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KR20170116203A - Ｓｙｋ 억제제의 제제 - Google Patents

Ｓｙｋ 억제제의 제제 Download PDF

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KR20170116203A
KR20170116203A KR1020177027419A KR20177027419A KR20170116203A KR 20170116203 A KR20170116203 A KR 20170116203A KR 1020177027419 A KR1020177027419 A KR 1020177027419A KR 20177027419 A KR20177027419 A KR 20177027419A KR 20170116203 A KR20170116203 A KR 20170116203A
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KR
South Korea
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formula
compound
bis
hydrate
mesylate salt
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020177027419A
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English (en)
Inventor
베이 리
다이애나 스퍼거
디미트리오스 스테파니디스
멜리사 진 캐스틸
로우차낙 파크다만
Original Assignee
질레드 코네티컷 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51359427&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170116203(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 질레드 코네티컷 인코포레이티드 filed Critical 질레드 코네티컷 인코포레이티드
Publication of KR20170116203A publication Critical patent/KR20170116203A/ko
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물일 수 있다. 또한, 제약 조성물의 사용 방법이 개시된다.
<화학식 I>
Figure pat00071

Description

ＳＹＫ 억제제의 제제 {FORMULATION OF SYK INHIBITORS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 7월 30일에 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 61/860,198의 이익을 청구하며, 이 가특허출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 억제하는 화합물의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 이러한 제약 조성물의 제조 방법, 및 이러한 제약 조성물의 암 및 염증성 병태를 비롯한 다양한 질환을 갖는 대상체의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
많은 이미다조피라진 화합물이 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성 억제에 대하여 조사되고 있다. Syk는 B-세포, 대식세포, 단핵구, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 호중구, 수지상 세포, T-세포, 자연 살해 세포, 혈소판, 및 파골세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서 면역수용체- 및 인테그린-매개 신호전달에 있어 중요한 역할을 하는 비-수용체 티로신 키나제이다.
Syk는, B-세포에서 중요한 생존 신호인 것으로 공지되어 있는, B-세포 수용체를 통한 신호전달에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 이와 같이, Syk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병을 비롯한 특정 유형의 암 치료에 유용할 수 있다. 추가로, Syk 활성의 억제는, 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염), 알레르기 장애 및 자가면역 질환을 비롯한 다른 질환 및 병태 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
Syk 활성을 억제하는 것으로 나타난 이러한 하나의 화합물은 하기 화학식 I:
<화학식 I>
Figure pat00001
로 표시되거나 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 화합물 및 그의 합성은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에 기재되어 있으며, 이들 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 특히 실시예 1 및 2와 관련하여 본원에 참조로 포함된다.
조기 임상 프로그램은 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 집중되었다. 낮은 개체간 변동성, 연장된 용량 선형성, 및 낮은 약물-약물 상호작용을 갖는 화학식 I의 화합물의 경구용 제제가 요망된다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 제제의 상업적으로 실용가능한 제조 방법이 요망된다. 예를 들어, 활성 제약 성분의 상이한 배치가 생성되는 경우에도 변동성이 없거나 거의 없는, 또한 용이하게 취급되고 상업적 스케일로 제조될 수 있는 방법이 요망된다. 또한, 제조 공정 동안 및 저장시 화학적 및 물리적으로 안정한 제제가 요망된다.
요약
상기에 기재된 충족되지 않은 요구들 중 하나 이상을 해결한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여용 제제 포함)이 본원에서 제공된다. 제공되는 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여용 제제 포함)은 대상체에서의 생물약제 반응의 대상체간 변동성을 낮출 수 있다. 추가로, 제공되는 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여용 제제 포함)은 보다 높은 효능을 제공할 수 있는 연장된 용량 선형성을 나타낼 수 있다. 제공되는 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여용 제제 포함)은 다른 약물, 특히 제산제와 화학식 I의 화합물의 약물-약물-상호작용을 낮출 수 있고, 이는 상기와 같은 다른 약물 (예를 들어, 제산제)을 투여받는 중일 수 있는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
특히, 제공되는 제약 조성물은 우수한 생물약제 성능을 갖고; 강건한, 측정가능한 및 상업적으로 실용가능한 고체 투여 제제 및 방법을 이용하여 제조될 수 있고; 제조 공정 동안 및 제조 공정 후 (예를 들어, 저장시) 둘 다에서 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다.
일부 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물, 및 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 제약 조성물 (예컨대 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물), 또는 정제 형태의 제약 조성물 제조에 사용되는 전구체 조성물 (예컨대 분무 건조용 공급 용액 또는 분무 건조로부터 형성된 분무-건조된 분말)일 수 있다. 조성물은 액체 형태 (예를 들어, 조성물이 분무 건조용 공급 용액인 경우) 또는 고체 형태 (예를 들어, 조성물이 정제이거나 또는 분무-건조된 분말 형태인 경우)일 수 있다.
일부 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 제약상 허용되는 중합체이다.
특정 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00002
, 또는 그의 수화물; 및
(ii) 제약상 허용되는 담체
를 포함하며, 여기서 메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 양이온 및 메실레이트 음이온을 포함하고,
메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 이상인, 조성물이 제공된다.
하나의 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 내지 3.3 : 1이다. 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1.9 : 1 내지 3.3 : 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다.
특정 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00003
, 또는 그의 수화물, 및
(ii) 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다.
또 다른 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00004
, 또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; 및
(iii) 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온, 및 메탄술폰산, 또는 그의 음이온의 수화물을 포함하는 조성물이 제공된다. 하나의 변형에서, 수화물은 일수화물이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물 포함)은 정제이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예컨대 화학식 IA의 비스-메실레이트 염)은 정제로서 제제화된다. 하나의 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물을 포함한다. 또 다른 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 일수화물을 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 일수화물의 다형체(polymorph)인 다형체 형태 3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염 (예컨대 화학식 IIA의 모노-메실레이트 염)은 정제로서 제제화된다. 하나의 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물 포함)은 고체 분산액을 포함하는 정제로서 제제화된다. 이러한 정제는 본원에서 "고체 분산액 정제"로서 언급될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물 포함)은 분무-건조된 고체 분산액을 포함하는 정제로서 제제화된다. 이러한 정제는 본원에서 "분무-건조된 고체 분산액 정제"로서 언급될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 분산액을 포함하는 정제 (예를 들어, 분무-건조된 고체 분산액을 포함하는 정제 포함)는 중합체 매트릭스를 추가로 포함한다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (예컨대 화학식 IA의 비스-메실레이트 염)은 중합체 매트릭스 내에 분산된다. 하나의 변형에서, 중합체 매트릭스는 제약상 허용되는 중합체로부터 형성되거나 이로부터 수득가능하다. 또 다른 변형에서, 중합체 매트릭스는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 형성되거나 이로부터 수득가능하다.
하나의 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염을 포함한다. 또 다른 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하며, 여기서 메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 양이온 및 메실레이트 음이온을 포함하고, 여기서 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1.9 : 1 내지 3.3 : 1이다.
본원에서 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물은 담체 (제약상 허용되는 담체일 수 있음)와 조합되어 공급 용액을 형성할 수 있고, 이는 분무 건조되어 분무-건조된 분말 (또한 고체 분산액 또는 고체 분산액 입자로서 공지됨)로 제조된다. 하나의 변형에서, 공급 용액은 물, 및 임의로 추가의 용매를 추가로 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 분무-건조된 분말, 예컨대 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염을 포함하는 분무-건조된 분말이 또한 본원에서 제공된다. 이어서, 분무-건조된 분말은 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합 (예를 들어, 건조 과립화에 의해)될 수 있고, 생성된 과립은 정제로 압축될 수 있다. 하나의 변형에서, 분무 건조에 사용되는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 제약상 허용되는 중합체이다. 제약상 허용되는 중합체는 중합체 매트릭스를 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 측면에서는, 중합체 매트릭스 내에 분산된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 포함)을 포함하는 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서는, 중합체 매트릭스 내에 분산된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 포함) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 측면에서, 중합체 매트릭스는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 형성되거나 이로부터 수득가능하다.
특정 실시양태에서는, 분무-건조된 분말을 포함하며, 여기서 분무-건조된 분말은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 예컨대 분무-건조된 분말은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염을 포함하고, 정제는 6.3 및 26.1 내지 26.6에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 정제가 본원에서 제공된다. ±0.2°는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
다른 실시양태에서, 정제는 건조 과립화 정제이다. 본원에서 건조 과립화에 의해 형성된 정제는 "건조 과립화 정제"로서 언급된다. 하나의 변형에서, 고체 분산액 정제, 예컨대 분무-건조된 고체 분산액 정제는 건조 과립화 정제이다.
또 다른 변형에서, 본원에서 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을, 건조 과립화에 의해 제약상 허용되는 담체와 조합하여 과립을 형성하고, 과립을 정제로 압축시킴으로써 정제로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 정제는, 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (이는 또한 본원에서 "형태 3", "형태 III" 로서 "다형체 형태 3"으로서 언급될 수 있음)를 포함한다. 정제의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는, 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. 정제의 또한 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는, 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2°는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 정제의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는, 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다. 정제의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는, 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체 형태 3이다.
하나의 측면에서는, 하기 화학식 IA의 비스-메실레이트 염:
<화학식 IA>
Figure pat00005
, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA에 나타낸 바와 같은 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다. 하나의 변형에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염은 수화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염은 정제로서 제제화된다. 따라서, 하나의 측면에서, 본원에서 상세히 기재되는 바와 같은 정제는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은 고체 분산액 정제로서 제제화된다. 하나의 변형에서, 고체 분산액 정제는 분무-건조된 고체 분산액 정제이다. 특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염을 포함하는 고체 분산액 정제 (예컨대 분무-건조된 고체 분산액 정제)는, 중합체 매트릭스 형태일 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 추가로 포함한다. 또 다른 변형에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체는 중합체 매트릭스를 형성한다. 또한 또 다른 변형에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염은 중합체 매트릭스 내에 분산된다.
다른 실시양태에서, 정제는 건조 과립화 정제이다. 하나의 변형에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 하는 형태 3 다형체이다.
조성물이 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 것인, 본원에 기재된 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물, 정제, 공급 용액, 및 분무-건조된 분말 포함)의 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 침전 억제제이다. 하나의 변형에서, 조성물은 제약상 허용되는 중합체를 포함하고, 여기서 제약상 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 또 다른 변형에서, 조성물은 제약상 허용되는 중합체를 포함하고, 여기서 제약상 허용되는 중합체는 코포비돈이다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 희석제를 추가로 포함한다. 이와 같이, 제약상 허용되는 중합체 (예컨대 HPMC 및/또는 코포비돈) 및 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 하나의 변형에서, 조성물은 희석제를 포함하고, 여기서 희석제는 만니톨이다. 또한 다른 실시양태에서, 조성물은 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 어느 하나 이상을 포함한다.
또한, 상기에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 또한, 상기에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 또는 상기에 기재된 바와 같은 단위 투여 형태를 포함하는 제조품이 제공된다.
또한 또 다른 측면에서는, 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료 유효량의 상기에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 또는 치료 유효량의 상기에 기재된 바와 같은 단위 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 병태의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 병태는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 병태는 비-호지킨 림프종이다. 하나의 변형에서, NHL은 무통성(indolent) 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또 다른 변형에서, iNHL은 난치성 iNHL이다. 또한 또 다른 변형에서, iNHL은 비-FL iNHL이다. 다른 실시양태에서, 병태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태 중 일부에서, 대상체는 인간이다.
특히, 제공되는 제약 조성물은 우수한 생물약제 성능을 갖고; 강건한, 측정가능한 및 상업적으로 실용가능한 고체 투여 제제 및 방법을 이용하여 제조될 수 있고; 제조 공정 동안 및 제조 공정 후 (예를 들어, 저장시) 둘 다에서 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다.
도 1a 및 1b는 다형체 형태 3의 예시적 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴이다.
도 1c 및 1d는 다형체 형태 7의 예시적 XRPD 패턴이다. 도 1d에서 XRPD 패턴은 25℃ 및 53% 상대 습도 (RH)에서 얻었다.
도 2a는 다양한 가공 파라미터로 제조된 제제 1 (화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 건조 과립화 정제)의 최종 블렌드의 체 분석에 얻어진 입자 크기 분포를 비교하는 그래프이다.
도 2b는 다양한 가공 파라미터로 제조된 제제 1의 다양한 블렌드의 압축 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 3은 1% CTAB를 함유하는 pH 4.5, 50 mM 아세테이트 완충액에서의 제제 Fk, Fl, Fm, 및 Fx의 용해 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 4는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 및 동일한 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 사용하여 제조된 제제 1의 과립내 블렌드, 밀링된 과립, 및 최종 블렌드의 XRPD 패턴이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 분무-건조된 분산액, 및 분무-건조된 분산액을 사용하여 제조된 제제 2의 최종 블렌드 및 정제의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 6은 40℃/75% 상대 습도 (RH)에서 개방 저장 후 화학식 I의 화합물 : HPMC 고체 분산액의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 40℃/75% RH에서 개방 저장 후 화학식 I의 화합물 : HPMC 고체 분산액의 13C SSNMR 스펙트럼이다.
도 8a는 다양한 롤러 압착 가공 파라미터를 이용하여 제조된 제제 2 (화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 고체 분산액 정제)의 최종 블렌드의 체 분석에 의해 얻어진 입자 크기 분포를 비교하는 그래프이다.
도 8b는 다양한 가공 파라미터 (예를 들어, 롤러 압착 가공 파라미터 포함)를 이용하여 제조된 제제 2의 다양한 블렌드의 압축 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 9는 1% CTAB를 함유하는 pH 4.5, 50 mM 아세테이트 완충제에서의 고체 분산액 제제 F1 및 F6의 용해 프로파일을 비교하는 그래프이다.
도 10은 건조제와 함께 40℃/75% RH에서 저장 후 고체 분산액으로서 혼입된 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제의 XRPD 패턴이다.
도 11은 제제 Fx (습윤 과립화에 의해 혼입된, 화학식 IIA의 모노-메실레이트 염을 포함하는 정제), 제제 1 (건조 과립화에 의해 혼입된, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 포함하는 정제), 또는 제제 2 (고체 분산액으로서 혼입된, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염을 포함하는 정제)가 투여된 펜타가스트린- 및 파모티딘-전처리된 개에서의 노출을 도시한 그래프이다.
도 12는 제제 Fx, 1 및 2 사이의 약동학적 변동성을 비교하는 그래프이다.
도 13은 실온/75% 상대 습도 (RH)에서의 개방 저장 후 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염으로 구성된 고체 분산액 샘플 (실시예 C6에서 제조됨)의 XRPD 패턴이다.
도 14a는 사용된 번호부여 기법을 나타내는 결정 구조로부터의 다형체 형태 3의 도를 나타낸다.
도 14b는 다형체 형태 3의 수소 결합 상호작용을 나타낸다.
도 14c는 결정학적 a 축 하에서 본 다형체 형태 3, 메실레이트 및 물 분자의 무한 사슬을 나타낸다.
도 14d는 결정학적 b 축 하의 다형체 형태 3의 패킹을 나타낸다.
상세한 설명
하기 예는 본 개시내용의 실시양태를 예시하도록 포함된 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다. 본원에 개시된 기술은 본 개시내용의 실행에서 적용되는 기술을 대표하는 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원의 예에 대하여 변화가 이루어질 수 있음을 인지한다.
하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00006
의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다.
다양한 유형의 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 변형에서, 조성물은 제약 조성물, 예컨대 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물이다. 특정 변형에서, 조성물은 건조 과립화 및 압축에 의해 제조된 정제이다. 특정 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제이다. 다른 변형에서, 조성물은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 정제 중에서 제제화함으로써 제조된 정제이다. 다른 변형에서, 조성물은 분무 건조용 공급 용액이다. 또한 다른 변형에서, 조성물은, 정제 형태로 제약 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있는, 분무 건조로부터 형성된 분무-건조된 분말이다.
용어 "제약상 허용되는"은, 물질이, 합리적으로 신중한 의사가 치료되는 질환 또는 병태 및 각각의 투여 방식을 고려하여 대상체 (예를 들어 인간)에게 물질을 투여하는 것을 회피하게 하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다.
하나의 측면에서는, 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00007
의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
이러한 제약 조성물은, 예상외로 확인된 화학식 I의 화합물의 보다 가용성인 염 형태를 포함하고, 하나의 측면에서는 일단 용해되면 화학식 I의 화합물의 염 형태, 또는 그의 수화물의 침전을 최소화하도록 선택된 특정 부형제를 포함한다. 그 결과, 이러한 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 포함)은 낮은 개체간 약동학적 변동성, 연장된 용량 선형성, 및 낮은 약물-약물-상호작용과 관련된 상기에 기재된 요구들을 해결할 수 있다.
추가로, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 제조 공정 동안 및 시간에 따라 화학적 및 물리적으로 안정하며, 예를 들어 암 및 염증성 병태를 비롯한 Syk 활성의 억제와 관련된 다양한 질환의 치료에 있어 효과적인 치료적 이점을 유지하는 것으로 나타났다.
또한, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법이 제공되며, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 키트, 단위 투여 형태, 및 제조품이 또한 제공된다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 수화물 및 다형체
본원에서 제공되는 조성물은 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00008
의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 또는 다양한 염 형태, 또는 그의 수화물로 존재할 수 있고, 임의의 이들 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함한다. 일부 변형에서, 메실레이트 염은 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다.
하나의 변형에서, 본원에서 제공되는 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함한다. 또 다른 변형에서, 본원에서 제공되는 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 본원에서 제공되는 조성물, 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품은 화학식 I의 화합물의 유리 염기, 모노-메실레이트 염, 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. "모노-메실레이트 염"은 본원에서 또한 "모노-MSA 염"으로서 언급될 수 있으며, "비스-메실레이트 염"은 본원에서 또한 "비스-MSA 염"으로서 언급될 수 있음을 이해하여야 한다.
조성물 중에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물이 존재하는 형태는 조성물의 유형, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (예를 들어, 다형체 형태 3)의 건조 과립화 및 압축에 의해 제조된 정제일 수 있다. 따라서, 하나의 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (예를 들어, 다형체 형태 3)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 정제)이 제공된다. 또 다른 예에서, 조성물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 및 메탄술폰산을 포함하는 공급 용액을 분무 건조시켜 분무-건조된 분말 (또한 고체 분산액으로서 언급됨)을 형성하고, 분무-건조된 분말을 건조 과립화하고 압축시켜 정제를 형성함으로써 제조된 정제일 수 있다. 따라서, 다른 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염을 포함하는 조성물 (예를 들어, 공급 용액, 분무-건조된 분말 또는 고체 분산액, 또는 정제)이 제공된다.
