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KR20170013987A - 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 Download PDF

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KR20170013987A
KR20170013987A KR1020177000217A KR20177000217A KR20170013987A KR 20170013987 A KR20170013987 A KR 20170013987A KR 1020177000217 A KR1020177000217 A KR 1020177000217A KR 20177000217 A KR20177000217 A KR 20177000217A KR 20170013987 A KR20170013987 A KR 20170013987A
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다이스케 다카하시
다카노리 고이케
겐지 네고로
히로아키 다나카
준 마에다
가즈히로 요코야마
하지메 다카마츠
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 하부 요로계 질환 등의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결 수단] 본 발명자들은, 피라지닐카르보닐아미노가 2위치에 치환된 티아졸 유도체가 우수한 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터이며, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제로서 기대되는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염은 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환, 예를 들어 저활동 방광 등의 배뇨 장애의 예방 또는 치료제로서 기대된다.

Description

2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 {2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약 조성물, 특히 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
하부 요로의 중요한 역할은 축뇨와 배뇨인데, 이들은 방광과 요도의 협조 작용에 의하여 조절되고 있다. 즉, 축뇨 시에는, 방광 평활근은 이완되고 요도 괄약근이 수축함으로써 요도 저항이 높은 상태가 유지되어 배뇨 자제가 유지된다. 한편, 배뇨 시에는, 방광 평활근이 수축함과 함께 요도 평활근은 이완되고 외요도 괄약근의 수축도 억제된다. 하부 요로의 장애에는, 축뇨 시에 오줌을 유지할 수 없는 과활동 방광 등의 축뇨 장애와, 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의하여 배뇨 시에 충분히 오줌을 배출할 수 없는 배뇨 장애가 있다. 이 2가지 장애는 겹쳐서 발현되는 경우도 있다.
배뇨 장애는 배뇨 시의 방광 수축력의 저하나 요도 저항의 증가에 의하여 유발되며, 배뇨 곤란, 배뇨 시의 통증, 요선(尿線)의 감약, 배뇨 시간의 연장, 잔뇨의 증가, 배뇨 효율의 저하 등을 일으킨다. 배뇨 시의 방광 수축력의 저하는 저활동 방광이나 무수축 방광 등이라 칭해진다. 이 배뇨 시 방광 수축력을 저하시키는 요인으로서는 노화, 당뇨병, 전립선 비대증, 파킨슨병이나 다발성 경화증 등의 신경 질환, 척수 손상, 골반 내 수술에 의한 신경 장애 등이 알려져 있다(Reviews in Urology, 15: pp. 11-22 (2013)).
배뇨 시 방광 수축을 야기하는 메커니즘으로서 무스카린 수용체 자극의 관여가 알려져 있다. 즉, 배뇨 시에는 방광을 지배하는 부교감 신경인 골반 신경이 흥분하여 신경 말단으로부터 아세틸콜린이 방출된다. 방출된 아세틸콜린은 방광 평활근에 존재하는 무스카린 수용체에 결합하여 방광 평활근의 수축이 야기된다(Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)). 무스카린 수용체는 현재 M1, M2, M3, M4, M5의 5종류의 서브타입으로 분류되어 있는데, 방광 평활근에 있어서 수축에 관여하는 서브타입은 주로 M3인 것이 알려져 있다(Pharmacological Reviews, 50: pp. 279-290 (1998), The Journal of Neuroscience, 22: pp. 10627-10632 (2002)).
배뇨 시 방광 수축력 저하에 대한 치료약으로서는, 비선택적 무스카린 수용체 자극제인 베타네콜 염화물이나 콜린에스테라아제 저해제인 디스티그민 브롬화물이 알려져 있다. 그러나 이들 약제에서는 설사, 복통, 발한 등의 콜린 작동성의 부작용이 알려져 있다. 또한 중대한 부작용으로서 콜린 작동성 위기가 발현되는 경우가 있어 사용에는 주의를 요한다(우브레티드(등록 상표) 정 5㎎ 첨부 문서, 도리이 야쿠힌 가부시키가이샤, 베사콜린(등록 상표) 산(散) 5% 첨부 문서, 에자이 가부시키가이샤).
한편, 요도 저항의 증가를 야기하는 원인으로서는 전립선 비대증에 수반한 배뇨 장애가 잘 알려져 있으며, 이는 전립선 조직의 결절성 비대에 의하여 요도가 부분 폐색되는 것을 특징으로 한다. 현재, 아드레날린 α1 수용체 길항약이 전립선 비대증에 수반한 배뇨 장애의 치료약으로서 사용되고 있다(Pharmacology, 65: pp. 119-128 (2002)). 한편, 전립선 비대증에 의하지 않는 배뇨 장애에 대한 아드레날린 α1 수용체 길항약의 유효성은, 전립선 비대증에 수반한 배뇨 장애에 대한 유효성에 비하여 불명료하다(Journal of Pharmacological Sciences, 112: pp. 121-127 (2010)).
더욱이 방광 수축력의 저하나 요도 저항의 증가에 의하여 야기되는 배뇨 장애에 있어서는, 배뇨 후의 잔뇨가 인정되는 일이 있다. 증가한 잔뇨는 유효 방광 용량의 저하를 일으켜, 빈뇨 등의 과활동 방광 증상이나, 수신증 등의 위독한 증상을 야기하는 일이 있다.
배뇨 시의 방광 수축력 저하나 요도 저항의 증가에 기인하는 이들 방광·요로계 질환이나 그의 증상에 대한 더욱 유효한 치료약이 요망되고 있다(Reviews in Urology, 15: pp. 11-22 (2013)).
특허문헌 1에는, 실시예 315에 개시된 하기 식 (A1)의 화합물을 포함하는 하기 일반식 (A)로 나타나는 화합물이, 인간 c-골수 증식성 백혈병 바이러스 타입 P(c-myeloproliferative leukemia virus type P)(c-Mpl)를 통한 Ba/F3 세포 증식 작용을 갖고, 혈소판 증가 활성을 갖는 것이 기재되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, R3은 치환되어 있을 수 있는 방향족 헤테로환 등을 나타낸다. 그 외의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
특허문헌 2에는, 하기 일반식 (B)로 나타나는 화합물이 AMPK 경로의 활성화 작용을 갖는 것이 기재되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, 환 B는 헤테로아릴렌 등을, J는 -NR13C(O)- 등을, D1, D2 및 D3은 N, CH 등을, E는 -NR1R2 등을 나타내고, 또한 R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 치환되어 있을 수 있는 헤테로시클로알킬을 형성할 수도 있다. 그 외의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
비특허문헌 1에는, 하기 식 (C1)로 나타나는 화합물이 무스카린 M3 수용체의 알로스테릭 인핸서인 것이 기재되어 있다.
Figure pct00003
비특허문헌 2에는, 하기 식으로 나타나는 WIN 62,577이 래트 NK1 수용체 안타고니스트임과 함께, 무스카린 수용체의 알로스테릭 인핸서인 것이 기재되어 있다.
Figure pct00004
국제 공개 제2005/007651호 국제 공개 제2012/016217호
Molecular Pharmacology, 55: pp 778-786 (1999) Molecular Pharmacology, 62: pp 1492-1505 (2002)
본 발명은 의약 조성물, 특히 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터로서 작용하고, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 기대되는 신규 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 피라지닐카르보닐아미노가 2위치에 치환된 티아졸 유도체가 우수한 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터이며, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제로서 기대되는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염, 그리고 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00005
(식 중,
R1은 -N(-R11)(-R12), 또는 치환되어 있을 수 있는 환상 아미노이고,
R11은 C1- 6알킬이고,
R12는 치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬, 또는 치환되어 있을 수 있는 C3- 8시클로알킬이고,
R2는 치환되어 있을 수 있는 아릴, 치환되어 있을 수 있는 단환식 방향족 헤테로환, 또는 치환되어 있을 수 있는 2환식 방향족 헤테로환이고, 그리고
R3은 동일 또는 상이하며 C1- 6알킬이고,
W는 C1- 6알킬렌이고,
n은 0 내지 4의 정수이다)
또한 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한 상기 특허문헌 1은, 식 (A)의 화합물에 있어서, R3이 피라지닐인 구체적 화합물의 개시는 없으며, 무스카린 수용체에 대한 작용이나 방광·요로계 질환에 대한 작용에 대해서도 개시도 시사도 없다.
또한 상기 특허문헌 2는, 식 (B)의 화합물에 있어서, 환 B가 티아졸인 구체적 화합물의 개시는 없으며, 무스카린 수용체에 대한 작용이나 방광·요로계 질환에 대한 작용에 대해서도 개시도 시사도 없다.
또한 본 발명은, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환 예방 또는 치료를 위한 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환 예방 또는 치료를 위한 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 외의 동물이며, 어떤 형태로서는 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터이며, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
일반적으로 포지티브 알로스테릭 모듈레이터란, 리간드 결합 부위와는 다른 알로스테릭 부위에 결합하여 주로 수용체의 구조 변화를 일으킴으로써, 아고니스트와 수용체의 결합력을 증가시켜 아고니스트의 시그널 레벨을 변화시키는 작용을 갖는 화합물이다. 생체 내(In vivo)에서 포지티브 알로스테릭 모듈레이터는 그 자신으로는 아고니스트 작용을 나타내지 않으며, 내인성 아고니스트의 작용을 증강시킨다. 아고니스트와 비교한 포지티브 알로스테릭 모듈레이터의 이점으로서, (1) 내인성 아고니스트 자극 의존적인 작용 증강을 나타내므로 부작용을 회피할 수 있는 점, (2) 리간드 결합 부위 이외에 결합하므로 높은 서브타입 선택성이 얻어질 가능성이 있는 점, (3) 아고니스트에서 보이는 탈감작을 발생하기 어려운 점 등을 들 수 있다(Pharmacological Reviews, 63: pp. 59-126 (2011)).
