 제조하는 개선된 방법 - Google Patents

리네졸리드를 제조하는 개선된 방법 Download PDF

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KR20170128485A
KR20170128485A KR1020177029421A KR20177029421A KR20170128485A KR 20170128485 A KR20170128485 A KR 20170128485A KR 1020177029421 A KR1020177029421 A KR 1020177029421A KR 20177029421 A KR20177029421 A KR 20177029421A KR 20170128485 A KR20170128485 A KR 20170128485A
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Abstract

본 발명은 리네졸리드를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 리네졸리드의 제조에서 사용되는, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드 및 (S)-글리시딜 프탈이미드 중간체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

리네졸리드를 제조하는 개선된 방법
본 발명은 리네졸리드(Linezolid)를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 리네졸리드의 제조에서 사용되는, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드 및 (S)-글리시딜프탈이미드 중간체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
리네졸리드는 스트렙토코쿠스(streptococcus) 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus)를 포함하는 다중-내성 박테리아(multi-resistant bacteria)에 의해 야기된 감염증의 치료를 위해 사용되는, 첫번째 옥사졸리디논 부류인 합성 항생제이다. 옥사졸리디논의 항박테리아 효과는 리보솜(ribosome)에 대한 N-포르밀메티오닐-t-RNA의 결합을 포함하는 초기 단계를 타겟화하는, 단백질 합성 억제제로서의 작용에 의한 것이다.
리네졸리드는 Pfizer에 의해 상표명 "Zyvox"로 시판되고 있는 것으로서, 이는 화학적으로 하기 화학식 (I)을 갖는 (S)-N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드로서 알려져 있다:
Figure pct00001
리네졸리드는 미국특허번호 제5,688,792호에서 최초로 개시되었으며, 후속 단계에서 다양한 중간 화합물로 변환되고 최종적으로 리네졸리드를 형성시키는, (R)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올의 형성을 야기시키는 R-글리시딜부티레이트의 사용에 의한 이의 공정이 기재되어 있다. 하기에 제공되는 반응식-I에 도시된 상기 공정은, 또한, 중간 아지드 화합물을 포함하는데, 이는 산업적 수준에서 조작하기 어렵다:
Figure pct00002
반응식-I
WO 1999/24393 A1호에는 하기에 제공되는 반응식-II에 도시된, 옥사졸리디논 유도체의 제조방법이 기재되어 있다:
Figure pct00003
반응식-II
상기 식에서, Roxa는 하나의 플루오로 및 하나의 치환된 아미노 기로 치환된 페닐이며, 여기서, 치환된 아미노 기는 4-(벤질옥시카보닐)-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 4-히드록시아세틸피페라지닐을 포함하며,
X1은 C1-C20 알킬이며,
X2는 Cl, Br이며,
RN은 C1-C5 알킬이며,
#는 (#)이 표시된 원자들이 서로 결합되어 고리 형성을 야기시키는 것을 지시하며,
RNG는
Figure pct00004
이다.
그러나, WO' 393호에는 리네졸리드를 제조하기 위한 임의 특정 예 또는 적합한 조건이 기재되어 있지 않다.
WO 2005/099353 A2호에는 하기에 제공되는 반응식-III에 도시된, 리네졸리드를 제조하는 방법이 기재되어 있다:
Figure pct00005
반응식-III
WO 2006/008754 A1호에는 하기에 제공된 반응식-IV에 도시된, 리네졸리드의 제조 방법이 기재되어 있다:
Figure pct00006
반응식-IV
WO2007116284호에는 하기 반응식-V에 도시된, 주변 온도 내지 약 65℃의 온도 범위에서 구조 (1)의 화합물을 구조 (2)의 화합물과 반응시켜 구조 (3)의 화합물을 제공하고, 이를 가수분해하고 후속하여 아실화하여 리네졸리드를 수득함으로써 리네졸리드를 제조하는 방법이 기재되어 있다:
Figure pct00007
이러한 방법의 단점은 구조 (1)의 화합물의 제조를 위한 추가적인 반응을 포함한다는 점이다. 시프(Schiff) 염기는 물에 민감하여, 순수한 화합물 (1)의 형성에 이르지 못할 수 있는데, 이는 불순물 및 부산물 형성을 향상시킨다.
