[go: up one dir, main page]

KR20170066651A - 알도스테론 신타아제 억제제 - Google Patents

알도스테론 신타아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20170066651A
KR20170066651A KR1020177012975A KR20177012975A KR20170066651A KR 20170066651 A KR20170066651 A KR 20170066651A KR 1020177012975 A KR1020177012975 A KR 1020177012975A KR 20177012975 A KR20177012975 A KR 20177012975A KR 20170066651 A KR20170066651 A KR 20170066651A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
mmol
heterocyclyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020177012975A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102441634B1 (ko
Inventor
키스 알. 호른베르거
케네스 마이클 메이어스
피터 알렌 네모토
사이먼 서프레넌트
후이 유
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54352516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170066651(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20170066651A publication Critical patent/KR20170066651A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102441634B1 publication Critical patent/KR102441634B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법, 이들 방법에 유용한 이들 화합물 및 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00082

상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

알도스테론 신타아제 억제제{ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 알도스테론 신타아제(CYP11B2)의 억제제로서 유용하며, 따라서 신질환(renal disease), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 심장혈관 질환 및 섬유증 장애(fibrotic disorder)를 포함하는, 알도스테론 활성에 의해 매개되거나 지속되는 다양한 질환의 치료에 유용한 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
알도스테론은 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 활성을 갖는 스테로이드 호르몬이다. 이는 안지오텐신 II, 부신피질자극 호르몬 및 증가된 혈청 칼륨 수준에 반응하여 부신 토리층(adrenal glomerulosa)에 의해 주로 생성된다. 신장에서 알도스테론의 주요 생리적 역할은 원위 네프론(distal nephron)에서 양이온 교환(Na+ 재흡수 및 K+ 분비)을 조절함으로써 나트륨 및 칼륨 균형을 유지하는 것이다. 그러나, 알도스테론은 또한 혈관, 심장 및 신장에서 전염증성 및 전섬유화(profibrotic) 호르몬인 것으로 나타났다. 유전자 발현에 대한 알도스테론의 효과는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)에 대한 결합 및 정규(canonical) 핵 호르몬 수용체 경로를 통해 매개된다. 그러나, 호르몬은 또한 세뇨관(tubular) 이온 수송체, 예를 들면, Na+/H+ 교환기(NHE), H+-ATPase, ENaC, 및 Na+/K+ ATPase의 활성의 급성 조절을 포함하는, 신속한, 비-게놈 반응을 유도한다(D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739). 이들 효과 중 일부는 MR-독립적 경로에 의해 매개될 가능성이 크다. 역으로, MR은 데옥시코르티코스테론, 코르티코스테론, 코르티솔 및 프로게스테론을 포함하는, 대안적인 리간드에 결합할 수 있다. 따라서, 알도스테론 합성의 억제는 MR 길항제에 의해 관찰되는 것과 다른 약력학적 프로파일을 갖는 것으로 예상된다.
알도스테론은 부신의 토리층(zona glomerulosa)에서 합성되며, 여기서 단일 효소, CYP11B2(알도스테론 신타아제)는 코르티코스테론 및 18-하이드록시코르티코스테론을 거쳐 11-데옥시코르티코스테론(11-DOC)의 알도스테론으로의 3-단계 전환을 촉매한다. 부신 알도스테론 신타아제 활성은 안지오텐신 II 및 K+ 수준 및 미확인된 지방세포-유도된 매개체에 의해 조절된다. 낮은 수준의 알도스테론 신타아제가 또한 심장 및 CNS에서 검출되었지만, 생리학적 관련성은 불확실하며, 아마도 주변분비(paracrine) 효과와 관련된 것으로 보인다. 전신 알도스테론은 본질적으로 부신으로부터 전적으로 유도되는 것으로 여겨진다.
알도스테론은, 나트륨 및 칼륨 균형을 조절하는데 있어서 이의 역할 이외에, 신장, 혈관 및 심장을 포함하는 다수의 조직에서 전-염증성 및 전-섬유화 작용을 갖는 것으로 나타났다. 하기를 포함하는, 부적절한 알도스테론 수준의 혈압 및 심장, 신장, 뇌 및 혈관 기능 및 구조에 대한 유해한 효과는 문헌에 널리 보고되었다: i) 체적 팽창(volume expansion) 및 높은 혈압을 초래하는 원위 세뇨관에서의 Na+/K+ ATPase 펌프 유도를 통한 나트륨 체류의 증가, ii) 내피 기능이상(endothelial dysfunction), iii) 산화적 스트레스(oxidative stress), iv) 신장 및 심장 비대(hypertrophy), v) 섬유아세포 증식(fibroblast proliferation), 및 vi) 신장, 심장 및 혈관 섬유증(fibrosis)을 초래하는 세포외 기질의 과도한 합성.
알도스테론 차단/억제의 이점은 만성 신장 질환(CKD) 및 당뇨병성 신장병증의 모델에서 신장 섬유증의 감소 및 사구체 여과율 및 알부민뇨(albuminuria)의 개선을 포함한다. 이는 전임상 데이터에 의해 지지된다(예를 들면, Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945). 문헌에 보고된 다른 이점은 레닌-의존성 및 염-민감성 고혈압 둘 모두에서 감소된 혈압 및 말단-기관 손상(심장, 신장, 혈관)을 포함한다.
많은 알도스테론의 공지된 효과가 미네랄로코르티코이드 수용체(MR) 활성화를 통해 매개되고, 이러한 경로의 표적화를 지지하는 많은 증거가 MR 길항제를 사용한 실험으로부터 유래되더라도, 비 MR-매개된 효과가 보고되고, MR 및 알도스테론 신타아제에 대한 녹아웃 마우스는 상이한 표현형을 나타낸다(Makhanova et al. 2006, Berger et al. 1998, Funder 2007). 이들 관찰은 추가로 알도스테론 신타아제 억제제가 상이한 프로파일을 갖고 MR 길항제와 비교하여 이점을 제공할 수 있음을 시사한다.
예를 들면, 혈관계(vasculature)(증가된 말초 혈관 저항), 심장(심근 재분극(myocardial re-polarization)에 대한 효과) 및 내분비계(감소된 인슐린 분비)에 대한 잠재적으로 해로운 효과를 포함하는, 수 개의 알도스테론 작용은 MR 길항제에 의해 억제되지 않는다. 더욱이, MR 길항작용(antagonism)은 순환 알도스테론의 증가를 유도하며, 이는 비-MR 경로를 통한 알도스테론 시그널링을 증가시킬 것으로 예상되며, 잠재적으로, 그 자체로 MR 차단을 부분적으로 극복한다.
현재의 치료 전략은 당뇨병성 신장병증의 원인이 되는 병태의 진행 저하 및 치료: 혈중 글루코스의 조절 및 높은 혈압의 조절에 중점을 둔다. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 당뇨병 환자에서 신장 이점을 나타냈다. 지금까지, ACE 억제제 부류의 그리고 ARB 부류로부터의 대표 물질(representative)이 당뇨병성 신장병증의 치료를 위해 승인되었다. 이들 요법은 당뇨병성 신장병증 환자에 대해 제한된 이점을 나타낸다.
ACE 억제제 및 ARB의 사용이 당뇨병성 신장병증을 갖는 환자에 대한 현재 치료 표준을 나타내더라도, 환자는, 이들 통상적인 방법에 의해 치료된 환자에서 만성 신장 질환 진행의 정확한 척도인, 추정된 사구체 여과율에서의 시간 경과에 따른 감소를 보고한, IDNT(E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) 및 RENAAL(B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869) 연구에서 나타난 바와 같이, 이들 약물치료 중에 신장 기능이 점차적으로 손실된다. 단계 5 만성 신장 질환에서는, 투석 또는 이식 형태의 신장 대체 요법이 요구된다.
알도스테론 신타아제 억제는 또한 ACE 억제제 및 ARB와의 부가 요법(add-on therapy)으로서 이점을 제공할 것으로 예상될 수 있다. 현저하게, 이들 제제가 투여된 환자 중 25 내지 50%는 알도스테론 수준이 이들 치료에 의해 초기에 저하되지만 결국 치료전 수준으로 복귀되는 "알도스테론 돌발(breakthrough)"을 경험한다. 이러한 현상은 직접적인 알도스테론 신타아제 억제에 의해 발생하지 않을 것이며, 병용 요법에서의 효능을 개선시킬 것이다.
질환의 최초 원인과 무관하게, 그리고 현재의 치료법과 함께 공-투여될 때, 만성 염증 및 섬유증과 관련된 기저 병리생리학적 기전을 특이적으로 표적화함으로써 질환 진행을 중지시키거나 또는 퇴행시키기 위한, 당뇨병성 신장병증의 치료에 대한 충족되지 못한 높은 의학적 요구가 여전히 남아있다. 상기 및 문헌에 기재된 연구는, 알도스테론 합성의 억제제가 당뇨병성 신장병증을 포함하는 당뇨병성 신장 질환; 체경화증(glomerulosclerosis), 체신염(glomerulonephritis), IGA 신장병증, 신장염 증후군(nephritic syndrome) 및 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)을 포함하는 비-당뇨병성 신장 질환; 고혈압, 폐동맥 고혈압, 콘 증후군(Conn's syndrome), 수축기 심부전(systolic heart failure), 확장기 심부전(diastolic heart failure), 좌심실 기능이상(left ventricular dysfunction), 좌심실 경직(stiffness) 및 섬유증, 좌심실 파일링 이상(left ventricular filing abnormality), 동맥의 경직, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 및 일차 또는 이차 고알도스테론증(hyperaldosteronism)과 관련된 심혈관 이환(cardiovascular morbidity)을 포함하는 심혈관 질환; 부신 과다형성(adrenal hyperplasia) 및 일차 및 이차 고알도스테론증의 치료를 위해 유용할 것이라는 증거를 제공한다.
본 발명은 알도스테론 신타아제를 억제하며, 이에 따라 신질환, 당뇨병성 신장병증, 심장혈관 질환 및 섬유증 장애를 포함하는, 알도스테론의 수준을 저하함으로써 경감될 수 있는 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용한 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법, 이들 화합물의 제조 방법; 및 이들 제조 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공된다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) 및 -CN으로부터 선택되고;
R2는 -(X)-R4이고, 여기서
-(X)-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
R4는
-H;
-F, -OH, 및 -SO2C1 - 3알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬;
할로겐;
-CN;
-SO2C1 - 3알킬;
-C(O)N(C1-3알킬)2;
-NHC(O)R5 또는 -N(CH3)C(O)R5, 단, -(X)-는 -CH2-이고, 여기서 R5는 1 내지 3개의 -F 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
-NHSO2C1-3알킬;
-CH(사이클로프로필)NHSO2C1-3알킬;
-OCH2C(O)N(C1 - 3알킬)2, 단, -(X)-는 -CH2-이고;
-S(=O)(=NH)CH3, 단, -(X)-는 -CH2-이고;
테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥소[1,2]-티아진, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1- 3알킬, 할로겐, -OH, 옥소 및 C1-3알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
-C(O)-헤테로사이클릴, 단, -(X)-는 -CH2이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되고;
-CN 또는 -OH로 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 및
-SO2NH2로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R3은 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 함께, -OH로 임의로 치환된 고리화된(annelated) 5원 사이클로알킬 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, 상기 양태에 따라 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서
R1은 -C(O)NH2 또는 -CN이고;
R2는 -(X)-R4이고, 여기서
-(X)-는 결합이고,
R4는
-CH3;
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F;
-CN;
테트라하이드로피라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, -OH 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
-CN 또는 -OH로 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 및
-SO2NH2로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되거나; 또는
-(X)-는 O이고,
R4는
C1 - 3알킬;
-CH2SO2C1 - 3알킬; 및
테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1- 3알킬, 할로겐, -OH, 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)로부터 선택되거나; 또는
X는 (-CH2-)이고,
R4는
-SO2C1 - 3알킬;
-C(O)N(C1-3알킬)2;
-NHC(O)R5 또는 -N(CH3)C(O)R5(여기서 R5는 1 내지 3개의 -F 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다);
-OCH2C(O)N(C1 - 3알킬)2;
-NHSO2C1-3알킬;
-S(=O)(=NH)CH3;
피롤리디닐, 1,1-디옥소[1,2]-티아진, 모르폴리닐 및 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1- 3알킬, 할로겐, -OH, 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다); 및
-C(O)-헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R3은 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, 상기 양태 중 어느 하나에 따라 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서
R2는 -(X)-R4이고, 여기서
-(X)-는 결합이고,
R4는
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F;
-CN;
테트라하이드로피라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, -F, -OH 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다);
-CN 또는 -OH로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 및
-SO2NH2로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R3은 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, 상기 양태 중 어느 하나에 따라 기재된 화학식 I의 화합물 또는 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서
R2는 -(X)-R4이고, 여기서
-(X)-는 O이고,
R4는
C1-3알킬;
-CH2SO2C1 - 3알킬; 및
테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 아제티디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1-3알킬로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
R3은 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, 상기 양태 중 어느 하나에 따라 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서
R2는 -(X)-R4이고, 여기서
X는 (-CH2-)이고,
R4는
-SO2C1 - 3알킬;
-C(O)N(C1- 3알킬)2;
-NHC(O)R5 또는 -N(CH3)C(O)R5(여기서 R5는 1 내지 3개의 -F 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다);
-OCH2C(O)N(C1 - 3알킬)2;
-NHSO2C1-3알킬;
-S(=O)(=NH)CH3;
피롤리디닐, 1,1-디옥소[1,2]-티아진, 모르폴리닐 및 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다); 및
-C(O)-헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일으로부터 선택된다)로부터 선택되고;
R3은 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, 상기 양태 중 어느 하나에 따라 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서
R1은 -C(O)NH2이다.
또 다른 양태에서, 상기 양태 중 어느 하나에 따라 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서
R1은 -CN이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 이전 및 이후에 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
표 1은 일반 합성식, 실시예 및 당해 분야에 공지된 방법에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 대표적인 화합물을 나타낸다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
한 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 화합물 1 내지 62로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 화합물 1, 5, 12, 29, 37, 43, 56, 61 및 62, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체에 관한 것이다.