본 명세서에 있어서, 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터란, 아고니스트 자극 의존적 또는 신경 자극 의존적으로 무스카린 M3 수용체를 통한 작용을 증강시키는 화합물을 의미한다. 따라서 배뇨 시에만 방광 수축 증강 작용이 기대되며, 배뇨 장애에 수반한 각종 증상의 개선제로서 유용할 가능성이 있다. 또한 이러한 배뇨 시 특이적인 작용에 의하여, 베타네콜 염화물이나 디스티그민 브롬화물에서 알려진 콜린 작동성 유래의 부작용을 회피할 수 있을 것이 기대된다. 또한 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터는 배뇨 시의 방광 수축력을 높이기 때문에, 요도 저항의 증가가 원인인 배뇨 장애에도 효과를 기대할 수 있다. 이들 배뇨 장애의 개선에 의한 잔뇨의 감소는 유효 방광 용량을 증대시키는 것으로 이어져, 축뇨 기능의 개선 및 신장 장애의 회피를 기대할 수 있다. 이와 같이, 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터는 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제로서 유용할 것이 기대된다. 본 발명자들은 당해 모듈레이터로서 작용하는 화합물을 새로이 알아내어 본 발명을 완성한 것이다.
본 명세서에 있어서,
「무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환」으로서는, 예를 들어 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전, 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 간질(間質)성 방광염, 만성 전립선염 및 요로 결석 등에 있어서의 배뇨 장애나 축뇨 장애이며, 바람직하게는 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동 및 신경인성 방광에 있어서의 배뇨 장애나 축뇨 장애이다.
「알킬」이란, 직쇄상의 알킬 및 분지상의 알킬이다. 따라서 「C1- 6알킬」이란, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬이며, 구체적으로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다. 어떤 형태로서는 C1- 4알킬인, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 어떤 형태로서는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소부틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 직쇄상의 알킬렌 및 분지상의 알킬렌이다. 따라서 「C1- 6알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬렌이며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 어떤 형태로서는 C1- 3알킬렌이고, 어떤 형태로서는 메틸렌 또는 에틸렌이며, 또한 어떤 형태로서는 메틸렌이고, 다른 형태로서는 에틸렌이다.
「할로게노C1 - 6알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1- 6알킬이다. 어떤 형태로서는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1- 6알킬이고, 어떤 형태로서는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 어떤 형태로서는 트리플루오로메틸이다.
「시클로알킬」이란, 포화 탄화수소환기이다. 따라서 「C3- 8시클로알킬」이란, 환원수가 3 내지 8인 포화 탄화수소환기이며, 구체적으로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다. 어떤 형태로서는 C3- 6시클로알킬인, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 어떤 형태로서는 시클로프로필이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이며, 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐이다. 어떤 형태로서는 페닐이다.
「단환식 방향족 헤테로환」이란, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 환원수가 5 내지 7인 단환식 방향족 헤테로환기이다. 구체적으로는, 예를 들어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 아제피닐이다. 어떤 형태로서는 티에닐 또는 피리딜이고, 어떤 형태로서는 티에닐이다.
「2환식 방향족 헤테로환」이란, 상기 단환식 방향족 헤테로환이 벤젠환 또는 단환식 방향족 헤테로환과 축합한 2환식 방향족 헤테로환기이며, 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프로피리딜, 티에노피리딜, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로프로피리딜 또는 디히드로티에노피리딜이다. 어떤 형태로서는 벤조티에닐이다.
「포화 헤테로환」이란, 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며, C1- 6알킬렌으로 가교되어 있어도 되고, 또한 환 구성 원자로서의 황 원자는 산화되어 있어도 되는, 3 내지 8원의 포화 환기이다. 구체적으로는, 예를 들어 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사티오라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등을 들 수 있다.
「환상 아미노」란, 상기 포화 헤테로환 중, 당해 환을 구성하는 질소 원자에 결합손을 갖는 4 내지 7원의 기이며, 구체적으로는, 예를 들어 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 아조칸-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일 또는 1,4-티아제판-4-일을 들 수 있다. 어떤 형태로서는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일이고, 어떤 형태로서는 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이다.
「할로겐」이란, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 어떤 형태로서는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 어떤 형태로서는 플루오로 또는 클로로이다. 어떤 형태로서는 플루오로이고, 다른 형태로서는 클로로이다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있을 수 있다」는 것은 비치환, 또는 치환기를 1개 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한 복수 개의 치환기를 갖는 경우, 그들 치환기는 동일해도, 서로 상이해도 된다.
「치환되어 있을 수 있는 환상 아미노」, 「치환되어 있을 수 있는 C3- 8시클로알킬」, 「치환되어 있을 수 있는 아릴」, 「치환되어 있을 수 있는 단환식 방향족 헤테로환」 및 「치환되어 있을 수 있는 2환식 방향족 헤테로환」에 있어서 허용되는 치환기로서는 하기 G군의 치환기를 들 수 있다.
G군
(a) -OH, -O-(C1- 6알킬), -CN, -SO2-(C1- 6알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬,
(b) -OH,
(c) -O-(-OH, -O-(C1- 6알킬), -CN, -SO2-(C1- 6알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬),
(d) C3- 8시클로알킬,
(e) -O-(C3- 8시클로알킬),
(f) 할로겐,
(g) -CN,
(h) -SO2-(C1- 6알킬),
(i) -CO2-(C1- 6알킬) 및 -COOH,
(j) -CO-N(C1- 6알킬)2, -CO-NH(C1- 6알킬) 및 -CONH2,
(k) -CO-(C1- 6알킬),
(l) -SO2-N(C1- 6알킬)2, -SO2-NH(C1- 6알킬) 및 -SO2NH2,
(m) -N(C1- 6알킬)2, -NH(C1- 6알킬) 및 -NH2,
(n) 포화 헤테로환 및
(o) -O-포화 헤테로환.
「치환되어 있을 수 있는 환상 아미노」에 있어서의 치환기로서는 옥소(=O)를 더 들 수 있다.
또한 「치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬」에 있어서 바람직한 치환기로서는 상기 G군의 (b) 내지 (o)에 기재된 치환기이다.
R1에 있어서의 「치환되어 있을 수 있는 환상 아미노」에 있어서 바람직한 치환기의 어떤 형태로서는 상기 G군의 (a) 내지 (c), (f) 및 (g)에 기재된 치환기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 -OH, -O-(C1- 6알킬), -CN, -SO2-C1- 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬이다. 어떤 형태로서는 C1- 6알킬 및 할로게노C1 - 6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다. 어떤 형태로서는 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
R12에 있어서의 「치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬」에 있어서 바람직한 치환기의 어떤 형태로서는 상기 G군의 (b) 내지 (g) 및 (n)에 기재된 치환기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 C3- 8시클로알킬, -O-(C1- 6알킬), -O-(C3- 8시클로알킬), 할로겐, -CN 및 환상 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다. 어떤 형태로서는 C3- 8시클로알킬 및 -O-(C1- 6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다. 어떤 형태로서는 시클로프로필 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
R12에 있어서의 「치환되어 있을 수 있는 C3- 8시클로알킬」에 있어서 바람직한 치환기의 어떤 형태로서는 상기 G군의 (a) 내지 (c), (f) 및 (g)에 기재된 치환기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 -O-(C1- 6알킬)로 치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬이다.
R2에 있어서의 「치환되어 있을 수 있는 아릴」에 있어서 바람직한 치환기의 어떤 형태로서는 상기 G군의 (a) 내지 (d), (f), (g) 및 (n)에 기재된 치환기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), -O-(할로게노C1 -6알킬), 할로겐, C3- 8시클로알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 트리플루오로메틸 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
R2에 있어서의 「치환되어 있을 수 있는 단환식 방향족 헤테로환」 및 「치환되어 있을 수 있는 2환식 방향족 헤테로환」에 있어서 바람직한 치환기의 어떤 형태로서는 상기 G군의 (a) 내지 (d), (f), (g) 및 (n)에 기재된 치환기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), -O-(할로게노C1 - 6알킬), 할로겐, C3- 8시클로알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 할로게노C1-6알킬, -O-(C1- 6알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 어떤 형태로서는 트리플루오로메틸, 메톡시 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 형태를 이하에 나타낸다.