대안적으로 화학식 (IX)의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로서 알려진 (S)-글리시딜 프탈이미드는 리네졸리드의 모든 합성 경로에서 사용되는 중요한 중간체이다.
Figure pct00008
2-[(2)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(I)은 또한, 가스상 또는 수성 히드로할로겐 산의 존재 하에 칼륨 프탈이미드와 에피브로모히드린의 반응을 포함하는 2-[(2)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조 공정이 기재되어 있는 문헌[Compt . rend. 1930, 190, 495- 6]에서 최초로 기술되어 있다. 이러한 공정은 하기에서 개략적으로 도시되어 있다:
Figure pct00009
미국특허번호 제5,608,110호에는 NaH/THF의 존재 하에 환형화되는 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하기 위해, 질소 대기 하에서 에틸 아세테이트/헥산 중에서 환류 하에서 프탈이미드와 (S)-(+)-에피클로로히드린의 반응을 포함하는 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(I)의 제조 공정이 기재되어 있다.
상기 공정은 하기에 개략적으로 도시되어 있다:
Figure pct00010
미국특허번호 제6,875,875호에는 금속 알콕사이드의 존재 하에 환형화되는, (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하기 위해, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트 또는 4차 암모늄 염의 존재 하에 프탈이미드와 (S)-에피클로로히드린의 반응을 포함하는, 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(I)의 제조 공정이 기재되어 있다. 이러한 공정은 하기와 같이 도식적으로 도시되어 있다:
Figure pct00011
상기 종래 기술 방법들에 따르면, 광학 순도가 낮고, 용매 량의 광학적 활성 에피클로로히드린을 환류시킬 수 있기 때문에, 얻어진 생성물의 광학 순도가 감소된다는 문제점이 존재한다. 종래 기술 방법에서 폐기물은 대량으로 발생되며, 이를 수득하기 위해, 순수한 요망되는 생성물을 제거함으로써, 정제 공정이 복잡하게 되는데, 예를 들어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 필수적인 것으로서, 이는 산업적으로 이를 형성시키기 어렵다.
이에 따라, 가스상 또는 수성 히드로할로겐 산 또는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트, 또는 4차 암모늄 염의 사용은 (S)-글리시딜 프탈이미드의 제조에서의 산업적 생산을 위해 실행 가능하지 않고 경제적이지 않을 수 있다.
(S)-글리시딜 프탈이미드를 제조하기 위한 환경 친화적인 산업적 실행 가능한 공정을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 놀랍게도, 축합 반응에서 2차 아민을 사용하는 것을 발견하였다.
상기 종래 기술 방법들에는 1차 유기 염기 또는 2차 유기 염기의 사용이 교시되거나 제시되어 있지 않다.
그 결과, 상기에 기술되는 문제점들을 포함하지 않는, 리네졸리드 및 이의 중간체를 제조하는 대안적인 방법이 요구되고 있다.
이에 따라, 당해 분야에는 리네졸리드에 대한 단순하고 수월한 공정이 요구되고 있으며, 본 발명자들은 비용-효과적이고 산업적으로 실행 가능한 리네졸리드를 제조하는 방법을 개발하였다.
본 발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 리네졸리드를 제조하기 위한 비용-효과적이고 상업적으로 실행 가능한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 저렴하고, 용이하게 입수 가능하고, 환경 친화적인 시약을 이용하는, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드 및 (S)-글리시딜 프탈이미드 중간체를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드를 제조하는 개선된 방법으로서,
알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 하이드라이드의 존재 하에, (또는) 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 기준으로 하여 0.2 내지 0.4 몰 당량 범위의 리튬 3차 부톡사이드의 존재 하에, 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 하기 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서, R은 수소, C1-C5 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 개선된 방법으로서,
a) 알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 하이드라이드의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 (VI)의 화합물을 수성 메틸 아민 또는 히드라진 수화물로 처리하는 단계;
c) 단계 (b)의 생성물을 아실화하는 단계; 및
d) 화학식 (I)의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 합성 방법은 하기 반응식에 따라 예시된다:
Figure pct00015
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하는 개선된 방법으로서,
a) 유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하에, 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 프탈이미드를 (S)-에피클로로히드린과 반응시켜, (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하는 단계로서, 유기 염기가 C1-C5 탄소 원자를 갖는 1차 또는 2차 알킬 아민인 단계:
Figure pct00016
b) 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에서 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 환형화시켜 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00017
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드를 제조하는 개선된 방법으로서,
알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 하이드라이드의 존재 하에, (또는) 화학식 (III)의 카보네이트 화합물을 기준으로 하여 0.2 내지 0.4 mol 당량 범위로 사용되는 리튬 3차 부톡사이드의 존재 하에, 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 하기 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
상기 식에서, R은 수소, C1-C5 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다.
