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KR20170035937A - 광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물의 제조 방법 - Google Patents

광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20170035937A
KR20170035937A KR1020177003713A KR20177003713A KR20170035937A KR 20170035937 A KR20170035937 A KR 20170035937A KR 1020177003713 A KR1020177003713 A KR 1020177003713A KR 20177003713 A KR20177003713 A KR 20177003713A KR 20170035937 A KR20170035937 A KR 20170035937A
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iii
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halogen
catalyst
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토마스 스메즈칼
헬마르스 스미츠
Original Assignee
신젠타 파티서페이션즈 아게
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Abstract

본 발명은, 화학식 II의 화합물을 하이드록실아민, 염기 및 키랄 촉매와 반응시키는 단계에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 키랄 촉매는 화학식 III의 이량체성 키랄 촉매인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다(화학식 I에서, A1 및 A2는 C-H이거나, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이고 다른 하나는 N이고; R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고; 각각의 R2는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고; R3은 수소이고; R4는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸 또는 시아노이거나; 또는 R3과 R4는 함께 가교(bridging) 1,3-부타디엔 기를 형성하고; R5는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; n은 2 또는 3이고; 화학식 II에서, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고; 화학식 III에서 R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 청구항 1에 정의된 바와 같음):
[화학식 I]
Figure pct00029

[화학식 II]
Figure pct00030

[화학식 III]