구체적으로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 토우토머(tautomer) 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미체 뿐만 아니라 개개의 에난티오머의 상이한 비의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체 및 에난티오머가 존재하는 상기 형태 중 어느 것의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 예를 들면 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는, 수화물과 같은 이의 용매화물을 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 하나 초과의 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 토우토머를 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 이의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 본 발명의 배합물의 활성 성분의 동위원소-표지된 형태는 상기 활성제와 동일하지만, 단, 상기 활성제의 하나 이상의 원소가 천연에서 통상적으로 발견되는 상기 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되었다. 상업적으로 쉽게 이용가능하고, 익히 확립된 절차에 따라 본 발명의 배합물의 활성제 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원소의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는 본 발명의 배합물의 활성제, 이의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여시, 본 발명에 유용한 화합물, 또는 이의 약리학적 활성 대사물 또는 약리학적 활성 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 나타낸다. 약리학적 활성 대사물은 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 본 발명의 임의의 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이는, 예를 들면, 화학식 I의 하이드록실화된 또는 산화된 유도체 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들면, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 예를 들면, 이러한 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트(glycollylarsnilate), 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에트요오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 희석제, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것들과 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)이 또한 본 발명의 일부로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 사용이 본 발명의 범주 내에 있다. 프로드럭은, 단순한 화학적 전환시, 본 발명의 화합물을 생성하도록 변형되는 화합물을 포함한다. 단순한 화학적 전환은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우, 프로드럭은 상기 개시된 화합물로 전환될 수 있으며, 이로써 목적하는 약리학적 효과가 제공된다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이 오직 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 것들이다. 예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)' 또는 '카바니온(carbanion)'을 가질 수 있는 화합물 또는 과산화물은 본원에 개시된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
본원에서 상기 개시된 모든 화합물에 대해, 명명법이 구조와 충돌하는 경우, 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 본원에 사용된 모든 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 당해 분야에 공지된 이의 통상적인 의미로 이해될 것이다. 예를 들면, "C1 - 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸 또는 t-부틸이고; "C1 -4 알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1 -4 알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은, 구조적으로 가능한 경우 및 달리 구체화되지 않는 한, 분지되거나 분지되지 않고, 환화되거나 환화되지 않는 것으로 이해될 것이다. 다른 더 구체적인 정의는 다음과 같다:
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환형(acyclic), 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비환형, 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1 -4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 분지되지 않은 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3 -7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 O, N, S 및 P와 같이 탄소 이외의 원자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
모든 알킬 그룹 또는 탄소 쇄에서, 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자: O, S 또는 N으로 임의로 대체될 수 있으며, 이는 N이 치환되지 않은 경우 NH인 것으로 이해될 것이며, 이는 또한 헤테로원자가 분지되거나 분지되지 않은 탄소 쇄 내의 내부 탄소 원자 또는 말단 탄소 원자를 대체할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그와 같은 그룹은 상기 본원에 기재된 바와 같이 옥소와 같은 그룹으로 치환되어 비제한적으로 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같은 의미를 초래할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타내며, 이는 방향족이거나, 포화되거나, 불포화될 수 있는 제2의 5원 내지 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 방향족 7 내지 11원 헤테로아릴 바이사이클릭 환을 의미하며, 여기서, 환 중 적어도 하나는 방향족이고, 상기 헤테로아릴 환은 1 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 및 S를 함유한다. 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 7 내지 11원 헤테로아릴 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 안정한 비방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 안정한 비방향족 6 내지 11원 융합된 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 의미한다. 5 내지 11원 헤테로사이클은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 비방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제피닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 융합된 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 및 옥타하이드로벤조티오페닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 브릿징된 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 및 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 7-아자-스피로[3,3]헵타닐, 7-스피로[3,4]옥타닐, 및 7-아자-스피로[3,4]옥타닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 정의 "할로겐화된", "부분적으로 또는 완전히 할로겐화된"; 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된; "하나 이상의 할로겐 원자로 치환된"은, 예를 들면, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노, 디 또는 트리 할로 유도체를 포함한다. 알킬의 경우, 비제한적인 예는 -CH2CHF2, -CF3 등일 것이다.
본원에 기재된 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 이의 유사체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 "질소" 또는 N 및 "황" 또는 S는 질소 및 황의 임의의 산화된 형태 및 임의의 염기성 질소의 사급화된 형태를 포함한다. 예를 들면, -S-C1 - 6알킬 라디칼의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이는 -S(O)-C1 - 6알킬 및 -S(O)2-C1 - 6알킬을 포함하는 것으로 이해될 것이며, 마찬가지로, -S-Ra는 Ra가 페닐일 때 페닐-S(O)m-으로 나타낼 수 있으며, 여기서 m은 0, 1 또는 2이다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 제공된 방법 및 실시예, 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 예시로서 의도되며, 이의 요지, 청구된 화합물, 및 예의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 가능하게 하기 위한 것이다. 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물에 따라 달라질 수 있다. 달리 구체화되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 구체적인 절차는 하기에서 제공된다. 하기 합성에서 사용된 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피-질량분석기(HPLC-MS)와 같은 통상적인 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 중간체 및 생성물은 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 제조용 TLC, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 및 재결정화를 포함하는, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 실증된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00015
반응식 1에서 실증된 바와 같이, 적합한 헤테로방향족 브로마이드는 디보로닐 에스테르, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론과의 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 보로네이트 에스테르 II로 전환될 수 있다. 비닐 브로마이드 III(중간체 1)과의 스즈키 반응에 의해 화합물 IV를 제공한다. 에스테르 IV의 아미노분해에 의해 아미드 V를 제공한다. 탄소상 팔라듐을 통한 수소화에 의해 목적하는 화학식 I의 화합물(R1=CONH2)을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 실증된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00016
반응식 2에서 실증된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 또한 화합물 IV의 수소화에 이어서 아미노분해에 의해 화합물 I를 제공함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3에 실증된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00017
반응식 3에서 실증된 바와 같이, 적합한 헤테로방향족 브로마이드는 디보로닐 에스테르, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론과의 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 보로네이트 에스테르 II로 전환될 수 있다. 비닐 브로마이드 VII(중간체 2)와의 스즈키 반응에 의해 화합물 VIII을 제공한다. 탄소상 팔라듐을 통한 수소화에 의해 목적하는 화학식 I의 화합물(R1=CONH2)을 제공한다.
화학식 I의 화합물(R1= -CN)은 반응식 4에 나타난 바와 같이 염기의 존재 하에 적합한 탈수 시약, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(R1= -CONH2)로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00018
합성 실시예
중간체의 합성
중간체 1: 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00019
단계 A: MeOH 1000mL 중 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산(49.7g, 275.6mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드(40.0mL, 560.5mmol)를 적가 방식으로 첨가한다. 첨가 완료시, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 이후 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척한다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 50.7g을 수득한다.
단계 B: 사염화탄소(300mL) 중 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(50.7g, 261.1mmol)의 혼합물에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(125mg, 0.7mmol) 및 N-브로모석신이미드(90.0g, 505.7mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 60W 램프(알루미늄 포일로 커버됨)를 사용하여 24시간 동안 환류시킨다. 이 시간 후 또 다른 N-브로모석신이미드 100.0g(561.8mmol), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 175mg(1.1mmol), 및 사염화탄소 100mL를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 동일한 조건 하에 또 다른 24시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후, 또 다른 N-브로모석신이미드 40.0g(224.7mmol), 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 100mg(0.6mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 동일한 조건 하에 또 다른 72시간 동안 교반시키고, 이후 상기 반응은 완료된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물에 에테르 1L를 첨가한다. 수득된 고형물을 여과하고 에테르로 세척한다. 합한 유기물을 농축시키고 조 고형물을 20% EtOAc/헵탄에 용해시키고, 20% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔(500g)의 플러그(plug)로 정제한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켜 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 86.5g을 수득한다.
단계 C: MeOH 200mL 중 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(22.7g, 64.5mmol)의 현탁액을 50℃로 가온시키고, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 0.5M, 250mmol) 500mL로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 65℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔로 처리하고 농축시킨다. 건조 잔류물을 0-15% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.6g을 수득한다.
중간체 2: 2- 브로모 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카복실산 아미드
Figure pct00020
20mL 반응 용기에 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(1.2g, 4.4mmol) 및 메탄올 중 7N 암모니아 용액(13.0mL, 88.5mmol)을 충전한다. 상기 용기를 캡핑하고, 75℃에서 18시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 건조 상태로 농축시킨다. 남아있는 고형물을 MeOH(10mL)로 희석하고, 초음파 처리한다. 여과하여 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 1.00g을 제공한다.
중간체 3: 2- 브로모 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카복실산 메틸아미드
Figure pct00021
표제 화합물은 암모니아를 메틸아민으로 대체하여 중간체 2와 유사한 방식으로 제조된다.
중간체 4: 3- 브로모 -5- 플루오로 -4- 메틸 -피리딘
Figure pct00022
THF 20mL 중 디이소프로필아민(1.9mL, 13.7mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, n-부틸리튬(6.7mL, 13.6mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후 -78℃로 냉각시킨다. 3-브로모-5-플루오로피리딘(2.0g, 11.4mmol)을 THF 20mL 중 용액으로서 적가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨다. THF 20mL 중 요오도메탄(2.1mL, 34.1mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 이후 음이온 용액은 요오도메탄 용액 내로 캐뉼러 삽입된다. 전달이 완료되면, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 0-10% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피을 통해 정제하여 표제 화합물 1.4g을 수득한다.
중간체 5: 3- 브로모 -5- 디플루오로메틸 -피리딘
Figure pct00023
DCM 15.00mL 중 5-브로모-3-포르밀피리딘(1.5g, 8.1mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 디에틸아미노황 트리플루오라이드(5.3mL, 40.3mmol)로 적가 방식으로 처리한다. 상기 용액을 실온으로 밤새 가온시킨다. 상기 반응 혼합물을 묽은 NH4OH의 교반된 냉각 용액에 적가하고, 더 많은 DCM로 희석된다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 역 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 0-30% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
중간체 6 : 3-[(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 메틸 ] 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00024
단계 A: DCM 10mL 중 (5-브로모-3-피리딜)메탄올(7.0g, 37.2mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(9.8g, 37.2mmol)을 첨가하고 이어서 반응이 발열성이므로 사브롬화탄소(18.5g, 55.8mmol)를 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡수시키고, 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 7.5g을 수득한다.