다른 구현예에서, 이러한 반응은, 알칼리 금속 요오다이드를 사용하고 60 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매의 존재 또는 부재 하에서, 수행된다. 이러한 반응은 10 내지 14시간의 기간 동안 수행된다.
다른 구현예에서, 반응은 40 내지 100℃ 범위의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 0.2 내지 0.4 몰 당량 범위로 사용되는 리튬 3차 부톡사이드를 사용하여 수행된다. 반응은 4 내지 12시간의 기간 동안 수행된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 사용되는 적합한 알칼리 금속 요오다이드는 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 칼륨 요오다이드, 등으로부터 선택되며; 사용되는 적합한 용매는 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등, 또는 이들의 혼합물; 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, n-부타논, 등; 할로겐화된 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 등; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 등; 에테르, 예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 등; 및 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 등 또는 디메틸설폭사이드 또는 이러한 용매들의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 개선된 방법으로서,
a) 알칼리 금속 요오다이드 또는 금속 히드라이드의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 (VI)의 화합물을 수성 메틸 아민 또는 히드라진 수화물로 처리하는 단계;
c) 단계 b)의 생성물을 아실화하는 단계; 및
d) 화학식 (I)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는 개선된 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (III)과 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드 간의 반응은 적합한 온도에서 적합한 알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 히드라이드, 및 용매의 존재 하에서 수행되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득하며; 추가로 이러한 화합물은 히드라진 수화물 (또는) 수성 메틸 아민으로 탈보호화되어 (S)-5-아미노메틸-3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하고, 이는 후속하여 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로 아실화되어 화학식 I의 (S)-N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(리네졸리드)를 수득한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 (III)과 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드 간의 반응은 적합한 온도에서 적합한 금속 히드라이드 및 용매의 존재 하에서 수행되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득하며; 이러한 반응은 보다 짧은 기간 내에 완료되고, 고순도와 함께 양호한 양의 수율을 제공한다.
구현예에 따르면, 알칼리 금속 요오다이드는 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 칼륨 요오다이드, 등으로부터 선택되며; 금속 히드라이드는 소듐 히드라이드, 리튬 히드라이드, 또는 마그네슘 히드라이드로부터 선택된다.
구현예에 따르면, 사용되는 적합한 용매는 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등, 또는 이들의 혼합물; 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, n-부탄온, 등; 할로겐화된 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 등; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 등; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 등; 에테르, 예를 들어, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 등; 및 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 등, 또는 디메틸 설폭사이드 또는 이러한 용매들의 혼합물로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물의 화학식 (I)의 리네졸리드로의 변환을 추가로 포함하며, 이는 화학식 (VI)의 프탈이미드 화합물의 아민으로의 변환, 이후, 당해 분야에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 리네졸리드를 수득하기 위한 아실화를 포함한다.
구현예에 따르면, 아실화는 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드의 존재 하에 수행된다.
반응은 사용되는 용매의 비등 온도에서 또는 그 미만에서, 바람직하게, 10℃ 내지 사용되는 용매의 비등 온도에서, 더욱더 바람직하게, 사용되는 용매의 비등 온도에서 수행된다. 반응의 완료를 위해 요구되는 시간은 사용되는 용매, 및 반응이 수행되는 온도와 같은 인자에 따른다.