그의 메실레이트 염
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 양이온 및 메실레이트 음이온을 포함한다. 하나의 변형에서, 메실레이트 음이온 및 화학식 I의 화합물의 양이온은, 1 : 1 이상, 또는 1 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 2.5 : 1, 1.9 : 1 내지 2.4 : 1, 2 : 1 내지 3.3 : 1, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비로 존재한다. 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 초과 및 2 : 1 미만이다. 또한 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 2 : 1 초과이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 비스-메실레이트 염은 본원에서 다양한 방식으로 표시될 수 있다.
하나의 변형에서, 비스-메실레이트 염은 하기 화학식 IA:
<화학식 IA>
Figure pat00009
로 표시된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA로 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다.
임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 또 다른 변형에서, 비스-메실레이트 염은 하기 화학식 IB:
<화학식 IB>
Figure pat00010
로 표시될 수 있다.
임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 또한 또 다른 변형에서, 비스-메실레이트 염은, 하기 화학식 IC:
<화학식 IC>
Figure pat00011
로 표시될 수 있는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물이다. 일부 변형에서, 비스-메실레이트 염, 수화물은 2개 이상의 물 분자를 포함한다. 임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 하나의 변형에서, 비스-메실레이트 염, 수화물은 하기 화학식 ID:
<화학식 ID>
Figure pat00012
(상기 식에서, y는 0.5 이상임)로 표시될 수 있다. 일부 변형에서, y는 1 이상, 1.5 이상, 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 2인 경우, 화학식 ID의 화합물은 비스-메실레이트 염, 비스-수화물이다. 다른 변형에서, y는 정수가 아니다.
임의의 이론에 의해 한정되길 바라지는 않으며, 또 다른 변형에서, 비스-메실레이트 염, 수화물은 하기 화학식 IE:
<화학식 IE>
Figure pat00013
(상기 식에서, y는 0.5 이상임)로 표시될 수 있다. 일부 변형에서, y는 1 이상, 1.5 이상, 2 이상, 2.5 이상, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 2인 경우, 화학식 IE의 화합물은 비스-메실레이트 염, 비스-수화물이다. 다른 변형에서, y는 정수가 아니다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 제약 조성물은 놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 다른 염을 포함하는 제약 조성물 및 제제에 비해 향상된 용해도, 및 그에 따라 향상된 생체이용률을 갖는 것으로 나타났다.
상기에서 논의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 다른 염은 모노-메실레이트 염을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 하나의 변형에서, 모노-메실레이트 염은 하기 화학식 IIA:
<화학식 IIA>
Figure pat00014
로 표시된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염이 상기 화학식 IIA로 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온 형태 및 메탄술폰산의 음이온 형태)가 의도됨을 이해한다.
그의 수화물
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 일수화물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다.
그의 다형체
일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 포함)은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 다형체 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 다형체 형태는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체, 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체 형태의 임의의 혼합물이다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염은 화학식 IA 및 IB로 표시될 수 있고; 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물은 화학식 IC 및 ID로 표시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 (제약 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품에 사용하기에 적합한, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체 형태는, (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3, (ii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체인 다형체 형태 7, 및 (iii) 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7을 하기에서 더욱 상세히 설명한다.
형태 3
일부 측면에서, 본원에서 제공되는 조성물 (제약 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 포함한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, "다형체 형태 3", "형태 3", "형태 III", "다형체 형태 3의 비스-MSA 염", 또는 "비스-MSA 염 형태 3"의 언급은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 지칭함을 이해한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 비스-메실레이트 염은 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 비롯하여 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 또한, 비스-메실레이트 염, 일수화물은 화학식 IC 또는 ID (여기서, y는 1임) 또는 IE (여기서, y는 1임)로 표시될 수 있다.
일부 변형에서, 다형체 형태 3은 실질적으로 도 1a 또는 1B에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 그러나, 도에 도시된 다형체 형태의 피크의 상대적 강도 및 지정은, 샘플 제조, 설치, 및 기기 및 분석 절차 및 스펙트럼을 얻는 데 사용된 셋팅을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 같이, 도에 나타낸 피크 및 본원에서 나열된 지정 (다형체 형태 3에 대하여 도 1a 및 1b 포함)은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 변동을 포함하도록 의도된다.
다른 변형에서, 다형체 형태 3은 또한, 2θ-반사 (±0.2도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1 중 적어도 하나 이상; 적어도 둘 이상; 또는 적어도 셋 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1을 포함하는 X선 회절을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2θ-반사 (±0.2도): 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 적어도 다섯 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. (예를 들어, 형태 3의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2도는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
특정 변형에서, 다형체 형태 3은 또한 하기 특성 (i) 내지 (vi) 중 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 다섯 이상, 또는 이들 모두를 가질 수 있다.
(i) 하기 치수: a = 8.7831(6) Å; b = 11.8484(8) Å; c = 14.2485(10) Å; α = 98.108(6)°; β = 100.955(6)°; 및 γ = 98.861(6)°의 결정 X선 결정학에 의해 결정되는 단위 격자;
(ii) 삼사정계;
(iii) P-1 공간 그룹;
(iv) 1416.05(17) Å3의 부피;
(v) 2의 Z-값; 및
(vi) 1.458 Mg/㎥의 밀도
형태 7
일부 측면에서, 본원에서 제공되는 조성물 (제약 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7을 포함한다.
본원 전반에 걸쳐, "다형체 형태 7", "형태 7", "형태 VII", "다형체 형태 7의 비스-MSA 염", 또는 "비스-MSA 염 형태 7"의 언급은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물의 다형체인 다형체 형태 7을 지칭함을 이해한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 비스-메실레이트 염은 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 비롯하여 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 또한, 다양한 수분 함량을 갖는 비스-메실레이트 염은 화학식 ID로 표시될 수 있다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은, 4.9 및 9.8에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.4도)를 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 및 9.8에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.3도)를 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 변형에서, 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2도): 4.9, 9.8, 및 26.7을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 및 26.7 (±0.4도)에서의 2θ-반사 중 적어도 하나 이상; 또는 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 변형에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 및 26.7 (±0.3도)에서의 2θ-반사 중 적어도 하나 이상; 또는 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 변형에서, 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2도): 4.9, 9.8, 및 26.7 중 적어도 하나 이상; 또는 적어도 둘 이상을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 다형체 형태 7은 2θ-반사 (±0.2도): 15.0 및 18.0을 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.4도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0 및 18.0에서의 2θ-반사 (±0.2도), 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.3도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0, 18.0, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 15.0 (±0.2도), 18.0 (±0.2도), 및 26.7 (±0.4도)에서의 2θ-반사 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 이들 각각을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9 (±0.2도), 9.8 (±0.2도), 15.0 (±0.2도), 18.0 (±0.2도), 및 26.7 (±0.3도)에서의 2θ-반사 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 이들 각각을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.9, 9.8, 15.0, 18.0, 및 26.7에서의 2θ-반사 (±0.2도) 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 이들 각각을 포함하는 X선 회절 (XRPD) 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다.
(예를 들어, 형태 7의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2도, ±0.3도, 및 ±0.4도는 또한, 각각, "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ", "플러스 또는 마이너스 0.3도 2θ", 및 "플러스 또는 마이너스 0.4도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
다른 실시양태에서, 다형체 형태 7은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 가변적 수화물이다. 가변적 수화물은 다양한 수분 함량을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 다형체 형태 7은 1.8% 내지 10%의 물을 갖는 비스-메실레이트 염의 다형체이다. 예를 들어, 다형체 형태 7이 특성화되는 상대 습도 조건을 비롯한 다양한 요인이 다형체 형태 7의 수분 함량에 영향을 줄 수 있다.
일부 변형에서, 다형체 형태 7은 또한, 실질적으로 도 1c 또는 1d에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 그러나, 도에 도시된 다형체 형태의 피크의 상대적 강도 및 지정은, 샘플 제조, 설치, 및 기기 및 분석 절차 및 스펙트럼을 얻는 데 사용된 셋팅을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 같이, 도에 나타낸 피크 및 본원에서 나열된 지정 (다형체 형태 7에 대하여 도 1c 및 1d 포함)은 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ의 변동을 포함하도록 의도된다. 또한, 특정 경우에, 다형체 형태 7의 XRPD 패턴은 수분-의존적일 수 있거나, 또는 다형체 형태 7이 특성화되는 상대 습도에 기초하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 도 1d의 XRPD는 25℃ 및 53% 상대 습도 (RH)에서 얻어졌다.
일부 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴을 언급하는 경우에 용어 "실질적으로 ~에 나타낸 바와 같은"은, 본원에 도시된 것들과 반드시 동일하지는 않지만 관련 기술분야의 통상의 기술자가 고려할 때 실험 오차 또는 편차의 한계 내에 포함되는 패턴이 포함됨을 의미한다.
일부 실시양태에서는, 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)의 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%가 상기에 기재된 바와 같은 형태 3, 상기에 기재된 바와 같은 형태 7, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서는, 제약 조성물의 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%가 상기에 기재된 바와 같은 형태 3이다.
다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 제약 조성물 중에 존재하는 화학식 I의 화합물의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1%가 상기에 기재된 바와 같은 다형체 형태 3, 상기에 기재된 바와 같은 형태 7, 또는 이들의 혼합물 이외의 것이다. 특정 실시양태에서는, 제약 조성물 중에 존재하는 화학식 I의 화합물의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1%가 상기에 기재된 바와 같은 다형체 형태 3 이외의 것이다.
특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 하나 이상의 다형체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 안정한 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 다형체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 안정한 제약 조성물이 제공된다. 하나의 변형에서는, 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 안정한 제약 조성물이 제공된다.
용어 "안정한"은, 특정 조건 하에 일정 기간에 걸친 저장 및 제조 조건 하에 실질적으로 변화되지 않거나 실질적으로 변경되지 않고 남아있는 제약 조성물을 지칭한다. 하나의 측면에서, 제약 조성물은, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상 또는 4주 이상 동안, 약 65℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 50℃, 약 40℃, 약 30℃ 이하, 약 25℃ 이하, 약 15℃ 이하, 약 5℃ 이하의 온도에서 유지시 실질적으로 변화되지 않거나 변경되지 않고 남아있다. 예를 들어, 하나의 변형에서, 안정한 제약 조성물은 적어도 1 또는 2 또는 3 또는 4주 동안 75% 또는 60%의 상대 습도 값과 40℃, 25℃, 또는 5℃의 온도에서 유지시 (화학적 및/또는 물리적으로) 실질적으로 변화되지 않거나 변경되지 않고 남아있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은 결정질 또는 비-결정질일 수 있거나, 또는 반-결정질 고체에서와 같이 단범위 질서를 나타낼 수 있다. 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 및 제제)에서, 염, 또는 그의 수화물의 결정성은 제제화 및 가공 방법 (예를 들어, 분무 건조 및/또는 건조 과립화에 의한 염, 또는 그의 수화물의 혼입)에 따라 달라질 수 있다.
결정질 염
본원에서 제공되는 조성물 (제약 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은 결정질이다. 상기 실시양태의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, (i) 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 (ii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; (iii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 (iv) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 일수화물일 수 있고, 여기서, 각각의 변형에서, 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은 결정질이다. 예를 들어, 상기 실시양태에 기재된 바와 같은 결정질 염은 다형체 형태 3을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제로 존재할 수 있다.
하나의 변형에서, 용어 "결정질"은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 한정된 피크를 갖는 특징적 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 또 다른 변형에서, 용어 "결정질"은 또한, 물질이 분자 수준에서 장범위 질서를 나타내고, 한정된 피크를 갖는 특징적 X선 회절 패턴을 제공하는 상태를 지칭할 수 있다. 이러한 물질은 충분히 가열시 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로는 1차 (융점)의 상 변화에 의해 특성화된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은 실질적으로 결정질이다. 상기 실시양태의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, (i) 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 (ii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; (iii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 (iv) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물일 수 있고, 여기서, 조성물의 각각의 변형에서, 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은 실질적으로 결정질이다.
일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물)은, 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과의, 결정 형태로 조성물 중에 존재하는 화합물 (예를 들어, 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물)을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물)은, 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하의 비-결정 형태의 화합물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물)은, 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하의 무정형 형태의 화합물을 갖는다.
비-결정질
본원에서 제공되는 조성물 (제약 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법, 키트, 단위 투여 형태 및 제조품의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 비-결정질이다. 상기 실시양태의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, (i) 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염; 또는 (ii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염일 수 있고, 여기서, 각각의 변형에서, 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 예를 들어, 상기 실시양태에 기재된 바와 같은 비-결정질 염은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물로부터 제조된 분무-건조된 분말로 존재할 수 있다.
용어 "비-결정질"은, 물질이 분자 수준에서 장범위 질서를 갖지 않는 상태를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 물질이 전형적으로 이들의 X선 회절 패턴에서 예리한 피크를 나타내지 않음을 인식한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액 제제 (하기에서 더욱 상세히 논의됨)로서 제제화된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 (예를 들어, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염 포함)은 실질적으로 비-결정질이다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 비-결정질인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과의, 비-결정 형태로 조성물 중에 존재하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 비-결정질인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 약 20% 이하의 결정성, 또는 약 10% 이하의 결정성, 또는 약 5% 이하의 결정성, 또는 약 2% 이하의 결정성을 갖는다.
무정형
제약 조성물의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은 무정형일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염은 무정형일 수 있다.
용어 "무정형"은, 물질이 분자 수준에서 질서 (예를 들어, 장범위 질서)를 갖지 않으며, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 특징적 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내면서 보다 형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열됨에 따라, 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 일어나고, 이는 전형적으로 2차 (예를 들어, 유리 전이)의 상태 변화에 의해 특성화된다.
예를 들어, 하나의 실시양태에서, 고체 분산액 제제 (하기에서 더욱 상세히 논의됨)로서 제제화된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 (예를 들어, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염 포함)은 실질적으로 무정형이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 무정형인 화합물은, 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과의, 무정형 형태로 조성물 중에 존재하는 화합물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 무정형인 화합물은 약 20% 이하의 결정성, 또는 약 10% 이하의 결정성, 또는 약 5% 이하의 결정성, 또는 약 2% 이하의 결정성을 갖는다.
중수소화 화합물
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을 비롯한, 본원에서 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한, 동위원소 표지된 형태의 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물로서 고려된다. 따라서, 비-표지된 형태의 화합물이 제공될지라도, 본 개시내용은 또한 동위원소 표지된 화합물 (이러한 동위원소가 명시적으로 표시되지 않더라도)을 고려함을 이해한다. 동위원소 표지된 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I (이에 제한되지는 않음)를 포함한다. 예를 들어, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 및 35S (이에 제한되지는 않음)가 화학식 I의 화합물의 염 (예를 들어 메실레이트 염), 또는 그의 수화물을 비롯한 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있다. 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된, 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물이 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은, 대사 연구, 반응 속도론 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방사 단층촬영 (PET) 또는 단광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함)에서 또는 대상체의 방사선 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한, 탄소 원자에 결합된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 치환된 (여기서 n은 분자 내의 수소의 개수임) 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을 포함한다. 이러한 화합물은 증가된 대사 저항성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여시 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 (화학식 IA 또는 IB의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 IC 또는 ID의 비스-메실레이트, 수화물 포함)의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은, 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되어 있는 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물 (그의 염 또는 수화물 포함)은, 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 및/또는 치료 지수의 향상을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기에 기재된 반응식에 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물에서 치환체로서 간주됨을 이해한다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 특정적으로 명시되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내도록 의도된다. 달리 언급되지 않는다면, 하나의 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특정적으로 명시된 경우, 그 위치는 그의 자연 존재비 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염에서, 중수소 (D)로서 특정적으로 명시된 임의의 원자는 중수소를 나타내도록 의도된다.
제약상 허용되는 담체
용어 "담체"는, 화합물과 함께 투여되는 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 및 기타 부형제 및 비히클을 지칭한다. 담체는 본원에서 일반적으로 기재되며, 이는 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin]에 기재되어 있다. 담체의 예는, 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은, 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 및 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 담체를 포함한다. 그러나, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물에 대해 선택되는 담체, 및 조성물 중 이러한 담체의 양은, 제제화 및 가공 방법 (예를 들어, 분무 건조 및/또는 건조 과립화에 의한 혼입)에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.
용어 "희석제"는 일반적으로 관심있는 화합물을 전달 전에 희석하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키기 위해 제공될 수 있다. 희석제의 예는, 전분, 사카라이드, 디사카라이드, 수크로스, 락토스, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 또는 나트륨 카르보네이트, 락토스, 락토스 일수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축성 당, 이염기성 인산칼슘 탈수물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 인산칼슘을 포함할 수 있다.
용어 "붕해제"는 일반적으로, 고체 제제에 첨가시 투여 후 그의 파쇄 또는 붕해를 촉진시키고, 활성 성분의 빠른 용해가 가능하도록 가능한 한 효율적으로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 예는, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 개질된 옥수수 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 포비돈, 전호화 전분, 및 알긴산을 포함할 수 있다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로, 과포화 용액으로부터의 활성제의 침전을 방지하거나 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 일례는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)이다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로, 액체와 고체 사이의 표면 장력을 감소시키고, 활성제의 습윤화를 향상시키거나 활성제의 용해도를 향상시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 계면활성제의 예는, 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
용어 "활택제"는 일반적으로, 정제 압축 동안 유동성을 향상시키고 케이킹 방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 흄드(fumed) 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트를 포함한다.
용어 "결합제"는 일반적으로, 응집 및 분리 부분을 유지하도록 담체의 활성 및 불활성 성분을 함께 결합시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 물질 (예컨대 임의의 제약상 허용되는 필름)을 지칭한다. 결합제의 예는, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 및 에틸 셀룰로스를 포함할 수 있다.
용어 "윤활제"는 일반적으로, 압착된 분말 덩어리가 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 점착되는 것을 막도록 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터 정제의 배출을 도울 수 있고, 분말 유동을 향상시킬 수 있다. 윤활제의 예는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 활석; 및 가용화제, 예컨대 라우르산, 올레산, 및 C8/C10 지방산을 비롯한 지방산을 포함할 수 있다.
특정 측면에서는, 하나 이상의 활성제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 포함), 및 하기 (a) 내지 (g) 중 하나 이상을 포함하는 조성물이 제공된다.
a) 하나 이상의 희석제;
b) 하나 이상의 붕해제;
c) 하나 이상의 침전 억제제;
d) 하나 이상의 계면활성제;
e) 하나 이상의 활택제;
f) 하나 이상의 윤활제; 및
g) 하나 이상의 결합제.
제약상 허용되는 담체는 (a) 내지 (g)에 기재된 둘 이상의 카테고리에 의해 특성화될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 침전 억제제 및 결합제로서 특성화될 수 있다.