(1-1)
R1이
ⅰ. G군 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 환상 아미노, 또는
ⅱ. -N(-R11)(-R12)
이고,
R11이 C1- 6알킬이고,
R12가 G군의 (b) 내지 (o)에 기재된 치환기로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬, 또는 G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 C3-8시클로알킬인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-2)
R1이
ⅰ. G군 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 환상 아미노, 또는
ⅱ. -N(-R11)(-R12)이고,
R11이 C1- 6알킬이고,
R12가 G군의 (b) 내지 (g) 및 (n)에 기재된 치환기로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-3)
R1이
ⅰ. 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 당해 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일은 각각 C1- 6알킬 및 할로게노C1 - 6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어 있거나, 또는
ⅱ. -N(-R11)(-R12)이고,
R11이 C1- 6알킬이고, 그리고
R12가 C3- 8시클로알킬 및 -O-(C1- 6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-4)
R1이 C1- 6알킬 및 할로게노C1 - 6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된 환상 아미노인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-5)
R1이 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 당해 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일은 G군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-6)
R1이 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 당해 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일은 각각 C1- 6알킬 및 할로게노C1 - 6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-7)
R1이 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환된 피롤리딘-1-일인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-8)
R1이 -N(-R11)(-R12)이고,
R11이 C1- 6알킬이고,
R12가 C3- 8시클로알킬 및 -O-(C1- 6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(1-9)
R1이 -N(-R11)(-R12)이고,
R11이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
R12가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필메틸 또는 메톡시에틸인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-1)
R2가
ⅰ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 아릴,
ⅱ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 단환식 방향족 헤테로환, 또는
ⅲ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 2환식 방향족 헤테로환인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-2)
R2가
ⅰ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 페닐,
ⅱ. G군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐
ⅲ. G군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 피리딜, 또는
ⅳ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 벤조티에닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-3)
R2가
ⅰ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), -O-(할로게노C1 - 6알킬), 할로겐, C3- 8시클로알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 페닐,
ⅱ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 각각 치환되어 있을 수 있는 티에닐,
ⅲ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 각각 치환되어 있을 수 있는 피리딜, 또는
ⅳ. 벤조티에닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-4)
R2가
ⅰ. 트리플루오로메틸 및 플루오로로 2치환된 페닐,
ⅱ. 트리플루오로메틸 또는 클로로로 1치환된 티에닐, 또는
ⅲ. 트리플루오로메틸 및 메톡시로 2치환된 피리딜인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-5)
R2가 C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 단환식 방향족 헤테로환인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-6)
R2가
ⅰ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐, 또는
ⅱ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 피리딜인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-7)
R2가 C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-8)
R2가 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-9)
R2가 트리플루오로메틸 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-10)
R2가 트리플루오로메틸 또는 클로로로 1치환된 티에닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-11)
R2가 할로게노C1 - 6알킬 및 -O-(C1- 6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 피리딜인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-12)
R2가 C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), -O-(할로게노C1 - 6알킬), 할로겐, C3- 8시클로알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 기로 치환되어 있을 수 있는 페닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-13)
R2가 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 페닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(2-14)
R2가
ⅰ. 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐, 또는
ⅱ. 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 페닐인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(3-1)
R3이 동일 또는 상이하며 C1- 6알킬인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(3-2)
R3이 메틸인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(4-1)
W가 C1- 6알킬렌인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(4-2)
W가 C1- 3알킬렌인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(4-3)
W가 메틸렌 또는 에틸렌인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(4-4)
W가 메틸렌인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(4-5)
W가 에틸렌인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(5-1)
n이 0 내지 4의 정수인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(5-2)
n이 0 내지 2의 정수인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(5-3)
n이 0 또는 1인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(6) 상기 (1-1) 내지 (5-3)에 기재된 각 기 중의 어느 한 형태 중, 모순되지 않는 임의의 2가지 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염. 예를 들어 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 염.
(6-1)
R1이 상기 (1-2)이고,
R2가 상기 (2-2)이고,
R3이 상기 (3-1)이고,
W가 상기 (4-1)이고, 그리고
n이 상기 (5-1)인, 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
(6-2)
R1이 상기 (1-3)이고,
R2가 상기 (2-3)이고,
W가 상기 (4-2)이고,
n이 상기 (5-3)인, 상기 (6-1)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(6-3)
R2가 상기 (2-4)이고,
W가 상기 (4-3)인, 상기 (6-2)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(6-4)
R1이 상기 (1-6)이고,
R2가 상기 (2-14)이고,
W가 상기 (4-3)인, 상기 (6-2)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산,
3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]프로판산,
[(3R)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]아세트산,
3-(4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산,
3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-에틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산,
3-[(3R)-3-메틸-4-{5-[(5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일]프로판산,
3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산, 및
3-{(2R)-4-[5-({5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바모일)피라진-2-일]-2-메틸피페라진-1-일}프로판산.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예 중, 다른 형태로서는 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
3-[(3S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-에틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-일]프로판산,
3-(4-{5-[(4-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산,
3-[4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)피페라진-1-일]프로판산,
[(3R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-일]아세트산,
3-[4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-에틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)피페라진-1-일]프로판산,
3-(4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[이소부틸(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산,
3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산,
3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)-티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산,
{(3R)-4-[5-({5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바모일)피라진-2-일]-3-메틸피페라진-1-일}아세트산, 및
(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)아세트산.
식 (Ⅰ)의 화합물에는 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중에서 식 (Ⅰ)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한 식 (Ⅰ)의 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한 본 발명은 식 (Ⅰ)로 나타나는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의하여 또는 생리학적 조건 하에서 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)이나 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 나타난 기를 들 수 있다.
또한 식 (Ⅰ)의 화합물의 염이란, 식 (Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속 양이온과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신, 리신, 오르니틴 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 나타난 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한 식 (Ⅰ)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 식 (Ⅰ)의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 원료인 식 (a)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에서 언급한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00006
(식 중, R은 C1- 6알킬을 나타낸다. 이하 동일)
본 반응은 식 (a)의 화합물을 탈보호하여 본 발명 화합물인 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 반응은 식 (a)의 화합물과 탈보호 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하에서, 냉각 하 내지 가열 환류 하에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한 상기 용매와 물의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 탈보호 시약의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 염기, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 들 수 있다.
(제2 제법)
Figure pct00007
(식 중, L1은 탈리기를 나타낸다. 이하 동일)
본 제법은 식 (Ⅰ)의 화합물의 원료인 식 (a)의 화합물의 제조 방법이다. 여기서, L1의 예로서는 클로로 등을 들 수 있다.
(제1 공정)
본 공정은 식 (b)의 화합물과 식 (c)의 화합물을 아미드화 반응에 회부함으로써 식 (d)의 화합물을 얻는 공정이다.
이 반응에서는, 식 (b)의 화합물과 식 (c)의 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 축합제의 존재 하에서, 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 또는 그의 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인, N-[({[(1Z)-1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)(모르폴린-4-일)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트(COMU) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸)를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한 카르복실산 (c)를 반응성 유도체로 변환한 후에 아민 (b)와 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (b)의 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)
(제2 공정)
본 공정은 식 (d)의 화합물과 식 (e)의 화합물의 반응에 의하여 식 (f)의 화합물을 제조하는 공정이다.
이 반응에서는, 화합물 (d)와 화합물 (e)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에서, 또는 무용매 하에서, 냉각 하 내지 가열 환류 하에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(제3 공정)
본 공정은 식 (f)의 화합물의 티아졸 5위치에 아세톡시메틸기를 도입하여 식 (g)의 화합물을 제조하는 공정이다. 식 (f)의 화합물에 대하여, 아세트산 용매 하에서 포름알데히드 수용액 또는 파라포름알데히드를 작용시켜, 실온 내지 가열 하 또는 실온 내지 환류 하에서 행할 수 있다. 또한 아세트산 용매 대신, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 아세트산을 첨가하여 반응시킬 수도 있다. 또한 무수 아세트산을 더 첨가하여 반응을 행할 수도 있다.
(제4 공정)
본 공정은 염기성 조건 하에서 식 (g)의 화합물에 대하여 식 (h)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (a)의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응은 식 (g)의 화합물에 대하여, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재 하에서, 식 (h)의 화합물을 작용시킴으로써 행할 수 있다. 또한 유기 염기 대신 식 (h)의 화합물을 과잉으로 사용해도 된다. 반응은 냉각 내지 실온 하에서, 실온 아래 내지 가열 하에서, 실온 아래 내지 환류 하에서 행할 수 있다.
또한 제3 공정의 반응 혼합물에 식 (h)의 화합물을 더 첨가함으로써 식 (g)의 화합물을 단리하지 않고 직접 식 (a)의 화합물을 얻을 수도 있다.
(제3 제법)
Figure pct00008
(식 중, P1 및 P2는 각각 보호기를 나타내고 L2는 탈리기를 나타낸다)
본 제법은 식 (Ⅰ)의 화합물의 원료인 식 (a)의 화합물의 다른 제조 방법이다. 여기서, P1 및 P2로서 나타난 보호기로서는, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년에 기재된 아미노기의 보호기 등을 사용할 수 있으며, P1의 예로서는 아세틸, 트리플루오로아세틸 등을, P2의 예로서는 t-부톡시카르보닐 등을, L2의 예로서는 브로모 등을 각각 들 수 있다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (b)의 아미노기를 보호하는 공정이다. 여기서, 본 반응은 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조하여 실시할 수 있다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (j)의 티아졸 5위치에 아세톡시메틸기를 도입하여 식 (k)의 화합물을 제조하는 공정이다. 반응 조건은 제2 제법의 제3 공정과 마찬가지이다.