Description

광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE ISOXAZOLINE COMPOUNDS}
본 발명은, 살충제로서 유용한, 사이클로세린 치환체를 갖는 광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물의 제조 방법, 및 상기 공정에 사용하기 위한 촉매에 관한 것이다.
키랄 촉매를 사용하는 광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물의 제조 방법은, 예를 들어 WO2013/069731에 기재되어 있다. 사이클로세린 치환체를 갖는 광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물은 2개의 입체중심을 보여주는데, 이러한 구성은 상기 화합물의 생물학적 활성에 중요하다. WO 2013/069731에 따른 단량체성 촉매는 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloid)를 기재로 하고 이속사졸린 형성에 대해 높은 거울상 이성질 선택성(enantioselectivity)을 나타낸다. 그러나, 사이클로세린 입체중심의 상당한 라세미화가 관찰될 수 있으며, 이는 반응의 선택성을 감소시키며, 이에 따라 원하는 광학적으로 활성인 생성물의 수율을 감소시킨다. 이는, 특히 대규모 생산에 있어서 상당히 불리한 점이다.
따라서, 본 발명의 목적은 혁신적인 촉매의 사용에 의해 원하는 생성물의 거울상 이성질 선택성을 개선하는, 사이클로세린 치환체를 갖는 광학적으로 활성인 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 II의 화합물을 하이드록실아민, 염기 및 키랄 촉매와 반응시키는 단계에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 키랄 촉매는 화학식 III의 이량체성 키랄 촉매인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
A1 및 A2는 C-H이거나, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이고 다른 하나는 N이고;
R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸 또는 시아노이거나;
또는 R3과 R4는 함께 가교(bridging) 1,3-부타디엔 기를 형성하고;
R5는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
n은 2 또는 3임);
[화학식 II]
Figure pct00002
(상기 식에서,
A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음);
[화학식 III]
Figure pct00003
(상기 식에서,
각각의 R6은 에틸 또는 비닐이고;
R7, R8, R9 및 R10은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설포닐 또는 C1-C6할로알킬설포닐이고;
X는 할로겐 음이온, BF4 -, PF6 -, HSO4 - 또는 C1-C3알킬설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 메틸-벤젠설포네이트임).
치환체의 정의에서 나타나는 알킬 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 또는 tert-부틸이다. 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설포닐 및 할로알킬설포닐 라디칼은 언급된 알킬 라디칼로부터 유도된다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소이다. 이는 또한, 상응하여, 다른 의미와 조합된 할로겐, 예컨대 할로알킬 또는 할로알콕시에도 적용된다.
할로알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. 할로알킬은, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸; 바람직하게는 트리클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 디클로로플루오로메틸이다.
알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시; 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로겐알콕시는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시; 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 알킬티오는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오, 바람직하게는 메틸티오 및 에틸티오이다.
본 발명의 방법에서, X가 할로겐 음이온, BF4 - 또는 HSO4 -인 화학식 III의 화합물이 바람직하다.
바람직한 C1-C3알킬설포네이트 및 메틸-벤젠설포네이트는 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 벤젠설포네이트 및 4-메틸-벤젠설포네이트이다.
n이 2인 경우, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물로 나타낸다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
.
본 발명에 따른 방법은
A1 및 A2가 C-H이고;
R1이 C1-C4알킬이고;
각각의 R2가 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸; 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸 또는 시아노; 바람직하게는 메틸이고;
R5가 트리플루오로메틸이고;
n이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
화학식 III의 이량체성 키랄 촉매:
[화학식 III]
Figure pct00005
(상기 식에서,
각각의 R6은 에틸 또는 비닐이고;
R7, R8, R9 및 R10은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설포닐 또는 C1-C6할로알킬설포닐이고;
X는 할로겐 음이온, BF4 - 또는 PF6 -임)는 신규하고, 본 발명에 따른 방법을 위해 특별히 개발되었다. 따라서, 화학식 III의 이량체성 키랄 촉매는 본 발명의 추가의 목적을 나타낸다.
화학식 III의 바람직한 촉매는,
각각의 R6이 비닐이고;
각각의 치환체 R7, R8, R9 및 R10이 동일한 의미를 가지며 할로겐을 나타내고;
X가 클로라이드, 브로마이드 또는 BF4 -, 특히 클로라이드 또는 브로마이드인 것들이다.
화학식 III의 특히 바람직한 촉매는
각각의 R6이 비닐이고;
각각의 치환체 R7, R8, R9 및 R10이 동일한 의미를 가지며 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고;
X가 클로라이드 또는 브로마이드인 것들이다.
화학식 III의 촉매는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00006
(상기 식에서,
R6은 에틸 또는 비닐임);
[화학식 V]
Figure pct00007
(상기 식에서, R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음). 본 방법은 바람직하게는 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 아세토니트릴 또는 메탄올 중에서 수행된다. 단량체성 키랄 촉매에 대한 제조 방법은, 예를 들어 WO 2013/069731에 기재되어 있다. 상기 방법들은 본 발명에 따른 화학식 III의 촉매를 제조하는 데 유사하게 사용될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 알려져 있고 구매 가능하거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은, 예를 들어 화학식 VI의 화합물을 적합한 할로겐화 시약, 예컨대 SOCl2, POCl3, SOBr2, POBr3, PBr3, PCl3, HBr 또는 HCl과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00008