하나의 변형에서는, 하나 이상의 활성제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 포함), 및 하기 (a) 내지 (f) 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
a) 하나 이상의 희석제;
b) 하나 이상의 붕해제;
c) 하나 이상의 침전 억제제;
d) 하나 이상의 계면활성제;
e) 하나 이상의 활택제; 및
f) 하나 이상의 윤활제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 상기 (a) 내지 (f) 중 둘, 또는 상기 (a) 내지 (f) 중 셋, 또는 상기 (a) 내지 (f) 중 넷, 또는 상기 (a) 내지 (f) 중 다섯, 또는 상기 (a) 내지 (f) 모두를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 또는 둘 이상의 희석제(들)을 포함한다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 하나 이상의 희석제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 또는 두 희석제(들)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 희석제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 루디플래시, 에프-멜트(F-melt), 애드반토스, 갈렌아이큐(GalenIQ), 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 희석제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 혼합물이다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 하나 이상의 희석제, 및 상기 (b) 내지 (f) 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 단지 하나의 붕해제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 하나 이상의 붕해제, 및 상기 (a), (c) 내지 (f) 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 침전 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 하나의 침전 억제제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 침전 억제제는 히드록시프로필메틸셀룰로스이다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 희석제; 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 만니톨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 단지 하나의 계면활성제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 계면활성제는 폴록사머이다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 활택제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 단지 하나의 활택제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 단지 하나의 윤활제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 본원에 상세히 기재된 제약상 허용되는 담체를, 제약상 허용되는 담체 각각 및 이들의 모든 조합이 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이 포함함을 이해하여야 한다.
예를 들어, 일부 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 침전 억제제를 포함한다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 침전 억제제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 희석제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 활택제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 하나 이상의 희석제, 및 적어도 계면활성제를 포함한다.
상기 변형들 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 또는 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 추가의 담체를 포함한다. 하나의 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 희석제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 활택제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 하나 이상의 희석제, 및 적어도 계면활성제를 포함한다. 조성물이 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 임의의 실시양태에서, 하나의 변형에서 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 형성된 중합체 매트릭스를 포함한다 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 또는 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합이 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 형성가능한 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 조성물).
상기 변형들 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염; 또는 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 또는 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합일 수 있다.
다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 추가의 담체를 포함한다. 하나의 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 희석제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 활택제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 하나 이상의 희석제, 및 적어도 계면활성제를 포함한다. 상기 변형들 중 임의의 것에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합이다.
다른 실시양태에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨을 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 크로스포비돈을 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴록사머를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 및 크로스포비돈을 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 조성물이 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 임의의 실시양태에서, 하나의 변형에서 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 형성된 중합체 매트릭스를 포함한다 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물 (및 임의의 다른 제약상 허용되는 담체)이 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 형성가능한 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 조성물).
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨을 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 크로스포비돈을 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴록사머를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 및 크로스포비돈을 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 형태 3은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체이고, 이는 또한 화학식 IA, IB, IC, ID (여기서, y는 1임), 또는 IE (여기서, y는 1임)의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음을 이해하여야 한다.
특정 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 변형에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
상기 변형들 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물일 수 있다.
특정 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 형태 3 포함), 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염 (예를 들어, 형태 3 포함), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
또한, 상기에 기재된 제약상 허용되는 담체는 주어진 제제에서 하나 이상의 상이한 기능을 수행할 수 있고, 담체의 하나 이상의 기능적 부류 (예를 들어, 붕해제, 윤활제, 희석제) 내에 포함될 수 있음을 이해하여야 한다.
추가로, 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 유동, 압축, 경도, 맛, 및 정제 성능을 개선시키기 위해 하나 이상의 추가의 담체를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
제약상 허용되는 중합체
제공되는 제약 조성물에 사용되는 제약상 허용되는 담체를 기능적으로 기재할 수 있지만, 제약상 허용되는 담체는 또한 구조적으로 기재될 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 담체는 하나의 측면에서 제약상 허용되는 중합체이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의, 둘 이상의, 또는 셋 이상의 제약상 허용되는 중합체(들)을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이 제공된다. 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물일 수 있다.
용어 "중합체"는, 중합 과정을 통해 생성될 수 있는 반복 구조 단위로 이루어진 화학적 화합물 또는 화합물의 혼합물을 지칭한다. 본 발명에서 유용한 적합한 중합체는 전반에 걸쳐 기재되어 있다. 용어 "제약상 허용되는 중합체"는, 합리적으로 신중한 의사가 치료되는 질환 또는 병태 및 각각의 투여 방식을 고려하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 물질을 투여하는 것을 회피하게 하는 특성을 갖지 않는 중합체를 지칭한다.
특정 변형에서, 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함), 및 하나, 둘, 셋, 또는 네가지의 제약상 허용되는 중합체(들)을 포함한다. 하나의 변형에서, 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함), 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체, 및 하나 이상의, 둘 이상의, 또는 셋 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체(들)을 포함한다. 다른 변형에서, 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함), 하나, 둘, 셋, 또는 네가지 제약상 허용되는 중합체(들), 및 하나 이상의, 둘 이상의, 또는 셋 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체(들)을 포함한다.
조성물 (예를 들어, 제약 조성물)의 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체 중 하나 이상은 히드록시프로필메틸셀룰로스 (또한 관련 기술분야에서 HPMC로서 또는 다른 통상적 명칭, 예컨대 히프로멜로스로서 공지됨)를 포함한다. HPMC는 지속 방출(sustained release) 제제에서 제약상 허용되는 담체로서 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되며, 이는 본원에 기재된 바와 같은 즉시 방출(immediate release) 제제에 사용될 수도 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성제가 지속 방출 또는 즉시 방출용으로 제제화될 수 있음을 이해하여야 한다. "지속 방출 제제"는 연장된 기간에 걸쳐 대상체에서 활성제를 서서히 방출하도록 디자인된 제제이며, "즉시 방출 제제"는 단축된 기간에 걸쳐 대상체에서 활성제를 빠르게 방출하도록 디자인된 제제이다. 일부 경우에, 즉시 방출 제제는, 단지 활성제가 대상체 내의 요망되는 표적에, 예를 들어 위에 도달하면 방출되도록 코팅될 수 있다.
제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 즉시 방출용으로 제제화된다. 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염; 또는 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물; 또는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물일 수 있다.
이러한 즉시 방출 제제에서의 히드록시프로필메틸셀룰로스의 사용은, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하지 않은 화학식 I의 화합물의 제제에 비해, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 생체이용률을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 일부 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 생체이용률을 증가시키기 위해, 이를 필요로 하는 인간에게 (i) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 및 (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 생체이용률을 증가시키는 방법이 제공된다. 하나의 변형에서, 생체이용률은, 히드록시프로필메틸셀룰로스가 부재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 것에 비해 인간에서 증가한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제이다.
상기 생체이용률 증가 방법의 일부 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이고; 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다.
일부 경우에, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물의 과포화를 지연시키는 것으로 나타났다. 따라서, 일부 측면에서는, 과포화를 지연시키기 위해, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 조성물에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 과포화를 지연시키는 방법이 제공된다. 하나의 변형에서, 조성물에서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 수화물의 과포화는, 히드록시프로필메틸셀룰로스가 부재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 조성물에 비해 연장된다.
상기 과포화 지연 방법의 일부 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이고; 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다. 일부 실시양태에서, 과포화는 1시간에 걸쳐 지연되고, 이는 화학식 I의 화합물에게 생체내에서 흡수되는 보다 긴 윈도우를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 분무 건조용 공급 용액이다.
다른 경우에, 히드록시프로필메틸셀룰로스는, 고체 분산액 중에서 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물과 조합시, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물의 결정화를 최소화하는 것으로 나타났다. 따라서, 다른 측면에서는, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 조성물에 첨가하여, 히드록시프로필메틸셀룰로스가 부재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 조성물에 비해 결정화를 최소화하는 것을 포함하는, 조성물에서의, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 결정화를 최소화하는 방법이 제공된다. 하나의 변형에서, 조성물에서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 수화물의 결정화는, 히드록시프로필메틸셀룰로스가 부재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 조성물에 비해 최소화된다.
상기 결정화 최소화 방법의 일부 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이고; 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다. 일부 실시양태에서, 결정화는 40℃/75% RT 개방 조건 하에 9개월 초과 동안 방지된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 분무 건조용 공급 용액이다.
제약 조성물의 하나의 변형에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염은 즉시 방출용으로 제제화된다. 히드록시프로필메틸셀룰로스는 지속 방출 제제에 대하여 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되지만, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 즉시 방출 제제에서 히드록시프로필메틸셀룰로스의 사용은, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하지 않은 제제에 비해, 대상체에게 투여되는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 생체이용률을 증가시키는 것으로 나타났다. 일부 경우에, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함)의 과포화를 지연시키는 것으로 나타났다. 다른 경우에, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함)의 용액으로부터의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함)의 결정화를 최소화하는 것으로 나타났다.
하나의 변형에서, 제약상 허용되는 중합체 중 하나 이상은, (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함)의 과포화를 지연시킬 수 있거나; (b) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함)의 용액으로부터의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함)의 결정화를 최소화할 수 있거나; 또는 (a) 및 (b) 둘 다인 임의의 제약상 허용되는 중합체이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스에 추가로, 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 중합체는, 예를 들어, 블록 공중합체 및 천연 발생 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 추가의 중합체는, 예를 들어, 크로스포비돈, 포비돈, 폴록사머, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 하나 이상의 추가의 중합체에 추가로, 하나 이상의 다른 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 다른 담체는, 락토스 일수화물, 만니톨, 나트륨 라우릴 술페이트, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
제약 조성물의 개개의 성분 (예를 들어, 활성제 및 제약상 허용되는 담체)의 양은 단위 투여 형태 (예를 들어, 분무 건조 및/또는 건조 과립화에 의해 활성제를 혼입한 정제)를 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "% w/w"는, 성분을 포함하는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 성분의 중량을 지칭한다. 예를 들어, 성분 A가 100 mg 조성물 중에 50% w/w의 양으로 존재하는 경우, 성분 A는 50 mg의 양으로 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "a" (영문에서)는 달리 지시되지 않는다면 하나 이상을 의미한다.
용어 "약"의 사용은 값 또는 파라미터 자체를 포함하고 나타낸다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 자체를 포함하고 나타낸다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"이 측정치와 함께 사용되거나, 또는 값, 단위, 상수, 또는 값의 범위의 변화에 사용되는 경우, 이는 ±10%의 변동을 지칭한다. 예를 들어, "약 2:8"은 일부 실시양태에서 1.8 내지 2.2:7.2 내지 8.8을 포함한다.
하기 표 A는 제제에 사용되는 특정 성분들 (예를 들어, 활성제 및 담체)의 예시적 중량 퍼센트를 제공한다.
표 A.
Figure pat00015
Figure pat00016
제공되는 제약 조성물 중의 성분들은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 하나 이상의 유리한 특성을 제공하는 양으로 존재할 수 있음을 이해한다. 하나의 변형에서, 양은 표 A에 기재된 바와 같다. 따라서, 기재된 제약 조성물은 본원에 상세히 기재된 중량 퍼센트로 제제 성분들을, 성분 및 중량 퍼센트 각각 및 이들의 모든 조합이 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이 포함할 수 있다.
예를 들어, 일부 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 8% w/w 내지 13% w/w의 하나 이상 붕해제, 약 3% w/w의 하나 이상 계면활성제; 및 약 19% w/w 내지 28% w/w의 하나 이상 희석제를 포함한다. 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함), 약 8% w/w 내지 13% w/w의 하나 이상 붕해제, 약 3% w/w의 하나 이상 계면활성제; 및 약 19% w/w 내지 28% w/w의 하나 이상 희석제를 포함한다.
일부 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨을 포함한다. 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨을 포함한다.
다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈을 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈을 포함한다.
다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 폴록사머를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 폴록사머를 포함한다.
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨, 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈을 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨, 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈을 포함한다.
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈, 및 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈, 및 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈, 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 만니톨, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈, 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소, 및 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
또한 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물, 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈, 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 및 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 약 30% w/w 내지 약 45% w/w의 형태 3 (이는 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체임), 약 10% w/w 내지 30% w/w의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 크로스포비돈, 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 콜로이드성 이산화규소, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 및 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
상기 제약 조성물 중 임의의 것의 특정 변형에서, 메실레이트 염, 또는 그의 수화물은 화학식 I의 화합물의 양이온 및 메실레이트 음이온을 포함하고, 여기서 메실레이트 음이온 및 화학식 I의 화합물의 양이온은 하기와 같은 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비로 존재한다.
(i) 1 : 1 이상, 또는 1 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 2.5 : 1, 1.9 : 1 내지 2.4 : 1, 2 : 1 내지 3.3 : 1, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1; 또는
(ii) 1 : 1 초과 내지 2 : 1 미만; 또는
(iii) 2 : 1 초과.
상기 제약 조성물 중 임의의 것의 다른 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이다. 하나의 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다. 또한, 상기 제약 조성물 중 임의의 것에서, 비스-메실레이트 염은 상기에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE로 표시될 수 있음을 이해하여야 한다.
정제
본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물은 전형적으로 경구 투여된다. 투여는 캡슐, 정제 등을 통한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 정제이다.
건조 과립화
일부 실시양태에서, 조성물은 건조 과립화 제제에 의해 제조된 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "건조 과립화 제제"는 건조 과립화 공정을 통해 제조된 제제를 지칭한다. 건조 과립화 (또한 건조 과립형성으로서 언급됨)는 일반적으로 액체 용액을 사용하지 않고 과립을 형성하는 공정을 지칭한다. "과립"은 건조 과립화에 의해 얻어진 생성물을 지칭한다. 하나의 변형에서는, 건조 과립화 정제가 제공된다. 건조 과립화 및 압축에 의해 형성된 정제는 본원에서 "건조 과립화 정제"로서 언급된다.
일부 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 건조 과립화하여 과립을 형성하고; 과립을 압축시킴으로써 제조된다. 특정 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 건조 과립화하여 과립을 형성하고; 과립을 압축시킴으로써 제조된다. 하나의 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3을 건조 과립화하여 과립을 형성하고; 과립을 압축시킴으로써 제조된다.
일부 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00017
, 또는 그의 수화물, 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 정제가 본원에서 제공된다.
특정 측면에서는, (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 형태 3; 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제가 본원에서 제공된다.
하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (예를 들어, 형태 3)는 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 또한 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체는 7.7, 12.9, 13.8, 16.9, 17.7, 18.1, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2도) 중 적어도 셋 이상; 적어도 넷 이상; 또는 적어도 다섯 이상을 포함하는 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. (예를 들어, 다형체 형태 3 (또한 본원에서 "형태 3" 또는 "형태 III"으로서 언급됨)의) X선 회절 패턴에서 2θ-반사를 기재하는 경우, ±0.2°는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (예를 들어, 형태 3)는 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (예를 들어, 형태 3)는 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 X선 회절 패턴을 또는 이를 갖는 것을 특징으로 한다. 또한 또 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (예를 들어, 형태 3)는 하기 치수: a = 8.7831(6) Å; b = 11.8484(8) Å; c = 14.2485(10) Å; α = 98.108(6)°; β = 100.955(6)°; 및 γ = 98.861(6)°의 결정 X선 결정학에 의해 결정되는 단위 격자를 특징으로 한다.
정제의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 침전 억제제이다. 하나의 변형에서, 침전 억제제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 또 다른 변형에서, 침전 억제제는 코포비돈이다.
다른 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 또는 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 적합한 희석제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 또는 윤활제가 정제 중에 존재할 수 있다. 특정 변형에서, 정제는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 하나의 변형에서, 희석제는 만니톨이다. 다른 변형에서, 정제는 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 어느 하나 이상을 추가로 포함한다.
따라서, 일부 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 특정 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 및 (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 하나의 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3, 및 (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
다른 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스; 및 (iii) 만니톨을 포함한다. 특정 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스; 및 (iii) 만니톨을 포함한다. 하나의 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스; 및 (iii) 만니톨을 포함한다.
다른 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스; (iii) 만니톨, 및 (iv) 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 또는 다섯 모두를 포함한다. 특정 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스; (iii) 만니톨, 및 (iv) 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 또는 다섯 모두를 포함한다. 하나의 변형에서, 정제는 (i) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 형태 3, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로스; (iii) 만니톨, 및 (iv) 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 또는 다섯 모두를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 제제에 사용되는 성분의 양은 이용되는 방법 및 기술에 따라 달라질 수 있음을 인식한다.
특정 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 하나 이상의 침전 억제제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다. 하나의 변형에서, 침전 억제제는 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하고, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 희석제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 활택제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 윤활제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 하나 이상의 침전 억제제, 하나 이상의 희석제, 및 적어도 계면활성제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제의 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물이다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다.
다른 변형에서, 제약 조성물은 다형체 형태 3, 하나 이상의 침전 억제제, 하나 이상의 희석제, 및 적어도 계면활성제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨을 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 크로스포비돈을 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴록사머를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 및 크로스포비돈을 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또한 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
특정 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 3, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)이다.
상기 변형들 중 임의의 것에서, 형태 3은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (또는 화학식 IA 또는 IB의 비스-메실레이트 염의 일수화물의 다형체)임을 이해한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제의 성분의 중량 퍼센트는, 제약상 허용되는 담체 각각 및 이들의 모든 조합이 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이, 상기 표 A에 제공된 바와 같을 수 있음을 이해하여야 한다.
건조 과립화에 의해 제조된 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된 정제)은, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트를; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물 (결정질, 비-결정질, 또는 무정형 염 포함)을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 3, 형태 7, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 측면에서는,
a) (i) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염) 또는 그의 수화물, 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 건조 과립화하여 과립을 형성하고;
b) 과립을 압축시켜 정제를 형성하는 것
을 포함하는 정제의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 건조 과립화에 의해 정제를 제조하는 적합한 방법 및 기술을 인식한다. 정제로의 압축을 위한 분말을 제조하는 예시적 방법 및 기술은 건조 과립화 또는 습윤 과립화를 포함한다. 습윤 과립화는 일반적으로 분말에 액체 용액을 첨가하여 과립화하는 공정을 지칭한다.