(제3 공정)
본 공정은, 염기성 조건 하에서 식 (k)의 화합물과 식 (h)의 화합물을 반응시킴으로써 식 (m)의 화합물을 제조하는 공정이다. 반응 조건은 제2 제법의 제4 공정과 마찬가지이다.
(제4 공정)
본 공정은 화합물 (m)의 아미노기를 보호기 P1을 탈보호하는 공정이다. 여기서, 본 반응은 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조하여 실시할 수 있다.
(제5 공정)
본 공정은 식 (o)의 화합물과 식 (p)의 화합물을 아미드화 반응에 회부함으로써 식 (q)의 화합물을 얻는 공정이다. 반응 조건은 제2 제법의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제6 공정)
본 공정은 식 (q)의 화합물과 식 (r)의 화합물의 반응에 의하여 식 (s)의 화합물을 제조하는 공정이다. 반응 조건은 제2 제법의 제2 공정과 마찬가지이다.
(제7 공정)
본 공정은 식 (s)의 화합물의 보호기 P2를 탈보호하는 공정이다. 본 공정은 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조하여 실시할 수 있다.
(제8 공정)
본 공정은 식 (t)의 화합물과 식 (u)의 화합물을 반응시켜 식 (a)의 화합물을 얻는 공정이다. 본 반응은, 화합물 (t)와 화합물 (u)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에서, 또는 무용매 하에서, 냉각 하 내지 가열 환류 하에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
〔문헌〕
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
식 (Ⅰ)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되고 정제된다. 식 (Ⅰ)의 화합물의 염은 통상의 방법에 의하여 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체 간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의하여 얻어지며, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다,
식 (Ⅰ)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의하여 확인하였다.
시험예 1: 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성의 평가
a) 인간 무스카린 M3 수용체 발현 벡터의 구축
인간 무스카린 M3 수용체 유전자(진뱅크(GenBank) 등록 번호: NM_000740.2)를 발현 벡터 pcDNA 3.1TM(Life Technologies)에 도입하였다.
b) 인간 무스카린 M3 수용체 안정 발현 세포의 구축
인간 무스카린 M3 수용체 발현 벡터를 CHO-K1 세포(ATCC 번호: CCL-61)에 도입하였다. 도입에는, 유전자 도입 시약 리포펙토아민(Lipofectoamine)(등록 상표) 2000 시약(Life Technologies)을 사용하여 첨부 설명서에 준하여 행하였다. 2mM 글루타민, 10% 소 태아 혈청, 2.0㎎/mL 제네티신(Geneticin)(등록 상표)(Life Technologies)을 포함하는 알파 변형 이글 최소 필수 배지(alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium)(α-MEM)에서 4주간 세포를 배양하여 약제 내성 클론을 취득하였다.
c) 세포 내 Ca2 + 농도의 측정
상기 b)에서 얻어진 세포를 실험 전날에 2mM 글루타민, 10% 소 태아 혈청, 0.2㎎/mL 제네티신(Geneticin)(등록 상표)을 포함하는 α-MEM에 현탁하여, 1.2 내지 1.5×104 세포/웰이 되도록 384 웰 플레이트(형식 번호 355962, BD Biosciences)에서 분주하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 배지를 로딩 버퍼(3.1μM Fluo 4-AM(도진 가가쿠 겐큐쇼)를 포함하는 검정 버퍼(행크스 밸런스염 용액(HBSS), 1g/L BSA, 20mM HEPES(pH 7.5, 2.5mM 프로베네시드))로 치환하고 실온에서 약 2시간 정치하였다. 그 후, 검정 버퍼를 세팅한 플레이트 워셔 ELx405TM(BIO-TEK Instrument)으로 세포를 세정하고, 세포 내 Ca2 + 농도 측정 시스템(FLIPRtetra(등록 상표), Molecular Device)에 세팅하였다. 미리 검정 버퍼로 각각 용해시킨 피검 물질(최종 농도 1 또는 10μM) 및 카르바콜(Sigma, 최종 농도 0.0024nM 내지 10μM)을 FLIPRtetra(등록 상표)에 세팅하였다. 장치 내에서 피검 물질을 세포에 첨가하고, 그 약 5분 후에 카르바콜을 세포에 첨가하여, 카르바콜에 의한 세포 내 Ca2 + 농도 상승을 측정하였다(여기 파장 470 내지 495㎚, 형광 파장 515 내지 575㎚).
무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성은, 피검 물질에 의한 카르바콜 농도 반응 곡선의 저농도측으로의 시프트를 지표로 하였다. 즉, 카르바콜의 농도 반응 곡선으로부터 카르바콜 반응의 최솟값을 0%, 카르바콜 반응의 최댓값을 100%로 하고, 시그모이드-이맥스(Sigmoid-Emax) 모델 비선형 회귀 분석법으로 50% 반응을 나타내는 카르바콜의 농도를 EC50값으로서 산출하고, 피검 물질 비존재 하의 카르바콜의 EC50값을 피검 물질 존재 하의 EC50값으로 나눔으로써 구하였다. 예를 들어 피검 물질 비존재 하의 카르바콜의 EC50값이 0.1μM이고 피검 물질 존재 하의 카르바콜의 EC50값이 0.01μM일 때 값은 10이 되며, 이 피검 물질은 EC50값을 저농도측으로 10배 시프트한 것을 나타낸다. 후기 표 중, 10μM(배 시프트)의 칸에는 피검 물질을 최종 농도 10μM 첨가했을 경우의 값을, 1μM(배 시프트)의 칸에는 피검 물질을 최종 농도 1μM 첨가했을 경우의 값을 나타낸다.
시험예 2: 인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용의 평가
인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용은 이하의 방법으로 측정하였다.
포지티브 컨트롤로서, 상기 식 (A1)에 나타낸, 특허문헌 1에 실시예 315로서 개시되는 1-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}-3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산염산염을 사용하였다. 또한 당해 화합물은 특허문헌 1의 표 1에 개시된 바와 같이, 양호한 인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용을 갖는 것이 알려져 있다.
a) 인간 c-Mpl 수용체 발현 벡터의 구축
인간 c-Mpl 수용체 유전자(진뱅크(GenBank) 등록 번호: M90102.1)를 발현 벡터 pEF-BOS(Nucleic Acids Research, 18: pp 5322 (1990))에 도입하였다.
b) 인간 c-Mpl 수용체 안정 발현 세포의 구축
인간 c-Mpl 수용체의 발현 벡터를 Ba/F3 세포(리켄 BRC: RCB0805)에 도입하였다. 도입에는 일렉트로포레이션법을 이용하였다. pEF-BOS-c-mpl(10㎍), pSV2bsr(1㎍, 가켄 세이야쿠) 및 Ba/F3 세포 1×107개를 갭 폭 0.4㎝의 큐벳에 넣고, 진 펄서(Gene Pulser)(등록 상표)(BioRad)에서 1.5㎸(25㎌)의 조건에서 일렉트로포레이트하였다. 세포를 0.5% WEHI condition media(BD Biosciences), 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 3일간 배양하고, 그 후, 10㎍/mL 블라스티시딘을 더 첨가한 RPMI-1640 배지에서 30일간 세포를 배양하여 약제 내성 클론을 취득하였다.
c) 세포 증식 작용의 측정
상기 b)에서 얻어진 세포를 0.5% WEHI condition media, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 배양하여 사용하였다. 실험 전날에 검정용 배지(10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지)에서 용해시킨 피검 물질(최종 농도 100nM-10μM)을 384 웰 플레이트(형식 번호 781185, Greiner bio-one)에 첨가하였다. 배지를 검정용 배지로 치환한 세포를, 미리 피검 물질을 첨가한 384 웰 플레이트에 1×104 세포/웰로 분주하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 실험일에 384 웰 플레이트의 각 웰에 셀 카운팅 키트(Cell counting kit)(도진 가가쿠 겐큐쇼)의 용액을 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 약 5시간 배양하였다. 그 후, 각 웰의 흡광도(흡광 파장 450㎚)를 사파이어2(Safire2)(등록 상표)(TECAN)를 사용하여 측정하여 세포 수의 지표로 하였다. 또한 네거티브 컨트롤로서 피검 물질이 비첨가된 웰을 준비하였다.
피검 물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도를 0%, 포지티브 컨트롤을 최종 농도 1μM 첨가했을 경우의 흡광도를 100%으로 하여, 피검 물질을 첨가했을 경우의 흡광도로부터 세포 증식율(%)을 산출하였다. 얻어진 결과로부터 시그모이드-이맥스(Sigmoid-Emax) 모델 비선형 회귀 분석법으로 30% 증식을 나타내는 피검 물질 농도를 EC30값으로서 산출하였다.
몇 가지의 본 발명의 실시예 화합물의 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성(배 시프트), 및 인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용(EC30값, nM)을 함께 표 1 및 표 2에 나타낸다. 단, Ex는 후기 실시예 번호를 나타낸다(이하 동일).
Figure pct00009
Figure pct00010
시험예 1에 있어서, 본 시험을 행한 다수의 실시예 화합물은, 10μM 첨가 시에 EC50값을 거의 100배 또는 그 이상 저농도측으로 시프트시키고, 1μM 첨가 시에 EC50값을 거의 10배 또는 그 이상 저농도측으로 시프트시켰다. 또한 몇 가지의 실시예 화합물에 대하여 화합물 단독으로는 세포 내 Ca2 + 농도를 변화시키지 않는 것을 확인하고 있는 점에서, 이들 화합물은 무스카린 M3 수용체 아고니스트 활성을 갖지 않는 것을 확인하였다.