단계 B: 2-옥사졸리돈(0.6g, 7.2mmol)을 DMF 20mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 60% 수소화나트륨(0.29g, 7.2mmol)을 첨가한다. 기포가 관찰된다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시킨다. 3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(1.2g, 4.8mmol)을 DMF 15mL 중 용액으로서 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 가온시킨다. 상기 반응물을 물 10mL로 켄칭시킨다. 상기 혼합물을 규조토로 여과하고, EtOAc(50mL)로 세정한다. EtOAc 층을 농축시킨다. 조 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.9g을 수득한다.
하기 중간체는 적절한 상업적으로 이용가능한 시약으로 치환하여 중간체 6에 대한 절차에 따라 합성된다.
Figure pct00025
중간체 10: 4-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 벤젠설폰아미드
Figure pct00026
3,5-디브로모피리딘(1.0g, 4.2mmol), (4-아미노설포닐)벤젠보론산(0.8g, 4.2mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) DCM 착물(172mg, 0.211mmol), 1,4-디옥산 20mL, 및 2.0M 탄산나트륨 용액(4.2mL, 8.4mmol)을 압력 용기에서 합한다. 상기 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 층들을 분리한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 50-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.6g을 수득한다.
중간체 11: 1-[(S)-3-(5-브로모-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-에탄온
Figure pct00027
0℃로 냉각된 THF 100mL 중 트리페닐포스핀(28.9g, 110mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(20.9g, 103mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-올(12.0g, 69mmol)을 THF 50mL 중 용액으로서 첨가한다. 1-((R)-3-하이드록시-사이클로펜틸)-에탄온(8.8g, 69mmol)을 THF 50mL 중 용액으로서 서서히 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc(2 X 200mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 6.5g을 수득한다.
하기 중간체는 적절한 상업적으로 이용가능한 시약으로 치환하여 중간체 10에 대한 절차에 따라 합성된다.
Figure pct00028
중간체 15: 3-브로모-5-메탄설포닐메틸-피리딘
Figure pct00029
단계 A: DCM 130mL 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(5.0g, 26.6mmol) 및 트리페닐포스핀(8.4g, 31.9mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 사브롬화탄소(13.2g, 39.9mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고, 헵탄 중 0-40% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-브로모메틸-피리딘 6.1g을 수득한다.
단계 B: 3-브로모-5-브로모메틸-피리딘(100mg, 0.4mmol), 나트륨 메탄설피네이트(122mg, 1.2mmol), 및 DMF 1mL를 반응 바이알에서 합한다. 상기 바이알을 밀봉하고, 반응물을 65℃의 가열 블록(heating block)에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30mL)로 희석하고, 물(3 x 15mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 헵탄 중 0-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70mg을 수득한다.
중간체 16: 1-[(R)-3-(5- 브로모 -피리딘-3- 일옥시 )-피페리딘-1-일]- 에탄온
Figure pct00030
단계 A: THF 50mL 중 PPh3(1.2g, 4.5mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.81mL, 4.1mmol)를 적가한다. 0℃에서 15분 동안 교반 후, 5-브로모-피리딘-3-올(441mg, 2.5mmol) 및 (S)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(500mg, 2.5mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(5-브로모-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 596mg을 제공한다.
단계 B: MeOH 5mL 중 (R)-3-(5-브로모-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (596mg, 1.7mmol)의 용액 및 1,4-디옥산 중 4N HCl 용액(1.5mL)을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축시켜 3-브로모-5-((R)-피페리딘-3-일옥시)-피리딘 525mg을 하이드로클로라이드 염으로서 제공한다.
단계 C: DMF 10mL 중 3-브로모-5-((R)-피페리딘-3-일옥시)-피리딘 하이드로클로라이드 염(525mg, 1.8mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.19mL, 2.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4mL, 8.0mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시키고, 층들을 분리한다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 271mg을 제공한다.
중간체 17: 메탄설폰산 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00031
단계 A: 5-브로모-피리딘-3-올(15g, 86.2mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란(27g, 129.3mmol), 아세트산칼륨(12.7g, 129.3mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.3g, 1.7mmol)을 디옥산 150mL 및 물 30mL 중에서 합한다. 상기 반응물을 16시간 동안 환류시킨다. 상기 반응물을 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시키고, 층들을 분리한다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-3-올 10.5g을 제공한다.
단계 B: MeOH 1L 중 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-3-올(9.0g, 50.8mmol)의 용액에 10% Pd-C를 첨가한다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, 수소로 퍼징한다. 상기 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 50psi의 수소 하에 교반시킨다. 반응 종료시, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척한다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-올 9g을 제공한다.
단계 C: DCM 20mL 중 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-올(500mg, 2.8mmol), DMAP(13mg, 0.1mmol), 및 트리에틸아민(0.78mL, 5.6mmol)의 용액에 트리플릭(triflic) 무수물(0.47mL, 2.8mmol)을 적가한다. 상기 반응물을 실온으로 밤새 교반시킨다. 상기 반응물을 1N NaOH로 희석한다. 층들을 분리하고, DCM 층을 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중 5-50% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 415mg을 수득한다.
중간체 18: 1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 사이클로헥산올
Figure pct00032
-20℃에서 THF 6mL 중 3,5-디브로모피리딘(1.5g, 6.3mmol)에 1.3M i-PrMgCl_LiCl 용액(4.7mL, 6.1mmol)을 한번에 첨가한다. 상기 혼합물을 -10℃로 가온시키면서 30분 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 사이클로헥산온(0.79mL, 7.6mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 50mL로 켄칭시키고, EtOAc 200mL로 희석한다. 유기 상을 H2O 2 x 100mL 및 염수 1 x 100mL로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 0-10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 560mg을 제공한다.
하기 중간체는 상업적으로 이용가능한 시약 또는 상기 기재된 적절한 중간체로 치환하여 중간체 18에 대한 절차에 따라 합성된다.
Figure pct00033
중간체 21: 5-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure pct00034
단계 A: 3-브로모-5-(피롤리딘-2-일)피리딘(400mg, 1.8mmol), 빙초산 4mL 및 물 1mL를 반응 용기에 첨가한다. 브롬(0.8mL)을 적가한다. 바이알을 밀봉하고, 상기 반응물을 오일욕에서 90℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반을 계속한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 물(15mL)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 고체 탄산칼륨으로 포화시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc(3x30mL)로 추출한다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 DCM 중 0-6% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,3-디브로모-5-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온 0.65g을 수득한다.
단계 B: 수소화붕소나트륨(0.74g, 19.6mmol)을 에탄올 17mL에 현탁시키고, 텔루륨 금속 분말(1.25g, 9.8mmol)을 분획으로 첨가한다. 상기 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열하고, 상기 혼합물은 밝은 자주색이 된다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 에탄올 5mL 중에 용해된 3,3-디브로모-5-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온(0.65g, 1.6mmol)을 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, MeOH로 세척한다. 여액을 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 DCM 중 0-6% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온 290mg을 수득한다.
단계 C: THF 5mL 중 5-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온(202mg, 0.84mmol)의 용액에 60% NaH(50mg, 1.3mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 메틸 요오다이드(0.078mL, 1.3mmol)를 적가한다. 상기 혼합물을 실온엔서 16시간 동안 교반시킨다. 이후 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 157mg을 수득한다. 키랄 SFC(키랄팩(Chiralpak) AD-H, 30%(1:1 이소프로판올+0.5%TFA:헥산):CO2, 70mL/분, 140bar, 25℃)를 사용하여 에난티오머들을 분리한다.
중간체 22: 1-(5- 브로모 -4- 메틸 -피리딘-3-일)-에탄올
Figure pct00035
-100℃보다 낮은 온도에서 액체 N2/에탄올 욕에서 냉각된 THF 100mL 중 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘(2.0g, 8.0mmol)의 용액에 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 용액(3.2mL, 8.0mmol)을 첨가한다. 이것을 5분 동안 교반시킨 후 순수한 아세트알데히드(4.5mL, 8.0mmol)를 한번에 첨가한다. 상기 반응물을 -78℃로 30분에 걸쳐 가온시킨다. 상기 욕에 드라이 아이스를 첨가하여 온도를 -78℃에서 유지시킨다. 상기 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 상기 반응물을 -78℃에서 포화 NH4Cl로 켄칭시킨다. 상기 반응물을 실온으로 가온시킨다. 상기 반응물을 EtOAc 및 물로 희석한다. 유기 층을 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중 20-100% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.88g을 수득한다. 1-(5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-에탄올 2.5g을 키랄 SFC(LUX 셀룰로오스(Cellulose)-4, 12%(1:1:1 MeOH:EtOH:IPA):CO2, 70mL/분, 120bar, 40℃)로 정제하여 에난티오머 A 0.98g 및 에난티오머 B 0.98g을 수득한다.
중간체 23: 3- 브로모 -5- 메탄설포닐메톡시 -피리딘
Figure pct00036
단계 A: DMF 5mL 중 5-브로모-피리딘-3-올(500mg, 2.9mmol)의 용액에 미네랄 오일(230mg, 5.8mmol) 중 수소화나트륨 60% 분산물을 첨가한다. 상기 반응물은, 클로로메틸 메틸 설파이드(0.24mL, 2.9mmol)가 첨가될 때 15분 동안 교반된다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후 EtOAc 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 건조 상태로 농축시켜 3-브로모-5-메틸설파닐메톡시-피리딘 330mg을 수득한다.
단계 B: DCM 10mL 중 3-브로모-5-메틸설파닐메톡시-피리딘(330mg, 1.4mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 77%(608mg, 3.5mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 밤새 교반시킨다. 상기 혼합물을 1N NaOH로 켄칭시킨다. 층들을 분리하고, 유기 층을 건조 상태로 농축시킨다. 헵탄 중 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 175mg을 수득한다.
중간체 24: 2-[(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 메톡시 ]-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure pct00037
(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(2.0g, 11mmol)을 THF 150mL 중 60%NaH(0.51g, 12.8mmol)의 0℃ 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키니 후 0℃로 냉각시킨다. 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(1.42g, 12mmol)를 상기 혼합물에 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응물을 염수(0.5mL)로 켄칭하고, 규조토의 패드를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, DCM으로 희석하고, MgSO4로 처리하고, 다시 규조토를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 0-6% MeOH/DCM로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.95g을 수득한다.
중간체 25: 2-(5- 브로모 -3- 피리딜 )-1- 모르폴리노 - 에탄온
Figure pct00038
DMF 3mL 중 5-브로모-3-피리딘아세트산(500mg, 2.3mmol)의 용액에 TBTU(1.1g, 3.4mmol)를 첨가한다. 모르폴린(0.61mL, 6.9mmol)을 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc 50mL로 희석하고, 물(3x5mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 0-4.5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 381mg을 수득한다.
하기 중간체는 상업적으로 이용가능한 시약 또는 상기 기재된 적절한 중간체로 치환하여 중간체 25에 대한 절차에 따라 합성된다.
Figure pct00039
중간체 29: 1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00040
50% NaOH(20mL) 중 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴(1.0g, 5.1mmol)의 현탁액에 1-브로모-2-클로로-에탄(764mg, 5.3mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드(15mg, 0.1mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후, EtOAc를 첨가한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 새로운 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 626mg을 수득한다.
중간체 30: 사이클로프로판카복실산 (5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-아미드
Figure pct00041
DMF 50mL 중 사이클로프로판카복실산(0.58g, 6.7mmol)의 교반된 용액에 HATU(3.1g, 8.0mmol)를 첨가하고, 이어서 (5-브로모-피리딘-3일)-메틸아민(1.3g, 6.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.5mL, 42.8mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이후 소량으로 농축시키고, 물 150mL에 붓고, EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 남아있는 잔류물을 0-8% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 1.10g을 수득한다.
하기 중간체는 적절한 상업적으로 이용가능한 시약으로 치환하여 중간체 30에 대한 절차에 따라 합성된다.
Figure pct00042
중간체 32: 3- 브로모 -5-(4- 플루오로 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘
Figure pct00043
DCM 6.0mL 중 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.63g, 3.9mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DCM 15mL 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-테트라하이드로-피란-4-올(1.0g, 3.9mmol)의 용액으로 처리한다. 상기 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시키고, 얼음 상에 붓는다. 상기 혼합물을 모든 얼음이 용융될 때까지 교반시키고, 이때 층들이 분리된다. 수성 상을 DCM으로 1회 이상 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척한 후 건조시킨다(MgSO4). 유기물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 0.90g을 수득한다.