일부 실시양태에서는, 본원에서 제공되는 정제가 건조 과립화에 의해 제조된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함) 또는 그의 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 블렌딩하고, 밀링하고, 압축시켜 정제를 형성하고, 이를 코팅하고 패키징할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함) 및 제약상 허용되는 담체를 블렌딩하고, 건조 과립화하고, 밀링하고, 압축시켜 정제를 형성하고, 이를 코팅하고 패키징할 수 있다. 건조 과립화에 의해 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 정제를 제조하는 예시적 방법은 하기 실시예 B1에 기재된다. 특정 변형에서, 건조 과립화는 롤러 압착을 이용한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염을 포함하는 정제)는 정제 제조에 유리할 수 있는 200 ㎛ 내지 400 ㎛, 또는 250 ㎛ 내지 350 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 과립으로부터 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제는 정제 제조에 유리할 수 있는 10 내지 20 nm, 또는 10 내지 15 nm의 플로덱스(Flodex)를 갖는 과립으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제는 정제 제조에 유리할 수 있는 0.4 g/mL 내지 0.7 g/mL, 또는 0.5 g/mL 내지 약 0.6 g/mL의 벌크 밀도를 갖는 과립으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제는 정제 제조에 유리할 수 있는 0.5 g/mL 내지 0.9 g/mL의 탭(tap) 밀도, 또는 0.6 g/mL 내지 0.8 g/mL의 탭 밀도를 갖는 과립으로 제제화된다.
또한, 상기 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 정제 (예를 들어, 건조 과립화 정제)가 제공된다.
분무 건조
일부 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 분무 건조시켜, 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물 및 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 임의로 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 하나의 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 및 임의로 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 또 다른 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물, 및 임의로 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 또한 또 다른 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 및 임의로 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다. 또한 또 다른 변형에서, 정제는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3, 및 임의로 메탄술폰산을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성하고; 고체 분산액을 건조 과립화함으로써 제조된다.
상기 변형 각각에서, 고체 분산액의 건조 과립화는 과립을 형성하고; 방법은 과립을 압축시켜 정제를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 상기 변형들 중 임의의 것에서, 고체 분산액은 분무-건조된 고체 분산액이고, 이는 또한 본원에서 분무-건조된 분말로서 언급된다.
따라서, 본원에서 제공되는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 포함)은, 특정 실시양태에서, 분무-건조된 고체 분산액을 포함하는 정제일 수 있다. 이러한 정제는 또한 본원에서 "분무-건조된 고체 분산액 정제"로서 언급될 수 있다.
일부 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00018
, 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 정제가 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 정제는 추가의 메탄술폰산, 또는 그의 음이온을 추가로 포함한다.
다른 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 양이온 및 메실레이트 음이온을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00019
; 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 정제가 본원에서 제공된다.
정제의 하나의 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 이상, 또는 1 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 2.5 : 1, 1.9 : 1 내지 2.4 : 1, 2 : 1 내지 3.3 : 1, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1이다. 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 초과 내지 2 : 1 미만이다. 또한 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 2 : 1 초과이다.
또한 다른 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00020
, 또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; 및
(iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 정제가 본원에서 제공된다.
정제의 일부 실시양태에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온은, 1 : 1 이상, 또는 1 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 2.5 : 1, 1.9 : 1 내지 2.4 : 1, 2 : 1 내지 3.3 : 1, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비로 정제 중에 존재한다. 또 다른 변형에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비는 1 : 1 초과 내지 2 : 1 미만이다. 또한 또 다른 변형에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비는 2 : 1 초과이다.
정제의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 침전 억제제이다. 분무-건조된 고체 분산액 정제 중의 침전 억제제는 상기에 기재된 침전 억제제 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 하나의 변형에서, 침전 억제제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 또 다른 변형에서, 침전 억제제는 코포비돈이다.
정제의 다른 변형에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 비-이온성 중합체이다. 적합한 비-이온성 중합체는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
정제의 다른 변형에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 이온성 중합체이다. 적합한 이온성 중합체는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 메타크릴산 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스)로부터 수득가능한 중합체 매트릭스를 포함한다. 하나의 변형에서, 분무-건조된 고체 분산액 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 수득가능한 중합체 매트릭스 및 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온, 및 메탄술폰산 또는 그의 음이온은 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 제제에 사용되는 성분의 양은 이용되는 방법 및 기술에 따라 달라질 수 있음을 인식한다.
특정 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 및 하나 이상의 침전 억제제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다. 하나의 변형에서, 침전 억제제는 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염을 포함하고, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 희석제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 활택제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 하나 이상의 침전 억제제, 및 하나 이상의 윤활제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
또 다른 변형에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 하나 이상의 침전 억제제, 하나 이상의 희석제, 및 적어도 계면활성제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 및 (i) 비-이온성 중합체, (ii) 이온성 중합체, 또는 (i) 및 (ii)의 조합을 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다. 하나의 변형에서, 비-이온성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 변형에서, 이온성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 계면활성제를 포함하는 정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)이다.
분무 건조 후 건조 과립화 및 압축에 의해 제조되는 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 분무 건조시키고, 생성된 고체 분산액을 건조 과립화하고 압축시킴으로써 제조된 정제)은, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트를; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 정제 (예를 들어, 분무-건조된 고체 분산액 정제)는 6.3 및 26.1 내지 26.6에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 변형에서, 분무-건조된 고체 분산액 정제는 6.3 (±0.2°) 및 26.1 내지 26.6에서의 2θ-반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. ±0.2°는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 고체 분산액으로서 제제화하고; 고체 분산액을 건조 과립으로서 정제 중에서 제제화하는 것을 포함하는, 정제의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 하나의 변형에서, 정제는 분무-건조된 고체 분산액 (예를 들어, 고체 분산액은 분무 건조에 의해 제조됨)에 의해 제조된다. 따라서, 특정 측면에서는, a) 공급 용액으로부터 분무-건조된 분말을 형성하고; b) 분무-건조된 분말 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 건조 과립화하여 과립을 형성하고; c) 과립을 압축시켜 정제를 형성하는 것을 포함하는, 정제의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
"고체 분산액"은 고체 상태의 중합체 매트릭스 중의 하나 이상의 활성제의 분산액을 지칭한다. 고체 분산액으로서 제제화된 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물은, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 분산액을 포함하는 정제이거나; 또는 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 분무-건조된 고체 분산액을 포함하는 정제이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 고체 분산액 및 이러한 고체 분산액을 포함하는 정제를 제조하는 적합한 방법 및 기술을 인식한다. 이러한 고체 분산액을 제조하는 예시적 방법 및 기술은, 용융-압출, 분무-건조, 동결건조, 및 용액-증발을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 분무 건조에 의해 제조된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체 (예를 들어, HPMC 포함)를 물 중에 용해시키거나 적어도 부분적으로 용해시키고, 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성한다. 이어서, 고체 분산액을 다른 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하고, 이어서 건조 과립화한 후, 압축 및 코팅할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 고체 분산액 및 정제의 예시적 제조 방법은 하기 실시예 C1에 기재된다.
하나의 측면에서는,
a) (i) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온; (ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; (iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체; 및 (iv) 물을 포함하는 공급 용액으로부터 분무-건조된 분말을 형성하고;
b) 분무-건조된 분말 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 건조 과립화하여 과립을 형성하고;
c) 과립을 압축시켜 정제를 형성하는 것
을 포함하는, 정제의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 다양한 형태를 사용하여 고체 분산액 입자 제조를 위해 분무 건조되는 공급 용액을 형성할 수 있음을 이해하여야 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 유리 염기로서), 또는 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 공급 용액을 제조할 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 고체 분산액 형성을 위한) 공급 용액의 제조에 사용되는 출발 물질은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 특정 실시양태에서, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 하나 이상의 형태를 포함할 수 있다.
또한, 상기 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 정제 (예를 들어, 분무-건조된 고체 분산액 정제)가 제공된다.
공급 용액
또한,
(i) (A) 화학식 I의 화합물 및 메탄술폰산; 또는
(B) 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물;
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체; 및
(iii) 물
을 조합하여 공급 용액을 형성하는 것을 포함하는, 분무 건조용 공급 용액의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 물과 조합하여 공급 용액을 형성하는 실시양태에서, 방법은 메탄술폰산을 공급 용액과 조합하는 것을 추가로 포함한다.
하나의 변형에서, 공급 용액은 화학식 I의 화합물 및 메탄술폰산을 조합함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 변형에서, 공급 용액은 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 및 추가의 메탄술폰산을 조합함으로써 제조될 수 있다. 하나의 변형에서, 메실레이트 염은 모노-메실레이트 염 또는 비스-메실레이트 염, 또는 이들의 조합일 수 있다. 또 다른 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다. 또 다른 변형에서, 메실레이트 염은 다형체 형태 3, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물이다.
일부 실시양태에서, 메탄술폰산, 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온은, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의 몰비로 공급 용액 중에 존재한다. 또 다른 변형에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비는, 1 : 1 초과 내지 2 : 1 미만이다. 또한 또 다른 변형에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비는 2 : 1 초과이다.
다른 실시양태에서, 공급 용액은 1% w/w 이상, 또는 1% w/w 내지 10% w/w, 또는 약 5% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온으로 제조된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온, 및 물은 1 : 1 내지 1 : 2, 또는 약 1 : 1.5의 몰비로 공급 용액 중에 존재한다.
분무-건조된 분말
본원에 기재된 공급 용액은 분무 건조되어 분무-건조된 분말을 형성할 수 있고, 이는 또한 분무-건조된 고체 분산액으로서 공지되어 있다.
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00021
, 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 분무-건조된 분말이 또한 본원에서 제공된다.
분무-건조된 분말의 일부 실시양태에서, 비스-메실레이트 염은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이다.
다른 실시양태에서, 분무-건조된 분말은 추가의 메탄술폰산, 또는 그의 음이온을 추가로 포함한다.
다른 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물의 양이온 및 메실레이트 음이온을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00022
; 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 분무-건조된 분말이 또한 본원에서 제공된다.
분무-건조된 분말의 상기 측면의 하나의 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 이상, 또는 1 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 3.3 : 1, 1.9 : 1 내지 2.5 : 1, 1.9 : 1 내지 2.4 : 1, 2 : 1 내지 3.3 : 1, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1이다. 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 1 : 1 초과 내지 2 : 1 미만이다. 또한 또 다른 변형에서, 메실레이트 음이온 대 화학식 I의 화합물의 양이온의 몰비는 2 : 1 초과이다.
분무-건조된 분말에서의 상기 몰비가 2 : 1 초과이면, 분무-건조된 분말은 예상외로 향상된 안정성을 나타내는 것으로 나타났다. 예를 들어, 향상된 안정성은 분무-건조된 분말의 결정화의 최소화 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다른 다형체 형태, 예컨대 형태 7의 결정화의 최소화)를 수반할 수 있다. 예를 들어, 상기 몰비가 2.3 : 1 이상, 예를 들어, 2.3 : 1 내지 2.5 : 1이면, 분무-건조된 고체 분산액은 실온 및 75% 상대 습도에서 2개월 이상 동안 안정하게 남아있을 수 있다.
또한 다른 측면에서는,
(i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00023
, 또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; 및
(iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 분무-건조된 분말이 본원에서 제공된다.
분무-건조된 분말의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온은, 2 : 1 내지 3 : 1, 또는 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의 몰비로 분무-건조된 분말 중에 존재한다. 또 다른 변형에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비는 1 : 1 초과 내지 2 : 1 미만이다. 또한 또 다른 변형에서, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비는 2 : 1 초과이다.
특정 실시양태에서, 분무-건조된 분말은 6.3 및 26.1 내지 26.6에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. ±0.2°는 또한 "플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ"로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다.
분무-건조된 분말의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 침전 억제제이다. 하나의 변형에서, 침전 억제제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 또 다른 변형에서, 침전 억제제는 코포비돈이다.
분무-건조된 고체 분산액 정제는 본원에 기재된 바와 같은 건조 과립화 및 압축에 의해 분무-건조된 분말로부터 형성된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서는, 분무-건조된 분말 및 제약상 허용되는 담체를 블렌딩하고, 건조 과립화하고, 밀링하고, 압축시켜 정제를 형성하고, 이를 코팅하고 패키징할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액으로서 제제화시, 생성된 활성제는 무정형일 수 있다. 따라서, 하나의 변형에서, 본 개시내용에 기재된 제약 조성물은 무정형 활성제를 포함하고, 여기서 용어 "무정형 활성제"는 실질적으로 무정형 고체 상태 형태의 불활성제를 함유하는 무정형 고체 분산액을 지칭한다. 또 다른 변형에서, 활성제는 중합체 매트릭스를 사용하여 분산되고, 생성된 고체 분산액은 무정형 고체 분산액일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "무정형 고체 분산액"은, 무정형 활성제 및 중합체를 포함하는 안정한 고체 분산액을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액으로 제제화시, 생성된 활성제는 비-결정질일 수 있다. 따라서, 일부 변형에서, 본 개시내용에 기재된 제약 조성물은 비-결정성 활성제를 포함하고, 여기서 용어 "비-결정성 활성제"는 실질적으로 비-결정성 고체 상태 형태의 활성제를 포함하는 비-결정성 고체 분산액을 지칭한다. 하나의 변형에서, 본 개시내용에 기재된 제약 조성물은 비-결정성 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 변형에서, 용어 "비-결정성 활성제"는 실질적으로 비-결정성 고체 상태 형태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비-결정성 고체 분산액을 지칭할 수 있다.
다른 변형에서, 활성제는 중합체 매트릭스를 사용하여 분산되고, 생성된 고체 분산액은 비-결정성 고체 분산액일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비-결정성 고체 분산액"은, 비-결정성 활성제 및 중합체를 포함하는 안정한 고체 분산액을 지칭한다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 중합체 매트릭스를 사용하여 분산된다. 또 다른 변형에서, 용어 "비-결정성 고체 분산액"은, 비-결정성 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체를 포함하는 안정한 고체 분산액을 지칭할 수 있다. 특정 변형에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체 둘 다 실질적으로 비-결정질일 수 있다.
또한, 상기에 기재된 방법에 따라 제조된 정제가 제공된다. 일부 변형에서, 본원에서 제공되는 정제는, 건조 과립 및 정제의 제조에 유리할 수 있는 1 ㎛ 내지 100 ㎛, 또는 1 ㎛ 내지 75 ㎛, 또는 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 평균 고체 분산액 입자 크기로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제는, 건조 과립 및 정제의 제조에 유리할 수 있는 0.1 g/mL 내지 0.7 g/mL, 또는 0.15 g/mL 내지 0.4 g/mL, 또는 0.2 g/mL 내지 0.35 g/mL의 벌크 밀도를 갖는 고체 분산액으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제는, 건조 과립 및 정제의 제조에 유리할 수 있는 0.1 g/mL 내지 0.7 g/mL, 또는 0.15 g/mL 내지 0.4 g/mL, 또는 0.2 g/mL 내지 0.35 g/mL의 탭 밀도를 갖는 고체 분산액으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 정제는, 건조 과립 및 정제의 제조에 유리할 수 있는 120℃ 내지 175℃, 또는 130℃ 내지 150℃, 또는 135℃ 내지 140℃의 Tg를 갖는 고체 분산액으로 제제화된다.
단위 투여 형태
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 물질을 적합한 제약학적 담체와 함께 함유하는, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체 및 기타 포유동물)에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예컨대 메실레이트 염), 또는 그의 수화물 (화학식 IA의 비스-메실레이트 염 또는 그의 수화물 포함)은, 제약상 유효한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여량 단위는, 1 mg 내지 2 g의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 또는 그의 수화물을, 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는, 약 10 mg 내지 약 1800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1600의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 포함한다.
하나의 변형에서, 단위 투여 형태는, 약 10 mg 내지 약 1800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1600의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염을 포함하는 분무-건조된 고체 분산액 정제이다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염을 포함하는 분무-건조된 고체 분산액 정제이다.
상기 실시양태의 일부에서, 단위 투여 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
상기에 기재된 경구 투여를 위한 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합, 또는 이들 중 임의의 것의 제약 조성물은, 약 1 mg QD, 약 2 mg QD, 약 5 mg QD, 약 10 mg QD, 약 15 mg QD, 약 20 mg QD, 약 25 mg QD, 약 30 mg QD, 약 35 mg QD, 약 40 mg QD, 약 45 mg QD, 약 50 mg QD, 약 75 mg QD, 약 100 mg QD, 약 125 mg QD, 약 150 mg QD, 약 175 mg QD, 약 200 mg QD, 약 225 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD, 또는 약 1000 mg QD의 단위 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합, 또는 이들 중 임의의 것의 제약 조성물은, 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 경구 투여된다.
일부 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다. 하나의 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다. 또 다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다. 또한 또 다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다. 다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 과립으로서 제제화함으로써 제조된다.
예를 들어, 일부 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 그의 수화물을; 또는 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을; 또는 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 포함하며, 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여되는 정제 (예를 들어, 과립으로서 제제화됨)가 제공된다. 이들의 하나의 변형에서, 인간은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 변연부 림프종 (MZL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 갖는다.
또 다른 예에서, 다른 변형에서는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 및 임의로 추가의 메탄술폰산을; 또는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염, 및 임의로 추가의 메탄술폰산을 포함하며, 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 이를 필요로 하는 인간에게 경구 투여되는 정제 (예를 들어, 분무-건조된 고체 분산액 정제)가 제공된다. 이들의 하나의 변형에서, 인간은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 변연부 림프종 (MZL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 갖는다. 이들 중 임의의 것의 또 다른 변형에서, 인간은 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 특정 실시양태에서, 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 또 다른 변형에서, 인간은 여포성 림프종 (FL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 인간은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 인간은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 B-세포 수용체 (BCR) 치료제에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다.
상기 변형들 중 임의의 것에서, 단위 투여 형태는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 50 mg 내지 약 100 mg의 크로스포비돈; 약 10 mg 내지 25 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 1 mg 내지 약 5 mg의 폴록사머; 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 1 mg 내지 약 10 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 1 mg 내지 2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물은 결정질이다.
다른 변형에서, 단위 투여 형태는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 IA의 비스-메실레이트 염; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 50 mg 내지 약 100 mg의 크로스포비돈; 약 10 mg 내지 25 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 1 mg 내지 약 5 mg의 폴록사머; 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 1 mg 내지 약 10 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 1 mg 내지 2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 하나의 변형에서, 비스-메실레이트 염은 결정질이다.
다른 변형에서, 단위 투여 형태는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 50 mg 내지 약 100 mg의 크로스포비돈; 약 10 mg 내지 25 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 1 mg 내지 약 5 mg의 폴록사머; 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 1 mg 내지 약 10 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 1 mg 내지 2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 하나의 변형에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물은 결정질이다.
다른 변형에서, 단위 투여 형태는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 또는 그의 수화물의 다형체; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 50 mg 내지 약 100 mg의 크로스포비돈; 약 10 mg 내지 25 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 1 mg 내지 약 5 mg의 폴록사머; 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 1 mg 내지 약 10 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 1 mg 내지 2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 하나의 변형에서, 비스-메실레이트 염은 결정질이다. 이들의 특정 변형에서, 다형체는 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 혼합물이다.