또한 시험예 2에 있어서, 본 시험을 행한 실시예 화합물의 다수는 인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용을 갖지 않거나 또는 약한 것을 확인하였다.
본 발명 화합물은 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터로서, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제로서 사용하기 때문에, 인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용에 기초한 혈소판 증가 작용을 갖지 않거나 또는 약한 것이 바람직하다.
한편, 상기 특허문헌 1의 표 1에, 상기 식 (A1)에 나타낸, 실시예 315의 화합물의 인간 c-Mpl 도입 Ba/F3 세포 증식 작용의 EC30값이 3.2nM인 것이 기재되어 있다.
시험예 3: 적출 래트 방광 경벽 전기 자극 유발 수축에 있어서의 작용
시험관 내(In vitro)에 있어서의 신경 자극 의존적인 방광 수축의 작용으로서, 적출 래트 방광의 경벽 전기 자극 유발 수축에 있어서의 본 발명의 실시예 화합물의 작용을 이하의 방법으로 측정하였다. 즉, 스프레이그-돌리(Sprague-Dawley)(SD)계 자성 래트(니혼 SLC)로부터 적출한 방광으로부터 폭 약 2㎜, 길이 약 10㎜의 종주 방향의 방광 표본을 제작하였다. 제작한 방광 표본을 크레브스-헨셀라이트(Krebs-Henseleite)액(10mL)을 채운 오르간 배스(organ bath)에 매달았다. 크레브스-헨셀라이트(Krebs-Henseleite)액은 95% O2, 5% CO2에서 통기하고 37℃로 보온하였다. 초기 장력 1g으로 안정화 후, 60mM KCl로 2회 수축을 야기시켰다. 크레브스-헨셀라이트(Krebs-Henseleite)액으로 표본을 세정하고 안정화 후, 전기 자극 장치(니혼 고덴)에서 20V(자극 빈도: 8㎐, 펄스 폭: 0.3m초, 자극 시간: 10초 간)로 경벽 전기 자극하여 수축을 야기시켰다. 2분 간격으로 경벽 전기 자극을 반복하여, 수축 높이가 20V에 의한 수축 반응의 약 50%가 되도록 전압을 조정하였다. 경벽 전기 자극에 의한 수축이 안정된 후에 미리 100% 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 물질 10μL(최종 농도 3, 10, 30μM)를 첨가하였다. 피검 물질은 저농도의 수축 반응이 안정된 후에 다음 농도를 누적 투여하였다. 반응은 파워랩(PowerLab)(등록 상표)(AD Instruments)을 통하여 퍼스널 컴퓨터에 도입하여 랩차트(LabChart)(등록 상표)(AD Instruments)로 해석하였다. 각각의 수축 반응의 반응 하 면적(area under curve, AUC)을 산출하고, 피검 물질 처치 전의 값을 100%로 하여 피검 물질 처치 후의 적출 방광 수축 증강률(% of pre)을 산출하였다.
몇 가지의 실시예 화합물 10μM에 의한 적출 방광 수축 증강률을 표 3에 나타낸다.
또한 본 시험을 행한 실시예 화합물은 모두 전기 자극이 없는 상태에서는 수축을 야기하지 않으며, 화합물 단독으로는 방광 수축 작용을 나타내지 않는 것을 확인하였다.
Figure pct00011
이상으로부터, 본 시험을 행한 실시예 화합물은 적출 래트 방광에 있어서, 화합물 단독으로는 수축 작용을 나타내지 않지만, 경벽 전기 자극 유발 수축을 증강시키는 작용을 갖는 것을 확인하였다.
시험예 4: 마취 래트 골반 신경 전기 자극 유발 방광 내압 상승에 있어서의 작용
생체 내(In vivo)에 있어서의 신경 자극 의존적인 방광 수축의 작용으로서, 래트를 사용한 골반 신경 전기 자극 유발 방광 내압 상승에 있어서의 본 발명의 실시예 화합물의 작용을 이하의 방법으로 측정하였다. 즉, SD계 자성 래트(니혼 SLC)를 사용하여, 펜토바르비탈 마취(50㎎/㎏ ip) 하에서 하복부를 정중앙선으로 절개하였다. 양측의 요관을 결찰 절단한 후, 방광 내압 측정용 캐뉼라(PE-50)를 외요도구로부터 방광 내에 삽입하고 클립에 의하여 고정하였다. 방광 내에 삽입한 캐뉼라를 통하여 약 200μL의 생리 식염수를 주입한 후, 다른 쪽을 압력 변환기에 접속하여 방광 내압을 측정하였다. 실체 현미경 관찰 하에 방광 근방의 골반 신경을 박리하고 신경 자극용 전극(유니크 메디컬)을 유치하였다. 복강 내에는 미네랄 오일(MP BIOMEDICALS)을 채웠다. 수술 후 안정 기간을 둔 후, 전기 자극 장치(니혼 고덴)를 사용하여 골반 신경을 전기 자극(자극 전압: 10V, 자극 빈도: 8㎐, 펄스 폭: 0.3m초, 자극 시간: 10초 간)하여 방광 내압 상승을 야기시켰다. 전압을 조정하면서 2분 간격으로 전기 자극을 반복하여, 방광 내압의 상승 폭이 10V 자극 시의 약 50 내지 70%가 되도록 전압을 조정하였다. 그 후, 10분 간격의 전기 자극을 반복하여, 전기 자극에 의한 방광 내압 상승이 3회 이상 안정된 후, 피검 물질(투여량 3㎎/㎏)을 정맥에 유치한 카테터로부터 1mL/㎏의 용량으로 투여하여, 피검 물질의 방광 내압 상승에 대한 작용을 1시간 측정하였다. 피검 물질은 10% 디메틸술폭시드, 10% 크레모포르를 포함하는 물에 용해시켰다.
반응은 파워랩(PowerLab)(등록 상표)을 통하여 퍼스널 컴퓨터에 도입하여 랩차트(LabChart)(등록 상표)로 해석하였다. 각각의 방광 내압 상승의 AUC를 산출하고, 피검 물질 처치 전 3회의 평균값을 100%로 하여 피검 물질 처치 후의 방광 내압 상승률(% of pre)을 산출하여, 화합물 투여 후 1시간 사이에서의 최대 작용을 피검 물질의 작용으로 하였다.
몇 가지의 실시예 화합물을 3㎎/㎏ 투여했을 때의 방광 내압 상승률(% of pre)을 표 4에 나타낸다.
Figure pct00012
또한 본 시험에서 평가한 상기 실시예 화합물은 모두 전기 자극을 부여하지 않는 상태에서는 방광 내압 상승을 야기하지 않으며, 화합물 단독으로는 방광 내압 상승 작용을 나타내지 않는 것을 확인하였다.
이상으로부터, 표 4에 기재된 실시예 화합물은 마취 래트에 있어서, 화합물 단독으로는 방광 내압 상승 작용을 나타내지 않지만, 골반 신경 전기 자극 유발 방광 내압 상승을 증강시키는 작용을 갖는 것이 확인되었다.
상기 각 시험의 결과에 나타낸 바와 같이, 식 (Ⅰ)의 화합물은 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 갖는 것이 확인되며, 또한 시험관 내(in vitro)에 있어서 신경 자극 의존적으로 방광 수축을 증강시키고, 생체 내(in vivo)에 있어서도 신경 자극 의존적으로 방광 내압 상승을 증강시키는 것이 확인되었다. 따라서 식 (Ⅰ)의 화합물은 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환, 특히 방광·요로계 질환에 있어서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전, 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염 및 요로 결석 등에 있어서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 특히 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동 및 신경인성 방광에 있어서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
또한 식 (Ⅰ)의 화합물은, 화합물 단독으로는 무스카린 M3 수용체에 대한 아고니스트 작용을 나타내지 않으며, 신경 자극 의존적인 방광 수축 증강 작용을 가지므로 기존의 약제에서 보고되는 콜린 작동성 유래의 부작용을 회피할 수 있는 점에서, 보다 안전성이 우수한 치료약이 될 수 있다.
식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의하여 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합시킨다. 조성물은 통상법에 따라 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의, 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의하여 무균화된다. 또한 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 더 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 혹은 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용될 수 있는 담체와 조합하여 용액 혹은 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수 회의 투여용의 것이어도 되며, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제(驅出劑), 예를 들어 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏가 적당하며, 이를 1회로, 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10㎎/㎏가 적당하며, 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 또한 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100㎎/㎏를 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량%, 어떤 형태로서는 0.01 내지 50중량%의 유효 성분인 1종, 혹은 그 이상의 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (Ⅰ)의 화합물은, 상술한 식 (Ⅰ)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여 혹은 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제여도, 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또한 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조법은 이하에 나타난 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 식 (Ⅰ)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/네임(ACD/Name)(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트웨어를 사용하고 있는 경우가 있다.
분말 X선 회절의 측정은, RINT-TTRⅡ를 사용하여 관구: Cu, 관 전류: 300㎃, 관 전압: 50㎸, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/min, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5 내지 40°의 조건에서 측정하였다. 또한 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.