중간체 33: 1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-2,2,2- 트리플루오로 -에탄올
Figure pct00044
THF 25mL 중 5-브로모-피리딘-3-카복스알데히드(2.0g, 10.8mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(2.8mL, 18.8mmol) 및 THF 중 1.0M TBAF 용액(10.8mL, 10.8mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 3시간 동안 가온시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.9g을 수득한다.
중간체 34: 4- 브로모 -6,7- 디하이드로 -5H-[2]피리딘-7-올
Figure pct00045
단계 A: THF 100mL 중 디이소프로필아민(3.37mL, 23.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 n-부틸리튬(11.95mL, 23.9mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후 -78℃로 냉각시킨다. 메틸 5-브로모니코티네이트(4.70g, 21.7mmol)를 THF 20mL 중 용액으로서 적가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후 THF 20mL 중 메틸 아크릴레이트(4.89mL, 54.3mmol)로 적가 방식으로 처리한다. 이후 상기 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후 10% 아세트산 50mL로 켄칭시킨다. 상기 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시킨다. 조 고형물을 6N HCl 54mL로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 5N NaOH를 사용하여 pH 7-8로 염기성화시키고, EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 20-50% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-5,6-디하이드로-[2]피리딘-7-온 817mg을 수득한다.
단계 B: 에탄올 100mL 중 4-브로모-5,6-디하이드로-[2]피리딘-7-온(1.96g, 9.2mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 수소화붕소나트륨(454.58mg, 12.0mmol)으로 처리한다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시킨다. 조 고형물을 EtOAc/물에 넣고 층들을 분리한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 50-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
최종 화합물의 합성
에난티오머 분해를 위한 키랄 SFC 조건은 표 2에 기재되어 있다. 절대 입체화학이 정의상 확립되지 않은 경우, 제1 용출 에난티오머를 에난티오머 A로 지칭하고, 제2 용출 에난티오머를 에난티오머 B로 지칭한다. 화합물이 2개의 입체중심(stereocenter)을 함유하는 경우, 부분입체이성질체는 AA, AB, BA 및 BB로 지정되며, 첫번째 글자는 주어진 합성 순서에서 첫번째 분해된 입체중심을 지칭하고, 두번째 글자는 두번째 분해된 입체중심을 지칭하며, A 및 B는 상기와 같은 용출 순서에 대한 지정이다. LCMS 데이터는 표 3에 기재된 방법을 사용하여 측정된다. 표 1의 화합물에 대한 LCMS 데이터는 표 4에 나타나 있다. 에난티오머로 분리된 화합물은 에난티오머 A 및 에난티오머 B에 대해 표 4 및 5에서 별도의 엔트리(entry)로 나타나 있다. 마찬가지로, 부분입체이성질체로 분리된 화합물은 부분입체이성질체 AA, AB, BA 및 BB에 대해 별도의 엔트리로 나타나 있다.
실시예 1: 2-[5-(4- 하이드록시 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 1, 표 1)
Figure pct00046
단계 A: 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-테트라하이드로-피란-4-올(516mg, 2.0mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(760mg, 3.0mmol), 아세트산칼륨(785mg, 8.0mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(146mg, 0.2mmol)을 바이알에서 합한다. 디옥산(5mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 통과하여 Ar으로 5분 동안 버블링시킨다. 상기 바이알을 캡핑하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하여 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-테트라하이드로-피란-4-올을 수득한다. 이는 차후 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 위해 동일계에서 사용된다.
단계 B: 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-테트라하이드로-피란-4-올의 상기 혼합물에 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(540mg, 2.0mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(146mg, 0.2mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액(2.0mL, 4.0mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 통과하여 Ar으로 5분 동안 버블링시킨다. 상기 바이알을 캡핑하고, 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓는다. 이는 EtOAc로 3회 추출된다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 건조 상태로 농축시킨다. 조 생성물을 DCM 중 1-5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-[5-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 290mg을 수득한다.
단계 C: 아세트산 1mL 중 2-[5-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.3mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐, 데구사(Degussa) 유형(50mg)의 혼합물을 탈기시키고, 수소 벌룬(balloon) 하에 두었다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 여액을 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척한다. EtOAc 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 건조 상태로 농축시킨다. 조 생성물을 DCM 중 1-5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-[5-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 60mg을 수득한다.
단계 D: 2-[5-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(400mg, 1.1mmol) 및 메탄올 중 7N 암모니아 용액(3mL, 20mmol)의 혼합물을 70℃에서 7일 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 상기 반응물을 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 바이오테이지(Biotage) KP-NH 컬럼(DCM 중 1-5% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300mg을 수득한다. 입체이성질체를 키랄 SFC를 사용하여 분리한다.
표 1의 화합물 2는 상업적으로 이용가능한 시약 또는 상기 기재된 적절한 중간체로 치환하여 실시예 1에 개괄된 절차에 따라 합성된다.
실시예 2: 2-[5-(1,1- 디옥소 -1λ 6 ,-[1,2] 티아지난 -2- 일메틸 )-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 3, 표 1)
Figure pct00047
단계 A: 2-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-[1,2]티아지난 1,1-디옥사이드(1.5g, 5.0mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.90g, 7.5mmol), 아세트산칼륨(1.96g, 20.0mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)(365.86mg, 0.5mmol) 및 1,4-디옥산 16mL를 반응 용기에서 합한다. 상기 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉한다. 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨다.
단계 B: 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(1.00g, 3.7mmol)를 단계 A로부터의 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산 5.0mL 및 2M 수성 탄산나트륨(3.7mL, 7.4mmol)을 첨가한다. 상기 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉한다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 규조토를 통해 여과한다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디옥소-1λ6,-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 1.1g을 수득한다.
단계 C: 2-[5-(1,1-디옥소-1λ6,-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(1.1g, 2.6mmol) 및 MeOH 중 7N 암모니아 용액(18.6mL, 130.3mmol)을 가압 용기에서 합한다. 상기 용기를 밀봉하고, 85℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 수득된 회색 고형물을 여과하여 2-[5-(1,1-디옥소-1λ6,-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 656mg을 수득한다.
단계 D: 2-[5-(1,1-디옥소-1λ6,-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드(630mg, 1.6mmol), 아세트산 50mL 및 10% 탄소상 팔라듐(167mg, 0.16mmol)을 합한다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, 조 고형물을 50-100% EtOAc/10% MeOH/EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 375mg을 수득한다.
표 1의 화합물 4 내지 27 및 화합물 51 및 59는 상업적으로 이용가능한 시약 또는 상기 기재된 적절한 중간체로 치환하여 실시예 2에 대한 절차에 따라 합성된다.
표 1의 화합물 28은 단계 C의 메탄올 중 암모니아에 대신 에탄올 중 33% 메틸아민 및 적절한 상업적으로 이용가능한 시약으로 치환하여, 실시예 2에 대한 절차에 따라 합성된다.
실시예 3: 2-[5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-3- 피리딜 ]-2,3- 디하이드 로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드 (화합물 29, 표 1)
Figure pct00048
단계 A: 2-(5-브로모-3-피리딜)-N,N-디메틸-아세트아미드(0.8g, 3.3mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.0g, 4.1mmol), 아세트산칼륨(1.3g, 13.2mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)(0.24g, 0.3mmol) 및 1,4-디옥산 37mL를 가압 용기에서 합한다. 상기 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉한다. 상기 혼합물을 120℃에서 45분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨다.
단계 B: 2-브로모-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드(0.9g, 3.6mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)(0.12g, 0.17mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨(3.3mL, 6.6mmol)을 단계 A로부터의 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 용기를 아르곤으로 플러싱하고 밀봉한다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, DCM 중 10% MeOH(150mL)로 세정한다. 여액을 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 구배로서 DCM 중 0-6% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-3-피리딜]-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드 0.39g을 수득한다.
단계 C: 아세트산 49mL 중 2-[5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-3-피리딜]-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드(0.62g, 1.8mmol)의 사전-탈기된 용액에 10중량% 탄소상 팔라듐 124mg을 첨가한다. 수득된 혼합물을 배기시키고, H2로 다시 충전시킨다(2회 반복). 이후 상기 혼합물을 2시간 동안 수소화한다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시킨다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 재용해시킨다. NaHCO3 포화 용액(20mL) 및 물(10mL)을 첨가한다. 2개의 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc(4x50mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-3-피리딜]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드 0.43g을 수득한다. 입체이성질체는 키랄 SFC로 분리된다.
표 1의 화합물 30 내지 32는 상업적으로 이용가능한 시약 또는 상기 기재된 적절한 중간체로 치환하여 실시예 3의 절차에 따라 합성된다.
표 1의 화합물 33은 단계 B의 2-브로모-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드 대신 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸아미드로 치환하여 실시예 3의 절차에 따라 합성된다.
실시예 4: 2-[5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-피리딘-3-일]-2,3- 디하이 드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보니트릴 (화합물 34, 표 1)
Figure pct00049
1,4-디옥산 2.0mL 중 2-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드, 화합물 31, 에난티오머 A(35mg, 0.10mmol)의 용액에 피리딘(0.16mL, 1.97mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산(0.14mL, 0.98mmol)을 첨가한다. 5분 후, 상기 반응물을 물 7.5mL 및 NaHCO3 포화 용액 7.5mL에 붓는다. 생성물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기층을 물로 1회 세척한 후 건조시킨다(MgSO4). 유기 층을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM 중 메탄올로 용출시키면서 바이오테이지 KP-NH 컬럼 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25mg을 수득한다.
표 1의 화합물 35 내지 43은 상기 기재된 적절한 화합물로 치환하여 실시예 4의 절차에 따라 합성된다. 예를 들면, 라세미 출발 물질로부터 합성된 에난티오머 분해를 위해 키랄 SFC를 사용하며, 조건은 표 2에서 확인될 수 있다. 모든 다른 예는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질로부터 제조된다.
표 1의 화합물 44는 상기 기재된 적절한 중간체로 치환하여 실시예 2 및 실시예 4의 절차에 따라 합성된다.
실시예 5: 2-(5- 에톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5-카복실산 아미드 (화합물 45, 표 1)
Figure pct00050
단계 A : 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 2, 단계 A 및 B의 방법에 따라서 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘 및 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 합성된다.
단계 B: 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(500mg, 1.3mmol)를 DCM 10mL 및 메탄올 10mL에 용해시킨다. 이후 5% 탄소상 Pd(280mg, 0.13mmol)를 첨가한다. 수소 벌룬을 반응 플라스크에 부착하고, 상기 혼합물을 수소 대기 하에 1.5시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 2-(5-하이드록시-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 375mg을 수득한다.
단계 C: 에탄올(0.041mL, 0.70mmol), 2-(5-하이드록시-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.35mmol) 및 트리페닐포스핀(180mg, 0.70mmol)을 THF 3.0mL에 용해시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.14mL, 0.70mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 79mg을 수득한다.
단계 D: 수산화리튬 일수화물(21mg, 0.50mmol)을 물 1.0mL에 용해시키고, 이 용액을 1,4-디옥산 2.0mL 중 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(79mg, 0.25mmol) 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 64시간 동안 교반시키고, 아세트산 0.3mL를 첨가한다. 이후 모든 용매를 제거하고, 물 25mL를 첨가한다. 고형물이 형성되고, 이를 여과하고, 더 많은 물로 세정하고, 건조시켜 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 71mg을 수득한다.