구현예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IX의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하는 개선된 방법으로서,
a) 60℃의 온도에서 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재 하에 프탈이미드를 (S)-(+)-에피클로로히드린과 반응시켜 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하는 단계로서, 여기서, 유기 염기가 C1-C5 탄소 원자를 갖는 1차 또는 2차 알킬 아민인 단계; 및
Figure pct00021
b) 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 환형화시켜 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 수득하는 단계를 포함하는 개선된 방법에 관한 것이다:
Figure pct00022
유기 염기는 C1-C5 탄소 원자를 갖는 1차 또는 2차 알킬 아민, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 에틸 메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 바람직하게, 디에틸아민으로부터 선택된다.
유기 용매는 C1-C4 탄소 원자를 갖는 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴; 바람직하게, 알코올을 포함하는 군으로부터 선택된다.
알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올로부터 선택되며; 에테르 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 등으로부터 선택되며; 에스테르 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 등으로부터 선택되며; 니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 등으로부터 선택된다.
(S)-1-클로로-3-프탈이미드-2-프로판올의 환형화는 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온을 형성시킬 것이다.
환형화는 미국특허번호 제6,875,875호에 기술된 절차로서 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에서 수행된다.
본 발명에 따라 형성된 리네졸리드는 비정질 형태 또는 결정질 형태 I 또는 II로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 리네졸리드는 99% 이상의 HPLC 순도를 갖는다.
본 발명의 장점
1. 본 발명은 단순하고, 작업 친화적이고, 산업적으로 적용 가능한 방법이다.
2, 본 방법은 상업적으로 실행 가능하고, 고수율로 화합물을 제공하는데, 이는 본 방법을 비용 효과적으로 만든다.
3. 본 발명의 반응은 보다 짧은 기간에 수행된다.
4. 본 발명은 훨씬 적은 불순물 프로파일(impurity profile)을 갖는 고순도의 화학식 (I), 화학식 (VI) 및 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 방법 세부사항들은 하기에 제공되는 실시예에서 제공되며, 이러한 실시예는 단지 예시로서 제공되고, 이에 따라, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실험 절차:
실시예 1:
2-[(2S)- 옥시란 -2- 일메틸 ]-1H- 이소인돌 -1,3(2H)- 디온의 제조:
이소프로판올(200 ml) 중 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(100 g, 0.68 mole) 및 메틸아민(10 g)의 현탁액에, S-에피클로로히드린(100 g, 1.08 mole)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 유지하였다. 메탄올 중 30% 소듐 메톡사이드(160 g)를 10 내지 15℃에서 반응 물질(reaction mass)에 조금씩 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃까지 상승시키고, 반응 물질을 동일한 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 물(600 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
중량: 107 g(77.5%)
실시예 2
2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
에탄올(200 ml) 중 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(100 g, 0.68 mole) 및 디에틸 아민(10 g)의 현탁액에, S-에피클로로히드린(100 g 1.08 mole)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 유지하였다. 메탄올 중 30% 소듐 메톡사이드(160 g)를 10 내지 15℃에서 반응 물질에 조금씩 첨가하고, 온도를 25 내지 30℃까지 상승시키고, 반응 물질을 동일한 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 물(600 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
중량: 107 g(77.5%)
실시예 3:
(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조
에틸 아세테이트(100 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(50 g, 0.196 mole)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(50 g, 0.246 mole) 및 리튬 3차 부톡사이드(5.0 g, 0.0624 mole)를 25 내지 30℃에서 1 로트(lot)에서 교반하고, 온도를 70 내지 75℃까지 서서히 상승시키고, 동일한 온도에서 약 6 내지 8시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 얻어진 미정제 고형물을 25 내지 30℃에서 에틸 아세테이트(250 ml)에 첨가하고, 70 내지 75℃까지 가열하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 슬러리를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 수득된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 70 g(이론치에 대해 85% 수율)
실시예 4:
(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조
디메틸 포름아미드(75 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(50 g, 0.196 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(50 g, 0.246 mole) 및 리튬 3차 부톡사이드(5.0 gm, 0.0624 mole)의 혼합물을 70 내지 75℃로 가열하고, 동일한 온도에서 약 4 내지 6시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 냉각시키고, 메탄올(250 ml)을 첨가하고, 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 메탄올(50 ml)로 세척하였다. 수득된 미정제 고형물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 65 g(77.7%)