각종 스펙트럼으로부터 얻어지는 수치는, 그의 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소의 오차가 발생하는 경우가 있다. 따라서 이들 오차를 고려하여, 본 명세서 중에서 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ(°))의 기재는 실측값이지만, 측정 조건에 따라서는 이들 회절각은, 통상 허용되는 오차 범위를 발생할 수 있는 것을 의미하며, 대략의 값인 것을 의미한다. 분말 X선 회절에 있어서의 회절각(2θ(°))의 오차 범위는 통상 ±0.2°이지만, 분말 X선 회절 패턴은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하며, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변화될 수 있는 것이기 때문에 엄밀히 해석되어서는 안 된다.
또한 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, PSyn: 마찬가지의 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 마찬가지의 방법으로 제조한 실시예 번호, 구조(Structure): 화학 구조식(Me: 메틸, Et: 에틸, Ac: 아세틸, nPr: n-프로필, iPr: 이소프로필, cPr: 시클로프로필, iBu: 이소부틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, Ts: 4-메틸페닐술포닐, COMU: N-[({[(1Z)-1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)(모르폴린-4-일)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트, WSCD.HCl: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 1염산염, ODS: 옥타데실실릴을 각각 나타낸다), 데이터(Data): 물리 화학 데이터, ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M-H]-), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS(대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미한다. 언급이 없는 경우 [M+H]+), EI: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 EI, 언급이 없는 경우 [M]+), CI: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 CI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), NMR-DMSO-d6: DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), s: 1중선(스펙트럼), d: 2중선(스펙트럼), t: 3중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: brs), m: 다중선(스펙트럼). 또한 구조식 중의 HCl은, 그 화합물이 1염산염인 것을, 2HCl은 그 화합물이 2염산염인 것, 3HCl은 그 화합물이 3염산염인 것, 및 2maleic acid는 2말레산염인 것을 각각 나타낸다.
또한 편의상, 농도 ㏖/L을 M으로서 나타낸다. 예를 들어 1M 수산화나트륨 수용액은 1㏖/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-아민(1.0g), 5-클로로피라진-2-카르복실산(685㎎), COMU(1.9g), 디옥산(10mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 5-클로로-N-(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드(800㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 2
5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-아민(2.9g) 및 디클로로메탄(60mL)의 혼합물에 5-클로로피라진-2-카르복실산(1.7g), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(340㎎) 및 WSCD.HCl(2.1g)을 첨가하고 40℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 클로로포름으로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 클로로포름/메탄올로 추출하고 유기층을 함께 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산에틸)로 정제하여 5-클로로-N-(5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드(2.4g)를 고체로서 얻었다.
제조예 3
5-클로로피라진-2-카르복실산(30.5g) 및 아세트산에틸(500mL)의 혼합물에 염화티오닐(55mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.57mL)을 첨가하고 75℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 농축하는 조작을 행하였다.
4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-아민(32.0g) 및 시클로펜틸메틸에테르(500mL)의 혼합물을 빙냉하고, 트리에틸아민(62mL) 및 먼저 얻어진 화합물과 시클로펜틸메틸에테르(100mL)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르와 혼합하고 고체를 여과 취출하여 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피라진-2-카르복사미드(46.6g)를 고체로서 얻었다.
제조예 4
6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(7.8g) 및 디클로로메탄(80mL)의 혼합물에 빙냉 하에서 N,O-디메틸히드록실아민염산염(4.3g), WSCD.HCl(9.5g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 함께 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 N,6-디메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(5.0g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 5
N-(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(1.4g), 에탄올(10mL) 및 6M 수산화나트륨 수용액(5mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-아민(1.0g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 6
N-(5-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(916㎎) 및 80% 황산(10mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고 5M 수산화나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 5-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(685㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 7
N-{5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(392㎎) 및 에탄올(4mL)의 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(264㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 8
tert-부틸(3R)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(19.9g) 및 메탄올(60mL)의 혼합물에 염화수소(4M 디옥산 용액, 180mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(250mL)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 N-(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드 3염산염(20.1g)을 고체로서 얻었다.
제조예 9
tert-부틸(3S)-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.2g) 및 에탄올(6mL)의 혼합물에 염화수소(4M 아세트산에틸 용액, 6mL)를 첨가하고 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 밤새 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 에틸3-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트 2염산염(995㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 10
tert-부틸(2R)-2-에틸피롤리딘-1-카르복실레이트(3.4g) 및 디옥산(25mL)의 혼합물에 염화수소(4M 디옥산 용액, 25mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 (2R)-2-에틸피롤리딘염산염(2.1g)을 고체로서 얻었다.
제조예 11
{2-아세트아미드-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸아세테이트(500㎎), 디에틸아민(0.3mL), N,N-디이소프로필에틸아민(0.7mL) 및 N-메틸피롤리돈(5mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 N-{5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(397㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 12
{2-아세트아미드-4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸아세테이트(900㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(4mL)의 혼합물에 (2R)-2-메틸피롤리딘(293㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.78mL)을 첨가하고 마이크로파 조사 하에서 110℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 N-(4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(896㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 13
N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(6.0g), 아세트산(30mL), 36% 포름알데히드 수용액(7.5mL) 및 무수 아세트산(9mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 170℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 아세트산에틸을 첨가하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 얻어진 고체를 디이소프로필에테르와 혼합하였다. 고체를 여과 취출하여 {2-아세트아미드-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸아세테이트(2.6g)를 고체로서 얻었다.
제조예 14
에틸3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(1.0g), 아세트산(10mL), 37% 포름알데히드 수용액(1.5mL) 및 무수 아세트산(1.8mL)의 혼합물을 80℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하였다.
얻어진 화합물과 피리딘(10mL)을 혼합하고 무수 아세트산(0.9mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 에틸3-[(2R)-4-(5-{[5-(아세톡시메틸)-4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(566㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 15
N-{4-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(3.0g, 37% 포름알데히드 수용액(7.2mL), 무수 아세트산(9mL) 및 아세트산(30mL)의 혼합물을 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 고체를 여과 취출하여 {2-아세트아미드-4-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸아세테이트(2.0g)를 고체로서 얻었다.
제조예 16
N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(2.8g), 아세트산(20mL), 36% 포름알데히드 수용액(3.6mL) 및 무수 아세트산(4.4mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 170℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, 얻어진 고체를 메탄올으로 세정하고 여과 취출하였다.
얻어진 고체(1.8g)와 N-메틸피롤리돈(20mL), (2R)-2-메틸피롤리딘(608㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5mL)을 혼합하고 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 N-(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(1.4g)를 고체로서 얻었다.
제조예 17
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(5.0g), (2R)-2-에틸피롤리딘염산염(4.8g), N,N-디이소프로필에틸아민(5.5mL), 아세트산(50mL) 및 36% 포름알데히드 수용액(2.5mL)을 혼합하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 아세트산에틸로 희석하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물, 에탄올(50mL) 및 6M 수산화나트륨 수용액(14mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-에틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-아민(2.7g)을 고체로서 얻었다.
제조예 18
에틸3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(20g) 및 아세트산(200mL)의 혼합물에 파라포름알데히드(3.5g) 및 (2R)-2-메틸피롤리딘(6.6g)을 첨가하고 75℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(250mL), 톨루엔(125mL) 및 물(200mL)을 첨가한 후, 탄산나트륨을 첨가하여 중화하였다. 유기층을 분리하고 수층을 아세트산에틸/톨루엔로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 아미노실리카 겔(40g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 불용물을 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 에틸3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(19.5g)를 고체로서 얻었다.
제조예 19
4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(2.8g), 피리딘(10mL) 및 무수 아세트산(4mL)을 혼합하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 물을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 메탄올으로 세정하고 고체를 여과 취출하여 N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(2.9g)를 고체로서 얻었다.
제조예 20
4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-아민(5.0g), 디클로로메탄(100mL) 및 트리에틸아민(5.0mL)의 혼합물을 빙냉하고 무수 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하고 고체를 여과 취출하여 N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(6.0g)를 고체로서 얻었다.
제조예 21
tert-부틸(3S)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(410㎎), 염화수소(4M 디옥산 용액, 4mL) 및 메탄올(2mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물과 N-메틸피롤리돈(6mL), 3-브로모프로판산에틸(0.4mL) 및 탄산칼륨(683㎎)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 아세트산에틸로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 에틸3-[(3S)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(205㎎)를 얻었다.
제조예 22
tert-부틸(3R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(271㎎), 염화수소(4M 디옥산 용액, 4mL) 및 메탄올(2mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사와 N,N-디메틸포름아미드(4mL), 브로모아세트산에틸(0.05mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸) 및 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 에틸[(3R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-일]아세테이트(154㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 23
1-[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1g), 요오드에탄(1.2mL), 탄산세슘(1.9g) 및 N,N-디메틸포름아미드(15mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1.1g)를 고체로서 얻었다.
제조예 24
4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-아민(500㎎) 및 디클로로메탄(10mL)의 혼합물에 5-클로로피라진-2-카르복실산(530㎎), WSCD.HCl(730㎎) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(100㎎)을 첨가하고 40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 아세트산에틸, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 분별하고 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물과 N-메틸피롤리돈(16mL)의 혼합물에 에틸3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 2염산염(1.0g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3mL)을 첨가하고 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물과 디이소프로필에테르(4mL) 및 헥산(20mL)로 세정하고 고체를 여과 취출하여 에틸3-[4-(5-{[4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)피페라진-1-일]프로파노에이트(954㎎)를 고체로서 얻었다.