단계 E: 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산(71mg, 0.24mmol)을 DMF 2.0mL에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(77mg, 0.48mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 이후 28% 수산화암모늄 수용액(0.33mL, 2.4mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 더 교반시킨다. 이후 물 25mL를 첨가하고, 고형물이 형성된다. 고형물을 여과하고, 더 많은 물로 세정하고, 건조시켜 표제 생성물 53mg을 수득한다. 표제 화합물의 에난티오머를 키랄 SFC를 사용하여 분리한다.
표 1의 화합물 46 및 47은 단계 C의 에탄올을 적절한 상업적으로 이용가능한 알코올로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 합성된다.
실시예 6: 2-[5-(1- 이소부티릴 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2,3- 디 하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 48, 표 1)
Figure pct00051
단계 A: 4-[5-(5-메톡시카보닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르는 단계 C의 에탄올을 상업적으로 이용가능한 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 치환하여 실시예 5, 단계 A 내지 단계 C에 따라 합성된다.
단계 B: 4-[5-(5-메톡시카보닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(380mg, 0.80mmol)를 DCM 5.0mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.0mL를 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 모든 용매를 제거한다. EtOAc(30mL)를 NaHCO3 포화 수용액 10mL와 함께 첨가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 2-[5-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 300mg을 수득한다.
단계 C: 2-[5-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(300mg, 0.80mmol)를 DCM 5.0mL에 용해시킨다. 이후 이소부티릴 클로라이드(0.16mL, 1.52mmol) 및 트리에틸 아민(0.28mL, 2.04mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, NaHCO3(5mL) 포화 수용액 5mL를 물 15mL 및 DCM 15mL와 함께 첨가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출한다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[5-(1-이소부티릴-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 160mg을 수득한다.
단계 D: 수산화리튬 일수화물(30mg, 0.73mmol)을 물 1.0mL에 용해시키고, 이 용액을 1,4-디옥산 2.0mL 중 2-[5-(1-이소부티릴-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(160mg, 0.36mmol) 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 64시간 동안 교반시키고, 아세트산 3mL를 EtOAc 20mL 및 물 20mL와 함께 첨가한다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한다. 모든 유기 층을 합하고, 농축시켜 2-[5-(1-이소부티릴-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 110mg을 수득한다.
단계 E: 2-[5-(1-이소부티릴-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산(110mg, 0.26mmol)을 DMF 2.0mL에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(84mg, 0.52mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 이후 28% 수산화암모늄 수용액(0.36mL, 2.6mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 더 교반시킨다. 이후 물 25mL를 첨가하고, 고형물이 형성된다. 고형물을 여과하고, 더 많은 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 75mg을 수득한다. 표제 화합물의 에난티오머는 키랄 SFC를 사용하여 분리된다.
실시예 7: 2-[5-(2,2,2- 트리플루오로 -1- 하이드록시 -에틸)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 49, 표 1)
Figure pct00052
단계 A: 2-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드는 실시예 2, 단계 A 내지 단계 C에 따라 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄올과 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다. 에난티오머를 키랄 SFC(LUX 셀룰로오스-2, 30%(1:1:1 MeOH:EtOH:i-PrOH+0.1%DEA):CO2, 70mL/분, 120bar, 35℃)를 사용하여 분리한다.
단계 B: 2-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드, 에난티오머 A(125mg, 0.36mmol)를 실시예 2, 단계 D에 따라 수소화하여 생성물 90mg을 수득한다. 이 물질을 키랄 SFC로 분리하여 49AA 14mg 및 49AB 14mg을 수득한다.
단계 C: 2-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드, 에난티오머 B(120mg, 0.34mmol)를 실시예 2, 단계 D에 따라 수소화하여 생성물 90mg을 수득한다. 이 물질을 키랄 SFC로 분리하여 49BA 13mg 및 49BB 15mg을 수득한다.
실시예 8: 2-[5-(4- 하이드록시 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보니트릴, (화합물 50, 표 1)
Figure pct00053
1:1 ACN:물 1mL 중 2-[5-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드, 에난티오머 B(40mg, 0.1mmol) 및 팔라듐(II) 클로라이드(20mg, 0.1mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가한다. 수득된 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 고형물을 DMSO 중 10% 물에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제한다. 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물 8mg을 수득한다.
실시예 9: 2-(7- 하이드록시 -6,7- 디하이드로 -5H-[2]피리딘-4-일)-2,3- 디하 이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 52, 표 1)
Figure pct00054
단계 A: 2-(7-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-[2]피리딘-4-일)-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 2, 단계 A 및 B에 따라 4-브로모-6,7-디하이드로-5H-[2]피리딘-7-올 및 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 합성된다. SFC(LUX 셀룰로오스-1, 45%(MeOH)CO2, 125mL/분, 120bar, 40℃)를 사용하여 에난티오머를 분리한다.
단계 B: 2-(7-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-[2]피리딘-4-일)-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 A는 실시예 2, 단계 C 및 D에 따라 표제 화합물로 전환된다. 키랄 SFC에 의해 52AA 및 52AB가 수득된다.
단계 C: 2-(7-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-[2]피리딘-4-일)-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 B는 실시예 2, 단계 C 및 D에 따라 표제 화합물로 전환된다. SFC를 사용한 키랄 분리에 의해 52BA 및 52BB가 수득된다.
실시예 10: N-[5-(5- 시아노 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)-피리딘-3-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (화합물 53, 표 1) 및 에탄설폰산 [5-(5- 시아노 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)-피리딘-3- 일메틸 ]-아미드 (54, 표 1)
Figure pct00055
및
Figure pct00056
단계 A: 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 및 (5-브로모-피리딘-3-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 실시예 2, 단계 A 내지 단계 D에 따라 [5-(5-카바모일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로 전환시킨다.
단계 B: [5-(5-카바모일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 실시예 4에 따라 [5-(5-시아노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로 전환시킨다.
단계 C: [5-(5-시아노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(140mg, 0.4mmol)를 DCM 5mL에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하여 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보니트릴 100mg을 수득한다. 잔류 트리플루오로아세트산을 함유하는 조 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보니트릴(100mg, 0.4mmol)을 THF 5mL에 용해시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.12mL, 0.8mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(75㎕, 0.8mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이후 농축 건조시키고, 헵탄 중 EtAOc로 용출시키면서 바이오테이지 KP-NH 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 26mg의 53 및 40mg의 에탄설폰산 [5-(5-시아노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드 (54)를 수득한다. 54의 에난티오머는 키랄 SFC를 사용하여 분리된다.
실시예 11: 2-{5-[2-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2-옥소-에틸]-피리딘-3-일}-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보니트릴 (화합물 55, 표 1)
Figure pct00057
단계 A: 트리플루오로-메탄설폰산(R)-3-{2-[5-(5-시아노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일]-아세틸}-사이클로펜틸 에스테르를 실시예 2, 단계 A 내지 단계 D 및 실시예 4에 따라 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에탄온 및 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다.
단계 B: 1:1 THF:물 5mL 중 트리플루오로-메탄설폰산(R)-3-{2-[5-(5-시아노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-피리딘-3-일]-아세틸}-사이클로펜틸 에스테르(140mg, 0.30mmol)에 수산화리튬(72mg, 3.0mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc과 물 사이에 분배시킨다. EtOAc 층을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 라세미 표제 화합물 90mg을 수득한다. 55의 에난티오머를 키랄 SFC를 사용하여 분리한다.
실시예 12: 2-[5- 플루오로 -4-((S)-1- 하이드록시 -에틸)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 56, 표 1)
Figure pct00058
단계 A: 3-브로모-5-플루오로-피리딘(13g, 74mmol)을 무수 THF 140mL에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. LDA 용액(44mL, THF 중 2.0M, 88mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이후 아세트알데히드 용액(30mL, THF 중 5.0M, 150mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응을 30분 더 지속시킨다. 이후 NH4Cl 포화 수용액(200mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시킨다. EtOAc(100mL)를 물 75mL와 함께 첨가한다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(2x75mL)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 생성물 14g을 수득한다. 키랄 SFC를 사용한 라세미 생성물의 키랄 분리에 의해 (R)-1-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-에탄올 6.5g 및 (S)-1-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-에탄올 6.4g을 수득한다.
단계 B: THF 25mL 중 (S)-1-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-에탄올(1.62g, 7.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 60% 수소화나트륨(736.23mg, 18.4mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 -78℃로 냉각시킨다. 헥산 중 n-부틸리튬 1.08M(10.23mL, 11.0mmol)을 첨가하고, 이어서 트리이소프로필 보레이트(2.55mL, 11.0mmol)를 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 진한 H2SO4:물 1:1 용액 5.0mL로 켄칭시킨다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 증발시킨 후 수성 층을 pH 6-7으로 중화시킨다. 수성 층을 EtOAc(3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (S)-4-플루오로-3-메틸-2-옥사-6-아자-1-보라-인단-1-올을 수득한다.
단계 C: 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(1.0g, 3.7mmol), 조 (S)-4-플루오로-3-메틸-2-옥사-6-아자-1-보라-인단-1-올(924mg, 5.5mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) DCM 착물(150.63mg, 0.18mmol), 1,4-디옥산(15.00mL) 및 2.0M Na2CO3 수용액(3.69mL, 7.4mmol)을 가압 용기에 첨가한다. 상기 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물 25mL로 희석하고, 상기 혼합물을 규조토 상에서 여과한다. 여액의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 50-100% EtOAc/헵탄)으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[5-플루오로-4-((S)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 659mg을 수득한다.
단계 D: 2-[5-플루오로-4-((S)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 2, 단계 C 및 D에 따라 표제 화합물로 전환된다. 벤조디오잔 에난티오머는 키랄 SFC에 의해 분리된다.
표 1의 화합물 57은 단계 B에서 (R)-1-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-에탄올로 치환하여 실시예 12의 절차에 따라 합성된다.
실시예 13: 2-[5- 플루오로 -4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 58, 표 1)
Figure pct00059
단계 A: 아세토니트릴 35mL 중 2-[5-플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드(화합물 57)(632.00mg, 2.0mmol), 및 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(1.01g, 2.4mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.15mL, 2.0mmol)을 첨가한다. 이종 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 15% MeOH/DCM 150mL로 희석한다. 1N NaOH 및 2M Na2S2O3을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과한다. 층들을 분리하고, 유기 층을 농축시킨다. 50-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-아세틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 550mg을 수득한다.
단계 B: THF 44mL 중 2-(4-아세틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드(440.00mg, 1.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 THF 중 2.0M 메틸브롬화마그네슘 용액(2.3mL, 6.6mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석한다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 50-100% EtOAc로 용출시키면서 바이오테이지 KP-NH 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 125mg을 수득한다. 에난티오머는 키랄 SFC를 사용하여 분리된다.
실시예 14: 2-[5-( 사이클로프로필 - 에탄설포닐아미노 - 메틸 )-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 60, 표 1)
Figure pct00060
단계 A: 9.0mL의 톨루엔 중 5-브로모니코틴알데히드(0.50g, 2.69mmol) 및 에탄설폰아미드(0.37g, 3.36mmol)의 혼합물에 티탄(IV) 이소프로폭사이드(1.59mL, 5.4mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 농축 건조시킨다. 남아있는 잔류물을 THF 10mL에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 사이클로프로필브롬화마그네슘(16.13mL, 8.1mmol)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 점진적으로 가온시킨다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 남아있는 잔류물을 0-5% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 에탄설폰산 [(5-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필-메틸]-아미드 0.59g을 수득한다.