더욱이, 화학식 V의 화합물은, 예를 들어 화학식 VII의 화합물을 적합한 할로메틸화 시약, 예컨대 Cl2, Br2, NCS 또는 NBS와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00009
(상기 식에서, R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 V에서 정의된 바와 같음).
더욱이, 화학식 V의 화합물은, 예를 들어 화학식 VIII의 화합물을 적합한 할로겐화 시약, 예컨대 CH2O/HCl, CH2O/HCl/ZnCl2, CH2O/HBr과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00010
(상기 식에서, R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 V에서 정의된 바와 같음).
화학식 II의 화합물은, 예를 들어 WO 2011/067272에 따라, 특히 18 및 19 페이지의 반응도식 3에 나타낸 대로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는, -78℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +20℃의 온도에서, 그리고, 예를 들어 0.1 M 내지 1 M의 희석에서, 적합한 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, tert-부틸 메틸 에테르, iso-프로판올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 2-메틸프로피오니트릴, 부티로니트릴; 바람직하게는 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 수행된다. 반응 시간은 통상 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 4시간이다. 촉매의 양은 통상 0.01 내지 0.4 몰당량, 바람직하게는 0.02 내지 0.2 몰당량이다. 하이드록실아민의 양은 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량이다. 이러한 반응은 통상 염기의 존재 하에서 수행된다. 적합한 염기는 0.05 내지 2 당량의 통상적인 양의 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨을 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 염기의 양은 0.05 내지 1.0 당량이다. 이 반응은 물의 존재 하에서 수행될 수 있다.
예비 실시예:
하기의 약어를 이 섹션에서 사용하였다: s = 단일선; bs = 넓은 단일선; d = 이중선; dd = 이중 이중선; dt = 이중 삼중선; t = 삼중선, tt = 삼중 삼중선, q = 사중선, sept = 칠중선; m = 다중선; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 융점; RT = 체류 시간, M = 분자량.
하기의 LC-MS 방법을 사용하여 화합물을 특성화하였다:
방법 A
전기분무 공급원(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘(cone) 범위: 30 내지 60 V, 추출기: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃,　탈용매화 온도: 350℃, 콘 가스 유량: 0 L/Hr, 탈용매화 가스 유량: 650 L/Hr, 질량 범위: 100 내지 900 Da) 및 Waters사로부터의 Acquity UPLC를 구비한, Waters사로부터의 질량 분석계(SQD 또는 ZQ 단일 사중극 질량 분석계) 상에서 스펙트럼을 기록하였으며, 이때 Acquity UPLC는 다음과 같았다: 바이너리(binary) 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 용매 탈기제, 바이너리 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH: 구배: 구배: 0분 0% B, 100% A; 1.2 내지 1.5분 100% B; 유량(ml/min) 0.85.
방법 B
전기분무 공급원(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘 범위: 30 내지 60 V, 추출기: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃, 탈용매화 온도: 350℃, 콘 가스 유량: 0 L/Hr, 탈용매화 가스 유량: 650 L/Hr, 질량 범위: 100 내지 900 Da) 및 Waters사로부터의 Acquity UPLC를 구비한, Waters사로부터의 질량 분석계(SQD 또는 ZQ 단일 사중극 질량 분석계) 상에서 스펙트럼을 기록하였으며, 이때 Acquity UPLC는 다음과 같았다: 바이너리 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 용매 탈기제, 바이너리 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = 물 + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH: 구배: 구배: 0분 0% B, 100% A; 2.7 내지 3.0분 100% B; 유량(ml/min) 0.85.
키랄 HPLC를 Waters UPLC - Hclass, DAD 검출기 Waters UPLC 상에서 수행하였으며, 이는 컬럼 Daicel CHIRALPAK® ID, 5 μl, 0.46 cm x 25 cm, 이동상: Hept/EtOAc 70/30, 유량: 1.0 ml/min, 검출: 265 nm, 샘플 농도: DCM/iPrOH 50/50 중 1 mg/mL, 주입량: 2 μl를 구비하였다. 자유 라디칼은 메틸 기를 나타낸다.
Figure pct00011
(XI)은 WO 2013/069731에 따라 제조하였다.
Figure pct00012
[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]메탄올(XV)(5.0 g)을 아세트산(5.7 mol/L, 41 ml) 중에서 HBr과 혼합하였다. 생성된 어두운 오렌지색 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 10 mL의 아세트산을 첨가하고, 추가 20시간 동안 교반을 계속하였다. 후처리(Work up): 오렌지색 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다 --> 오렌지색 용액. 이 용액을 첨가 깔때기 내로 전달하고, 그것을 차가운 포화 Na2CO3 용액에 적가하였다(가스 발생). 첨가의 종료 시에, 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 층(현탁액)을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2CO3 용액으로 2회 그리고 염수로 1회 세척하였다. 이어서, 그것을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색을 띤 고체로서 7.5 g의 생성물(XVI)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.52 (s, 4H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ = 142.36.
Figure pct00013