제조예 25
N-(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드 3염산염(16.1g) 및 N,N-디메틸포름아미드(400mL)의 혼합물에 탄산칼륨(11.5g)을 첨가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산에틸(2.65mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산에틸(0.8mL)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 에틸[(3R)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]아세테이트(11.0g)를 고체로서 얻었다.
제조예 26
1-[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1g) 및 아세토니트릴(10mL)의 혼합물에 1-브로모프로판(0.9mL), 탄산칼륨(1.7g) 및 테트라부틸암모늄요오디드(180㎎)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-[4-프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1.2g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 27
요오드화 구리(Ⅰ)(9.4g) 및 디에틸에테르(180mL)의 혼합물에 메틸리튬(약 1M 디에틸에테르 용액, 100mL)을 내온 0 내지 5℃에서 30분간에 걸쳐 적하하고, 적하 후 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸(2S)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(7.0g)의 디클로로메탄(30mL) 용액을 내온 5℃ 이하로 유지하고 20분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 적하하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 tert-부틸(2R)-2-에틸피롤리딘-1-카르복실레이트(3.5g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 28
tert-부틸(2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(3.0g), N,N-디메틸포름아미드(30mL), 브로모아세트산에틸(2mL) 및 탄산칼륨(5.0g)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 tert-부틸(2R)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(4.0g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 29
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피라진-2-카르복사미드(25.0g) 및 N-메틸피롤리돈(150mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(50mL) 및 에틸3-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트 2염산염(21.2g)을 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디이소프로필에테르(40mL) 및 헥산(120mL)과 혼합하고 실온에서 15분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 에틸3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(29.7g)를 고체로서 얻었다.
제조예 30
1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(78g) 및 테트라히드로푸란(625mL)의 혼합물에 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드(143g)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다.
얻어진 화합물과 에탄올(625mL)을 혼합하고 티오요소(35g)를 첨가하여 65 내지 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고 물(625mL)을 첨가하였다. 혼합물에 1M 수산화나트륨(600mL)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하여 에탄올(30%함수, 600mL)을 첨가하고 76℃에서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온까지 냉각하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙냉하여 2시간 교반 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(56.9g)를 고체로서 얻었다.
제조예 31
1-(4-브로모티오펜-2-일)에타논(20g) 및 N-메틸피롤리돈(400mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산나트륨(140g) 및 요오드화 구리(Ⅰ)(100g)을 첨가하고 200℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과 분별하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸) 및 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]에타논(4.1g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 32
N,6-디메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(3.7g) 및 테트라히드로푸란(40mL)의 혼합물에 빙냉 하에서 브롬화메틸마그네슘(3M 테트라히드로푸란 용액, 7mL)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에타논(3.0g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 33
1-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)에타논(10.0g), N,N-디메틸포름아미드(100mL), 탄산칼륨(8.1g) 및 요오드화메틸(6.1mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1M 염산 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 염기성 실리카 겔을 사용하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 1-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)에타논(7.6g)를 고체로서 얻었다.
제조예 34
에틸6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴에이트(5.5g) 및 에탄올(40mL)의 혼합물에 3M 수산화나트륨 수용액(40mL)을 첨가하고 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 1M 염산(120mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(4.4g)를 고체로서 얻었다.
제조예 35
5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(7.8g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(170㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(840㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(10mL), 에탄올(80mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(80mL)의 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에서 90℃에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 물(500mL) 및 아세트산에틸(500mL) 중에 주입하고 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 에틸6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴에이트(5.5g)를 고체로서 얻었다.
제조예 36
2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(8g), 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(17g) 및 트리플루오로아세트산(32mL)을 혼합하고 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(9.4g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 37
1-[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1g) 및 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물에 2-프로판올(0.46mL), 디에틸아조디카르복실레이트 40% 톨루엔 용액(2.3mL) 및 트리페닐포스핀(1.6g)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-[4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1.0g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 38
1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1.0g), 시클로프로필보론산(780㎎), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(185㎎), 인산3칼륨(3.0g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(51㎎), 톨루엔(10mL) 및 물(1mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-[4-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1.0g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 39
1-(4-브로모티오펜-2-일)에타논(9.4g), 톨루엔(200mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 시클로프로필보론산(12.0g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.34g), 탄산세슘(73.6g) 및 트리-tert-부틸포스핀(2.3mL)을 첨가하고 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액에 물 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 1-(4-시클로프로필 티오펜-2-일)에타논(6.7g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 40
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산(10.0g), 염화티오닐(40mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1방울)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 농축하는 조작을 2회 행한 후, 감압 하에서 건조하였다.
톨루엔(150mL) 및 염화마그네슘(3.6g)의 혼합물에 말론산디메틸(5.1mL) 및 트리에틸아민(12mL)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 먼저 얻어진 화합물과 톨루엔(50mL)의 혼합물을 적하하고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6M 염산(50mL)을 첨가한 후, 물(300mL)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디메틸술폭시드(50mL) 및 물(5mL)과 혼합하고 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(300mL)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하여 1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(10.0g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 41
아연 분말(2.0g), 브롬화코발트(Ⅱ)(600㎎) 및 아세토니트릴(30mL)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 트리플루오로아세트산(0.15mL)을 첨가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5-브로모-1-플루오로-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤젠(5.0g) 및 무수 아세트산(2.1mL)을 첨가하고 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(30mL)을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-디에틸에테르)로 정제하여 1-[3-플루오로-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(1.6g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 42
1-[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(3.0g), N,N-디메틸포름아미드(36mL) 및 물(3.6mL)의 혼합물에 클로로(디플루오로)아세트산나트륨(5.8g) 및 탄산세슘(7.2g)을 첨가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물(3.8g)과 테트라히드로푸란(50mL)의 혼합물에 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드(5.7g)을 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과 분별하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사와 에탄올(50mL)의 혼합물에 티오요소(1.5g)를 첨가하고 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(30mL, 1M 수산화나트륨 수용액(30mL)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 취출하여 4-[4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(3.5g)을 고체로서 얻었다.
제조예 43
5-클로로-N-(4-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드(407㎎) 및 N-메틸피롤리돈(6mL)의 혼합물에 tert-부틸(3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(400㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7mL)을 첨가하고 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물, 염화수소(4M 디옥산 용액, 6mL) 및 메탄올(2mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸(20mL)을 첨가하고, 고체를 여과 취출하여 N-(4-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드 3염산염(623㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 44
tert-부틸(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(17g), 트리에틸아민(17.7mL), 1-메틸-1H-이미다졸(10.1mL) 및 디클로로메탄(255mL)의 혼합물에 빙냉 하에서 염화p-톨루엔술포닐(17.7g)을 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 tert-부틸(2S)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(29.5g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 45
tert-부틸(3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(5g), 아크릴산에틸(7.2mL) 및 에탄올(15mL)의 혼합물을 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여, 1M 염산으로 추출하였다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 8의 알칼리성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 tert-부틸(3S)-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(7.5g)를 유상물로서 얻었다.
실시예 1
에틸3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(10.2g), 테트라히드로푸란(50mL) 및 에탄올(50mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(50mL)을 첨가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1M 염산(50mL) 및 물(100mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산의 고체(6.0g)를 얻었다.
얻어진 고체와 테트라히드로푸란(100mL)의 혼합물에 염화수소(4M 디옥산 용액, 12mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴(200mL) 및 물(12mL)을 첨가하고 70℃에서 15분간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 아세토니트릴(100mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고 건조하여 3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산 2염산염(6.7g)을 고체로서 얻었다.