단계 B: 에탄설폰산 [(5-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필-메틸]-아미드와 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 2, 단계 A 내지 C에 따라 2-[5-(사이클로프로필-에탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드으로 전환된다. 에난티오머는 SFC(Regis (S,S) Whelk-O 1, 40%(EtOH+1%이소프로필아민):CO2, 80mL/분, 100bar, 25℃)를 사용하여 분리된다.
단계 C: 2-[5-(사이클로프로필-에탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드, 에난티오머 A를 실시예 2, 단계 D에 따라 수소화시킨다. 키랄 SFC에 의해 60AA 및 60AB를 수득한다.
단계 D: 2-[5-(사이클로프로필-에탄설포닐아미노-메틸)-피리딘-3-일]-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 아미드, 에난티오머 B를 실시예 2, 단계 D에 따라 수소화시킨다. 키랄 SFC에 의해 60BA 및 60BB를 수득한다.
실시예 15: 2-(5- 시아노 -4- 메틸 -피리딘-3-일)-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4] 디옥신-5-카복실산 아미드 (화합물 61, 표 1)
Figure pct00061
단계 A: DMF 20mL 중 5-브로모-4-메틸-니코틴산(1.75g, 8.10mmol)의 교반된 현탁액에 CDI(1.97g, 12.2mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 65℃에서 0.75시간 동안 가온시킨 후 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄(10.1mL, 81.0mmol)으로 처리한다. 2시간 동안 교반시킨 후 상기 반응물을 물(150mL)에 붓고, 생성물을 EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 조 잔류물을 0-6% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-브로모-4-메틸-니코틴아미드 1.4g을 수득한다.
단계 B: 5-브로모-4-메틸-니코틴아미드 및 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 1, 단계 A-C에 따라 2-(5-카바모일-4-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르로 전환된다.
단계 C: 1,4-디옥산 10.0mL 중 2-(5-카바모일-4-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(180mg, 0.55mmol), 및 피리딘(0.89mL, 10.9mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.77mL, 5.5mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 완전한 첨가시 반응물을 5분 동안 교반시킨 후 이것을 물 및 NaHCO3(포화, 1:1, 150mL)에 붓는다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리한다. 유기 층을 물로 1회 세척한 후 건조시킨다(MgSO4). 여과 및 농축에 의해 2-(5-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르 160mg을 수득했다.
단계 D: 메탄올(5.0mL, 35.0mmol) 중 7N 암모니아 중 2-(5-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르(160mg, 0.52mmol)의 현탁액을 85℃로 가온시킨다. 24시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 남아있는 조 물질을 DCM으로 용출시키면서 바이오테이지 KP-NH 컬럼 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 70mg을 수득한다. 에난티오머는 SFC를 사용하여 분리되었다.
실시예 16: 2-(5-{[이미노( 메틸 )옥소-λ 6 - 설파닐 ] 메틸 }피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카보니트릴 (화합물 62, 표 1)
Figure pct00062
단계 A: (2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 1, 단계 A 내지 C에 따라 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 및 2-브로모-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르로부터 합성된다. 에난티오머는 키랄 SFC(Chiracel-OJ-H, 메탄올 중 0.5% DEA, 100mL/분, 100bar, 25℃)에 의해 분리된다.
단계 B: DCM 50mL 중 (2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 B(1.80g, 6.0mmol) 및 트리페닐포스핀(1.88g, 7.2mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 사브롬화탄소(2.38g, 7.2mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 30분 동안 교반시킨 후 상기 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 조 잔류물을 10-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-브로모메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 B 1.3g을 수득한다.
단계 C: DMF 35mL 중 2-(5-브로모메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 B(1.3g, 3.6mmol)의 용액을 나트륨 티오메톡사이드(325mg, 4.6mmol) 및 탄산칼륨(987mg, 7.1mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후 반응물을 여과하고, 고형물을 DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시키고, 남아있는 잔류물을 DCM 중 0-8% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-메틸설파닐메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 B 1g을 수득한다.
단계 D: 클로로포름 45mL 중 2-(5-메틸설파닐메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 B(1.00g, 3.0mmol)의 0℃ 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(593mg, 2.4mmol)을 4회 첨가물로 20분에 걸쳐 첨가한다. 상기 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 트리에틸아민(1.5mL)으로 처리하고, 농축시킨다. 남아있는 잔류물을 10-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 바이오테이지 KP-NH 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-메탄설피닐메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 부분입체이성질체 BA 및 BB의 혼합물 600mg을 수득한다.
단계 E: DCM 30mL 중 2-(5-메탄설피닐메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 부분입체이성질체 BA 및 BB(600mg, 1.7mmol)의 용액에 2,2,2- 트리플루오로-아세트아미드(390mg, 3.5mmol), 산화마그네슘(278mg, 6.9mmol), 로듐(II) 아세테이트 이량체(53mg, 0.1mmol), 및 요오도벤젠 디아세테이트(835mg, 2.6mmol)를 순차적으로 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 반응물은 최초 당량을 사용한 반응물로 재충전된다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응물을 여과하고, 고형물을 DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시키고, 남아있는 조 잔류물을 5-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(5-{[메틸(oxo)[(트리플루오로아세틸)이미노]-λ6-설파닐]메틸}피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트, 부분입체이성질체 BA 및 BB의 혼합물 160mg을 수득한다.
단계 F: 20mL 마이크로파 반응 용기에 메탄올(8mL) 중 7N 암모니아 및 메틸 2-(5-{[메틸(옥소)[(트리플루오로아세틸)이미노]-λ6-설파닐]메틸}피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트, 부분입체이성질체 BA 및 BB(160mg, 0.4mmol)를 충전한다. 상기 용기를 캡핑하고, 85℃에서 2일 동안 가온시킨다. 이후 상기 반응물을 냉각시키고, 농축시킨다. 조 물질을 HPLC(5-60% ACN/H2O, 20분, TFA 개질된 용매)로 정제하고, 생성물-함유 분획을 농축시켜 2-(5-{[이미노(메틸)옥소-λ6-설파닐]메틸}피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드, 부분입체이성질체 BA 및 BB의 혼합물을 수득한다.
단계 G: 디옥산 25mL 중 2-(5-{[이미노(메틸)옥소-λ6-설파닐]메틸}피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드, 부분입체이성질체 BA 및 BB(220mg, 0.5mmol)의 혼합물에 피리딘(0.77mL, 9.5mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.67mL, 4.8mmol)을 적가한다. 상기 반응물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후 상기 반응물을 농축 건조시킨다. 남아있는 잔류물을 암모니아 중 7N MeOH(50mL)로 처리하고, 상기 혼합물을 농축시킨다. 남아있는 잔류물을 HPLC(20분에 걸쳐 10-100% CH3CN/H2O, 0.1%TFA)로 정제하여 2-(5-{[이미노(메틸)옥소-λ6-설파닐]메틸}피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카보니트릴 70mg을 수득한다. 부분입체이성질체 BA 및 BB는 키랄 SFC로 분해하여 62BA 및 62BB를 수득한다.
단계 H: (2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 메틸 에스테르, 에난티오머 A는 상기 절차, 실시예 16, 단계 B 내지 G에 따라 2-(5-{[이미노(메틸)옥소-λ6-설파닐]메틸}피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카보니트릴, 부분입체이성질체 AA 및 AB의 혼합물로 전환된다. 부분입체이성질체 AA 및 AB를 키랄 SFC로 분해하여 62AA 및 62BB를 수득한다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
생물학적 활성 평가
사이노몰거스( cynomolgus ) 부신 미토콘드리아의 제조
알도스테론 신타아제 및 코르티솔 신타아제 억제 검정은 알도스테론 신타아제(CYP11B2) 및 코르티솔 신타아제(CYP11B1)의 공급원으로서 사이노몰거스 부신 미토콘드리아를 이용한다. 미토콘드리아는 문헌(J.D. McGarry et al., Biochem. J., 1983, 214, 21-28)에 기재된 방법 A에 따라 동결된 사이노몰거스 원숭이 부신으로부터 문헌(R. Yamaguchi et al., Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624)에 기재된 AT 완충제 중 최종 현탁액으로 제조되고, 액체 질소에서 분취액으로 동결되고, 사용될 때까지 -80℃에서 저장된다.　 이들 제제에서 CYP11B2 및 CYP11B1의 활성은 기재된 조건하에 1시간에 1 pmol의 생성물을 산출하는 효소의 양으로 정의된다.
알도스테론 신타아제의 억제
본 발명의 화합물은 알도스테론 신타아제 억제에 대해 하기 검정으로 평가될 수 있다:
검정은 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 1%(v/v) DMSO, 및 추가로 코르티코스테론 2μM 및 50 유닛의 CYP11B2 활성을 함유하는, 60㎕/웰의 최종 용적으로 96-웰 포맷에서 수행된다. 반응은 1mM까지 NADPH의 첨가에 의해 개시되며, 37℃에서 90분 동안 진행시킨다. 반응은 질량 분석법을 위한 내부 표준을 함유하는 MeCN 60㎕를 첨가하여 종료된다. 이후 100㎕를 유리 필터 플레이트에 옮기고, 570×g에서 5분 동안 원심분리하고, 여액을 수집한다. 반응 생성물 알도스테론은 질량 분석법으로 정량화된다. 검정 블랭크 값(0% 활성)을 측정하기 위해, NADPH가 일부 반응에서 생략된다.
용량 의존적 억제는 다양한 농도의 화합물을 포함시킴으로써 정량화된다. 최대 활성(100%)은 NADPH를 함유하지만 화합물이 없는 반응으로 정의된다. 각각의 농도에서의 활성은 최대 활성의 백분율(y-축)로 표시되고, 화합물의 농도(x-축)에 대해 플롯팅되며, 50% 활성에 상응하는 농도(IC50)는 4-파라미터 로지스틱 모델(4-parameter logistic model)을 사용한 XLFit 곡선-피팅 프로그램을 사용하여 측정된다.
코르티솔 합성의 억제
알도스테론 신타아제에 대한 것과 같은 검정이 수행되지만, 단 150 유닛의 CYP11B1, 기질로서 11-데옥시코르티솔이 사용되고, 코르티솔이 생성물로서 측정된다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 검정에서 활성에 대해 검사했다. 바람직한 화합물은 이 검정에서 1,000nM 미만의 IC50을 가지며, 더 바람직한 화합물은 100nM 미만의 IC50을 갖는다. 예로서, 표 1로부터의 대표적인 화합물에 대한 데이터를 표 5에서 보여준다. 개별 에난티오머에 대한 데이터는 에난티오머 A 및 B에 대해 독립된 항목으로 표시된다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
치료적 사용 방법
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물을 사용하는 신규한 방법이 제공된다. 본원에 개시된 화합물은 알도스테론 신타아제를 효과적으로 억제한다. 알도스테론 신타아제의 억제는 알도스테론의 수준을 저하시켜 완화될 수 있는 다양한 질환 또는 병태를 예방하고 치료하기 위한 매력적인 수단이다. 따라서, 상기 화합물은 하기 병태 및 질환을 포함하는, 배경 섹션에서 기재된 질환 및 병태의 치료를 위해 유용하다:
당뇨병성 신장병증을 포함하는 당뇨병성 신장 질환;
사구체경화증, 사구체신염, IGA 신장병증, 신장염 증후군 및 국소 분절 사구체경화증(FSGS)을 포함하는 비-당뇨병성 신장 질환;
고혈압, 폐동맥 고혈압, 콘 증후군, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 좌심실 기능이상, 좌심실 경직 및 섬유증, 좌심실 파일링 이상, 동맥의 경직, 죽상동맥경화증 및 일차 또는 이차 고알도스테론증과 관련된 심혈관 이환을 포함하는 심혈관 질환;
부신 과다형성 및 일차 및 이차 고알도스테론증.
이들 장애는 사람에서 익히 특성화되었지만, 다른 포유동물에서도 또한 유사한 병인론이 존재하며, 이는 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 양태 중 어느 것에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당뇨병성 신장병증, 사구체경화증, 사구체신염, IGA 신장병증, 신장염 증후군 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 고혈압, 폐동맥 고혈압, 콘 증후군, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 좌심실 기능이상, 좌심실 경직 및 섬유증, 좌심실 파일링 이상, 동맥의 경직, 죽상동맥경화증 및 일차 또는 이차 고알도스테론증과 관련된 심혈관 이환, 부신 과다형성 및 일차 및 이차 고알도스테론증을 포함하는, 알도스테론 신타아제에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 투여형에서의 약제학적 조성물을 통해 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 통상적인 투여형은 전형적으로 선택된 특정 투여형에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 활액내, 주입에 의한, 설하, 경피, 경구, 국소 또는 흡입에 의한 투여를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 경구 및 정맥내 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 다른 활성 성분을 포함하여, 억제제의 안전성을 개선시키고, 특정 양태에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하고, 용해율 또는 분산율을 증가시키고, 억제 활성을 증가시키고, 보조 요법(adjunct therapy)을 제공하는 등을 위한 보조제(adjuvant)와 함께 투여될 수 있다. 한 양태에서, 예를 들면, 본 발명의 다수의 화합물이 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 병용 요법은 낮은 투여량의 통상적인 치료제를 이용하며, 따라서 이들 제제가 단일요법으로 사용될 때 초래되는 가능한 독성 및 불리한 부작용을 피한다. 본 발명의 화합물은 통상적인 치료제 또는 다른 보조제와 함께 단일 약제학적 조성물로 물리적으로 배합될 수 있다. 유리하게는, 상기 화합물은 이후 단일 투여형으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 화합물의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 약 5%, 그러나 더 바람직하게는 적어도 약 20%의 화학식 I의 화합물(w/w) 또는 이들의 배합물을 함유한다. 본 발명의 화합물의 최적 백분율(w/w)은 가변적일 수 있으며 당해 분야의 숙련가의 권한 내에 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 통상적인 치료제 또는 다른 보조제는 개별적으로 (연속적으로 또는 동시에) 투여될 수 있다. 개별적인 투여는 투여 요법(dosing regime)에서 보다 큰 유연성을 가능하게 한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여형은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 투여형에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함할 수 있다. 이들 담체 및 보조제는, 예를 들면, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로오스계 물질을 포함한다. 바람직한 투여형은 정제, 캡슐, 캐플렛(caplet), 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 로젠지, 시럽, 재구성가능한 분말, 과립, 좌제 및 경피 패치를 포함한다. 이러한 투여형을 제조하는 방법은 공지되어 있다(예를 들면, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). 본 발명의 화합물에 대한 투여 수준 및 요건은 특정 환자에 대해 적합한 이용가능한 방법 및 기술로부터 당해 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 투여 수준은 70kg 환자에 대해 1회 용량당 약 1 내지 1000mg의 범위이다. 1일 1회 용량이 충분할 수 있더라도, 1일 5회 이하의 용량이 제공될 수 있다. 경구 용량을 위해, 1일 2000mg 이하를 필요로 할 수 있다. 숙련가가 인식하는 바와 같이, 더 낮거나 더 높은 용량이 특정 인자에 따라 요구될 수 있다. 예를 들면, 특정 투여량 및 치료 요법은 환자의 일반적인 건강 프로파일, 환자의 장애의 중증도 및 경과 또는 이에 대한 소인, 치료 의사의 판단과 같은 인자에 의존적일 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
    화학식 I
    Figure pct00074