다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 특정 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 하나의 변형에서, 단위 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 또 다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 또한 또 다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 다른 변형에서, 단위 투여 형태는, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 고체 분산액으로서 제제화하고, 고체 분산액을 건조 과립으로서 단위 투여 형태 중에서 제제화함으로써 제조된다. 상기 변형들 중 임의의 것에서, 고체 분산액은 분무-건조된 고체 분산액이다.
일부 변형에서, 단위 투여 형태에 분무-건조된 고체 분산액이 혼입된 경우, 단위 투여량은 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 75 mg 내지 약 150 mg의 크로스포비돈; 약 20 mg 내지 40 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 폴록사머; 약 5 mg 내지 약 15 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 10 mg 내지 15 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
다른 변형에서, 단위 투여 형태에 분무-건조된 고체 분산액이 혼입된 경우, 단위 투여량은 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 75 mg 내지 약 150 mg의 크로스포비돈; 약 20 mg 내지 40 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 폴록사머; 약 5 mg 내지 약 15 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 10 mg 내지 15 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
특정 변형에서, 단위 투여 형태에 분무-건조된 고체 분산액이 혼입된 경우, 단위 투여량은 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염; 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 75 mg 내지 약 150 mg의 크로스포비돈; 약 20 mg 내지 40 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 폴록사머; 약 5 mg 내지 약 15 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 10 mg 내지 15 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한 또 다른 변형에서, 단위 투여 형태에 분무-건조된 고체 분산액이 혼입된 경우, 단위 투여량은 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화학식 IA의 비스-메실레이트 염 (무정형 염 형태 포함); 약 200 mg 내지 약 250 mg의 만니톨; 약 75 mg 내지 약 150 mg의 크로스포비돈; 약 20 mg 내지 40 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 폴록사머; 약 5 mg 내지 약 15 mg의 콜로이드성 이산화규소; 약 25 mg 내지 약 35 mg의 미세결정질 셀룰로스; 및 약 10 mg 내지 15 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
상기 변형들 중 임의의 것에서, 단위 투여 형태에 분무-건조된 고체 분산액이 혼입된 경우, 화합물 또는 그의 염은 비-결정질이다.
실제로 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 단위 투여량은 통상적으로, 치료되는 병태, 선택된 투여 방식, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대적 활성, 개개의 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정됨을 이해하여야 한다.
사용 방법
또한, 치료적으로 또는 예방적으로 Syk 활성을 선택적으로 또는 특정적으로 억제하기 위한 본 개시내용에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)의 용도가 제공된다. 방법은, 제약 조성물을 Syk 활성을 억제하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 방법을, 증상 또는 병적 측면이 Syk 발현 또는 활성에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 또는 이에 놓인 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하기 위해 이용할 수 있다.
하나의 측면에서는, 치료를 필요로 하는 인간에게 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간의 치료 방법이 제공된다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상적 결과를 비롯한 유리한 또는 요망되는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유리한 또는 요망되는 임상적 결과는 하기의 것들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
a) 질환 또는 병태의 억제 (예를 들어, 질환 또는 병태에 기인하는 하나 이상 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도의 약화);
b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 완화 또는 저지 (예를 들어, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 방지 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산 (예를 들어, 전이)의 방지 또는 지연); 및/또는
c) 임상적 증상의 퇴행을 일으키는 질환의 경감 (예를 들어, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적 차도 제공, 또 다른 투약의 효과 향상, 질환의 진행 지연, 삶의 질 증가, 및/또는 생존 연장).
"방지" 또는 "막는"은, 질환 또는 병태의 임상적 증상이 발달되지 않도록 하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태의 위험이 있거나 그에 대한 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 또는 그 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간에 대한 요법 및/또는 동물에 대한 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료 유효량"의 제약 조성물은, 대상체에게 투여시 치료를 달성하기에, 치료적 이점, 예컨대 증상의 개선 또는 질환 진행의 완화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는, 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 활성 억제"는, 해당 제약 조성물의 부재 하에서의 Syk의 활성에 대한, 그 제약 조성물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 Syk의 활성 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전의 동일 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)은 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 갖는 대상체의 치료에 사용된다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)은 암 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물은, 암 세포와 같은, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프 기원의 것이고, 특정 실시양태에서, 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 전구체와 관련되거나 이로부터 유래된다.
본 개시내용에 개시된 방법을 이용한 치료에 적용가능한 암은, 림프종 (예를 들어, 림프 및 망상내피 조직의 악성 신생물, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 림프종); 다발성 골수종; 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비장 티로신 키나제 (Syk)를 발현하는 조혈 기원의 또는 다른 기원의 다른 암 세포가 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수도 있다.
본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 특정 변형에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 하나의 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (T-ALL), 또는 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어, 여포성 림프종, 림포형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 암은 비-FL iNHL이다.
본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다. 일부 변형에서, 암은 MCL, DLBCL, iNHL, FL, MZL, LPL, SLL, 또는 WM이다. 다른 변형에서, 암은 CLL, MCL, DLBCL, iNHL (예를 들어, 비-FL iNHL 포함), 또는 FL이다.
다른 실시양태에서, 암은 충실성 종양 암 (또는 충실성 암 종양)이다. 특정 실시양태에서 암은 충실성 종양이고, 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 발현한다. 다른 실시양태에서, 충실성 종양 암은 췌장암, 폐암, 결장암, 대장암, 유방암, 식도암, 선암종, 간세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 충실성 종양 암은 췌장암, 폐암, 대장암, 난소암, 및 간세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 진행 악화기의 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 국소적 진행 악화기의 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 조기 단계의 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 차도 중인 암을 치료할 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것의 실시양태 일부에서, 암은 차도 후에 재발되었다. 본원에서 제공되는 치료 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 사용으로 영향받을 수 있는 병태 및 질환은, 알레르기 장애, 예컨대 습진, 알레르기성 비염 또는 코리자, 건초열, 기관지 천식, 심마진 (두드러기) 및 음식 알레르기, 및 기타 아토피 질환 (이에 제한되지는 않음); 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부반응, 및 이식 기관의 초급성 거부반응, 천식, 전신 홍반 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 맥관염 (ANCA-관련 및 기타 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 죽상경화증, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 만성 특발성 혈소판감소 자반병 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈 쇼크, 및 중증 근무력증 (이에 제한되지는 않음); 급성 염증성 반응, 예컨대 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비강염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 맹장염, 췌장염, 및 담낭염 (이에 제한되지는 않음); 다낭 신장 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서는, 또한, 자가면역 질환의 치료에서의 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 용도가 제공된다. 자가면역 질환의 특정 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스를 포함한다.
또한 또 다른 측면에서는, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 Syk-매개 장애를 갖는 개체에게 투여함으로써 상기 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 개체에게 투여함으로써 상기 개체에서 Syk를 조절하는 방법이 제공된다.
상기 방법의 일부에서는, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 단위 투여량으로서, 예를 들어 정제 형태로 개체에게 투여할 수 있다.
대상체
제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 이용하여 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 갖는 것으로 진단된 또는 의심되는 대상체를 치료할 수 있다.
본원에서 제공되는 방법 중 임의의 것의 실시양태의 일부에서, 대상체는 암이 발달할 위험이 있는 인간 (예를 들어, 유전적으로 또는 다른 방식으로 암이 발달될 성향이 있는 인간) 및 암을 갖는 것으로 진단되거나 진단되지 않은 인간이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "위험이 있는" 대상체는, 암 (예를 들어, 혈액암)이 발달할 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 전에 나타난 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는, 본원에 기재된 것과 같은 암의 발달과 상관되는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)을 갖지 않는 개체에 비해 암이 발달할 확률이 보다 높다.
이들 위험 인자는, 예를 들어, 연령, 성별, 인종, 식습관, 이전 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 세습적) 고려사항, 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암의 위험이 있는 대상체는, 예를 들어, 그의 친척이 이 질환을 경험한 적이 있는 대상체, 및 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 위험이 측정된 대상체를 포함한다. 암을 가졌던 이전 병력 또한 암 재발의 경우에 대한 위험 인자일 수 있다.
또한, 암 (예를 들어, 혈액암)과 관련된 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 조기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행 단계에 있다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)는 Syk 활성에 대해 반응성인 암을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 Syk를 발현하는 충실성 암 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 17p 결손, TP53 돌연변이, NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결손, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 인간은 17p 결손, TP53 돌연변이, 또는 이들의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결손, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는다.
또한, 암 (예를 들어, 혈액암)에 대한 하나 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술을 받고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 따라서, 상기 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)은 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술의 적용 전에, 적용 동안, 또는 적용 후에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서는, 암 치료에 대해 "불응성"인 또는 암 (예를 들어, 혈액암)의 치료 후에 "재발"을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 항암 요법에 대해 "불응성"인 대상체는, 이들이 특정 치료에 대해 반응하지 않음을 의미하고, 이는 또한 저항성으로서 언급된다. 암은 치료 개시로부터 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 치료 과정 동안, 예를 들어 치료가 암에 대한 일부 효과를, 그러나 차도 또는 부분적 차도로 고려되기에는 충분하지 않은 효과를 나타낸 후 저항성이 될 수 있다. "재발"을 갖는 대상체는, 개선 기간 후에, 예를 들어 치료가 암의 효과적인 감소를 나타낸 후에, 예컨대 대상체가 차도 또는 부분적 차도를 보인 후에 암이 복귀되거나 암의 징후 및 증상이 복귀됨을 의미한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 하나 이상의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 하나 이상의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 둘 이상, 셋 이상, 또는 넷 이상의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 항암 요법에 대한 이전 노출을 갖는 인간일 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 또는 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 및 변연부 림프종 (MZL) 포함)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다.
일부 변형에서, 대상체는 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 특정 실시양태에서, 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 여포성 림프종 (FL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또한 또 다른 변형에서, 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 하나 이상의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또한 또 다른 변형에서, 대상체는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 B-세포 수용체 (BCR) 치료제에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 기타 화학요법 치료제, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨카데(Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택된 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 또는 넷 이상의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.
화학요법 치료 (표준 또는 실험 화학요법 포함)의 다른 예가 하기에 기재된다. 추가로, 특정 림프종에 대한 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626]; 및 [Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국에서의 림프종 발생빈도 패턴이 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다.
예를 들어, 특히 B-세포 기원의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는, 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법, 및 이들의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 비-공액 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-트레일(TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험 항체 제제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 포함한다.
또 다른 예에서, 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 치료적 처리는, 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 포함한다. 추가로, 이들 요법에 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산)이 보충되어 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근은, 상기 요법 중 임의의 것과 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)로의 치료를 조합하는 것을 포함한다. 외투 세포 림프종 치료를 위한 다른 접근은, 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 이용하는 것 등의 면역요법을 포함한다. 리툭시맙은 무통성 B-세포 암, 예컨대 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종의 치료에 사용될 수 있다. 변형 접근은, 모노클로날 항체를 방사성 동위원소 입자와 조합한 방사선면역요법이고, 이는 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®)이다. 또 다른 예에서, 벡사르®는 CHOP로의 순차적 치료에 사용된다. 또 다른 면역요법 예는 암 백신의 사용을 포함하고, 이는 개개의 대상체의 종양의 유전적 보충에 기초한 것이다. 림프종 백신 예는 GTOP-99 (마이백스(MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종 치료에 대한 또한 다른 접근은, 고용량 화학요법과 커플링된 자가 줄기 세포 이식을 포함하거나, 또는 외투 세포 림프종의 치료는 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨카데® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관생성제, 예컨대 탈리도미드의 투여 (특히 리툭산과 조합됨)를 포함한다. 또 다른 치료 접근은, Bcl-2 단백질의 분해를 유도하고 화학요법에 대한 암 세포 민감도를 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(Genasense))을 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 것이다. 또 다른 치료 접근은, 세포 성장의 억제 및 심지어 세포사를 유도할 수 있는 mTOR 억제제의 투여를 포함하고; 비-제한적 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 및 템시롤리무스와 리툭산®, 벨카데® 또는 다른 화학요법제와의 조합이다.
MCL에 대한 다른 최근의 요법이 개시되었다 (Nature Reviews; Jares, P. 2007). 이러한 예는, 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), 트레일, 항-트레일 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 커큐민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)의 치료에 사용되는 다른 치료제의 예는, 페리포신, 보르테조밉 (벨카데®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra)®), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄패쓰-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 항-네오플라스톤 A10, 항-네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항-흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료용 동종 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화 살해 세포, 아미포스틴 삼수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포푼진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙 및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유도된 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리요스타틴 1, 및 PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
WM 치료에 사용되는 치료 절차의 예는, 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체로의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 약리 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적 수술, 방사선 요법, 및 비-골수절제 동종조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 약물 요법 치료 (Blood 2005 Abramson, J.)에 사용되는 다른 치료제의 예는, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 나열된 다수의 제제, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)에 사용되는 다른 치료제의 예는, 클로람부실 (루케란), 시클로포스파미드 (사일록산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 플루다라빈 (플루다라), 펜스타틴 (니펜트), 클라드리빈 (루스타린), 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 빈크리스틴 (온코빈), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄패쓰, 맵캄패쓰), 발덴스트롬에 대해 나열된 다수의 제제, 및 조합 화학요법 및 화학면역요법 (통상적 조합 요법: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙) 포함)을 포함한다.
또 다른 측면에서는, (i) 하나 이상의 화학요법 치료에 대해 불응성이거나, (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 민감화시키는 방법이 제공된다. 민감화된 대상체는, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)의 투여를 포함하는 치료에 대해 반응성인, 또는 이러한 치료에 대해 저항성을 발휘하지 않는 대상체이다.
또 다른 측면에서는, 치료가 동반이환 치료에 있어서도 효과적인, 동반이환과 함께 암에 대한 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 암에 대한 "동반이환"은 암과 동시에 나타나는 질환이다.
일부 실시양태에서는, 치료가 동반이환 치료에 있어서도 효과적인, 동반이환과 함께 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. CLL을 갖는 많은 대상체는 하나 이상의 다른 질환, 예를 들어 혈압계, 혈관 및 심장계, 내분비 및 대사계, 비뇨생식기계, 근골격계, 호흡기계, 신경계, 상부 및 하부 위장계, 정신계, 이비인후계, 신장계, 또는 간장계에 영향을 주는 질환을 가질 것이다. CLL의 구체적 이환은, 하나 이상의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 두부 및 목부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과 및 요로암), 고혈압, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근증, 심장판막증, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 위궤양, 염증성 장 질환, 정신 질환, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 진성 당뇨병, 및 골관절염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1):49-56).
일부 실시양태에서는, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 CLL의 동반이환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 하나 이상의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 두부 및 목부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과 및 요로암), 고혈압, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근증, 심장판막증, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 위궤양, 염증성 장 질환, 정신 질환, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 진성 당뇨병, 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단일요법 및 조합 요법
본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물이 대상체에게 투여되는 유일한 치료제가 되도록 투여하는 치료 방법이 제공된다. 또한, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 하나 이상의 추가의 치료제 또는 다른 요법과 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 적용하는 치료 방법이 제공된다. 단일요법 및 조합 요법 둘 다 본원에 상세히 기재된 방법에서, 예컨대 본원에 상세히 기재된 질환 또는 병태 중 임의의 것의 치료 방법에서 사용되도록, 또한 본원에 상세히 기재된 임의의 대상체에게 사용되도록 의도되고 기재된다.
단일요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을, 또 다른 제제 또는 절차를 사용한 동일한 질환 또는 병태에 대한 요법을 받지 않고 있는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)이 암을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 대상체에게 단일요법으로서 투여되는 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 하나 이상의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 하나 이상의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 둘 이상의, 셋 이상의, 또는 넷 이상의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라사이클린, 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 요법에 대해 불응성이거나; (ii) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라사이클린, 또는 이들의 임의의 조합으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다.
상기에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 항암 요법에 대해 불응성인 및/또는 하나 이상의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖는 인간 대상체는 하나 이상의 이전 요법을 받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는, 본원에 기재된 방법을 이용한 치료 전에 (예를 들어, 단일요법으로서 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)의 투여 전에) 1, 2, 3, 또는 4개, 또는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상, 또는 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 또는 1 내지 4개의 항암 요법을 받은 바 있다.
대상체 (예를 들어 인간)가 단일요법으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되는 경우, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 하나 이상의 다른 요법을 받을 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 암, 예를 들어 CLL을 갖는 것으로 진단된 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 CLL을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 동반이환의 치료 방법은, 대상체에게 동반이환의 치료를 위한 요법을 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 하나 이상의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 두부 및 목부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과 및 요로암), 고혈압, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근증, 심장판막증, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 위궤양, 염증성 장 질환, 정신 질환, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 진성 당뇨병, 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 추가의 치료제)과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을, 암, 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 제2 활성제는 항-염증제일 수 있다. 제2 활성제로의 치료는, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)의 치료 이전에, 그와 함께, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)은, 단일 투여 형태로 또 다른 활성제와 조합된다.
또한, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을, 상기에 기재된 항암 요법 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 추가의 요법과 조합하여, 암을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 치료 방법이 본원에서 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 암 치료 방법은, 대상체에게, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을, 암 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 추가의 요법은 하나 이상의 치료제의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함), 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 암 치료는, 예를 들어, 백혈병, 림프종 및 고체-세포 종양의 치료를 포함할 수 있다.
추가의 치료제는 하나 이상의 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어, 하기에 제공된 구조를 갖는 화합물 A, B, C 및 D를 비롯한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제일 수 있다.
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다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 억제제 또는 LOXL2에 결합되는 물질일 수 있고, 이는 예를 들어, 인간 LOXL2에 대하여 지향된 면역글로불린 IgG4 이소타입을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)를 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 아팝토시스 신호-조절 키나제 (ASK-1)의 억제제 또는 ASK-1에 결합되는 물질일 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 야누스(Janus) 키나제, 예컨대 JAK1 또는 JAK2의 억제제, 또는 야누스 키나제, 예컨대 JAK1 또는 JAK2에 결합되는 물질일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 모멜로티닙이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제이다. 또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 B-세포 림프종 (BCL) 억제제일 수 있다. 일부 변형에서, BCL 억제제는 BCL-2 억제제이다. 하나의 변형에서, BCL 억제제는 ABT-199이다.
또한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 기타 화학요법 치료제, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨카데®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신®, 시클로포스파미드, 에토포시드)일 수 있다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 빈카-알칼로이드일 수 있다. 하나의 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진, 및 비네리딘, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 변형에서, 하나 이상의 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진, 및 비네리딘 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈블라스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 따라서, 하나의 측면에서는, 암 치료를 필요로 하는 인간에게 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함); 및 빈카-알칼로이드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암 치료 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및/또는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 비롯한 백혈병의 치료에 적합한 임의의 단일요법 또는 조합 요법일 수 있다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항-염증제일 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료제로의 치료는, 본원에 기재된 제약 조성물로의 치료 이전에, 그와 함께, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단일 투여 형태로 또 다른 치료제와 조합된다. 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 항-종양 치료제는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 화학요법제 중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방사선요법 항-종양제가 단독으로 또는 화학요법제와 조합되어 사용될 수도 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 화학감작제로서 유용할 수 있고, 따라서, 다른 화학요법 약물, 특히, 아팝토시스를 유도하는 약물과 조합하여 유용할 수 있다.