실시예 2
아르곤 기류 하에서, 에틸3-(4-{5-[(4-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2S)-2-이소프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로파노에이트(660㎎), 아연 분말(30㎎), 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀(60㎎) 및 N,N-디메틸아세트아미드(13mL)의 혼합물에 시안화아연(160㎎) 및 트리플루오로아세트산팔라듐(Ⅱ)(30㎎)을 첨가하고 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물(401㎎), 에탄올(5mL) 및 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(3mL)을 첨가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산(20mL) 및 디에틸에테르(4mL)와 혼합하고, 고체를 여과 취출하여 3-(4-{5-[(4-[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2S)-2-이소프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산나트륨(149㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 3
5-클로로-N-(5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드(300㎎) 및 N-메틸피롤리돈(6mL)의 혼합물에 에틸3-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트 2염산염(500㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.64mL)을 첨가하고 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물과 에탄올(6mL) 및 테트라히드로푸란(6mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(3.5mL)을 첨가하고 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-0.1% 포름산 수용액)로 정제하여 고체(204㎎)를 얻었다. 얻어진 고체 및 아세트산에틸의 혼합물에 염화수소(4M 아세트산에틸 용액, 0.25mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 3-[(3R)-3-메틸-4-{5-[(5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일]프로판산 2염산염(155㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 4
5-클로로-N-(5-{[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]메틸}-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드(300㎎) 및 N-메틸피롤리돈(6mL)의 혼합물에 에틸3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 2염산염(250㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7mL)을 첨가하고 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 잔사와 에탄올(5mL) 및 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(3mL)을 첨가하고 50℃에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴-물)로 정제하여 고체(298㎎)를 얻었다. 얻어진 고체와 헥산(10mL) 및 디에틸에테르(2mL)를 혼합하고, 고체를 여과 취출하여 3-(4-{5-[(5-{[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]메틸}-4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산나트륨(284㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 5
에틸3-[(2R)-4-(5-{[5-(아세톡시메틸)-4-(4-클로로티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트(200㎎), 디메틸아민(2M 테트라히드로푸란 용액, 2mL) 및 N-메틸피롤리돈(4mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 에탄올(2mL) 및 테트라히드로푸란(2mL)과 혼합하고 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(1mL) 및 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름/이소프로판올로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물의 아세트산에틸과의 혼합물에 염화수소(4M 아세트산에틸 용액, 1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하였다. 고체를 여과 취출하여 3-{(2R)-4-[5-({4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}카르바모일)피라진-2-일]-2-메틸피페라진-1-일}프로판산 2염산염(33㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 6
에틸3-[4-(5-{[4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)피페라진-1-일]프로파노에이트(400㎎), (2R)-2-메틸피롤리딘(273㎎), 36% 포름알데히드 수용액(0.5mL) 및 아세트산(8mL)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물(452㎎)과 에탄올(4mL) 및 테트라히드로푸란(4mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(4mL)을 첨가하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 1M 염산(4mL) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름/이소프로판올/테트라히드로푸란으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물의 테트라히드로푸란(20mL)과의 혼합물에 염화수소(4M 디옥산 용액, 2mL)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 디에틸에테르(20mL)을 첨가하였다. 고체를 여과 취출하여 3-[4-(5-{[4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)피페라진-1-일]프로판산 3염산염(440㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 7
N-(4-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드 3염산염(300㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)의 혼합물에 탄산칼륨(300㎎) 및 3-브로모프로판산에틸(0.25mL)을 첨가하고 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 탄산칼륨(300㎎) 및 3-브로모프로판산에틸(0.25mL)을 첨가하고 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 다시 반응 혼합물에 탄산칼륨(300㎎) 및 3-브로모프로판산에틸(0.25mL)을 첨가하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물(151㎎)과 테트라히드로푸란(2mL) 및 에탄올(2mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1M 염산(1mL) 및 물(15mL)을 첨가하고, 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물과 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물에 염화수소(4M 디옥산 용액, 2mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 디에틸에테르를 첨가하였다. 고체를 여과 취출하여 3-[(3R)-4-{5-[(4-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]프로판산 3염산염(142㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 8
N-(4-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드 3염산염(381㎎)과 N,N-디메틸포름아미드(8mL)의 혼합물에 탄산칼륨(390㎎)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산에틸(0.09mL)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산에틸(0.09mL)을 첨가하고 실온에서 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물(211㎎)과 테트라히드로푸란(3mL) 및 에탄올(3mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(1.5mL)을 첨가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1M 염산(1.5mL) 및 물(15mL)을 첨가하고, 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(10mL)과 혼합하고 염화수소(4M 디옥산 용액, 2mL)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 디에틸에테르를 첨가하였다. 고체를 여과 취출하여 [(3R)-4-{5-[(4-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]아세트산 3염산염(185㎎)을 얻었다.
실시예 9
5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(820㎎), 트리에틸아민(2mL) 및 시클로펜틸메틸에테르(16mL)의 혼합물에 5-클로로피라진-2-카르보닐클로라이드(590㎎)를 첨가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 고체(1.0g)를 얻었다. 얻어진 화합물(200㎎) 및 N-메틸피롤리돈(4mL)의 혼합물에 에틸3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]프로파노에이트 2염산염(168㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL)을 첨가하고 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다.
얻어진 화합물(249㎎), 에탄올(4mL) 및 테트라히드로푸란(4mL)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1M 염산(2mL) 및 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름/이소프로판올로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(10mL)과 혼합하고, 염화수소(4M 디옥산 용액, 2mL)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사에 디에틸에테르를 첨가하였다. 고체를 여과 취출하여 3-{(2R)-4-[5-({5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바모일)피라진-2-일]-2-메틸피페라진-1-일}프로판산 2염산염(251㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 144
3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산(500㎎) 및 말레산(148㎎)을 2-부타논(0.5mL) 및 디메틸술폭시드(0.5mL)를 사용하여 60℃에서 교반 하에서 용해시켰다. 그 용액에 2-부타논(4.0mL)을 첨가하고 60℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 실온까지 천천히 방냉하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고 감압 하에서 건조함으로써 3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산 2말레산염(378㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
본 실시예에서 얻어진 결정은 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.7, 6.6, 10.5, 12.0, 13.3, 15.8, 16.6, 17.3, 19.0 및 26.2에 피크를 갖는 것이다.
상기 제조예 또는 실시예의 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타낸 제조예 및 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
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식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은, 무스카린 M3 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터로서, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00121

    (식 중,
    R1은 -N(-R11)(-R12), 또는 치환되어 있을 수 있는 환상 아미노이고,
    R11은 C1- 6알킬이고,
    R12는 치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬, 또는 치환되어 있을 수 있는 C3- 8시클로알킬이고,
    R2는 치환되어 있을 수 있는 아릴, 치환되어 있을 수 있는 단환식 방향족 헤테로환, 또는 치환되어 있을 수 있는 2환식 방향족 헤테로환이고, 그리고
    R3은 동일 또는 상이하며 C1- 6알킬이고,
    W는 C1- 6알킬렌이고,
    n은 0 내지 4의 정수이다)
  2. 제1항에 있어서, R1이
    ⅰ. G군 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 환상 아미노, 또는
    ⅱ. -N(-R11)(-R12)이고,
    R11이 C1- 6알킬이고,
    R12가 G군의 (b) 내지 (g) 및 (n)에 기재된 치환기로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 C1- 6알킬이고,
    R2가
    ⅰ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 페닐,
    ⅱ. G군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐,
    ⅲ. G군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 피리딜, 또는
    ⅳ. G군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수 있는 벤조티에닐이고,
    G군이
    (a) -OH, -O-(C1- 6알킬), -CN, -SO2-(C1- 6알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬,
    (b) -OH,
    (c) -O-(-OH, -O-(C1- 6알킬), -CN, -SO2-(C1- 6알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬),
    (d) C3- 8시클로알킬,
    (e) -O-(C3- 8시클로알킬),
    (f) 할로겐,
    (g) -CN,
    (h) -SO2-(C1- 6알킬),
    (i) -CO2-(C1- 6알킬) 및 -COOH,
    (j) -CO-N(C1- 6알킬)2, -CO-NH(C1- 6알킬) 및 -CONH2,
    (k) -CO-(C1- 6알킬),
    (l) -SO2-N(C1- 6알킬)2, -SO2-NH(C1- 6알킬) 및 -SO2NH2,
    (m) -N(C1- 6알킬)2, -NH(C1- 6알킬) 및 -NH2,
    (n) 포화 헤테로환, 및
    (o) -O-포화 헤테로환
    으로 이루어지는 군인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이
    ⅰ. 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 당해 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일은 각각 C1- 6알킬 및 할로게노C1 - 6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어 있거나, 또는
    ⅱ. -N(-R11)(-R12)이고,
    R11이 C1- 6알킬이고, 그리고
    R12가 C3- 8시클로알킬 및 -O-(C1- 6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있을 수 있는 C1-6알킬이고,
    R2가
    ⅰ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), -O-(할로게노C1 - 6알킬), 할로겐, C3- 8시클로알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수 있는 페닐,
    ⅱ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 각각 치환되어 있을 수 있는 티에닐,
    ⅲ. C1- 6알킬, 할로게노C1 - 6알킬, -O-(C1- 6알킬), C3- 8시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 각각 치환되어 있을 수 있는 피리딜, 또는
    ⅳ. 벤조티에닐이고,
    W가 C1- 3알킬렌이고,
    n이 0 또는 1인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R2가
    (a) 트리플루오로메틸 및 플루오로로 2치환된 페닐,
    (b) 트리플루오로메틸 또는 클로로로 1치환된 티에닐, 또는
    (c) 트리플루오로메틸 및 메톡시로 2치환된 피리딜이고,
    W가 메틸렌 또는 에틸렌인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제3항에 있어서, R1이 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 당해 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일은 각각 C1- 6알킬 및 할로게노C1 - 6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있고,
    R2가
    ⅰ. 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 티에닐, 또는
    ⅱ. 할로게노C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 2개의 기로 치환되어 있을 수 있는 페닐이고,
    W가 메틸렌 또는 에틸렌인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그의 염.
    3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산,
    3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]프로판산,
    [(3R)-4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}-3-메틸피페라진-1-일]아세트산,
    3-(4-{5-[(4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산,
    3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-{[(2R)-2-에틸피롤리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피라진-2-일)-2-메틸피페라진-1-일]프로판산,
    3-[(3R)-3-메틸-4-{5-[(5-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일]프로판산,
    3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]메틸}-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일)카르바모일]피라진-2-일}피페라진-1-일)프로판산, 및
    3-{(2R)-4-[5-({5-[(디에틸아미노)메틸]-4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바모일)피라진-2-일]-2-메틸피페라진-1-일}프로판산.
  7. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환이, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동 또는 신경인성 방광에 있어서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방용 또는 치료용인 의약 조성물.
  10. 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  11. 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  12. 제1항에 있어서, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 M3 수용체를 통한 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료 방법.
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