실시예 5:
(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조
디메틸 포름아미드(200 ml) 중의 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(100 g, 0.392 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(100 g, 0.492 mole) 및 리튬 3차 부톡사이드(5.0 gm, 0.0625 mole)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 한 번에 첨가하고, 80 내지 85℃까지 상승시키고, 동일한 온도에서 약 4 내지 6시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 이후에, 정제수(500 ml)를 첨가하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 정제수(100 ml)로 세척하였다. 수득된 미정제 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
수율: 140 g(85%)
실시예 6:
(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조
메틸-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(20 g, 0.0784 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(20 g, 0.0984 mole), 디메틸 포름아미드(80 ml), 및 소듐 요오다이드(4.0 g)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 한 번에 첨가하고, 온도를 110 내지 115℃까지 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 110 내지 115℃에서 약 6 내지 8시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 물(200 ml)을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 수득된 미정제 고형물을 메탄올(20 ml)로 재결정화하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 25 g(75%)
실시예 7:
(S)-2-[3-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-이소인돌-1,3-디온의 제조
테트라히드로푸란(50 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(25 g, 0.098 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(25 g, 0.123 mole)의 혼합물을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 25 내지 30℃에서 소듐 히드라이드(1.2 gm, 0.05 mole)를 로트 방식(lot wise)으로 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 50 내지 60℃까지 서서히 상승시키고, 동일한 온도에서 약 2 내지 3 시간 동안 유지하였다. 반응 물질을 20℃ 미만까지 냉각시키고, 25 ml의 메탄올로 켄칭시켜 과량의 소듐 히드라이드를 분해시키고, 용매를 증류시키고, 메탄올(125 ml)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트(125 ml)로 취하고, 70 내지 75℃까지 가열하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 슬러리를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 세척하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 34 g(77%)
실시예 8:
(S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온의 제조
N,N-디메틸 포름아미드(50 ml) 중 메틸 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)카바메이트(25 g, 0.098 mole), 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(25 g, 0.123 mole)의 혼합물을 첨가하고, 25 내지 30℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 25 내지 30℃에서 소듐 히드라이드(1.2 gm, 0.05 mole)를 로트 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 50 내지 60℃까지 서서히 상승시키고, 동일한 온도에서 약 2 내지 3시간 동안 유지하였다. 반응 물질을 20℃ 미만까지 냉각시키고, 25 ml 메탄올로 켄칭시켜 과량의 소듐 히드라이드를 분해하고, 추가로 메탄올(125 ml)을 첨가하고, 얻어진 슬러리를 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트(125 ml)로 취하고, 70 내지 75℃까지 가열하고, 15 내지 20분 동안 교반하고, 슬러리를 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 세척하여 순수한 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수율: 32 g(75%)
실시예 9:
N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)의 제조
메탄올(100 ml), DM 수(400 ml) 및 (S) 2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(100 g, 0.212 mole)의 혼합물에, 메틸 아민 용액(47 g)을 25 내지 30℃에서 첨가하고, 교반하고, 온도를 80 내지 85℃까지 서서히 상승시키고, 80 내지 85℃에서 2 내지 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(500 ml)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 두 개의 층들을 분리하였다. MDC를 대기압 하에서 완전히 증류하여 잔부 생성물 (5S)-5-(아미노 메틸)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 디클로로메탄(400 ml)을 잔부에 첨가하고, 아세트산 무수물(25 g)을 60분의 시간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 완료 후에, 5% 소듐 비카보네이트 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 DM 수(200 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 hyflo를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 진공 하에서, 40℃ 미만에서 완전히 증류하였다. 시클로헥산(500 ml)을 잔부에 첨가하고, 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수득된 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 60분 동안 교반하고, 고형물을 여과하고, 시클로헥산(200 ml)으로 세척하고, 고형물을 45 내지 55℃에서 건조시켜, 순수한 결정질의 N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)(53 g 75%)를 수득하였다.