또한, 화학요법을 받는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 화학요법제에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 제약 조성물과 함께 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 화학 물질과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는, 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 투불린 지향제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어, 항체, 예컨대 항-CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은, CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작용하는 리툭산® (리툭시맙) 또는 다른 작용제와 조합하여 사용된다.
본원에는, 본원에 기재된 제약 조성물을 항-염증제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 포함된다. 항-염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한, COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50에 비해 50배 이상 더 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항-염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항-염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-염증성 치료제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다. 일부 실시양태에서, 항-염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서는, 하나 이상의 항-염증성 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시맙 (이는 항-TNF 알파 모노클로날 항체임)인 조합물이 사용된다.
일부 실시양태에서는, 하나 이상의 치료제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합물이 사용된다.
상기에 기재된 추가의 치료제의 임의의 조합은, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 나열되는 바와 같이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3K 억제제 및 LOXL2 억제제를 포함한다.
키트
또한, 본원에 기재된 제약 조성물 (예를 들어, 정제 및 단위 투여 형태 포함)을 포함하는 키트가 제공된다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물, 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물; 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물; 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 3; 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 또 다른 측면에서는, 다형체 형태 7; 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
하나의 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염이다. 특정 변형에서, 메실레이트 염은 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 형태 3, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 형태 7, 또는 이들의 혼합물이다. 본원에 기재된 바와 같이, 형태 3 및 형태 7은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 형태이다. 예를 들어, 형태 3은 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체이다.
하나의 측면에서, 키트는 암 또는 염증성 병태의 치료에 사용하기 위한 지시를 포함한다. 특정 변형에서, 지시는, 예를 들어, 백혈병 또는 림프종을 비롯한, 암의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 하나의 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (T-ALL), 또는 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 MCL, DLBCL, iNHL, FL, MZL, LPL, SLL, 또는 WM이다. 다른 실시양태에서, 암은 CLL, MCL, DLBCL, iNHL (예를 들어, 비-FL iNHL 포함), 또는 FL이다.
비-호지킨 림프종은, 예를 들어, 여포성 림프종, 림포형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 비-FL iNHL이다.
특정 변형에서, 지시는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 대한 것이다. 자가면역 질환의 특정 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스를 포함한다.
본 개시내용에서 제공되는 임의의 제약 조성물은, 각각의 및 모든 조성물이 키트 사용에 대하여 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이 키트로 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함); b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 키트는 a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다.
제조품
화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 염, 비스-메실레이트 염, 또는 이들의 조합 포함) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물이 함유된 용기를 포함하는 제조품이 제공된다. 제조품은, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 함유하는, 보틀, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 하나의 측면에서 암 또는 염증성 병태의 치료에 사용하기 위한 지시를 나타내는 용기 상의 또는 그에 연결된 라벨을 또한 함유한다.
하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물을 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 3을 포함하는 제조품이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 7을 포함하는 제조품이 제공된다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 제조품은 메실레이트 염의 사용을 위한 지시를 함유하는 라벨을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태가 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 하나의 측면에서는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 특정 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 다른 측면에서는, 화학식 IA 또는 IB의 메실레이트 염, 수화물을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 3을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 하나의 측면에서는, 다형체 형태 7을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 단위 투여형은 정제이다.
본 개시내용에서 제공되는 임의의 제약 조성물은, 각각의 및 모든 조성물이 제조품의 사용에 대하여 구체적 및 개별적으로 나열되는 바와 같이 제조품에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함); b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 제조품은 a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7, 또는 이들의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함할 수 있다.
실시양태의 열거
하기에 열거된 실시양태는 본 발명의 일부 측면의 대표적 실시양태이다.
1. 하기 화학식 IA의 비스-메실레이트 염:
<화학식 IA>
Figure pat00025
, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체
를 포함하는 제약 조성물.
2. 화학식 IA의 비스-메실레이트 염이 정제로서 제제화된 것인, 실시양태 1의 제약 조성물.
3. 화학식 IA의 비스-메실레이트 염이 고체 분산액 정제로서 제제화된 것인, 실시양태 2의 제약 조성물.
4. 고체 분산액 정제가 분무-건조 고체 분산액 정제인, 실시양태 3의 제약 조성물.
5. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 중합체 매트릭스를 형성하는 것인, 실시양태 3 또는 4의 제약 조성물.
6. 화학식 IA의 비스-메실레이트 염이 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인, 실시양태 5의 제약 조성물.
7. 정제가 건조 과립화 정제인, 실시양태 2의 제약 조성물.
8. 화학식 IA의 비스-메실레이트 염이 13.8, 16.9, 22.9, 및 26.1에서의 2θ-반사 (±0.2°)를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 형태 3 다형체인, 실시양태 7의 제약 조성물.
9. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체 중 하나가 침전 억제제인, 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 제약 조성물.
10. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체 중 하나가 히드록시프로필메틸셀룰로스인, 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 제약 조성물.
11. 하나 이상의 희석제를 추가로 포함하는 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나의 제약 조성물.
12. 하나 이상의 희석제 중 하나가 만니톨인, 실시양태 11의 제약 조성물.
13. 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 제약 조성물.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
15. 단위 투여 형태가 정제인, 실시양태 14의 단위 투여 형태.
16. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 제약 조성물, 또는 실시양태 14 또는 15의 단위 투여 형태를 포함하는 제조품.
17. 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 제약 조성물 또는 치료 유효량의 실시양태 14 또는 15의 단위 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 병태는 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서 병태를 치료하는 방법.
18. 대상체가 인간인, 실시양태 17의 방법.
19. 병태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 17 또는 18의 방법.
20. 병태가 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 17 또는 18의 방법.
21. (i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00026
, 또는 그의 수화물, 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조성물.
22. 비스-메실레이트 염이 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물인, 실시양태 21의 조성물.
23. 비스-메실레이트 염이 7.7, 12.9, 17.7, 및 18.1에서의 2θ-반사, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 다형체인, 실시양태 21 또는 22의 조성물.
24. 비스-메실레이트 염이 13.8, 16.9, 22.9 및 26.1에서의 2θ-반사, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ를 추가로 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 다형체인, 실시양태 23의 조성물.
25. 비스-메실레이트 염이 하기 치수: a = 8.7831(6) Å; b = 11.8484(8) Å; c = 14.2485(10) Å; α = 98.108(6)°; β = 100.955(6)°; 및 γ = 98.861(6)°의 결정 X선 결정학에 의해 결정되는 단위 격자를 특징으로 하는 다형체인, 실시양태 21의 조성물.
26. 메탄술폰산을 추가로 포함하는 실시양태 21 내지 25 중 어느 하나의 조성물.
27. (i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00027
, 또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; 및
(iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 조성물.
28. 메탄술폰산, 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온이, 2 : 1 내지 3 : 1, 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의, 메탄술폰산, 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온의 몰비로 조성물 중에 존재하는 것인, 실시양태 27의 조성물.
29. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체가 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체인, 실시양태 21 내지 28 중 어느 하나의 조성물.
30. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 침전 억제제인, 실시양태 29의 조성물.
31. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 비-이온성인, 실시양태 29의 조성물.
32. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 29의 조성물.
33. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스인, 실시양태 32의 조성물.
34. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체로부터 수득가능한 중합체 매트릭스를 포함하는 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나의 조성물.
35. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온, 및 메탄술폰산, 또는 그의 음이온이 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인, 실시양태 34의 조성물.
36. 물을 추가로 포함하는 실시양태 21 내지 35 중 어느 하나의 조성물.
37. 분무 건조용 공급 용액인 실시양태 21, 22 및 26 내지 36 중 어느 하나의 조성물.
38. 분무-건조된 분말인 실시양태 21, 22 및 26 내지 35 중 어느 하나의 조성물.
39. 분말이 비-결정질인, 실시양태 38의 조성물.
40. 입자가 6.3 및 26.1 내지 26.6에서의 2θ-반사, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인, 실시양태 38 또는 39의 조성물.
41. 조성물이 정제인, 실시양태 21 내지 25 및 실시양태 38 내지 40 중 어느 하나의 조성물.
42. 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 또는 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 실시양태 41의 조성물.
43. 하나 이상의 희석제 중 하나가 만니톨인, 실시양태 42의 조성물.
44. 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 및 미세결정질 셀룰로스 중 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 실시양태 41 내지 43 중 어느 하나의 조성물.
45.
a) (i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00028
　　　또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온;
(iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체; 및
(iv) 물
을 포함하는 공급 용액으로부터 분무-건조된 분말을 형성하고;
b) 분무-건조된 분말 및 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 건조 과립화하여 과립을 형성하고;
c) 과립을 압축시켜 정제를 형성하는 것
을 포함하는, 정제의 제조 방법.
46. 메탄술폰산 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온이, 2 : 1 내지 3 : 1, 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의, 메탄술폰산 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물 또는 그의 양이온의 몰비로 공급 용액 중에 존재하는 것인, 실시양태 45의 방법.
47.
a) (i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00029
, 또는 그의 수화물, 및
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 건조 과립화하여 과립을 형성하고;
b) 과립을 압축시켜 정제를 형성하는 것
을 포함하는, 정제의 제조 방법.
48. 실시양태 44 내지 47 중 어느 하나의 방법에 따라 제조된 정제.
49. 실시양태 21 내지 35 및 38 내지 44 중 어느 하나의 조성물, 또는 실시양태 48의 정제를 포함하는 단위 투여 형태.
50. 실시양태 21 내지 35 및 38 내지 44 중 어느 하나의 조성물, 또는 실시양태 48의 정제, 또는 실시양태 49의 단위 투여 형태를 포함하는 제조품.
51. 병태의 치료를 필요로 하는 인간에게, 치료 유효량의 실시양태 21 내지 35 및 38 내지 44의 조성물, 또는 치료 유효량의 실시양태 48의 정제, 또는 치료 유효량의 실시양태 49의 단위 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 병태는 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 인간에서 병태를 치료하는 방법.
52. 병태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 51의 방법.
53. 병태가 비-호지킨 림프종 (NHL)인, 실시양태 52의 방법.
54. NHL이 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)인, 실시양태 53의 방법.
55. iNHL이 난치성 iNHL 또는 비-FL iNHL인, 실시양태 54의 방법.
56. 병태가 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 51의 방법.
57.
(i) (A) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00030
, 및 메탄술폰산; 또는
(B) 하기 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00031
, 또는 그의 수화물;
(ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체; 및
(iii) 물
을 조합하여 공급 용액을 형성하는 것을 포함하는, 분무 건조용 공급 용액의 제조 방법.
58. 메실레이트 염, 또는 그의 수화물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 물과 조합하여 공급 용액을 형성하고, 여기서 방법은 메탄술폰산과 공급 용액을 조합하는 것을 추가로 포함하는 것인, 실시양태 57의 방법.
59. 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염, 또는 그의 수화물이 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물인, 실시양태 57 또는 58의 방법.
60. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물이 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물인, 실시양태 59의 방법.
61. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 수화물이 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물인, 실시양태 60의 방법.
62. 실시양태 58 내지 61 중 어느 하나의 방법에 따라 제조된 분무 건조용 공급 용액.
63. (i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00032
의 비스-메실레이트 염, 및
(ii) 담체
를 포함하는 공급 용액.
64. 메탄술폰산을 추가로 포함하는 실시양태 63의 공급 용액.
65. (i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00033
, 또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; 및
(iii) 담체
를 포함하는 공급 용액.
66. 메탄술폰산, 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온이, 2 : 1 내지 3 : 1, 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의, 메탄술폰산, 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온의 몰비로 조성물 중에 존재하는 것인, 실시양태 65의 공급 용액.
67. 담체가 제약상 허용되는 담체인, 실시양태 63 내지 66 중 어느 하나의 공급 용액.
68. 제약상 허용되는 담체가 제약상 허용되는 중합체인, 실시양태 67의 공급 용액.
69. 제약상 허용되는 중합체가 침전 억제제인, 실시양태 68의 공급 용액.
70. 제약상 허용되는 중합체가 비-이온성인, 실시양태 68의 공급 용액.
71. 제약상 허용되는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 68의 공급 용액.
72. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스인, 실시양태 71의 공급 용액.
73. 조성물이 제약상 허용되는 중합체로부터 수득가능한 중합체를 포함하는 것인, 실시양태 68 내지 72 중 어느 하나의 공급 용액.
74. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온, 및 메탄술폰산, 또는 그의 음이온이 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인, 실시양태 73의 공급 용액.
75. 물을 추가로 포함하는 실시양태 63 내지 74 중 어느 하나의 공급 용액.
76. (i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
<화학식 I>
Figure pat00034
, 및
(ii) 담체
를 포함하는 분무-건조된 분말.
77. 메탄술폰산을 추가로 포함하는 실시양태 76의 분무-건조된 분말.
78. (i) 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pat00035
, 또는 그의 양이온;
(ii) 메탄술폰산, 또는 그의 음이온; 및
(iii) 담체
를 포함하는 분무-건조된 분말.
79. 메탄술폰산, 또는 그의 음이온, 및 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온이, 2 : 1 내지 3 : 1, 2 : 1 내지 2.7 : 1, 또는 2.1 : 1 내지 2.5 : 1, 또는 2.2 : 1 내지 2.4 : 1, 또는 약 2.3 : 1, 또는 약 2.4 : 1의, 메탄술폰산, 또는 그의 음이온 대 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온의 몰비로 조성물 중에 존재하는 것인, 실시양태 78의 분무-건조된 분말.
80. 담체가 제약상 허용되는 담체인, 실시양태 76 내지 79 중 어느 하나의 분무-건조된 분말.
81. 제약상 허용되는 담체가 제약상 허용되는 중합체인, 실시양태 80의 분무-건조된 분말.
82. 제약상 허용되는 중합체가 침전 억제제인, 실시양태 80의 분무-건조된 분말.
83. 제약상 허용되는 중합체가 비-이온성인, 실시양태 80의 분무-건조된 분말.
84. 제약상 허용되는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 80의 분무-건조된 분말.
85. 하나 이상의 제약상 허용되는 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스인, 실시양태 84의 분무-건조된 분말.
86. 조성물이 제약상 허용되는 중합체로부터 수득가능한 중합체 매트릭스를 포함하는 것인, 실시양태 81 내지 85 중 어느 하나의 분무-건조된 분말.
87. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 양이온, 및 메탄술폰산, 또는 그의 음이온이 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인, 실시양태 86의 분무-건조된 분말.
88. 비-결정질인 실시양태 76 내지 87 중 어느 하나의 분무-건조된 분말.
89. 입자가 6.3 및 26.1 내지 26.6에서의 2θ-반사, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인, 실시양태 76 내지 88 중 어느 하나의 분무-건조된 분말.
90. 실시양태 76 내지 89 중 어느 하나에 따른 분무-건조된 분말을 포함하는 정제.
91. 실시양태 1 내지 13, 21 내지 35, 및 38 내지 44 중 어느 하나의 조성물; 실시양태 48 또는 90의 정제; 실시양태 14, 15, 및 49 중 어느 하나의 단위 투여형; 또는 실시양태 76 내지 89 중 어느 하나의 분무-건조된 분말을 포함하는 키트.
92. 병태의 치료에 사용하기 위한 지시를 추가로 포함하며, 여기서 병태는 암 또는 자가면역 질환인, 실시양태 91의 키트.
93. 병태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 92의 키트.
94. 병태가 비-호지킨 림프종 (NHL)인, 실시양태 92의 키트.
95. NHL이 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)인, 실시양태 94의 키트.
96. iNHL이 난치성 iNHL 또는 비-FL iNHL인, 실시양태 95의 키트.
97. 병태가 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 92의 키트.
98. 용기를 포함하며, 여기서 용기는 실시양태 1 내지 13, 21 내지 35, 및 38 내지 44 중 어느 하나의 조성물; 실시양태 48 또는 90의 정제; 실시양태 14, 15, 및 49 중 어느 하나의 단위 투여형; 또는 실시양태 76 내지 89 중 어느 하나의 분무-건조된 분말을 포함하는 것인, 제조품.
99. 용기가 보틀, 바이알, 앰플, 또는 어플리케이터인, 실시양태 98의 제조품.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 예시하기 위해 포함된 것이며, 이는 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본원에 개시된 기술은 본 개시내용의 실행에서 적용되는 기술을 대표하는 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 본원 실시예에 대한 변화가 이루어질 수 있음을 인지한다.
A. 일반적 합성
본원에 기재된 다형체 (예를 들어, 형태 3 및 형태 7)는 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 등의 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 특성화될 수 있다. 다형체 형태 3에 대하여, 예시적 XRPD 패턴이 도 1a 및 1b에 제공된다. 다형체 형태 7에 대하여, 대표적 XRPD 패턴이 도 1c 및 1d에 제공된다.
하기 실시예에서, 용어 "X"는 중량 당량을 지칭하고, "V"는 부피 당량을 지칭한다. "RH"는 상대 습도를 지칭한다.
실시예 A1: 다형체 형태 3의 합성
화학식 I의 화합물의 다양한 형태의 일반적 제조 방법은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에서 찾아볼 수 있다. 다음은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)인 다형체 형태 3의 제조 방법이다.
Figure pat00036
화학식 I의 화합물 (1.0 X)을 반응기 A에 첨가하였다. 메탄술폰산 (0.56 X, 2.40 eq), 물 (4 X, 4 V) 및 아세톤 (3.2 X, 4 V)을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 A에서의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, 반응기 B의 내용물을 반응기 A에 첨가하였다. 고체를 용해시킨 후, 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮겼다. 반응기 A를 물 (1 X, 1 V) 및 아세톤 (0.8 X, 1 V)으로 헹구고, 반응기 B로 옮겼다. 반응기 B의 온도를 19 내지 25℃로 조정하였다. 강한 교반 하에, 아세톤 (11.9 X, 15 V)을 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 B의 온도를 0 내지 6℃로 조정하고, 반응기 B의 내용물을 5 h 동안 혼합하고, 이어서 여과하고, 아세톤 (4.0 X, 5 V)으로 헹구어 다형체 형태 7을 제공하였다. 형태 7을 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 다형체 형태 7의 XRPD의 대표적 패턴을 도 1c 및 1d에 나타내었다.