건조 아세토니트릴(200 ml)을 퀴닌(6.5 g, Sigma Aldrich사) 및 1,4-비스(브로모메틸)-2,3,5,6-테트라플루오로-벤젠(12.5 g)의 혼합물에 첨가하고, 그것을 아르곤 하에서, 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과하고 아세토니트릴로 2회 그리고 디에틸에테르로 1회 세척하였다. 그것을 감압 하에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 18.0 g의 생성물(XVII)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 8.83 (d, 2H, J=4.4), 8.02 (d, 2H, J=8.3), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=4.9), 7.44 (br.s, 2H), 6.81 (br.s, 2H), 6.58 (br.s, 2H), 5.82-5.76 (m, 2H), 5.62 (d, 2H, J=12.8), 5.13-5.03 (m, 4H), 4.83 (d, 2H, J=12.8), 4.20 (br.s, 6H), 4.03 (s, 6H), 3.86 (br.s, 2H), 3.68 (br.s, 2H), 2.87 (br.s, 2H), 2.24 (br.s, 2H), 2.17 (br.s, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.89 (br.s, 2H), 1.44 (t, 2H).
LC-MS (ES+): m/z = 413 (M-569) RT = 0.76 (방법 A)
Figure pct00014
1,2,4,5-테트라클로로-3,6-비스(클로로메틸)벤젠(482 mg) 및 퀴닌(1.0 g, Sigma Aldrich사)을 건조 아세토니트릴(15 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 그리고 65℃에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 그것을 여과하고, 고체를 차가운 아세토니트릴로 2회 세척하여, 베이지색 고체로서 959 mg의 생성물(XIX)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 8.83 (d, 2H, J=4.4), 8.02 (d, 2H, J=9.2), 7.80 (d, 2H, J=4.4), 7.50 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.60 (br.s, 2H), 5.89-5.74 (m, 4H), 5.08-5.00 (m, 6H), 4.51-4.45 (m, 3H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 7H), 3.77 (br.s, 2H), 2.78 (d, 2H), 2.17 (br.s, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.98 (br.s, 2H), 1.84 (br.s, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H). LC-MS (ES-): m/z = 445 (M-513) RT = 0.83 (방법 A)
Figure pct00015
1,4-비스(클로로메틸)-2,3,5,6-테트라메틸-벤젠(428 mg) 및 퀴닌(1.2 g, Sigma Aldrich사)을 아르곤 하에서 건조 아세토니트릴(18.5 mL)과 혼합하였다. 그것을 실온에서 하룻밤 그리고 55℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸에테르 내로 천천히 부었다. 현탁액을 여과하여, 담갈색 고체로서 1.07 g의 XXI을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ= 8.85-8.83 (m, 2H), 8.02 (d, 3H, J=9.2), 7.82 (t, 2H, J=2x5.4), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J=3.7), 6.98 (d, 1H, J=3.7), 6.78 (d, 2H, J=12.1), 5.81-5.72 (m, 4H), 5.09-5.00 (m, 5H), 4.86 (d, 2H, J=14.3), 4.23 (br.s, 4H), 4.04 (d, 6H, J=12.1), 3.55 (d, 4H, J=9.9), 3.37-1.37 (m, 24 H). LC-MS (ES-): m/z = 484 (M-394) RT = 0.72 (방법 A)
Figure pct00016
아세토니트릴(4 ml) 중 XVII(500 mg, 0.508 mmol)의 현탁액에 KBF4(0.320 g, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시키고, 감압 하에서 증발시켜, 베이지색 고체로서 XXXII(474 mg)를 수득하였다.
IR (박막) 1621, 1496, 1292, 1241, 1025 cm-1
Figure pct00017
아세토니트릴(4 ml) 중 촉매 XVII(500 mg, 0.508 mmol)의 현탁액에 KPF6(0.467 g, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시키고, 감압 하에서 증발시켜, 갈색 고체로서 XXXIII(433 mg)을 수득하였다.
IR (박막) 1621, 1497, 1293, 1241, 1026, 928, 826 cm-1
본 발명에 따른 촉매의 선택성을 구조적으로 유사한 종래 기술에 따른 촉매와 비교하였다. 결과가 하기 표 1에 주어져 있다(자유 라디칼은 메틸 기를 나타냄):
Figure pct00018
일반적 절차(WO 2013/069731에 기초함):
0.32 mmol의 XXIV(E/Z >99:1, R/S = 99:1)를 4 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. (하기에 지시된 바와 같이) 촉매 0.06 mmol 또는 0.03 mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지로 냉각시키고, 0.7 mmol의 10 M 수산화나트륨 용액, 0.054 ml의 물 및 0.64 mmol의 50% 수성 하이드록실아민을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 20시간 동안 격렬하게 교반하고, 키랄 HPLC(부분입체 이성체들의 비) 및 1H NMR(전환율)에 의해 분석하였다.
종래 기술로부터 알려진 촉매들과의 비교 데이터:
촉매 부분입체 이성질체들의 HPLC 비
(S,S : R,S : S,R : R,R)
WO 2013/069731에 따른 화합물 XI 0.06 mmol 19 : 1 : 77 : 3
WO 2011/104089 및 WO 2011/067272에 따른 화합물 XXX 0.06 mmol 10 : 2 : 72 : 16
WO 2002/05953에 따른 화합물 XXXI 4 : 2 : 64 : 30 (*)
본 발명에 따른 화합물 XVII 0.06 mmol 3 : 0 : 94 : 3
본 발명에 따른 화합물 XVII 0.03 mmol 4 : 1 : 92 : 3
본 발명에 따른 화합물 XIX 0.06 mmol 5 : 1 : 90 : 4
본 발명에 따른 화합물 XIX 0.03 mmol 5 : 1 : 90 : 4
(*) 출발 재료의 86% 전환율. 출발 재료의 >95%보다 높은 전환율이 모든 다른 실행에 대해 관찰되었다.
Figure pct00019
WO 2011/104089 및 WO 2011/067272에 따른 XXX
Figure pct00020
WO 2002/05953에 따른 XXXI
Figure pct00021
일반적 절차:
0.32 mmol의 XXIV(E/Z >99:1, R/S = 99:1)를 4 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 촉매 0.06 mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지로 냉각시키고, 0.7 mmol의 10 M 수산화나트륨 용액, 0.054 ml의 물 및 0.64 mmol의 50% 수성 하이드록실아민을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 20시간 동안 격렬하게 교반하고, 키랄 HPLC(부분입체 이성체들의 비) 및 1H NMR(전환율)에 의해 분석하였다.
Figure pct00022
출발 재료의 >95%보다 높은 전환율이 모든 실행에 대해 관찰되었다.
Figure pct00023
일반적 절차:
XXVI(E/Z >99:1, R/S > 99:1) 및 촉매(XVII)를 반응 온도에서 주어진 용매 중에서 교반하였다. 염기의 5 내지 10 M 수용액 및 50% 수성 하이드록실아민을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주어진 온도에서 격렬하게 교반하였다. 그것을 키랄 HPLC(부분입체 이성질체들의 비)에 의해, 그리고 표준물로서 1,3,5-트리메톡시벤젠을 사용하여 1H NMR(수율 결정)에 의해 분석하였다.
Figure pct00024