실시예 10:
N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)의 제조
메탄올(100 ml), DM 수(400 ml) 및 (S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(100 g, 0.212 mole)의 혼합물에, 히드라진 수화물(50 g)을 25 내지 30℃에서 첨가하고, 교반하고, 온도를 70 내지 75℃까지 서서히 상승시키고, 70 내지 75℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(250 ml)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하였다. MDC를 대기압 하에서 완전히 증류시켜 잔부 산물 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 디클로로메탄(200 ml)을 잔부에 첨가하고, 아세트산 무수물(13 g)을 60분의 시간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 5% 소듐 비카보네이트 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 두 개의 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 물(100 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 hyflo를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 진공 하에서, 40℃ 미만에서 완전히 증류하였다. 시클로헥산(250 ml)을 잔부에 첨가하고, 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수득된 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 60분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 시클로헥산(100 ml)으로 세척하고, 고형물을 45 내지 55℃에서 건조시켜 순수한 결정질의 55 g의 N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)를 수득하였다.
실시예 11
N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)의 제조
메틸 아민 용액(50 g)을 25 내지 30℃에서 메탄올(100 ml), DM 수(400 ml) 및 (5S)-2-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(100 g 0.235 mole)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 80 내지 85℃까지 서서히 상승시키고, 80 내지 85℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시키고, 이후에 디클로로메탄(500 ml)을 첨가하고, 15분 동안 교반하여 층들을 분리하였다. 정제수(500 ml)를 MDC 층에 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산으로 pH 2.0 내지 3.0까지 산성화시키고, 10 내지 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하고, 다시 수성 암모니아로 pH 10.0 내지 11.0까지 염기성화시켜 MDC 층을 분리하고, 이를 대기압 하에서 완전히 증류시켜 (5S)-5-(아미노 메틸)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 잔부 산물을 수득하였다. 디클로로메탄(400 ml)을 잔부에 첨가하고, 아세트산 무수물(25 g)을 60분의 시간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 5% 소듐 비카보네이트 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 두 개의 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 DM 수(200 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 하이-플로우(hi-flow)를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 진공 하에, 40℃ 미만에서 증류하였다. 시클로헥산(500 ml)을 잔부에 첨가하고, 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수득된 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 60분 동안 교반하고, 수득된 고형물을 여과하고, 시클로헥산(200 ml)으로 세척하고, 45 내지 55℃에서 건조시켜, 순수한 결정질의 N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드(리네졸리드)(53 g, 75%)를 수득하였다.

Claims (7)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 개선된 방법으로서,
    a) 알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 히드라이드의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜프탈이미드와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 화학식 (VI)의 화합물을 수성 메틸 아민 (또는) 히드라진 수화물로 처리하는 단계;
    c) 단계 b)의 산물을 아실화하는 단계; 및
    d) 화학식 (I)의 화합물을 분리시키는 단계를 포함하는 개선된 방법.
  2. 알칼리 금속 요오다이드 (또는) 금속 히드라이드의 존재 하에, (또는) 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 기준으로 하여 0.2 내지 0.4 몰 당량 범위로 사용되는 리튬 3차 부톡사이드의 존재 하에, 하기 화학식 (III)의 카바메이트 화합물을 하기 화학식 (IX)의 (S)-글리시딜 프탈이미드와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (VI)의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드를 제조하는 개선된 방법:
    Figure pct00023

    Figure pct00024

    Figure pct00025

    상기 식에서, R은 수소, C1-C5 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다.
  3. 화학식 IX의 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하는 개선된 방법으로서,
    a) 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재 하에 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 또는 프탈이미드를 (S)-에피클로로히드린과 반응시켜 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 수득하는 단계;
    Figure pct00026

    b) 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에 (S)-1-클로로-3-프탈이미도-2-프로판올을 환형화시켜 2-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 수득하는 단계를 포함하는 개선된 방법:
    Figure pct00027
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알칼리 금속 요오다이드가 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드로부터 선택되며; 금속 히드라이드가 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드 또는 마그네슘 히드라이드로부터 선택되며; 아실화 시약이 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 알코올, 케톤, 할로겐화된 용매, 에스테르, 탄화수소 용매, 에테르, 아미드, 또는 디메틸 설폭사이드로부터 선택되는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 1차 또는 2차 아민이 C1-C5 탄소 원자를 포함하는 군(group), 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 에틸 메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 바람직하게, 디에틸 아민으로부터 선택되며; 알칼리 금속 알콕사이드가 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드로부터 선택되는 방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 또한, 리네졸리드(Linezolid)의 제조에서 사용되는 방법.
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