단리된 다형체 형태 7을 반응기 B 내에서 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3 시드 (0.01 X, 1 mol%)에 첨가하였다. 아세톤 (15.4 X, 19.5 V), 및 물 (0.5 X, 0.5 V)을 반응기 B에 첨가하고, 다형체 형태 7이 형태 3으로 전환될 때까지 19 내지 25℃에서 혼합하였다. 전환을 XRPD 또는 DSC에 의해 모니터링하였다. 반응기 B의 내용물을 여과하고, 아세톤 (2.4 X, 3 V)으로 헹구고, 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 다형체 형태 3의 XRPD의 대표적 패턴을 도 1a 및 1b에 나타내었다.
실시예 A2: 다형체 형태 3의 대안적 합성
다음은, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)의 제조 방법이다.
Figure pat00037
다형체 형태 7을 실시예 A1에 기재된 바와 같이 수득하였다.
단리된 다형체 형태 7을 반응기 B 내에서 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3 시드 (0.01 X, 1 mol%)에 첨가하였다. 아세톤 (15.0 X, 19.0 V), 및 물 (1.0 X, 1.0 V)을 반응기 B에 첨가하였다. 다형체 형태 7이 형태 3으로 전환될 때까지 반응기 B의 내용물을 환류로 가열 (약 55℃)하였다. 전환을 XRPD 또는 DSC에 의해 모니터링하였다. 반응기 B의 내용물은 슬러리였고, 이를 19 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 아세톤 (2.4 X, 3 V)으로 헹구고, 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켜 다형체 형태 3을 얻었다. 다형체 형태 3의 XRPD의 대표적 패턴을 도 1a 및 1b에 나타내었다.
실시예 A3: 다형체 형태 3의 원-포트(one-pot) 합성
다음은, 화학식 I의 화합물 (유리 염기로서)로부터의, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3 (이는 또한 하기 반응식에 나타낸 화학식 IA의 화합물의 일수화물의 다형체로서 기재될 수 있음)의 제조 방법이다. 기재된 방법에서는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 3으로의 전환에서 단일 반응기를 사용하고, 화합물 중간체의 단리를 필요로 하지 않는다.
Figure pat00038
화학식 I의 화합물 (1.0X)을 반응기 A 내에서 아세톤 (14.2X, 18V)에 첨가하고, 혼합하였다. 물 (0.8X, 0.8V)을 반응기 A에 첨가한 후, 메탄술폰산 (0.48 X, 2.05 eq)을 첨가하였다. 아세톤 (0.9 X, 1.2 V)을 펌핑하여 반응기 A로의 라인을 아세톤으로 헹구었다. 반응기 A의 내용물을 약 2시간 동안 환류로 가열 (약 55℃)하였다. 다형체 형태 3 시드 (0.015 X, 1 mol%)를 반응기 A에 첨가하고, 내용물을 환류에서 혼합하여 화학식 IA의 화합물을 다형체 형태 3으로 전환시켰다. 전환을 XRPD에 의해 모니터링하였다. 반응기의 내용물을 19 내지 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 아세톤 (4.0 X, 5 V)으로 헹구고, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 다형체 형태 3의 XRPD의 대표적 패턴을 도 1a 및 1b에 나타내었다.
실시예 A4: 모노- MSA 중간체를 통한 다형체 형태 3에 대한 대안적 합성 경로
본 실시예는, 화학식 I의 화합물의 모노-MSA 염으로부터의 다형체 형태 3 (이는 화학식 I의 화합물의 비스-MSA 염, 일수화물의 다형체임)의 합성에 대한 설명을 제공한다.
Figure pat00039
포름산 (3.7 X)을 반응 용기에 충전시키고, 에틸 아세테이트 (9.7 X)와 조합하였다. 내용물을 교반하고, 약 19 내지 25℃로 조정하였다. 내용물을 약 19 내지 25℃의 온도에서 유지하면서 화학식 I의 모노-MSA 화합물 (1.0 X)을 일부분씩 충전시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 내용물을 약 19 내지 25℃에서 교반하였다.
상기 내용물에, 별도의 반응 용기에서 제조된 메탄술폰산 (0.169 X, 모노-MSA 화합물 중에 존재하는 MSA 내용물 및 물에 대해 보정됨) 및 에틸 아세테이트 (0.6 X)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 19 내지 25℃에서 약 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 샘플링하고, 이온 크로마토그래피에 의해 MSA 함량에 대해 시험하였다. 요망되는 범위의 MSA 함량이 달성될 때까지 교반을 계속하였다. 반응 완료시, 반응 용기의 내용물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3.6 X)로 헹구고, 습윤 필터 케이크를 약 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 건조된 고체를 다시 반응 용기에 옮겼다.
건조된 고체에 아세톤 (15.0 X)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 최대 교반 하에 두었다. 물 (0.50 X)을 첨가한 후, 아세톤 (0.70 X)을 첨가하였다. XRPD 분석에 의해 확인시 다형체 형태 3으로의 형태 전환이 완료될 때까지 혼합물을 약 19 내지 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (2.4 X)으로 헹구고, 습윤 케이크를 약 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 공개물 (예를 들어, 학술지 논문)이 참조된다. 본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개물의 개시내용은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예 A5: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 XRPD 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 XRPD 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
다형체 형태 3
옵틱스(Optix) 롱, 파인-포커스 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 파날리티칼 엑스퍼트(PANalytical X'Pert) PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형 등급화된 다층 미러를 사용하여 시험편을 통하여 검출기 상으로 Cu Kα X선을 포커싱하였다. 분석 전에, 규소 시험편 (NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰 위치가 NIST-승인된 위치와 일치하는 것을 확인하였다. 샘플의 시험편을 3-㎛-두께 필름 사이에 샌드위치삽입하고, 투과 기하 분석하였다. 빔-스탑, 쇼트 산란방지 확장, 및 산란방지 나이프 연부를 사용하여 공기에 의해 생성되는 백그라운드를 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 시험편으로부터 240 mm에 위치하는 스캐닝 위치-감응성 검출기 (X'Celerator) 및 데이터 컬렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터를 미러 이전의 발산 슬릿 (DS)을 포함한 본 보고서의 데이터 섹션에서 이미지 위에 나타내었다. 바람직하게 강한 강도를 갖는 비-중첩, 저-각도 피크를 확인함으로써 관찰된 피크로부터 주요 피크를 선택하였다.
다형체 형태 3의 예시적 XRPD 패턴을 도 1a에 나타내었다. 도 1a를 참조로 하면, 형태 3에 대한 특징적 XRPD 2θ-반사 (±0.2도)는 13.75, 16.90, 22.88, 및26.06이다.
다형체 형태 7
회전하는 반사 스테이지와 함께 구성된 파날리티칼 엑스퍼트 MPD Pro 분말 X선 회절계를 사용하여 (데이터 획득 범위: 2 내지 40도 2θ, 구리 (Cu) 애노드(anode); Kα1/Kα2 방사선; 튜브 전류 40 mA; 튜브 장력 45 kV; 자동 발산 및 산란방지 슬릿) XRPD 패턴을 수집하였다. 규소 홀더 상의 박층으로서 고체 물질을 분포시킴으로써 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 각각의 홀더를 반사/투과 스테이지 상에 장착하고, 데이터 획득 동안 회전시켰다.
다형체 형태 7의 예시적 XRPD 패턴을 도 1c에 나타내었다. 도 1c를 참조로 하면, 형태 7에 대한 특징적 XRPD 2θ-반사 (±0.2도)는 4.94, 9.82, 및 26.68이다.
실시예 A6: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 XRPD 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 XRPD 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 오토-샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경 및 하이스타(HiStar) 2차원 영역 검출기를 사용하여 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 회절계 상에서 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수집하였다. X선 광학은 0.3 mm의 핀홀 조준기와 커플링된 단일 괴벨(Goebel) 다층 미러로 이루어졌다. 승인된 표준 NIST 1976 코런덤(Corundum) (평판)을 사용하여 매주 성능 검사를 수행하였다.
샘플 상의 빔 발산, 즉 X선 빔의 유효 크기는 대략 4 mm였다. 샘플 - 검출기 거리를 20 cm로 하여 (이는 3.2 ° 내지 29.7 °의 유효 2θ 범위를 제공함) θ-θ 연속 스캔 모드를 이용하였다. 전형적으로 샘플을 120초 동안 X선 빔에 노출시켰다. 데이터 수집에 이용된 소프트웨어는 XP/2000 4.1.43에 대한 GADDS였고, 디프랙 플러스 에바(Diffrac plus EVA) v15.0.0.0을 이용하여 데이터를 분석하고 나타내었다.
주변 조건: 주변 조건 하에 진행되는 샘플은, 평판 시험편으로서 분쇄 없이 입수 상태 그대로의 분말을 사용하여 제조하였다. 대략 1 내지 2 mg의 샘플을 유리 슬라이드 상에 가볍게 압착시켜 편평 표면을 얻었다.
비-주변 조건: 비-주변 조건 하에 진행되는 샘플을 열-전도 화합물과 함께 실리콘 웨이퍼 상에 장착하였다. 이어서, 샘플을 20℃/min으로 적절한 온도로 가열하고, 이어서 1분 동안 등온 유지한 후, 데이터 수집을 개시하였다.
실시예 A7: 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7 XRPD 측정
본 실시예는, 다형체 형태 3 및 다형체 형태 7의 XRPD 측정에 대한 실험 조건 및 데이터를 설명하는 것이다.
Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), θ - 2θ 각도계, 및 V4 및 수광 슬릿의 발산, Ge 모노크로메이터 및 린크세예(Lynxeye) 검출기를 사용하여 브루커 D8 회절계 상에서 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수집하였다. 승인된 코런덤 표준 (NIST 1976)을 사용하여 기기를 성능 검사하였다. 데이터 수집에 이용된 소프트웨어는 디프랙 플러스 엑스알디 커맨터(Diffrac Plus XRD Commander) v2.6.1이었고, 디프랙 플러스 에바 v15.0.0.0을 이용하여 데이터를 분석하고 나타내었다.
평판 시험편으로서 입수 상태 그대로의 분말을 사용하여 샘플을 주변 조건 하에 진행시켰다. 샘플을 연마된 0-백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼로 컷팅된 캐비티 내로 온화하게 패킹하였다. 샘플을 분석 동안 그 자체의 평면 내에서 회전시켰다. 데이터 수집의 상세사항은 하기와 같다.
각도 범위: 2 내지 42 °2θ
스텝 크기: 0.05 °2θ
수집 시간: 0.5 s/스텝
비-주변 조건 하에 진행되는 샘플: 대략 40 mg의 샘플을 주변 조건 하에 Ni-코팅된 샘플 내에 배치하였다. 샘플을 25℃에서 로딩하였다. 이어서, 샘플을 적절한 온도로 가열하였다. 데이터 수집의 상세사항은 하기와 같다.
각도 범위: 3 내지 30 °2θ
스텝 크기: 0.05 °2θ
수집 시간: 0.5 s/스텝
실시예 A8: 다형체 형태 3의 단결정 X선 구조
본 실시예는, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3의 단결정 X선 구조를 설명하는 것이다.
다형체 형태 3의 단결정 X선 구조를 삼사정계, 공간 그룹 P-1에서 RT에서 측정하였다. 비대칭 단위 내에 1개의 화학식 I의 화합물의 양이온, 2개의 메실레이트 음이온 및 1개의 물 분자가 존재하였고, 최종 R1 [I>2σ(I)] = 4.53%였다. 결정 구조로부터 XRPD 패턴을 계산하여 이 형태에 대한 기준으로서 제공하였다 (도 9).
구조적 특징
이소프로필 아세테이트 중에서 8시간 사이클로 50℃ 및 RT에서의 성숙에 의해 단결정 X선 회절에 의한 분석을 위한 충분한 크기 및 품질의 결정을 수득하였다. 결정은 0.50 x 0.22 x 0.15 mm의 대략적 치수를 갖는 블록 모폴로지(morphology)를 가졌다.
다형체 형태 3의 구조는 도 14a 내지 14d에 도시된 바와 같이 측정되었다. 하기 표 A1에 다형체 형태 3에 대한 샘플 및 결정 데이터를 요약하였다.
표 A1.
Figure pat00040
B. 화학식 IA의 비스 - 메실레이트 염의 건조 과립화 제제 ("제제 1")
하기 실시예는, 상기 실시예 A에 따라 제조된 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 형태 3의 건조 과립화 정제에 관한 것이다. 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 건조 과립화 정제는 또한 본원에서 일반적으로 "제제 1"로서 언급될 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 B1: 제조 공정
본 실시예는, 건조 과립화 공정을 이용한, 정제로서의 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 제조를 나타내는 것이다.
방법
화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물, 만니톨, HPMC, 크로스포비돈, 폴록사머 188, 및 콜로이드성 이산화규소로 구성된 과립내 분말 블렌드를 제조하고, 이어서 게르티스 미니팩터(Gertise minipactor) 상에서 상이한 압착력 또는 밀 스크린 크기를 이용하여 롤러 압착을 위한 4개의 서브로트로 분할하였다. 하기 파라미터를 사용하였다: 좌측의 평활 롤러 및 우측의 널링 롤러; 2 mm의 갭; 3 rpm의 롤러 속도; 및 60 rpm의 과립화기. 각각의 서브-로트를 과립외 부형제 (마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈 포함)와 혼합하고, 최종 블렌드를 입자 크기, 플로덱스에 의한 유동성, 벌크 밀도, 탭 밀도, 및 압축 프로파일에 대해 특성화하였다. 결과를 하기 표 1 및 도 2a에 요약하였다.
표 1.
Figure pat00041
동일한 밀 스크린 크기, 1 mm에서, 입자 크기는 압착력에 따라 달라지는 것으로 나타났다. 보다 높은 압착력은 보다 큰 평균 입자 크기 뿐만 아니라 보다 높은 벌크 밀도 및 탭 밀도를 제공하는 것으로 나타났다. 그러나, 플로덱스는 시험된 3개 압착력 모두에서 12 mm로 동일하게 유지되었다. 압착력이 3 KN으로 유지되면서 밀 스크린 크기가 1.25 mm로 변화하면, 플로덱스가 14 mm로 증가하고, 평균 입자 크기, 벌크 밀도 및 탭 밀도가 모두 약간 증가하였다. 도 2b에 나타낸 바와 같이, 보다 높은 압착력을 갖는 서브-로트가 약간 더 낮은 압축성을 나타내기는 했지만, 모든 블렌드가 우수한 압축성을 갖는 것으로 나타났다. 요약하면, Fm에 대한 제조 방법은, 시험된 가공 파라미터의 범위 내에서 강건한 것으로 나타났다. 이 최종 제제의 조성을 하기 표 2에 나열하였다.
표 2.
Figure pat00042
실시예 B2: 붕해 연구
본 실시예는, 상기 실시예 B1에 따라 제조된 건조 과립화 정제에 사용된 다양한 붕해제 및 희석제의 효과를 나타내는 것이다. 본 실시예에서 스크리닝된 붕해제는, 크로스포비돈 (폴리플라스돈(Polyplasdone) XL), 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 나트륨 전분 글리콜레이트 (익스플로탭(Explotab)), 파마버스트(Pharmaburst), 에프-멜트, 및 앰벌라이트를 포함한다. 붕해의 스크리닝에 사용된 제제 (즉, 제제 Fa, Fb, Fc, Fd, Fe, 및 Ff)를 하기 표 3에 요약하였다.
표 3.
Figure pat00043
붕해제를 37℃에서 0.01 N HCl 중에서 표준 USP 붕해 장치를 사용하여 스크리닝하였다. 10분 후에 남아있는 정제의 백분율을 가시적으로 추산하였다. 단지 제제의 과립내 부형제만을 혼합하고, 350 mg의 혼합물을 이 붕해 연구에 대한 8 내지 10 Kp의 경도를 갖는 정제로 압축시켰다.
이 붕해제 스크린의 결과를 상기 표 3에 요약하였다. 크로스포비돈 및 파마버스트 제제 (즉, 각각 Fa 및 Fd)는 가장 빠른 침식을 갖는 것으로 나타났다.
후속 연구에서, 붕해제로서 크로스포비돈을 유지하면서, 하기 희석제를 Fa에서 사용된 희석제와 비교하였다: 만니톨, 전호화 전분, 인산칼슘, 및 숙신산. 제제 조성 및 붕해 시험 결과를 하기 표 4에 요약하였다. 하기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 만니톨 제제 (Fg)가 가장 빠른 침식을 나타내었다.
표 4.
Figure pat00044
실시예 B3: 용해 연구
본 실시예는, 상기 실시예 B1에 따라 제조된 건조 과립화 제제에 사용된 다양한 침전 억제제 및 계면활성제의 효과를 나타내는 것이다. 제제 Fk, Fl, 및 Fm을 시험하였고, 이들의 조성을 하기 표 5에 나타내었다.
표 5.
Figure pat00045
3종의 제제를, 37℃에서 유지된, 매질로서의 1% 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB)를 갖는 pH 4.5, 50 mM 나트륨 아세테이트 완충제 900 mL를 사용하여 75 rpm에서 USP 패들 장치를 사용하여 시험하였다. 시간에 따른 화학식 I의 화합물의 방출 정도를 HPLC 방법에 의해 모니터링하였다.
동일한 방법을 이용하여 제제 Fx 200 mg 정제 (그의 조성을 하기 표 6에 나타냄)의 용해를 또한 시험하였다.
표 6.
Figure pat00046
모든 4종의 제제의 용해 프로파일을 도 3에 나타내었다. 제제 Fx에서, 화학식 I의 화합물의 20%가 1시간 내에 용해되었다. 반면, 모든 제제 Fk, Fl, 및 Fm 중의 화학식 I의 화합물의 용해는 1시간 이내에 80%였다. 제제 Fk, Fl, 및 Fm 중, Fk가 보다 빠르게 용해되었고, 30 min에 피크 용해에 도달하였다. 30 내지 60 min에, 제제 Fk 중의 화학식 I의 화합물의 양이 빠르게 감소하였다. 제제 Fk에 비해, 제제 Fl 및 Fm은 보다 느리게 용해되었고, 45 min에 피크에 도달하였으나, 용액 중의 화학식 I의 화합물의 양은 60 min 전에 감소하지 않았다. 이들 결과는 HPMC가 과포화를 유지하는 데 있어 중요하다는 것을 나타내었다.
실시예 B4: 만니톨의 효과
본 실시예는, 상기 실시예 B1에 따라 제조된 건조 과립화 정제에서의 만니톨의 효과를 나타내는 것이다. 본 실시예에서 사용된 제제의 성분, 및 이들 성분의 양을 하기 표 7에 요약하였다.
표 7.