Claims (9)

  1. 화학식 II의 화합물을 하이드록실아민, 염기 및 키랄 촉매와 반응시키는 단계에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 키랄 촉매는 화학식 III의 이량체성 키랄 촉매인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00025

    (상기 식에서,
    A1 및 A2는 C-H이거나, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이고 다른 하나는 N이고;
    R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸 또는 시아노이거나;
    또는 R3과 R4는 함께 가교(bridging) 1,3-부타디엔 기를 형성하고;
    R5는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    n은 2 또는 3임);
    [화학식 II]
    Figure pct00026

    (상기 식에서,
    A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음);
    [화학식 III]
    Figure pct00027

    (상기 식에서,
    각각의 R6은 에틸 또는 비닐이고;
    R7, R8, R9 및 R10은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설포닐 또는 C1-C6할로알킬설포닐이고;
    X는 할로겐 음이온 또는 BF4 -, PF6 -, HSO4 - 또는 C1-C3알킬설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 메틸-벤젠설포네이트임).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III의 촉매에서,
    각각의 R6이 비닐이고;
    각각의 치환체 R7, R8, R9 및 R10이 동일한 의미를 가지며 할로겐을 나타내고;
    X가 클로라이드 또는 브로마이드 또는 BF4 - 또는 PF6 -인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 촉매에서,
    각각의 R6이 비닐이고;
    각각의 치환체 R7, R8, R9 및 R10이 동일한 의미를 가지며 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    X가 클로라이드 또는 브로마이드인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 하이드록실아민의 양이 1 내지 10 당량인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기의 양이 0.05 내지 2 당량인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 촉매의 양이 0.01 내지 0.4 당량인, 방법.
  7. 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00028

    (상기 식에서,
    각각의 R6은 에틸 또는 비닐이고;
    R7, R8, R9 및 R10은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설포닐 또는 C1-C6할로알킬설포닐이고;
    X는 할로겐 음이온, BF4 -, PF6 - 또는 C1-C3알킬설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 메틸-벤젠설포네이트임).
  8. 제7항에 있어서,
    각각의 R6이 비닐이고;
    각각의 치환체 R7, R8, R9 및 R10이 동일한 의미를 가지며 할로겐을 나타내고;
    X가 클로라이드, 브로마이드 또는 BF4 -인, 화학식 III의 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    각각의 R6이 비닐이고;
    각각의 치환체 R7, R8, R9 및 R10이 동일한 의미를 가지며 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    X가 클로라이드 또는 브로마이드인, 화학식 III의 화합물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200101380A (ko) * 2017-12-19 2020-08-27 신젠타 파티서페이션즈 아게 다형체

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4077286A1 (en) 2019-12-18 2022-10-26 Elanco Tiergesundheit AG Isoxazoline derivatives as pesticides
WO2022020585A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 Elanco Us Inc. Process for making an isoxazoline compound and intermediate thereof
KR20240052947A (ko) 2021-08-30 2024-04-23 신젠타 크롭 프로텍션 아게 광학 활성 이속사졸린 화합물의 제조 방법
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002005953A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Brandeis University Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis
WO2011067272A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011104089A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
US9085541B2 (en) 2010-06-23 2015-07-21 Basf Se Process for producing imine compounds for combating invertebrate pests
JP6075563B2 (ja) * 2011-11-08 2017-02-08 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002005953A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Brandeis University Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis
WO2011067272A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on isoxazoline derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200101380A (ko) * 2017-12-19 2020-08-27 신젠타 파티서페이션즈 아게 다형체

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