    상기 화학식 I에서,
    R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) 및 -CN으로부터 선택되고;
    R2는 -(X)-R4이고, 여기서
    -(X)-는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
    R4는
    -H;
    -F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C1 - 3알킬;
    할로겐;
    -CN;
    -SO2C1 - 3알킬;
    -C(O)N(C1- 3알킬)2, 단, -(X)-는 -O-가 아니고;
    -NHC(O)R5 또는 -N(CH3)C(O)R5, 단, -(X)-는 -CH2-이고, 여기서 R5는 1 내지 3개의 -F 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
    -NHSO2C1 - 3알킬;
    -CH(사이클로프로필)NHSO2C1 - 3알킬;
    -OCH2C(O)N(C1 - 3알킬)2, 단, -(X)-는 -CH2-이고;
    -S(=O)(=NH)CH3, 단, -(X)-는 -CH2-이고;
    테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥소[1,2]-티아진, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1- 3알킬, 할로겐, -OH, 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    -C(O)-헤테로사이클릴, 단, -(X)-는 -CH2이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되고;
    -CN 또는 -OH로 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 및
    -SO2NH2로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R3은 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은 함께, -OH로 임의로 치환된 고리화된(annelated) 5원 사이클로알킬 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -C(O)NH2 또는 -CN이고;
    R2가 -(X)-R4이고, 여기서
    -(X)-는 결합이고,
    R4는
    -CH3;
    -CF3;
    -CHF2;
    -CH2OH;
    -CH(OH)CH3;
    -CH(OH)CF3;
    -F;
    -CN;
    테트라하이드로피라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, 할로겐, -OH 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다);
    -CN 또는 -OH로 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 및
    -SO2NH2로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되거나; 또는
    -(X)-는 O이고,
    R4는
    C1 - 3알킬;
    -CH2SO2C1 - 3알킬; 및
    테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1-3알킬, 할로겐, -OH, 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)로부터 선택되거나; 또는
    X는 (-CH2-)이고,
    R4는
    -SO2C1 - 3알킬;
    -C(O)N(C1- 3알킬)2;
    -NHC(O)R5 또는 -N(CH3)C(O)R5(여기서 R5는 1 내지 3개의 -F 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다);
    -OCH2C(O)N(C1 - 3알킬)2;
    -NHSO2C1 - 3알킬;
    -S(=O)(=NH)CH3;
    피롤리디닐, 1,1-디옥소[1,2]-티아진, 모르폴리닐 및 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1- 3알킬, 할로겐, -OH, 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다); 및
    -C(O)-헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R3이 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬인, 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 -(X)-R4이고, 여기서
    -(X)-는 결합이고,
    R4는
    -CF3;
    -CHF2;
    -CH2OH;
    -CH(OH)CH3;
    -CH(OH)CF3;
    -F;
    -CN;
    테트라하이드로피라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬, -F, -OH 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다);
    -CN 또는 -OH로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 및
    -SO2NH2로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R3이 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬인, 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -(X)-R4이고, 여기서
    -(X)-는 O이고,
    R4는
    C1 - 3알킬;
    -CH2SO2C1 - 3알킬; 및
    테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -C(O)C1-3알킬로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    R3이 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬인, 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -(X)-R4이고, 여기서
    X는 (-CH2-)이고,
    R4는
    -SO2C1 - 3알킬;
    -C(O)N(C1- 3알킬)2;
    -NHC(O)R5 또는 -N(CH3)C(O)R5(여기서 R5는 1 내지 3개의 -F 그룹으로 임의로 치환된 C1-3알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다);
    -OCH2C(O)N(C1 - 3알킬)2;
    -NHSO2C1 - 3알킬;
    -S(=O)(=NH)CH3;
    피롤리디닐, 1,1-디옥소[1,2]-티아진, 모르폴리닐 및 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 옥소 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 선택된다); 및
    -C(O)-헤테로사이클릴(여기서 상기 헤테로사이클릴은 -F 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택된다)로부터 선택되고;
    R3이 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 C1 - 3알킬인, 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -C(O)NH2인, 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CN인, 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081
  9. 제8항에 있어서, 화합물 번호 1, 5, 12, 29, 37, 43, 56, 61 및 62로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 사구체경화증(glomerulosclerosis), 사구체신염(glomerulonephritis), IGA 신장병증, 신장염 증후군(nephritic syndrome) 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 고혈압, 폐동맥 고혈압, 콘 증후군(Conn's syndrome), 수축기 심부전(systolic heart failure), 확장기 심부전(diastolic heart failure), 좌심실 기능이상(left ventricular dysfunction), 좌심실 경직(stiffness) 및 섬유증(fibrosis), 좌심실 파일링 이상(left ventricular filing abnormality), 동맥의 경직, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 일차 또는 이차 고알도스테론증(hyperaldosteronism)과 관련된 심혈관 이환(cardiovascular morbidity), 부신 과다형성(adrenal hyperplasia) 및 일차 및 이차 고알도스테론증으로부터 선택된 알도스테론 신타아제의 억제에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 당뇨병성 신장병증, 사구체경화증, 사구체신염, IGA 신장병증, 신장염 증후군 및 국소 분절 사구체경화증(FSGS)으로부터 선택된, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 질환이 당뇨병성 신장병증인, 방법.
  14. 알도스테론 신타아제의 억제에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
KR1020177012975A 2014-10-15 2015-10-14 알도스테론 신타아제 억제제 Active KR102441634B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462064234P 2014-10-15 2014-10-15
US62/064,234 2014-10-15
PCT/US2015/055421 WO2016061161A1 (en) 2014-10-15 2015-10-14 Aldosterone synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170066651A true KR20170066651A (ko) 2017-06-14
KR102441634B1 KR102441634B1 (ko) 2022-09-13