Figure pat00047
37℃에서 0.01 N HCl 중에서 표준 USP 붕해 장치를 사용하여 제제를 시험하였다. 상이한 시점에 남아있는 정제의 백분율을 가시적으로 추산하였고, 결과를 하기 표 8에 요약하였다. 표 8에서 나타난 바와 같이, 미세결정질 셀룰로스에 비해 만니톨을 사용한 경우 더 낮은 백분율의 정제가 30분 동안에 걸쳐 남아있었다 (즉, 더 높은 백분율의 정제가 10분 후에 붕해되었음). 따라서, 본 실시예는, 만니톨이 정제의 침식 속도를 증가시켰음을 입증한다.
표 8.
Figure pat00048
실시예 B5: 개 모델에서의 약동학 연구
본 실시예는, 제제 Fx (상기 실시예 B3에서 요약됨) 및 제제 Fm 및 Fl을 펜타가스트린- 또는 파모티딘-전처리된 개에게 투여하는 것의 약동학적 효과를 나타내는 것이다.
금식된 개에서의 펜타가스트린 전처리 (시험 제제 투여 30분 전 6 ㎍/kg 근육내 주사)를 이용하여 인간에서의 금식 위 pH를 모사하였다. 금식된 개에서의 파모티딘 전처리 (시험 제제 투여 1시간 전 20 mg 경구 투여)를 이용하여 산 억제제가 시험 제제와 공동-투여되었을 때의 인간 위 pH를 모사하였다. 이 연구의 결과를 하기 표 9에 요약하였다.
표 9.
Figure pat00049
이 표에서 나타난 바와 같이, 제제 Fx의 경우, 파모티딘-전처리된 개에서의 노출은 펜타가스트린-전처리된 개의 경우에 비해 100배 초과만큼 감소하였다. 반면, 도 11에서 나타난 바와 같이, 제제 Fm은 파모티딘-전처리된 개에서 약 75배만큼 노출을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 파모티딘-전처리된 개에서의 노출은 펜타가스트린-전처리된 개에서의 노출과 유사한 것으로 나타났고, 이는 제제 Fm이 인간에서 산 억제제와 약물-약물-상호작용을 최소화할 수 있음을 시사한다.
실시예 B6: 안정성 연구
본 실시예는, 상기 실시예 B2에 기재된 제제 Fd의 안정성을 나타내는 것이다.
가공 동안 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 물리적 안정성을 분말 X선 회절 (XRPD)에 의해 검사하였고, 도 4에서 나타난 바와 같이 형태 변화가 나타나지 않았다.
저장 동안 정제의 화학적 및 물리적 안정성을 또한 연구하였다. 10종의 정제를 각각 0 또는 3 g의 실리카 겔 건조제를 함유하는 100 mL 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 보틀 내에 패키징하였다. 보틀을 유도-실링된 알루미늄면 라이너가 장착된 폴리프로필렌 스크류 캡으로 캡핑하였다. 보틀을 하기 조건에서 유지하였다: 25℃/60% RH, 40℃/75% RH, 및 60℃. 정제를 화학적 안정성에 대해서는 HPLC에 의해, 또한 물리적 안정성에 대해서는 XRPD에 의해 분석하였다.
하기 표 10에서 나타난 바와 같이, 정제는 화학적으로 안정하였다.
표 10.
Figure pat00050
미량: < 0.05%
10종의 정제를 3 또는 0 그램의 트리-소르브(Tri-sorb) 건조제를 함유하는 100 mL의 백색 고밀도 폴리에틸렌 HDPE 보틀 내에 패키징하였다. 각각의 보틀을 유도 실링된 알루미늄면 라이너를 갖는 백색, 연속 쓰레드, 어린이 안전용 폴리프로필렌 스크류 캡을 사용하여 캡핑하였다.
25℃/60% RH에서, 새로운 분해물이 나타나지 않았으며, 단지 RRT 1.29 불순물이 약간 증가하였다. 40℃/75% RH에서 3개월 후, 건조제의 존재 하에 총 불순물의 단지 0.1% 증가가 나타났으며, 건조제의 부재 하에서는 0.2% 증가가 나타났다. 건조제의 부재 하에 60℃에서, 안정성은 40℃/75%에서와 유사하였다. XRPD를 3개월 시점에 수행하였고, 형태 변화가 나타나지 않았다 (데이터 나타내지 않음).
C. 화학식 IA의 비스 - 메실레이트 염의 고체 분산액 제제 ("제제 2")
하기 실시예는, 상기 실시예 A에 따라 제조된 화학식 IA의 비스-메실레이트 염, 일수화물 (예컨대 그의 일수화물)의 형태 3의 고체 분산액 제제에 관한 것이다. 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 고체 분산액 정제는 또한 본원에서 일반적으로 "제제 2"로서 언급될 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 C1 : 분무 건조 및 정제화 공정
본 실시예는, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 분무-건조된 분산액을 포함하는 정제의 제조를 나타내는 것이다.
화학식 IA의 비스-메실레이트 염을 히프로멜로스 2910 및 정제수와 조합하고, 분무 건조시킨 후, 필요한 경우 2차 건조시켰다. 공급 용액 및 생성된 분무-건조된 분말의 정량적 조성을 하기 표 11에 나타내었다.
표 11.
Figure pat00051
하기 표 12에서 나타난 바와 같이, 15% 고체 공급 용액은 유리 및 스테인레스강 용기 둘 다에서 주변 조건에서 허용가능한 점도 (~ 10 cP) 및 화학적 안정성을 나타내었다.
표 12.
Figure pat00052
공급 용액 안정성 실험 과정 동안, pH는 ~ 1.3에서 일정하게 유지되었고, 침전 또는 겔화는 나타나지 않았다. 분무 건조 공정을 안히드로(Anhydro) MS35 분무 건조기를 사용하여 평가하였다. 분무-건조된 분말의 고체-상태 특성을 하기 표 13에 요약하였다. 모든 실용 배치는 유사한 입자 크기, 수분 함량, 및 135℃ 내지 140℃ 범위의 높은 Tg 값을 가졌다.
표 13.
Figure pat00053
생성된 고체 분산액 (33.7% w/w의 화학식 I의 화합물)을, 만니톨, 폴록사머 188, 크로스포비돈, 및 콜로이드성 이산화규소와 함께 블렌딩 및 밀링하고, 이어서 마그네슘 스테아레이트, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로스와 블렌딩하고 압축시켜 정제를 형성하였다.
공정 최적화는, 롤러 압착 공정에 대한 두가지 주요 파라미터인 압착력 및 밀 스크린 크기의 효과에 집중되었다. 대략 1.8 kg의 과립내 분말 블렌드를 제조하고, 이어서 상이한 압착력 (3 또는 5 kN/cm) 및 밀 스크린 크기 (1 또는 1.25 mm)를 사용하여 롤러 압착을 위한 3개의 서브-로트로 분할하였다. 하기 파라미터를 유지하여 사용하였다: 좌측 평활, 우측 널링 롤러, 2 mm 갭, 및 3 rpm의 롤러 속도. 각각의 서브-로트의 최종 블렌드를 제조하고, 입자 크기, 플로덱스에 의한 유동성, 벌크 및 탭 밀도, 및 압축 프로파일에 대해 특성화하였다. 결과를 표 14 및 도 8a에 요약하였다.
표 14.
Figure pat00054
스크린 크기를 1 mm에서 유지하였을 때, 5 kN/cm의 보다 높은 압착력은 보다 큰 평균 입자 크기, 보다 높은 벌크 및 탭 밀도, 및 보다 우수한 유동을 제공하였다. 도 8b에서 나타난 바와 같이, 모든 블렌드가 고도로 압축성이었다.
이 최종 제제의 조성을 하기 표 15에 나열하였다.
표 15.
Figure pat00055
실시예 C2 : 중합체 스크리닝
본 실시예는, 상기 실시예 C1에 기재된 프로토콜에 따라 제조된 분무-건조 제제에 사용된 다양한 중합체의 효과를 나타내는 것이다.
하기 표 16에 나열된 중합체를 사용하여 1:2 (w/w)의 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 : 중합체 비율을 이용하여 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물 (형태 3)로부터 분무-건조된 분말을 제조하였다.
표 16.
Figure pat00056
X선 분말 회절 (XRPD)을 이용하여 40℃/75% RH 개방 조건에서 저장 후 분무-건조된 분말의 물리적 안정성을 평가하였다. 상기 표에서 나타난 바와 같이, 놀랍게도 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)가 결정화를 막는 것으로 나타난 유일한 시험 중합체인 것으로 나타났다.
실시예 C3 : 붕해 연구
본 실시예는, 화학식 IA의 비스-메실레이트 염에 대하여 분무-건조 고체 분산액 제제에서 사용되는 다양한 부형제의 효과를 나타내는 것이다. 스크리닝된 부형제의 유형 및 범위를 하기 표 17에 요약하였다.
표 17.
Figure pat00057
제제를 37℃에서 물 및 0.01 N HCl 중에서 표준 USP 붕해 장치를 이용하여 스크리닝하였다. 시간에 따라 남아있는 정제의 백분율을 가시적으로 추산하였고, 결과를 하기 표 18에 요약하였다.
표 18.
Figure pat00058
크로스포비돈으로 제조된 정제가 Ac-di-sol로 제조된 것에 비해 더 빨리 침식되고, 더 빠른 0.01 N HCl 중에서의용해 속도를 나타내었다. 추가로, 상기 표에서 나타난 바와 같이, 덱스트로스 및 수크로스 등의 단당은 침식 속도를 증가시키는 것으로 나타났다. 용해 시험을 이용하여 만니톨 제제 (F1) 및 덱스트로스 제제 (F6)의 용해를 비교하였다. 도 9에 용해 속도에 대한 상이한 당의 혼입을 비교한 결과를 나타내었다.
실시예 C4 : 개 모델에서의 약동학 연구
본 실시예는, 파모티딘-전처리된 개에게 다양한 고체 분산액 제제를 투여하는 것의 약동학적 효과를 비교하는 것이다. 파모티딘-전처리된 개에서 스크리닝된 제제를 하기 표 19에 요약하였다.
표 19.
Figure pat00059
본 연구의 PK 데이터를 하기 표 20에 요약하였다.
표 20.
Figure pat00060
상기 표에서 나타난 바와 같이, 초기 붕해 스크리닝 동안, 폴록사머 407을 함유하는 제제는 폴록사머 188을 함유하는 것들에 비해 약간 더 빨리 침식되었다. 유사하게, 과립외 부분에서의 크로스포비돈의 양의 증가는 침식 속도를 향상시켰다. 분무 공급 용액에서의 계면활성제 (TPGS)의 혼입 효과를 시험하기 위해 제제 C를 투여하였다. 가공성 향상을 위해 과립외 부분에서 MCC102 및 충전제로서 만니톨 SD100을 사용하여 제제 D를 제조하였다. 상기 표에 나타낸 PK 데이터는, 제제 D가 시험 제제 중 파모티딘-전처리된 개에서 가장 높은 생체이용률을 제공함을 보여준다. 추가로, 제제 D는 pH 효과를 갖지 않는 것으로 나타났다.
하기 표 21에 요약된 결과는, 펜타가스트린-전처리된 개에서의 제제 D의 생체이용률이 파모티딘-전처리된 개에서의 것과 매우 유사한 것으로 나타남을 보여준다. 추가로, 도 11에서 나타난 바와 같이, 제제 D는 파모티딘-전처리된 개에서 노출을 약 100배만큼 증가시키는 것으로 나타났다.
표 21.
Figure pat00061
실시예 C5 : 안정성 연구
본 실시예는, 상기 실시예 C1에 따라 제조된 고체 분산액 정제의 안정성을 나타내는 것이다.
실시예 C1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 : HPMC 고체 분산액의 화학적 및 물리적 안정성을 40℃/75% RH 개방 조건에서 최대 3개월 동안 저장 후에 평가하였다. XRPD 및 13C SSNMR 둘 다를 이용하여 물리적 안정성을 모니터링하였다. 도 6에서 나타난 바와 같이, XRPD 패턴은 시간에 따라 변화하지 않았다. 유사하게, 도 7에 나타낸 13C SSNMR 스펙트럼은, 40℃/75% RH 개방 조건에서의 3개월 저장 후 어떠한 결정화 증거도 나타내지 않았다. 표 22에 요약된 화학적 안정성 결과는, 화학식 I의 화합물:HPMC 고체 분산액이 다양한 조건에서의 1개월 저장 후 화학적으로 안정함을 보여준다.
표 22.
Figure pat00062
가공 동안 화학식 IA의 비스-메실레이트 염 고체 분산액의 물리적 안정성을 XRPD 분석을 이용하여 평가하였다. 도 5에서 나타난 바와 같이, 정제 제조 과정 동안 고체 분산액의 XRPD 패턴은 변화하지 않았다.
HPLC 및 XRPD를 이용하여 정제의 발현 로트의 화학적 및 물리적 안정성을 평가하였다. 20종의 정제를 건조제의 존재 및 부재 하에 120-mL HDPE 보틀 내에 패키징하였다. 하기 표 23에 기재된 결과는, 고체 분산액 정제 제제가 다양한 조건에서 3개월 저장 후 안정함을 보여준다.
표 23.
Figure pat00063
25℃/60% RH에서, 새로운 분해 생성물 또는 총 불순물에서의 성장이 나타나지 않았다. 1개월 후 40℃/75% RH에서는, 건조제의 존재 하에 총 불순물의 단지 0.1% 증가만이 나타났으며, 건조제의 부재 하에서는 0.2% 증가가 나타났다. 건조제와 함께 40℃/75% RH에서 3개월 저장 후, 총 불순물 수준은 변화하지 않았다. 이 조건에서 나타난 주요 분해 생성물은 RRT 0.71 및 RRT 0.73이었다. 고체 분산액 정제 (예를 들어, 고체 분산액을 포함하는 정제)는 또한, 도 10에서 나타난 바와 같이, 저장 동안 물리적으로 안정한 것으로 나타났다.
실시예 C6 : 분무 건조 제조 공정
본 실시예는, 분무 건조 공정을 이용한 분무-건조된 분산액의 제조를 나타내는 것이다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체 형태 3과 히프로멜로스 2910, 및 정제수를 조합하여 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 고체 분산액을 제조하였다. 추가의 메탄술폰산 (하기 표 24에 특정된 양으로)을 공급 용액에 첨가하여 2 몰 당량 초과의 메탄술폰산을 갖는 고체 분산액을 생성하였다. 생성된 공급 용액을 분무 건조시켰다. 공급 용액 및 생성된 분무-건조된 분말의 정량적 조성을 하기 표 24 내지 25에 나타내었다.
표 24.
Figure pat00064
표 25.
Figure pat00065
표 26.
Figure pat00066
분무-건조된 분말의 물리적 안정성을 X선 분말 회절 (XRPD)을 이용하여 실온/75% RH 개방 조건에서 저장 후 평가하였다. 하기 표 27 및 도 13에서 나타난 바와 같이, 존재하는 메탄술폰산의 양의 증가는 예상외로 형태 변화를 막는 것으로 나타났다.
표 27.
Figure pat00067
D. 비교 연구
실시예 D1 : 제산제의 효과
본 실시예는, 상기에 기재된 제제 Fx, 1 및 2에서의 제산제, 오메프라졸 및 파모티딘과의 약물-약물-상호작용을 비교하는 것이다.
각각의 제제를 하기 표 28에 기재된 투여량으로 오메프라졸 또는 파모티딘 전처리된 개에게 투여하였다. 약동학적 파라미터를 측정하였다. 하기 표 28에 요약된 결과에서 나타난 바와 같이, 제제 Fx에 비해 제제 1 및 2에서 노출에 대하여 산 감소의 보다 적은 효과가 나타났다.
표 28.
Figure pat00068
추가로, 3종의 제제의 노출 변동성을 측정하고, 결과를 도 12에 요약하였다. 이 도에서 나타난 바와 같이, 다른 시험 제제에 비해 제제 2에서 보다 낮은 노출 변동성이 나타났다.
실시예 D2 : 인간 연구
제제 1 (실시예 B1에 기재된 바와 같음) 및 제제 2 (실시예 C1에 기재된 바와 같음)를 건강한 인간 자원자에게 800 mg b.i.d.로 6일 동안 투여하였다. 7일 내지 11일에, 투여된 화학식 IA의 비스-메실레이트 염의 제제에 추가로, 각각의 대상체에게 또한 20 mg 오메프라졸 q.d.를 화학식 I의 화합물의 am 투여와 함께 또는 40 mg 파모티딘 q.d.를 화학식 I의 화합물의 am 투여와 함께 투여하였다. 모든 투여는 금식 조건에서 수행하였다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 공개물 (예를 들어, 학술지 논문)이 참조된다. 본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개물의 개시내용은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
E. 기타 연구
실시예 E1 : 고유 용해 속도의 비교
본 실시예는, (i) 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 유리 염기로서) (본 실시예에서 화합물 1로서 언급됨), (ii) 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염 (본 실시예에서 화합물 2로서 언급됨), 및 (iii) 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 일수화물의 다형체인 다형체 형태 3 (본 실시예에서 화합물 3으로서 언급됨)의 고유 용해 속도를 비교하는 것이다.
회전 디스크 장치를 사용하여 고유 용해 측정을 수행하였다. 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 디스크를, 각각의 화합물의 분말 100 mg을 유압 프레스 (미국 뉴저지주 프레드 카버(Fred Carver)의 카버 프레서(Carver Press))를 사용하여 다이에서 2분 동안 2500 psi의 압력으로 직접 압축시킴으로써 별도로 제조하였다. 생성된 디스크의 노출 표면적은 0.5 ㎠였다. 37 ± 0.5℃에서 유지된 USP 용해 장치를 용해 연구에 사용하였다. 각각의 용해 용기는, 0.05 N HCl 또는 1% 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB)를 갖는 pH 6.8 20 mM 포스페이트 완충제의 수성 용해 매질 500 mL를 함유하였다. 디스크 홀더 (다이)를 용해 매질 내로 절반-침지시키고, 100 rpm에서 회전시켰다. 샘플을 특정된 시간 간격으로 취출하고, 용해된 화합물의 양을 HPLC에 의해 측정하였다.
각 시점에 용해된 화합물의 양을 시간에 대하여 플롯팅하고, 플롯의 기울기로부터 용해 속도 (mg/min) 관측치를 얻었다. 관측된 용해 속도를 화합물 디스크의 표면적 (0.5 ㎠)으로 나누어 고유 용해 속도를 얻었다.
본 비교 연구로부터의 결과를 하기 표 29에 요약하였다.
표 29.
Figure pat00069

Claims (1)

  1. (i) 하기 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염:
    <화학식 I>
    Figure pat00070

    , 또는 그의 수화물, 및
    (ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물의 용도.
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