Family

ID=54352516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177012975A Active KR102441634B1 (ko) 2014-10-15 2015-10-14 알도스테론 신타아제 억제제

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9745289B2 (ko)
EP (1) EP3207039B1 (ko)
JP (1) JP6279812B2 (ko)
KR (1) KR102441634B1 (ko)
CN (1) CN107108587B (ko)
AP (1) AP2017009829A0 (ko)
AR (1) AR102266A1 (ko)
AU (1) AU2015333611B2 (ko)
CA (1) CA2964754C (ko)
CL (1) CL2017000827A1 (ko)
CO (1) CO2017003305A2 (ko)
CY (1) CY1121650T1 (ko)
DK (1) DK3207039T3 (ko)
EA (1) EA031766B1 (ko)
ES (1) ES2724555T3 (ko)
HR (1) HRP20190896T1 (ko)
HU (1) HUE043783T2 (ko)
IL (1) IL251200B (ko)
LT (1) LT3207039T (ko)
ME (1) ME03381B (ko)
MX (1) MX369025B (ko)
NZ (1) NZ729688A (ko)
PE (1) PE20170696A1 (ko)
PH (1) PH12017500595B1 (ko)
PL (1) PL3207039T3 (ko)
PT (1) PT3207039T (ko)
RS (1) RS58651B1 (ko)
SG (1) SG11201701850UA (ko)
SI (1) SI3207039T1 (ko)
TR (1) TR201907755T4 (ko)
TW (1) TWI731842B (ko)
UA (1) UA118717C2 (ko)
WO (1) WO2016061161A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016089800A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
CA3055292A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2020223267A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
CA3192236A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Tony Lahoutte Antibody fragment against fap
KR20240122521A (ko) 2021-12-14 2024-08-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 만성 신장 질환 치료용 알도스테론 신타아제 억제제
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010042477A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Benzodioxan analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
US20100292225A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Sylvie Chamoin Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2014055595A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY178867A (en) * 2011-11-30 2020-10-21 Hoffmann La Roche New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
RU2015140066A (ru) * 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014179186A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
MX368093B (es) * 2014-07-24 2019-09-19 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de aldosterona sintasa.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010042477A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Benzodioxan analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
US20100292225A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Sylvie Chamoin Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2014055595A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications

Also Published As

Publication number Publication date
EA031766B1 (ru) 2019-02-28
EP3207039A1 (en) 2017-08-23
TWI731842B (zh) 2021-07-01
MX369025B (es) 2019-10-25
US9745289B2 (en) 2017-08-29
AR102266A1 (es) 2017-02-15
TR201907755T4 (tr) 2019-06-21
NZ729688A (en) 2020-05-29
CO2017003305A2 (es) 2017-07-19
CA2964754C (en) 2023-01-24
PH12017500595B1 (en) 2020-11-25
WO2016061161A1 (en) 2016-04-21
MX2017004852A (es) 2017-06-22
PE20170696A1 (es) 2017-06-07
CA2964754A1 (en) 2016-04-21
KR102441634B1 (ko) 2022-09-13
RS58651B1 (sr) 2019-05-31
AP2017009829A0 (en) 2017-03-31
HRP20190896T1 (hr) 2019-07-12
US20160108026A1 (en) 2016-04-21
AU2015333611A1 (en) 2017-03-23
CN107108587B (zh) 2020-05-22
HUE043783T2 (hu) 2019-09-30
JP6279812B2 (ja) 2018-02-14
SI3207039T1 (sl) 2019-05-31
IL251200A0 (en) 2017-05-29
TW201629048A (zh) 2016-08-16
PH12017500595A1 (en) 2017-08-30
CL2017000827A1 (es) 2017-11-03
AU2015333611B2 (en) 2020-02-06
CN107108587A (zh) 2017-08-29
JP2017531016A (ja) 2017-10-19
EP3207039B1 (en) 2019-03-06
CY1121650T1 (el) 2020-07-31
UA118717C2 (uk) 2019-02-25
PT3207039T (pt) 2019-06-04
ME03381B (me) 2020-01-20
PL3207039T3 (pl) 2019-08-30
IL251200B (en) 2019-05-30
BR112017005859A2 (pt) 2017-12-26
EA201790830A1 (ru) 2017-09-29
ES2724555T3 (es) 2019-09-12
DK3207039T3 (en) 2019-04-23
LT3207039T (lt) 2019-05-10
SG11201701850UA (en) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102441634B1 (ko) 알도스테론 신타아제 억제제
JP6067181B2 (ja) アルドステロンシンターゼ阻害薬
CN107820494B (zh) 核受体调节剂
JP6251277B2 (ja) ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
KR102248559B1 (ko) 4-아자인돌 유도체
KR102378648B1 (ko) 알도스테론 신타아제 억제제
KR20160068956A (ko) RORyT의 퀴놀리닐 조절제
JP2014527981A (ja) アミド化合物、組成物およびその用途
WO2016123275A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
AU2012323038A1 (en) 2-oxo-piperidinyl derivatives
CA2940047A1 (en) Substituted cyclopentanes, tetrahydrofuranes and pyrrolidines as orexin receptor antagonists
BR112017005859B1 (pt) Inibidores de aldosterona sintase, seus usos e sais farmaceuticamente aceitáveis e composição farmacêutica
HK1243068A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
HK1243068B (en) Aldosterone synthase inhibitors
WO2025097090A1 (en) Substituted (piperidin-4-yl)-1,5-naphthyridine and (piperidin-4-yl)quinoline derivatives and uses thereof
WO2025184010A1 (en) N-biaryl sulfonamides as modulators of the hippo pathway
HK1248678B (zh) 核受体调节剂

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20170512

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20200901

Comment text: Request for Examination of Application

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20220621

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20220905

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20220906

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration