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KR20170013866A - (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 - Google Patents

(5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 Download PDF

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KR20170013866A
KR20170013866A KR1020167031029A KR20167031029A KR20170013866A KR 20170013866 A KR20170013866 A KR 20170013866A KR 1020167031029 A KR1020167031029 A KR 1020167031029A KR 20167031029 A KR20167031029 A KR 20167031029A KR 20170013866 A KR20170013866 A KR 20170013866A
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KR
South Korea
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alkoxy
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indolizine
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KR1020167031029A
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KR102432420B1 (ko
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만 아드리아누스 페트루스 안토니우스 데
로히르 흐리스티안 부에이스만
얀 게라르드 스테렌부르흐
요스트 코르넬리스 마리누스 우이트데하흐
비트 유리 요하네스 페트루스 데
후이도 예니 루돌프 자만
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네덜런즈 트랜슬레이셔널 리서치 센터 비.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00023

상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 (6-10C)아릴 및 (1-5C)헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화합물은 특히 암 치료에서 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.

Description

(5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진{(5,6-DIHYDRO)PYRIMIDO[4,5-E]INDOLIZINES}
본 발명은 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암의 치료에서 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 단백질 키나제의 활성을 조절하는, 특히 단백질 키나제 TTK(EC 2.7.12.1)의 활성을 저해하는 화학적 화합물에 관한 것이다. TTK는, Mps1로서 통상적으로 언급되고, 유사분열 검사점의 성분(component)이고, 이의 기전은 세포 분열 동안 2 딸 세포 상 자매 염색 분체 분리의 정확도를 보장한다. 유사분열 검사점에서의 결함 또는 이의 저해는 이수배수체를 야기한다. 배아 발생 동안 다수의 단일 분리 오류는 허용되지 않는다(not tolerated)[참조: Cohen, J., Science 296: 2164, 2002]. 대조적으로, 이수배수체는 고체 사람 종양에서 통상의 유전적 변화[참조: Lengauer, C. et al., Nature 396, 643; 1998]이고, 유방, 폐, 뇌[참조: Carter, S.L., et al., Nat. Genet. 38: 1043; 2006; Tannous, B.A., et al., J. Nat. Canc. Inst. 105, 1322; 2013] 및 결장직장(colorectal) 암[참조: Walther, A. et al., Gut 57: 941; 2008; Sheffer, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 7131, 2009]에서 나쁜 예후의 예측자(predictor)이다. TTK 발현은 염색체 불안정성을 갖는 유방 암에서[참조: Yuan, B. et al., Clin. Cancer Res.12: 405; 2006] 및 특히 삼중 음성 유방 암에서, 가장 공격적 타입의 유방 암[참조: Maire, V. et al., PLoS ONE 8(5) e63712; 2013]에서 증가된다. RNA 간섭에 의한 TTK 발현의 감소는 전체(gross) 염색체 분리-이상(mis-segregation) 및 세포 사멸을 야기하지만, 정상(비변형) 세포의 세포 생존력에는 영향을 미치지 않았다[참조: Yuan, B. et al.; Maire, V. et al.; Janssen, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 19108; 2009]. 다양한 종양 세포주에서 RNA 간섭에 의한 TTK 발현의 부분 저해는 온화한 염색체 분리-이상을 야기하지만, 치사율은 없었다[참조: Janssen, A. et al.]. 그러나, 이들 세포는, 낮은 용량의 항-유사분열 제제, 예를 들면, 파클리탁셀[참조: Janssen, A. et al.] 및 빈크리스틴[참조: Tannous, B.A., et al.]을 사용하는 치료에 더욱 민감하였다. 상기 데이터는 선택적 항-암 요법에 대한 접근법으로서 TTK 저해제에 대한 생물학적 근간을 제공한다.
TTK 키나제 저해제는 다양한 암의 치료에 유용하고, 단일 제제로서, 또는 화학요법제와 병용하여 적용될 수 있다.
WO 2012/101032 A1(Nerviano Medical Sciences SRL)은 단백질 키나제의 활성을 조절하고, 이에 따라, 조절되지 않은 단백질 키나제 활성에 의해 야기되는 질환의 치료에 유용한 트리사이클릭 피롤로 유도체에 관한 것이다.
WO2011/063908A1에서, 트리아졸로피리딘, 및 WO2012/080229A1 및 WO2011/013729A1에서, 이미다조-피라진은 Bayer Schering Pharma A.G.에 의해 TTK의 저해제로서 개시된다. 3개의 대표적인 저해제의 특성은 1 내지 10nM의 IC50을 갖는 TTK 키나제 활성의 저해를 나타내었고, 160nM 내지 > 10μM 범위의 IC50을 갖는 사람 암 세포주의 증식 저해를 나타내었다[참조: Jemaa, M. et al., Cell Death Different. 20: 1532; 2013]. 화합물, Mps-BAY2b 중 하나는, 마우스 이종이식 모델에서 HeLa-Matu 자궁 종양 세포 성장을 저해하는 것으로 나타났고, 이 모델에서 파클리탁셀의 효능을 증가시키고[참조: Jemaa, M. et al.], 이에 따라, 상기 화학요법이 RNA 간섭 기술로 이전에 나타낸 TTK 저해 효과를 민감화시킨다는 것을 확인시킨다[참조: Janssen, A. et al.].
WO2009/156315A1에서 피라졸로-퀴나졸린은 TTK의 저해제로서 개시된다(Nerviano Medical Sciences S.R.L.). 이 출원에 기재된 화합물, NMS-P715는, 8 내지 182nM의 최고 저해 농도의 반(IC50)으로 TTK 키나제 활성을 억제하고, 이는, 예비-인큐베이션 단계가 검정에 포함되는지 아닌지의 여부에 좌우된다[참조: Colombo, R., et al., Cancer Res. 70: 10255; 2010]. NMS-P715는 또한 1μM 이상의 IC50으로 다양한 종양 근원으로부터 암 세포주의 증식을 저해하고, A375 및 A2780 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장을 저해하였다[참조: Colombo, R. et al.].
WO2010/111406A2에서 화합물은 TTK의 저해제로서 개시된다(Myriad Pharmaceuticals, Inc.). 대표적인 화합물, MPI 4079605는, 1.8nM의 IC50로 TTK를 저해하였다[참조: Tardif, K.D., et al., Mol. Cancer Res. 10: 2267; 2011]. 72시간 동안 암 세포주의 치료는 적은 민감성을 갖는 다수 세포주를 나타내었다[참조: Tardif, K.D., et al.]. MPI 4079605는 레버신(reversine) 및 MPS1-IN-1과 구조적으로 유사하고, 이 둘은 다른 공개된 TTK의 저해제이다[참조: Kwiatkowski, N., et al., Nat. Chem. Biol. 6: 359; 2010; Santiguida, S., et al., J. Cell. Biol. 190: 73; 2010].
잠재적 키나제 저해 및 항-증식 활성을 갖는 TTK 저해제가 명백하게 필요하다.
본 발명자들은 일련의 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진을 합성하였고, 이들 화합물이 TTK 키나제 활성 및 종양 세포 성장의 증식의 매우 효과적인 저해제임을 발견하였다.
본 발명은 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 유도체를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 화학식 I에 따른 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 TTK 활성을 저해하는 화합물, 염색체 불안정성 또는 이수배수체에 의해 야기되거나 이와 관련된 과증식성 장애, 특히 암의 치료를 위한 이들의 단독 제제로서 또는 다른 활성 성분과 병용되는 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적은 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료에서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진의 암 치료에서의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 화학식 I에 따른 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는:
a) (6-10C)아릴,
b) (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, 둘 다의 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서 R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
R11은 H, 할로겐, (1-2C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-2C)알콕시 또는 OC2H3이고, 모든 알킬 및 알콕시 그룹은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R12는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
R13은 R131CH2, R132O, R133R134N, R135C(O), R136S, R136S(O), R136S(O)(NH), R137SO2, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 또는 (1-5C)헤테로아릴이고, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, 옥소, (1-2C)알콕시, (1-6C)알킬카보닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-5C)알콕시카보닐, (1-6C)알킬아미노카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐, (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐 또는 디[(1-2C)알킬]아미노로 임의로 치환되고, 각각의 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐 또는 헤테로사이클로알킬카보닐은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 (1-2C)알콕시로 임의로 치환되고;
R131은 (1-6C)알킬카보닐아미노, (3-6C)사이클로알킬카보닐아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R132는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (6-10C)아릴 또는 (1-5C)헤테로아릴이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 할로겐, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R133은 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬 (1-6C)알킬카보닐, (1-5C)알콕시카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R134는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
R135는 (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬아미노, 디[(1-6C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬아미노 또는 (3-6C)사이클로알킬아미노이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 옥소, 시아노 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R136은 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R137은 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬아미노, 디[(1-6C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬아미노 또는 (3-6C)사이클로알킬아미노이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R14는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
R15는 H, 할로겐이다.
상기 화학식 I에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00003
;
R21은 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시(1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐 또는 시아노이고;
R22는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
R23은 H, 할로겐, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노 또는 하이드록시이고;
R24는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
R25는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시(1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐 또는 시아노이고;
R26은 H, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-5C)헤테로사이클로알킬, (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬이고, 여기서, n은 1,2,3 또는 4의 정수를 나타내고, 모든 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬 그룹은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, (3-6C)사이클로알킬, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-5C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
흥미로운 양태에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00004
또한, 폴로-유사 키나제 1(PLK1) 보다 우수한 선택도를 갖는 매우 잠재적인 TTK 저해제는 R2가
Figure pct00005
인 것으로 증명되었다.
PLK1 이상의 이러한 선택도의 필연적인 결과로서, 이러한 정의의 R2를 만족시키는 화합물은 종종 오로라(Aurora) A(AurA) 및/또는 오로라 C(AurC) 키나제에 대한 높은 선택도를 나타낸다.
상기 화학식 I에서, R2에서 R21 및 R25 중 단지 하나는 H일 수 있다.
본원에 사용된 용어는 다음에 언급된다:
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직한 할로겐이고, 불소 또는 염소가 더 바람직하다.
(1-2C)알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, 메틸 또는 에틸이다. 메틸 그룹은 Me 또는 CH3로서 지시될 수 있다.
(1-3C)알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
(1-4C)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이고, (1-3C)알킬 그룹이 바람직하다.
(1-5C)알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 이소펜틸, (1-4C)알킬 그룹이 바람직하다.
(1-6C)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. (1-5C)알킬 그룹이 바람직하고, (1-4C)알킬이 보다 바람직하다.
(1-2C)알콕시는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 상기 알킬 모이어티(moiety)는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
(2-4C)알콕시는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 예를 들면, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시, 및 4급-부틸옥시이다. 에틸옥시 및 프로필옥시가 바람직하다. 에틸옥시 그룹이 보다 바람직하다.
(1-3C)알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 상기 알킬 모이어티는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. (1-2C)알콕시 그룹이 바람직하다.
(1-4C)알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 상기 알킬 모이어티는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. (1-3C)알콕시 그룹이 바람직하고, (1-2C)알콕시 그룹은 가장 바람직하다.
(1-5C)알콕시는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 상기 알킬 모이어티는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. (1-4C)알콕시 그룹이 바람직하고, (1-3C)알콕시 그룹이 보다 바람직하다.
(2-3C)알케닐은 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐 그룹을 의미하고, 예를 들면, 에테닐 또는 2-프로페닐이다.
(2-3C)알키닐은 에티닐 또는 2-프로피닐을 의미한다.
(3-4C)사이클로알킬은 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 의미하고, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.
(3-6C)사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 사이클로프로필 및 사이클로부틸이 바람직하다.
(2-5C)헤테로사이클로알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미하고, 이는 헤테로원자, 실현가능한 경우, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 옥세타닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐이 바람직하다. 가장 바람직한 (2-5C)헤테로사이클로알킬은 옥세타닐 및 아제티디닐이다.
(2-7C)헤테로사이클로알킬은 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자, 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 바람직한 (2-7C)헤테로사이클로알킬 그룹은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 헤테로원자를 통해, 실현가능한 경우, 부착될 수 있다.
(6-10C)아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 그룹을 의미하고, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 인데닐이다. 바람직한 (6-10C)아릴 그룹은 페닐이다.
(1-5C)헤테로아릴은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 그룹을 의미한다. (1-5C)헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 (1-5C)헤테로아릴 그룹은 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐이고, 보다 바람직한 (1-5C)헤테로아릴은 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 및 피리미딜이다.
(3-6C)사이클로알킬아미노는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 사이클로알킬 그룹으로 일치환된 아미노 그룹을 의미한다.
(1-6C)알킬아미노는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 알킬 그룹으로 일치환된 아미노 그룹을 의미한다. 바람직한 (1-6C)알킬아미노 그룹은 메틸아미노이다.
디[(1-2C)알킬]아미노는 알킬 그룹(들)으로 이치환된 아미노 그룹을 의미하고, 상기 알킬 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 디[(1-2C)알킬]아미노 그룹은 디메틸아미노이다.
디[(1-6C)알킬]아미노는 알킬 그룹(들)으로 이치환된 아미노 그룹을 의미하고, 하고, 상기 알킬 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 디[(1-6C)알킬]아미노 그룹은 N-메틸프로판-1-아미노이다.
(2-7C)헤테로사이클로알킬아미노는 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (2-7)헤테로사이클로알킬 그룹으로 일치환된 아미노 그룹을 의미한다.
(1-6C)알킬아미노카보닐은 아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미한다. 상기 아미노 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 알킬 그룹으로 일치환된다.
(2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (2-7C)헤테로사이클로알킬 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미한다.
(1-5C)알콕시카보닐은 알콕시 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미하고, 상기 알콕시 그룹의 알킬 모이어티는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
(1-6C)알킬설포닐은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (1-6C)알킬 그룹으로 치환된 설포닐 그룹을 의미한다.
(1-6C)알킬카보닐은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (1-6C)알킬 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미한다.
(3-6C)사이클로알킬카보닐은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (3-6C)사이클로알킬 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미한다.
(1-6C)알킬아미노카보닐은 아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미한다. 상기 아미노 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 알킬 그룹으로 일치환된다.
(1-6C)알킬카보닐아미노는 카보닐 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다. 상기 카보닐 그룹은 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 알킬 그룹으로 일치환된다.
(3-6C)사이클로알킬카보닐아미노는 카보닐 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다. 상기 카보닐 그룹은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 사이클로알킬 그룹으로 일치환된다.
(2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노는 카보닐 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다. 상기 카보닐 그룹은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (2-7C)헤테로사이클로알킬 그룹으로 일치환된다.
하이드록시(1-2C)알킬은 하이드록시 그룹으로 치환된 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (1-2C)알킬 그룹을 의미한다.
(1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬은 하나 이상의 (2-4C)알킬옥시 그룹으로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 (1-6C)알킬 그룹을 의미하고, 여기서, n은 1,2,3 또는 4의 정수를 나타내고, 알콕시 그룹은 하나를 다른 하나로 선형으로 연결된다. 마지막 (2-4C)알킬옥시 그룹은 (1-2C)알킬옥시 그룹으로 치환된다. (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬 그룹에서, 바람직한 (1-2C)알콕시 그룹은 메톡시이고, 바람직한 (2-4C)알콕시는 에톡시이고, 바람직한 (1-6C)알킬은 에틸이고, 바람직하게는 n은 1,2,3,4이고, n은 1 또는 2인 것이 가장 바람직하다.
다기능성 그룹을 갖는 상기한 정의에서, 부착점은 마지막 그룹에 존재한다.
치환체의 정의에서, 상기 치환체의 "알킬 그룹 전부"가 임의로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 이는 또한 알콕시 그룹의 알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원소/원소들 상 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 단, 지정된 원소의 정상 원자가는 존재하는 환경하에서 초과되지 않고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용가능하다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리, 및 효과적인 치료제로 제형화를 견뎌낼 정도로 충분히 강건한(survive) 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "임의로 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 모이어티로의 임의의 치환을 의미한다.
하나의 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이고, 여기서, R13은 R132O, R135C(O), (2-7C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-5C)헤테로아릴이고, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, (1-6C)알킬카보닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-5C)알콕시카보닐, (1-6C)알킬아미노카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐로 임의로 치환되고, 각각의 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐 또는 헤테로사이클로알킬카보닐은 (1-2C)알킬, 플루오로, (1-2C)알콕시로 임의로 치환되고; R132는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (6-10C)아릴 또는 (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 할로겐, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, R135는 (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬아미노, 디[(1-6C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬아미노 또는 (3-6C)사이클로알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 옥소, 시아노 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
또한 또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R13은 R132O, R135C(O)이거나; R13은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, (1-6C)알킬카보닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-5C)알콕시카보닐, (1-6C)알킬아미노카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐로 임의로 치환되고, 각각의 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐 또는 헤테로사이클로알킬카보닐은 (1-2C)알킬, 플루오로 또는 (1-2C)알콕시로 임의로 치환된다. R132는 (1-6C)알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 디[(1-2C)알킬]아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, R135는 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 호모-피페라지닐, (1-6C)알킬아미노, (3-6C)사이클로알킬아미노 또는 피페리디닐아미노, 아제티디닐아미노, 테트라하이드로피라닐아미노 또는 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 옥소, 시아노 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R1은
Figure pct00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한 또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이고, 여기서, R12 및 R15 각각은 H이고, R14는 H, 플루오로, 클로로 또는 (1-2C)알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R11은 H, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고, 모든 알킬 및 알콕시 그룹은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된다.
또한 또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는
Figure pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는
Figure pct00008
이다.
또한 또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R23은 H 또는 (1-6C)알킬이고, R22 및 R24 각각은 H이다.
또다른 양태에서 본 발명은 화학식에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R21은 H, 할로겐, (1-6C)알킬 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한 또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R23은 H 또는 (1-2C)알킬이고, R22 및 R24 각각은 H이고, R21 및 R25는 할로겐, (1-3C)알킬, 메톡시, 하이드록시메틸 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서, R26은 H, (1-6C)알킬, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬이고, 여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 모든 알킬, 옥세타닐 및 아제티디닐 그룹은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한, 모든 구체적 정의 R1, R2, R11 -15, R21 -26 및 R131 -137 및 모든 치환체 그룹이 상기 정의된 본 발명의 다양한 양상에서 화학식 I의 화합물의 정의 내에 임의로 조합으로 발생할 수 있는 이들 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 10μM 또는 이보다 낮은 IC50을 갖는 TTK에 대한 저해 효력을 갖는다. 또다른 양상에서 본 발명은 100nM 미만의 IC50을 갖는 TTK에 대한 저해 효력을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한 또다른 양상에서 본 발명은 10nM 미만의 IC50을 갖는 TTK에 대한 저해 효력을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
용어 IC50은 시험관내 최대 효과의 50% 저해에 요구되는 시험 화합물의 농도을 의미한다.
TTK 키나제 활성의 저해는 포스포케미칼 검정에 대한 고정된 금속 검정(IMAP)을 사용하여 측정될 수 있다. IMAP는 포스포릴화된 펩타이드 기질의 친화도 포획을 기초로 하는 균질한 형광 분극(FP) 검정이다. IMAP는 단백질 키나제에 의한 포스포릴화에서, 소위 IMAP 나노입자에 결합하는 플루오레세인-표지된 펩타이드 기질을 사용하고, 삼가 금속 착물로 유도체화된다. 결합은 펩타이드의 분자 텀블링(tumbling)의 비율(rate)의 변화를 야기하고, 기질 펩타이드에 부착된 플루오레세인 표지에 대해 관찰된 FP 값의 증가를 야기한다[참조: Gaudet, E.A. et al. J. Biomol. Screen 8: 164; 2003].
TTK 저해제의 생물학적 활성은 종양 세포주를 사용하는 증식 검정에서 측정될 수 있다. 종양 세포에 대한 화합물의 활성은 또한 콜로니 형성 검정에서, 및 동물 모델의 맥락에서, 사람 또는 마우스 세포주 또는 종양 조직으로 이식된 마우스에서 측정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기산 및/또는 유기산로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 염기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티(예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피리딘 또는 이미다졸), 및 산성 모이어티를 둘 다 포함할 수 있는 경우, 쯔비터이온("내부 염")은 형성될 수 있고, 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 산 또는 염기가 소정량, 예, 동등한 양을 배지, 예를 들면, 염이 침전되는 배지에서, 또는 수성 배지에서 반응시키고, 이어서, 동결건조시켜 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르메이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산이 문헌에 논의된다[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, J.of Pharm. Sci. (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33 201-21 7; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website].
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 갖는 염(예를 들면, 유기 아민), 예를 들면, 디사이클로헥실아민, 3급-부틸 아민, 및 아미노 산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 제제 예를 들면, 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타로 사급화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 형태(다형태로서 공지된 특성)로 결정화시키는 능력을 가질 수 있고, 이러한 다형태(polymorphic forms("polymorphs"))가 화학식 I의 범위 내에 존재하는 것을 이해할 수 있다. 다형태는 일반적으로 온도 또는 압력 또는 이들 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 공정에서 변화로부터 야기될 수 있다. 다형태는 당해 기술 분야에 공지된 다양한 물리적 특성, 예를 들면, x-레이 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 라세미체 혼합물을 포함하는 이의 혼합물의 입체이성체 형태 전부는, 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 도입하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물을 당해 기술 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리적 화학적 차이를 기초로 하여 이들의 개별적인 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 에난티오머는 적합한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄 보조제, 예를 들면, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)와 반응시켜 에난티오머 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 부분입체이성체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환(예를 들면, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 에난티오머는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 상이한 호변이성체 형태로 존재하는 것이 가능하고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭 뿐만 아니라 프로드럭의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들면, 에난티오머 형태(이는 비대칭 탄소의 부재에도 불구하고 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체, 및 부분입체이성체 형태를 포함하는 다양한 치환체 상 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것이 본 발명의 범위내에 고려된다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 Recommendations로 정의된 S 또는 R 배치를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명에 따른 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치 이성체, 라세미체 또는 프로드럭의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭에 동일하게 적용되는 것을 의도한다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물은 물로 동결건조시키는 경우, 수화된 종을 형성하거나, 적합한 유기 용매를 갖는 용액에 농축시키는 경우, 용매화된 종을 형성하는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된다. 본 발명의 화합물은 기재된 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 이들의 천연 동위원소 풍부(natural isotopic abundances)를 나타낼 수 있거나, 원자 중 하나 이상을 인위적으로 특정 동위원소(동일한 원자번호를 갖지만, 대개 천연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가짐)로 풍부하게 할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변화를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소(H)의 상기한 동위원소 형태는 프로튬 (1H) 및 듀테륨 (2H)을 포함한다. 프로튬은 천연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다.
중(heavier) 동위원소, 예를 들면, 듀테륨(즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구)으로부터 야기된 특정한 치료학적 이점을 수득할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라서 비-동위원소 표지된 시약을 적합한 동위원소 표지된 시약로 대체하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료를 위해 사용될 수 있다.
하나의 양상에서 본 발명의 화합물은 TTK-매개 질환 또는 상태를 위해 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염, 및 이의 약제학적 조성물이 TTK 단백질의 과발현 또는 과활성, 및/또는 TTK 활성의 비정상 발현, 활성, 또는 임의의 조절제의 조절, 또는 유사분열 검사점의 다른 조절제, 예를 들면, MAD1, MAD2, BUB1, BUBR1, BUB3 및 기타의 조절에 의해 야기되거나 이와 관련된 질환 및 상태를 치료하는데 질환 및 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다[참조: Kops, G.J.P.L., et al.; Nature Rev. Cancer 5: 773; 2005].
따라서, 본 발명의 하나의 양상에서, 화학식 I에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 TTK 단백질의 과발현 또는 과활성에 의해 야기되거나 이와 관련된 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
또다른 양상에서 화학식 I에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 과증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 과증식성 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 TTK를 규제, 조절 또는 저해하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양상에서 본 발명의 화합물은 비정상 세포 증식에 의해 야기된 질환 또는 상태, 및/또는 염색체 불안정성, 염색체 재배열, 및/또는 이수배수체에 관련된 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한 또다른 양상에서 본 발명의 화합물은 암의 치료, 특히 비조절된 세포 성장, 세포 증식 및/또는 세포 생존에 의해 야기되거나 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또다른 양상에서 본 발명의 화합물은 고체 종양, 혈액학적 종양, 및/또는 전이 뇌, 예를 들면, 유방 및 부인과 종양, 두경부 종양, 뇌 종양 및 뇌 전이, 비-소세포 및 소세포 폐 종양, 위장관 종양, 내분비기관 종양을 포함하는 흉부의 종양, 신장, 방광 및 전립샘 종양을 포함하는 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 백혈병 및 골수이형성증후군, 악성 림프종, 및/또는 이의 전이의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은 TTK 단백질의 과발현 또는 과활성에 의해 야기되거나 이와 관련된 질환 및 상태를 치료하는데 사용되는 의약의 제조를 위한 그리고 또는 과증식성 세포가 중요한 역할을 하는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 있다.
적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 적어도 하나의 다른 활성제와 병용되어 투여되는 치료 방법 및/또는 약제학적 조성물이 본원에 포함된다. 다른 활성제는 화학요법제, 항체, 또는 활성 폴리펩타이드일 수 있다.
또다른 양상에서 본 발명은 하나 이상의 다른 약물(들)과 병용하여 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제형의 다른 성분과 혼화성의 관점에서 허용가능하여야 하고 이의 수령자에게 유해하지 않아야 한다.
예를 들면, 표준 참조에서 기재된 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합하여[참조: Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing], 활성제가 고체 용량 단위, 예를 들면, 알약, 정제로 압축될 수 있거나, 캡슐제 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 액체에 의해 활성제는 예를 들면, 주입 제제와 같은 유체 조성물로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로 또는 예를 들면, 비내 스프레이와 같은 스프레이로 적용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단위 용량 당 미리결정된 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는, 예를 들면, 5㎍ 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 700mg, 보다 바람직하게는 5mg 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 치료될 상태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우되어 포함할 수 있다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 바람직한 단위 용량 조성물은 활성 성분의 상기 인용된 또는 적합한 분획으로 1일 용량 또는 서브-용량(투여를 위해 하나 1회 이상)을 포함하는 것이다. 추가로, 이러한 약제학적 조성물은 약제 기술에서 널리 공지된 방법 중 어느 것으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 국소, 흡입, 비내, 안내, 설하, 피하, 국부 또는 비경구(정맥내 및 근육내를 포함함) 경로 등으로, 투여를 위한 단위 용량 형태 모두로 투여하기 위해 개조될 수 있다. 이러한 조성물은 당해 약학 기술 분야에 공지된 임의의 방법으로, 예를 들면, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합되게 하여 제조할 수 있다. 용량 형태는 정제, 트로키, 분산액제, 현탁액제, 용액제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 단백질-약물 컨쥬게이트(conjugate)로서 투여될 수 있다. 화합물은 임의로 링커 분자와 펩타이드 또는 단백질, 예를 들면, 결합 단백질, 예를 들면, 항체에 공유결합될 수 있다. 이러한 접근법을 사용하여, 컨쥬게이트를 표적 조적에 전달할 수 있다. 이러한 컨쥬게이트를 제조하는 방법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물이 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로로 일반적으로 투여되는 다른 치료학적 제제와 병용하여 투여되는 경우, 수득한 약제학적 조성물은 동일한 경로로 투여될 수 있다는 것을 인지할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은, 예를 들면, 동물의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 이의 중증도, 특정한 화학식 I의 화합물, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 좌우되고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의자의 재량에 따를 것이다. 그러나, 부적합한 TTK 활성에 관련된 질환 또는 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일 5㎍ 내지 100mg/kg 수령자(포유동물)의 체중의 범위이고, 보통 1일 5㎍ 내지 10mg/kg 체중의 범위이다. 이러한 양은 1일 단일 용량으로 제공될 수 있거나, 보다 대개는 1일 다수(예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 서브-용량으로 제공되어 총 매일 용량이 동일하도록 할 수 있다. 이의 염 또는 용매화물의 유효량은 자체 화학식 I의 화합물의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.
일반적인 비경구 투여는 흡수에 더욱 좌우되는 다른 투여 방법 보다 더 적은 용량을 요구한다. 그러나, 사람에 대한 용량은 바람직하게는 체중 1kg당 0.0001 내지 25mg의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 목적하는 용량은 하나의 용량으로서 또는 하루 내내 적합한 간격으로 투여되는 다중 서브-용량으로서, 여성 수령자의 경우, 월경 주기 동안 적합한 1일 간격으로 투여되는 용량으로서 제시될 수 있다. 용량, 뿐만 아니라 투여 용법은, 여성 및 남성 수령자 사이에 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 보조제 및 임의로 다른 치료학적 제제와 혼합되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관련된다. 보조제는 당해 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수령자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다.
본 발명은 추가로 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
암의 치료를 위해 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 항암제와 병용될 수 있다. 이러한 제제의 예는 문헌에서 발견될 수 있다[참조: Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]. 당해 기술 분야의 통상의 숙련가는 제제의 병용이 약물의 특정한 특성 및 관련된 암을 기초로 하여 유용할 수 있다고 식별할 수 있다.
본 발명의 (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 유도체는 유기 화학 기술 분야에 잘 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sons]. 합성 순서 동안, 관련된 분자 중 어느 것에서 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌에 기재된 것으로 성취된다[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999]. 보호 그룹은 용이한 후속 단계에서 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 임의로 제거된다.
반응의 생성물은 목적하는 경우 이에 제한되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 임의로 단리되고 정제된다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하는 것을 임의로 특징으로 한다.
5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진 화학식 I의 화합물(여기서, R1 내지 Rx는 상기한 의미를 갖는다)을 반응식 I에 나타낸 일반 합성 경로로 제조할 수 있다. .
반응식 I
Figure pct00009
5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-아민(II)을 시판되는 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘으로부터 25% 수성 암모니아를 사용하여 주위 온도에서 제조할 수 있다. 이어서, 수득한 생성물과 나트륨 메탄올레이트를 메탄올 중에서 승온에서 반응시켜 5-브로모-2-메톡시-피리미딘-4-아민(III)을 수득할 수 있다. 화합물(IV)를 후속적으로, 화합물(III)으로부터 에틸아크릴레이트를 사용하여 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트과 같은 무기 염기의 존재하에 디옥산 및 물 또는 디메틸포름아미드의 배합물과 같은 적합한 용매계에서 제조할 수 있다. 이중 결합의 환원 및 후속적인 고리화를 적합한 촉매계 및 용매, 예를 들면, 메탄올 중 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 수행하고 락탐(V)를 제공할 수 있다. 에틸에스테르(VI)를 락탐(V)로부터 [1-(에톡시카보닐)사이클로프로필]트리스(페닐)포스포늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 THF 및 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드 중에서 제조할 수 있다. 화합물(VI)의 산화를 망간-옥사이드 또는 납(IV)아세테이트와 같은 산화 시약을 사용하여 수행하여 유도체(VII)를 제공할 수 있다. 화합물(VII)을, 트리메틸실릴요오다이드로 적합하게 탈보호하고 후속적으로 인(V) 옥시클로라이드를 가열 조건하에 사용하여 전환한 후, 유도체(IX)로 전환할 수 있다. 에틸 2-클로로-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트를 R1NH2로 치환하는 것을 산성 조건하에 트리플루오로아세트산 또는 진한 염화수소 용액 및 n-부탄올 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매를 사용하여 마이크로파 조사하에 수행할 수 있다. 대안적으로, R1NH2를 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들면, 팔라듐(II)아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 무기 염기, 예를 들면, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 디옥산 및 물과 같은 적합한 용매계에 도입하여 유도체(X)을 생성할 수 있다. 최종적으로, 유도체(X)를 화학식 I의 화합물로 전환하는 것은 먼저 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 화합물(X) 중 에스테르 관능기(functionality)의 비누화, 후속적인 아미드로의 축합에 의해 또는 강염기, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하는 에스테르 관능기의 아미노분해를 통해 수행될 수 있다.
피리미도[4,5-e]인돌리진 화학식 I의 화합물(여기서, R1 내지 Rx는 상기한 의미를 갖는다)을 반응식 II에 나타낸 일반 합성 경로로 제조할 수 있다.
반응식 II
Figure pct00010
화합물(VII)의 산화를 망간-옥사이드, 산소 또는 DDQ와 같은 산화 시약을 사용하여 수행하여 유도체(XI)를 제공할 수 있다. 화합물(XI)을, 트리메틸실릴요오다이드를 사용하여 적합하게 탈보호하고 후속적으로 인(V) 옥시클로라이드를 가열 조건하에 사용하여 전환한 후, 클로라이드(XIII)로 전환할 수 있다. 에틸 2-클로로-피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트를 R1NH2로 치환하는 것은 산성 조건하에 트리플루오로아세트산 또는 진한 염화수소 용액 및 n-부탄올 또는 이소프로판올와 같은 적합한 용매를 사용하여 마이크로파 조사하에 수행할 수 있다. 대안적으로, R1NH2를 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 무기 염기, 예를 들면, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에 디옥산 및 물과 같은 적합한 용매계에서 도입하여 유도체(XIV)를 생성할 수 있다. 최종적으로, 유도체(XIV)를 화학식 I의 화합물로 전환하는 것은 먼저 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 화합물(XIV)의 에스테르 관능기의 비누화 및 후속적인 아미드로의 축합에 의해 또는 강염기, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하는 에스테르 관능기의 아미노분해를 통해 수행될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 예시된다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 예시적인 양태이고, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다. 시약은 시판되거나 문헌의 절차에 따라서 제조된다.
방법 LCMS (A)
Figure pct00011
방법 LCMS (B)
Figure pct00012
방법 LCMS (C)
Figure pct00013
Figure pct00014
방법 분취용 HPLC
Figure pct00015
다음 약어는 화학 용어에 대하여 본 출원 전반에 걸쳐 사용된다:
TFA 트리플루오르아세트산
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라하이드로푸란
MeOH 메탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
Na2SO4 황산나트륨
TMS-Cl 클로로트리메틸실란
DiPEA N,N-디이소프로필에틸아민
EtOH 에탄올
10% Pd/C 목탄 상 10% 팔라듐
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 질량 분광 검출을 갖는 액체 크로마토그래피
NaOH 나트륨 하이드록사이드
HCl 염화수소
KOH 칼륨 하이드록사이드
NaHCO3 나트륨 비카보네이트
4-DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
Boc 부틸옥시카보닐
Cbz 벤질옥시카보닐
HNO3 질산
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
실시예에서 최종 생성물의 명칭은 Accelrys Draw(버젼 4.1)를 사용하여 생성한다.
중간체 1
에틸 2-클로로-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
(a) 5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-아민
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(150g; 658mmol)의 THF(445mL) 중 용액에 암모늄하이드록사이드(물 중 25%, 250mL)을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 소량으로 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 137.3g(정량적 수율)의 5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-아민을 수득하였다.
(b) 5-브로모-2-메톡시-피리미딘-4-아민
메탄올(1 L) 중 5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-아민(137.3g, 658mmol)의 현탁액에 분획으로 나트륨 메톡사이드(83.5g; 1.54mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소용적(약 400mL)으로 농축하고, 암모늄 클로라이드의 물 중 포화 용액(1.2 L)으로 부었다. 이러한 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 이후에, 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5-브로모-2-메톡시피리미딘-4-아민(133.7g, 99.4%)을 수득하였다.
(c) 에틸(E)-3-(4-아미노-2-메톡시-피리미딘-5-일)프로프-2-에노에이트
팔라듐(II) 아세테이트(1.21g, 5.5mmol) 및 트리페닐포스핀(3.40g, 13.0mmol)을 무수 및 산소-비함유 DMF(53mL)에 용해시키고, 5분 동안 30℃에서 교반하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 이러한 현탁액에 5-브로모-2-메톡시피리미딘-4-아민(44.1g, 216mmol)의 DMF(270mL) 중 용액 및 트리에틸아민(60.2mL, 432mmol) 및 에틸 아크릴레이트(23.5mL, 216mmol)의 DMF(50mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 o/n 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 소량으로 증발시켰다. 물(300mL) 및 염수(300mL)를 혼합물로 첨가하고, 이어서, 에틸 아세테이트(300mL, 2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헵탄 = 2:1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(38.2g, 77%).
(d) 2-메톡시-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
에틸(E)-3-(4-아미노-2-메톡시-피리미딘-5-일)프로프-2-에노에이트(12.52g, 56.1mmol)의 메탄올(250mL) 중 교반된 용액에 목탄 상 10% Pd(1.19 g)의 메탄올/에탄올=3/1 v/v%(30mL) 중 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서, 암모늄 포메이트(35.3g, 561mmol)를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 o/n 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 새로운 분획의 암모늄 포메이트(20g, 317mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 밤새 환류에서 계속하였다. 반응 혼합물을 Decalite®에서 여과하고, Pd-C/ Decalite® 잔사를 디클로로메탄/메탄올 = 8/2 v/v%로 세척하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 9.4g(94%)의 2-메톡시-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 수득하였다.
(e) 에틸 2-메톡시-5,6,8,9-테트라하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
2-메톡시-6,8-디하이드로-5H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(4.79g, 26.8mmol)을 THF(200mL) 중에서 기계적 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 3-구 플라스크(500mL)에서 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 1.18g, 29.4mmol)를 2개의 배치(batches)로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (1-에톡시카보닐사이클로프로필)트리페닐포스포늄 테트라플루오로보레이트(13.6g, 29.4mmol)를 첨가하고, 수득한 현탁액을 환류까지 가열하고, 환류 온도에서 3일 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수/물/EtOAc(450mL)의 1/1/1 혼합물에 부었다. 물 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 18.05g의 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
(f) 에틸 2-메톡시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
에틸 2-메톡시-5,6,8,9-테트라하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(18.05g, 26.2mmol)의 디클로로메탄(100mL) 중 교반된 용액에 아세트산(3.15g, 3mL) 및 납(IV)아세테이트(13.9g, 31.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, PE 필터에서 여과하여 Pb-염을 제거하고, Pb-잔사를 2 x 30mL DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(300mL)에 용해시켰다. 나트륨 비카보네이트(5%)의 용액을 pH 약 8.5까지 첨가하였다. 유기 및 물 층 둘 다를 Decalite®에서 여과하여 임의의 잔여 염을 제거하였다. 물 층을 후속적으로 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 나트륨 비카보네이트-용액(100mL), 물(100mL), 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.74g, 2단계에 걸쳐서 66%).
(g) 에틸 2-하이드록시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
나트륨 요오다이드(7.83g, 52.2mmol)를 아세토니트릴(150mL) 중 에틸 2-메톡시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(4.74g, 17.3mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 아세토니트릴(30mL)에 용해시킨 트리메틸실릴 클로라이드(5.64g, 6.59mL)를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. NaI(1 eq)를 첨가하고, 아세토니트릴(6mL) 중 추가의 TMS-Cl(0.94g, 1.1mmol)을 적가하고, 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 200mL DCM/MeOH(4/1)에 현탁시키고, 나트륨 티오설페이트(200mL)의 포화된 용액 및 물(200mL)의 혼합물로 추출하였다. 물 층을 3x150mL DCM/MeOH(4/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 잔사를 40℃에서 진공하에 18시간 동안 건조시켜 3.89g 에틸 2-하이드록시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(86%)를 수득하였다.
(h) 에틸 2-클로로-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(중간체 1)
N,N-디메틸아닐린(182mg, 191 uL, 1.50mmol)을 에틸 2-하이드록시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(3.89g, 15.0mmol)의 아세토니트릴(100mL) 중 용액에 첨가하였다. 인(V) 옥시클로라이드(11.5g, 7.00mL, 75.0mmol)의 아세토니트릴(15mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 황색 현탁액을 4시간 동안 65℃로 가열하고, 그 동안 현탁액이 맑은 용액으로 변하였다. 냉각 후, 혼합물을 25% 수성 암모니아(200mL, 86.7 eq.) 및 빙수(250mL)의 교반된 혼합물 중에 서서히 붓고, 온도를 10℃ 아래로 15 내지 20분 내에 유지하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 고체를 200mL EtOAc에 용해시키고, 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 미백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.05g, 73%).
중간체 A
4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
(a) N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드
3-메톡시-4-니트로벤조산(1g, 5.07mmol), HATU(2.31g, 6.1mmol), 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(1.13g, 12.7mmol)의 디클로로메탄(20mL) 중 혼합물을 빙냉 수 욕에서 교반하고, DiPEA(2.2mL, 12.7mmol)를 첨가하였다. 10분 후 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 후속적으로 5% 나트륨 비카보네이트 용액(3 x 75mL), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 1.47g의 조 N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드(정량적)를 수득하였다.
(b) 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 A)
N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-4-니트로-벤즈아미드(1.46g, 5.44mmol)의 EtOH (70mL) 중 용액을 H-큐브 연속-유동 반응기(10% Pd/C, 30℃, 1 bar, 풀(full) H2 modus,1mL/min)를 사용하여 수소화하였다. 수득한 용액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/25% NH3 = 10/0/0 내지 9/1/0 내지 9/0.9/0.1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(775mg, 60%).
중간체 B
2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
(a) 1-메틸-4-(3-메틸-4-니트로-페닐)피페라진
N-메틸피페라진(752μL, 6.79mmol)을 4-플루오로-2-메틸-1-니트로-벤젠(527mg, 3.39mmol)에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 수행하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 1/0 내지 9/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(786mg, 98%).
(b) 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(중간체 B)
1-메틸-4-(3-메틸-4-니트로-페닐)피페라진(393mg, 1.67mmol)의 에탄올(10mL) 중 교반된 용액에 목탄 상 10% Pd(35mg)의 에탄올(6mL) 중 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서, 암모늄 포메이트(1.05g; 16.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Decalite®에서 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 268mg(78%)의 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
중간체 2
2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카보닐 클로라이드
(a) 에틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
에틸 2-클로로-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(중간체 1, 381mg, 1.37mmol)의 n-부탄올(11mL) 중 현탁액에 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(중간체 B, 268mg, 1.3mmol) 및 트리플루오로아세트산(200㎕; 2.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 나트륨 비카보네이트의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 증발시켜 에틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(211mg, 34% 수율)를 수득하였다.
(b) 2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카보닐 클로라이드(중간체 2)
에틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(211mg, 0.47mmol)의 8mL 절대 에탄올 중 용액에 2M NaOH-용액(591㎕ (2.5 eq). 1.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 o/n 가열하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고, 고진공하에 건조하였다. 수득한 잔사를 물에 용해시키고, o/n 실온에서 교반하고, 동결건조시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
티오닐 클로라이드(682μL, 9.4mmol)를 조 나트륨 2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(242mg, 0.47mmol theor.)의 디클로로메탄(10mL) 중 냉각된(0℃) 현탁액에 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 o/n 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 톨루엔(2 x 10mL)으로 공-증발시켜 2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카보닐 클로라이드를 황색/갈색 분말(354mg, 정량적 조 수율)로서 수득하였다.
중간체 C
2-메톡시-4-모르폴리노-아닐린
이러한 화합물을 중간체 B-a에 기재된 것과 유사한 방식으로 모르폴린 및 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠(1.3g, 95%)으로부터 출발하여 제조하였다. 이에 따라 수득된 4-(3-메톡시-4-니트로-페닐)모르폴린(1.3g, 5.46mmol)을 THF(45mL)에 용해시키고, 아세트산(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아연(7.09g, 109mmol)을 소분획으로 첨가하고 온도를 20℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸 후, 혼합물을 Decalite®에서 여과하고, Zn- Decalite® 잔사를 EtOAc(20mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 1N NaOH-용액(25mL), 이어서, 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 2-메톡시-4-모르폴리노-아닐린(1.05g, 92%)을 수득하였다.
중간체 D
2-메틸-6-모르폴리노-피리딘-3-아민
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, 모르폴린 및 6-클로로-3-니트로-2-피콜린으로부터 출발하여 표제 화합물(156.9mg, 82%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 E
2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
(a) 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트
DMF(100mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(3.0g, 14.52mmol) 및 칼륨 카보네이트(6g, 43.6mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(1.8g, 28.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이후에, 혼합물을 물/염수로 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 = 1/9 v/v%)로 정제하여 3급-부틸-(4-브로모-2-클로로-페닐)-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(2.5g, 42.3 %)를 황색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
(b) 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카바메이트
3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(500mg, 1.23mmol), 1-메틸피페라진(166μL, 1.48mmol), 팔라듐(II)아세테이트(27.6mg, 0.12mmol), (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(119mg, 0.20mmol) 및 세슘 카보네이트(1.2g, 3.69mmol)의 톨루엔(20mL) 중 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 95/5 v/v%)로 정제하여 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[2-클로로-4-메틸피페라진-1-일)페닐] 카바메이트(480mg, 91.6 %)를 수득하였다.
(c) 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(중간체 E)
3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[2-클로로-4-메틸피페라진-1-일)페닐] 카바메이트(260mg; 0.61mmol)를 DCM(4mL)에 용해시켰다. TFA(4mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM(10mL)에 용해시키고, 5% 나트륨 비카보네이트 용액(10mL)로 부었다. 물 층을 DCM(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 PE-필터에서 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일(105mg, 76%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 F
2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, N-메틸피페라진 및 2-메톡시-4-플루오로니트로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(1.38g, 94%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 G
2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
(a) 2-에톡시-4-플루오로-1-니트로-벤젠
에탄올(0.735mL, 12.6mmol)의 THF(15mL) 중 냉각된(0℃) 혼합물에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60% 분산액, 553mg, 13.83mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후에, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(1.38mL, 12.6mmol)의 THF(25mL) 중 용액을 적가하였다. 추가로 90분 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 85/15 v/v%)로 정제하여 2-에톡시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(2.15g, 92 %)을 수득하였다.
(b) 1-(3-에톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진
N-메틸피페라진(603μL, 5.44mmol)을 2-에톡시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(500mg, 2.7mmol)에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 후속적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/0 내지 9/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(646mg, 90%).
(c) 2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(중간체 G)
1-(3-에톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진(265mg, 1.0mmol)의 에탄올(5mL) 중 교반된 용액에 목탄 상 10% Pd(22mg)의 에탄올(6mL) 중 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 암모늄 포메이트(630mg; 10.0mmol)를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 환류 온도에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Decalite®에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 후속적으로 디클로로메탄에 용해시키고, 나트륨 비카보네이트의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 231mg(98%)의 2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
중간체 H
3급-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시-페닐)피페라진-1-카복실레이트
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 및 2-메톡시-4-플루오로니트로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(245mg, 91%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 I
벤질 4-(4-아미노-3-메틸-페닐)피페라진-1-카복실레이트
이러한 화합물을 중간체 C에 기재된 것과 유사한 방식으로, 벤질 피페라진-1-카복실레이트 및 4-플루오로-2-메틸-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(327mg, 정량적)을 수득하여 제조하였다.
중간체 J
2-(디플루오로메톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
5-플루오로-2-니트로-페놀(500mg, 3.18mmol)의 DMF(6ml) 중 용액에 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(970mg, 6.36mmol) 및 디나트륨 카보네이트(405mg, 3.82mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 후속적으로 실온에서 3일 동안 교반하였다. 4M HCl-용액을 맑은 용액이 수득될 때까지 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M NaOH-용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 10/0 내지 8/2 v/v%)로 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠(493mg, 75%)을 수득하였다.
표제 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, N-메틸피페라진 및 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 180mg(80%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 K
4-메틸-6-모르폴리노-피리딘-3-아민
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, 모르폴린 및 2-클로로-5-니트로-4-피콜린으로부터 출발하여 표제 화합물(122.9mg, 81.5%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 L
4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
이러한 화합물을 중간체 A에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 3-메톡시-4-니트로벤조산으로부터 출발하여 표제 화합물(980mg, 82%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 M
4-아미노-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
이러한 화합물을 중간체 A-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 4-아미노-3-메틸벤조산으로부터 출발하여 표제 화합물(700mg, 70%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 N
4-아미노-3-클로로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
이러한 화합물을 중간체 A-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 4-아미노-3-클로로벤조산으로부터 출발하여 표제 화합물(1.64g, 정량적)을 수득하여 제조하였다.
중간체 O
4-아미노-3-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
이러한 화합물을 중간체 A-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 4-아미노-3-플루오로벤조산으로부터 출발하여 표제 화합물(170mg, 16%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 P
4-아미노-3-에톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
(a) 3-에톡시-4-니트로-벤조산
3-플루오로-4-니트로벤조산(1.50g, 8.11mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(1.05g, 18.6mmol)를 에탄올(25mL)에서 실온에서 교반하였다. 수득한 현탁액을 환류까지 천천히 가열하고(10분), 그 동안 반응 혼합물은 진홍색 용액으로 변한다. 환류에서 10분 가열하고, 격렬한 교반하에 농후한 고체가 침전된다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)을 첨가하였다. 다음에, 2M HCl-용액(9.3mL)을 pH < 2까지 첨가하였다. 수득한 침전물을 격렬하게 교반하고, 여과하고, 잔사를 물(2 x 10mL)로 세척하였다. 잔사를 40℃에서 진공하에 건조시켜 1.53g 3-에톡시-4-니트로-벤조산(89%)을 수득하였다.
(b) 4-아미노-3-에톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(중간체 P)
표제 화합물을 중간체 A에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 3-에톡시-4-니트로벤조산으로부터 출발하여 190mg 4-아미노-3-에톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드를 수득하여 제조하였다(70%).
중간체 Q
4-아미노-3-(디플루오로메톡시)-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
이러한 화합물을 중간체 A-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 4-아미노-3-(디플루오로메톡시)벤조에이트로부터 출발하여 표제 화합물(130mg, 29.5%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 R
2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아닐린
(a) 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)페닐]카바메이트
3급-부틸 N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)카바메이트(150mg, 0.5mmol), 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(118mg, 0.5mmol), 테트라키스(트리-페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg, 0.05mmol) 및 칼륨 카보네이트(207mg, 1.5mmol)의 디옥산(4mL) 중 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사하에하에 20분 동안 밀봉 관에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 25/75 v/v%)로 정제하여 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)페닐]카바메이트(126.8mg, 77 %)를 수득하였다.
(b) 2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아닐린(중간체 R)
3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)페닐]카바메이트(127mg, 0.38mmol)를 DCM(2mL)에 용해시켰다. TFA(3mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 갈색 오일(313mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 S
2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐린
(a) 4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-1-메틸-피페리딘
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠(750mg, 4.38mmol)의 톨루엔(10mL) 중 용액에 10mL의 25% KOH-용액, 4-하이드록시-N-메틸피페리딘(1009mg, 8.76mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드(282mg, 0.876mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ o/n에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 99/1 내지 9/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (650mg, 55.7%)
(b) 2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐린(중간체 S)
10% Pd/C(20mg)를 에탄올 중 현탁액으로서 4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-1-메틸-피페리딘(200mg, 0.75mmol)의 에탄올(5mL) 중 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 암모늄 포메이트(473mg, 7.5mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Decalite®에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 이후에, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3의 5% 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐린(169.5mg, 95.6%)을 수득하였다.
중간체 T
2-메틸-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐린
이러한 화합물을 중간체 S에 기재된 것과 유사한 방식으로, 1-메틸피페리딘-4-올 및 4-플루오로-2-메틸-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(151.7mg, 81%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 U
4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐린
(a) 2-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-N,N-디메틸-에탄아민
N,N-디메틸에탄올아민(651μL, 6.43mmol)의 THF(5mL) 중 냉각된(0℃) 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 385mg)를 분획으로 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이어서, 5mL의 무수 THF 중 4-플루오로-2-메톡시1-니트로-벤젠(1g, 5.84mmol)을 적가하였다. 용액을 o/n 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다(각각 50mL). 유기 층을 수집하고, 수성 층을 후속적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl-용액, 물, 5%-나트륨 비카보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 (헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 1/1 v/v%) 중 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (720mg, 51.3%)
(b) 4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐린(중간체 U)
이러한 화합물을 중간체 Sb에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(144.8mg, 68.9%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 V
4-아미노-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
이러한 화합물을 중간체 A-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-1-메틸피페리딘 및 4-아미노-벤조산으로부터 출발하여 표제 화합물(170mg, 16%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 W
2-메틸-4-모르폴리노-아닐린
이러한 화합물을 중간체 C에 기재된 것과 유사한 방식으로, 모르폴린 및 5-플루오로-2-니트로톨루엔으로부터 출발하여 표제 화합물(8.77g, 92%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 X
2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
표제 화합물을 중간체 G에 기재된 것과 유사한 방식으로, 1-메틸피페라진 및 4-플루오로-2-이소프로폭시-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(337mg, 50%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Y
2-메톡시-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-아닐린
이러한 화합물을 중간체 U에 기재된 것과 유사한 방식으로, 1-메틸피롤리딘-3-올 및 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(199mg, 84%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Z
벤질 3-(4-아미노-3-메틸-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
(a) 3급-부틸 3-(3-메틸-4-니트로-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
N-Boc-3-하이드록시-아제티딘(1.84g, 10.6mmol)의 THF(10mL) 중 냉각된(0℃) 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 382mg)를 분획으로 첨가하였다. 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서, 10mL의 무수 THF 중 2-니트로-5-플루오로톨루엔(1.5g, 9.79mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 o/n 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다(각각 50mL). 유기 층을 수집하고, 수성 층을 후속적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl-용액, 물, 5%-나트륨 비카보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 1/1 v/v%)로 정제하여 2.24g(75.1%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 벤질 3-(3-메틸-4-니트로-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
3급-부틸 3-(3-메틸-4-니트로-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(2.24g, 7.3mmol)의 DCM(20mL) 중 용액에 HCl의 디옥산 중 4N 용액(9.1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 2회 에탄올로 공-증발시켜 탈보호된 화합물(1.7g, 95%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 조 3-(3-메틸-4-니트로-페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드(1.7g, 7.97mmol)의 DCM(25mL) 중 교반된 현탁액에 트리에틸아민(2.8mL, 20mmol)을 첨가하였다. N-(벤질옥시카보닐옥시)-석신이미드(2.19g; 8.77mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 5% 나트륨 비카보네이트 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 50/50 v/v%)로 정제하여 2.17g(80%)의 벤질 3-(3-메틸-4-니트로-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
(c) 벤질 3-(4-아미노-3-메틸-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(중간체 Z)
이러한 화합물을 중간체 C에 기재된 것과 유사한 방식으로, 벤질 3-(3-메틸-4-니트로-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 표제 화합물(145.3mg, 39%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZA
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시-아닐린
이러한 화합물을 중간체 R에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3급-부틸 N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)카바메이트 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸로부터 출발하여 표제 화합물(96mg)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZB
벤질 3-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
이러한 화합물을 중간체 Z에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 및 N-Boc-3-하이드록시-아제티딘으로부터 출발하여 표제 화합물(215.1mg, 55%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZC
4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리듀테리오메톡시)아닐린
(a) 4-플루오로-1-니트로-2-(트리듀테리오메톡시)벤젠
5-플루오로-2-니트로페놀(1.5g, 9.55mmol)의 아세톤 (20mL) 중 용액에 K2CO3(2.31g, 16.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 현탁액에 듀테로화 요오도메탄(0.71mL, 11.46mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 o/n 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 4-플루오로-1-니트로-2-(트리듀테리오메톡시)벤젠(1.67g, 100%)을 수득하였다.
(b) 1-메틸-4-[4-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]피페라진
4-플루오로-1-니트로-2-(트리듀테리오메톡시)벤젠(1.67g, 9.55mmol) 및 N-메틸피페라진(2.12mL, 19.1mmol)을 THF(1mL)에서 합하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후 형성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-메틸-4-[4-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]피페라진(1.67g, 80.7%)을 수득하였다.
(c) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리듀테리오메톡시)아닐린(중간체 ZC)
이러한 화합물을 중간체 B 단계 b에 기재된 것과 유사한 방식으로, 1-메틸-4-[4-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]피페라진으로부터 출발하여 표제 화합물(177.8mg)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZD
2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, N-메틸피페라진 및 6-클로로-3-니트로-2-피콜린으로부터 출발하여 표제 화합물(188.9mg, 92%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZE
벤질 4-(4-아미노-3-메톡시-페닐)피페라진-1-카복실레이트
이러한 화합물을 중간체 B-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 벤질 피페라진-1-카복실레이트 및 2-메톡시-4-플루오로니트로벤젠으로부터 출발하여 제조하였다. 중간체 C에 대해 기재된 절차를 사용하여 환원시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다(1.2g, 95%).
중간체 ZF
4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
(a) 2-클로로-4-메톡시-5-니트로-피리미딘
2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(1.00g; 5.2mmol)의 메탄올(30mL) 중 용액에 나트륨 메톡사이드(278mg, 5.2mmol)의 메탄올(5mL) 중 용액을 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -10℃에서 교반하였다. 아세트산(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 한다. 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 5% NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 4/1 v/v%)로 정제하여 281.9mg(29%)의 2-클로로-4-메톡시-5-니트로-피리미딘을 수득하였다.
(b) 4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-아민(중간체 ZF)
이러한 화합물을 중간체 B 단계 b에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-클로로-4-메톡시-5-니트로-피리미딘 및 N-메틸피페라진으로부터 출발하여 표제 화합물(212.8mg, 89%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZG
2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, N-메틸피페라진 및 5-플루오로-4-메틸-2-니트로아니솔로부터 출발하여 표제 화합물(94.4mg, 정량적)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZH
벤질 4-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
이러한 화합물을 중간체 B-a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 벤질 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 2-메톡시-4-플루오로니트로벤젠으로부터 출발하여 제조하였다. 중간체 C에 대해 기재된 절차를 사용하여 환원시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다(295.4mg, 97%).
중간체 ZI
N4-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시-N4-메틸-벤젠-1,4-디아민
이러한 화합물을 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, N,N',N'-트리메틸프로판-1,3-디아민 및 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(148.8mg, 94%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 ZJ
2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)아닐린
이러한 화합물을 중간체 S에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-메톡시에탄올 및 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물(113.4mg, 정량적)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Aa
1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
(a) 1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸
DMF(50mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸(2.5g, 17.7mmol) 및 세슘 카보네이트(6.06g, 18.6mmol)의 용액에 2-브로모에틸 메틸 에테르(2.59g, 1.75mL, 18.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 실온으로, 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트(3x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄s = 1/4 v/v%)로 정제하여 1-(2-메톡시에틸)3,5-디메틸-4-니트로-피라졸(2.66g, 75.4%)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
(b) 1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸(245mg, 1.22mmol)을 메탄올(25mL)에 용해시켰다. 수득한 용액을 H-큐브 연속-유동 수소화 반응기(10% Pd/C, 30℃에서, 8-10 bar, 1mL/min, 풀 H2 modus)를 사용하여 수소화하였다. 수득한 용액을 진공하에 농축하여 208mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 밝은-갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 Ab
3,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 Aa-b에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸로부터 출발하여 110mg 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민(정량적)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Ac
3,5-디에틸-1H-피라졸-4-아민
(a) 3,5-디에틸-1H-피라졸
물(10mL) 중 3,5-헵탄디온 (2g, 15.6mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.77g, 15.8mmol)의 용액에 아세트산(1액적)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류까지 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 1.8g의 표제 화합물을 제조하였다. 이러한 화합물을 다음 단계에서 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
(b) 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸
3,5-디에틸-1H-피라졸(1.8g, 14.5mmol) 및 진한 황산(1.5ml)의 냉각된(0℃) 혼합물에 서서히 격렬한 교반하에 발연 HNO3(4.35ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 이어서, 빙냉 나트륨 비카보네이트의 포화 용액에 조심스럽게 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 2.52g 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸을 수득하였다.
(c) 3,5-디에틸-1H-피라졸-4-아민(중간체 Ac)
표제 화합물을 중간체 Aa-b에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸로부터 출발하여 3,5-디에틸-1H-피라졸-4-아민(174mg, 71%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Ad
5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-아민
(a) 5-클로로-1,3-디메틸-4-니트로-피라졸
5-클로로-1,3-디메틸-피라졸(1g, 7.66mmol) 및 진한 황산(750㎕)의 냉각된(0℃) 혼합물에 서서히 격렬한 교반하에 발연 HNO3(2.1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 이어서, 빙냉 나트륨 비카보네이트의 포화 용액에 조심스럽게 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 5-클로로-1,3-디메틸-4-니트로-피라졸(1.1g, 82%)을 수득하였다.
(b) 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-아민(중간체 Ad)
5-클로로-1,3-디메틸-4-니트로-피라졸(146mg, 1mmol)의 THF(5mL) 중 교반된 용액에 아세트산(1.1mL, 16mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아연(1.31g, 20mmol)을 소분획으로 첨가하고, 온도를 20℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸 후, 혼합물을 Decalite®에서 여과하고, Zn- Decalite® 잔사를 DCM/MeOH 9:1로 세척하였다. 합한 여과물을 5% NaHCO3-용액, 이어서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(78mg, 53%).
중간체 Ae
3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 Aa에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸로부터 출발하여 3,5-디에틸-1H-피라졸-4-아민(143mg, 36%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Af
1-(4-아미노-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올
(a) 1-(3,5-디메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올
아세토니트릴(10mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸(706mg, 5mmol) 및 DBU(1.49mL, 10mmol)의 용액에 이소부틸렌-옥사이드(669μL, 7.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각 후 실온으로, 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl-용액, 물 및 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 100/0 내지 60/40 v/v%)로 정제하여 1-(3,5-디메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올(799mg, 75%)을 수득하였다.
(b) 1-(4-아미노-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올(중간체 Af)
이러한 화합물을 중간체 B 단계 b에 기재된 것과 유사한 방식으로, 1-(3,5-디메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올로부터 출발하여 표제 화합물(229mg, 39%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Ag
3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-아민
(a) 3급-부틸 N-(3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-일)카바메이트
디페닐포스포릴 아지드(2.51mL, 11.6mmol)를 3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산(1.5g, 9.67mmol), 트리에틸아민(2.7mL, 19.3mmol), 및 3급-부틸알콜(0.92mL, 9.67mmol)의 톨루엔(50mL) 중 용액에 첨가하고, 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 EtOAc(50mL)에 흡수시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 10/0 내지 7/3 v/v% 중에서 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 포함하는 분획을 풀링하고(pooled), 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (1.67g, 76.3%)
(b) 3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-아민(중간체 Ag)
3급-부틸 N-(3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-일)카바메이트(500mg, 2.2mmol)를 TFA/디클로로메탄=1/1 v/v%(5mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 이어서, SCX-2 컬럼에서 여과하였다. 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 목적하는 생성물을 0.7N 암모니아/메탄올 용액으로 용리하였다. 수득한 용리액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(302.7mg, 92%).
중간체 Ah
1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
(a) 1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸
THF(10mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸(250mg, 1.77mmol), 트리에틸렌 글리콜 모노메틸에테르(482μL, 3.01mmol) 및 트리페닐포스핀(789mg, 3.01mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 40% DEAD의 톨루엔 중 용액(1.31mL, 3.01mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 10% NaCl-용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 99/1 내지 95/5 v/v%)로 정제하여 1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸(1.7g, 조 물질)을 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-아민(중간체 Ah)
1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸(1.5g, 1.77mmol theor.)을 THF(15mL)에 용해시키고, 아세트산(1.6mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아연(2.3g, 35.4mmol)을 소분획으로 첨가하고, 온도를 20℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸 후, 혼합물을 Decalite® 및 Zn-Decalite®에서 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 1N NaOH-용액, 이어서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 이어서, SCX-2 컬럼에서 여과하였다. 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 목적하는 생성물을 0.7 N 암모니아/메탄올 용액으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다(340.1mg, 74.7%).
중간체 Ai
3급-부틸 3-(4-아미노-3,5-디메틸-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 Ah에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸 및 1-Boc-3-하이드록시아제티딘으로부터 출발하여 261.1mg의 3급-부틸 3-(4-아미노-3,5-디메틸-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(정량적)를 수득하여 제조하였다.
중간체 Aj
3,5-디메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 Ah에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸 및 2-하이드록시메틸옥세탄으로부터 출발하여 116mg의 3,5-디메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)피라졸-4-아민(36.2%.)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Ak
3,5-디에틸-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 Aa에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸(중간체 Ac-b) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-에탄으로부터 출발하여 290mg의 3,5-디에틸-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-아민(72.2%.)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Al
3,5-디에틸-1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 Aa에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸(중간체 Ac-b) 및 톨루엔-4-설폰산 옥세탄-3-일 에스테르로부터 출발하여 165mg의 3,5-디에틸-1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-아민(47.7%.)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Am
1-(2-디메틸아미노에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 Ah에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸 및 N,N-디메틸에탄올아민으로부터 출발하여 380.4mg의 1-(2-디메틸아미노에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-아민(정량적)을 수득하여 제조하였다.
실시예 1
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
(a) 에틸 2-[4-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
에틸 2-클로로-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(중간체 1, 200mg, 0.72mmol), 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드(중간체 A, 172mg, 0.72mmol) 및 세슘 카보네이트(937mg; 2.89mmol)를 디옥산(20ml)에 현탁시켰다. 질소를 혼합물을 통과하여 30℃에서 5분 동안 발포시키고, 이어서, 9,9-비스-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(41.7mg, 72 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(33.0mg, 36 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 질소 기체의 흐름하에 교반하였다. 에틸 아세테이트/물/염수 = 1/1/1 v/v%(50mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 15분 동안 계속하였다. Decalite®에서 여과 후, 물 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 후속적으로 물(40mL), 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/0 내지 9/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(190mg, 55.3%).
(b) N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
LiHDMS(THF/에틸벤젠 중 1M, 0.61mL , 0.61mmol)를 2,6-디메틸아닐린(38.5μL, 0.31mmol)의 THF(1mL) 중 냉각된(0℃ ) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 교반한 후, THF(3mL) 중 에틸 2-[4-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(50mg, 0.10mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 교반을 0℃에서 90분 동안 0℃에서 계속하였다. 추가의 LiHMDS(100㎕)를 실온에서 적가하고, 교반을 2시간 동안 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 20mL 포화된 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 동결건조하여 N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(10mg, 18%)를 수득하였다. 데이터: LCMS (B) Rt: 14.432 min; m/z 555.3 (M+H)+.
실시예 2
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카보닐 클로라이드(중간체 2, 52mg, 0.07mmol theor.)의 아세토니트릴(2mL) 중 현탁액에 2-클로로-6-메틸아닐린(15μL, 0.12mmol) 및 촉매량의 4-DMAP를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 o/n 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 5% NaHCO3-용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 PE-필터에서 분리시키고, 증발시켜 28mg의 표제 화합물을 수득하였다(74% 수율). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.852 min; m/z 542.2/544.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 3
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-(2-메톡시-4-모르폴리노-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 C를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.8mg, 17%). 데이터: LCMS (A) Rt: 8.031 min; m/z 587,1/589,1 (M+H)+ (브로마이드-패턴).
실시예 4
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 시판되는 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 6-에틸-o-톨루이딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 58%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.456 min; m/z 522.3 (M+H)+.
실시예 5
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[(2-메틸-6-모르폴리노-3-피리딜)아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 D를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 58%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.991 min; m/z 530.2/532.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 6
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 E를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 11%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.886 min; m/z 562.2 (M+H)+.
실시예 7
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-플루오로-4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 1-a 및 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 O를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 20%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.469 min; m/z 568.3 (M+H)+.
실시예 8
2-[2-클로로-4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-N-(2,6-디에틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 N을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.7mg, 10%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.222 min; m/z 612.2/614.3 (M+H)+.
실시예 9
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실산을 중간체 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 B를 사용하여 제조하였다.
2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실산(26mg, 0.06mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시켰다. HATU(25mg, 0.066mmol) 및 트리에틸아민(25μL, 0.178mmol)을 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 3,5-디에틸-1H-피라졸-4-아민(7mg, 0.07mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. 혼합물을 혼합물 에틸 아세테이트/물/염수 1/1/1로 붓고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.0mg, 43%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.530 min; m/z 540.3 (M+H)+.
실시예 10
N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-메톡시-6-메틸-아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16.1mg, 29.1%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.925 min; m/z 554.3 (M+H)+.
실시예 11
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디이소프로필아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(15.9mg, 35.7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.686 min; m/z 594.4 (M+H)+.
실시예 12
N-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 3,5-디메틸이속사졸-4-아민과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(24.4mg, 46.1%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.408 min; m/z 529.3 (M+H)+.
실시예 13
N-[3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-[2-메틸-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 T를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ae와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14mg, 27%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.531 min; m/z 613.3 (M+H)+.
실시예 14
2-[2-에톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 1-a 및 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 P를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 6-에틸-o-톨루이딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.3mg, 14%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.313 min; m/z 608.3 (M+H)+.
실시예 15
N-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ab와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.1mg, 37%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.902 min; m/z 543.2 (M+H)+.
실시예 16
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 H를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.2mg, 28%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.140 min; m/z 572.3 (M+H)+.
실시예 17
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산 에스테르로부터, 실시예 9에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 H를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 카복실산 에스테르를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 52%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.268 min; m/z 524.3 (M+H)+.
실시예 18
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 H를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(7mg, 32%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.065 min; m/z 542.3 (M+H)+.
실시예 19
N-[3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 H를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ae와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 32%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.146 min; m/z 600.3 (M+H)+.
실시예 20
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 에스테르로부터, 실시예 1에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 에스테르를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.5mg, 23.2%). 데이터: LCMS (C) Rt: 12.686 min; m/z 566.4 (M+H)+.
실시예 21
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 36%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.319 min; m/z 557.3 (M+H)+.
실시예 22
2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,4,6-트리메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 26%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.240 min; m/z 552.3 (M+H)+.
실시예 23
N-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-페닐]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 (2-아미노-3-메틸-페닐)메탄올과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6mg, 10%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.876 min; m/z 554.3 (M+H)+.
실시예 24
N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-플루오로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(21.4mg, 39.6%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.878 min; m/z 542.3 (M+H)+.
실시예 25
N-(2-클로로-4-메틸-3-피리딜)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.9mg, 28.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.790 min; m/z 559.2/561.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 26
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(25.0mg, 42.7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.128 min; m/z 586.3 (M+H)+.
실시예 27
N-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ab와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.0mg, 26.5%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.146 min; m/z 528.3 (M+H)+.
실시예 28
N-(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ad와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 29%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.563 min; m/z 562.2/564.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 29
N-(2-에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14mg, 26%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.708 min; m/z 538.3 (M+H)+.
실시예 30
N-(2,6-디플루오로페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디플루오로아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(20.5mg, 37.5%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.607 min; m/z 546.2 (M+H)+.
실시예 31
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 G를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10mg, 37%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.939 min; m/z 570.3 (M+H)+.
실시예 32
2-[2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 G를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 6-에틸-o-톨루이딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5mg, 9%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.636 min; m/z 566.3 (M+H)+.
실시예 33
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-(디플루오로메톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 J를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(9.6mg, 23%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.864 min; m/z 592.3 (M+H)+.
실시예 34
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(4-메틸-6-모르폴리노-3-피리딜)아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 K를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.2mg, 17.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.575 min; m/z 510.3 (M+H)+.
실시예 35
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 1-a 및 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 L을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(9.8mg, 21%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.000 min; m/z 600.2/602.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 36
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메틸-4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 1-a 및 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 M을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(2.5mg, 11%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.332 min; m/z 592.3 (M+H)+.
실시예 37
2-[2-(디플루오로메톡시)-4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 1-a 및 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 Q를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 12%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.282 min; m/z 616.3 (M+H)+.
실시예 38
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피라졸-4-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
(a) 2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-(2,6-디에틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 시판되는 4-브로모-2-메톡시아닐린을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg).
(b) N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피라졸-4-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-(2,6-디에틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(22.6mg, 0.041mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(17.2mg, 0.083mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드, 디클로로메탄과의 복합물(3.4mg) 및 칼륨 카보네이트(28.3mg, 0.205mmol)의 디옥산/물(1.5mL/0.3mL) 중 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 60분 동안 밀봉 관에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(15.2mg, 38%). 데이터: LCMS (B) Rt: 17.769 min; m/z 548.3 (M+H)+.
실시예 39
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.8mg, 37.7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.129 min; m/z 553.3 (M+H)+.
실시예 40
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 6-에틸-o-톨루이딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.7mg, 21.9%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.778 min; m/z 567.3 (M+H)+.
실시예 41
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.4mg, 28.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.395 min; m/z 573.2/575.2 (M+H)+ (클로라이드 패턴).
실시예 42
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.8mg, 27.3%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.527 min; m/z 617.2/619.2 (M+H)+ (브로마이드 패턴).
실시예 43
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.6mg, 33.6%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.578 min; m/z 581.3 (M+H)+.
실시예 44
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 S를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16.9mg, 40.1%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.940 min; m/z 601.3 (M+H)+.
실시예 45
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메틸-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 T를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.2mg, 40%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.765 min; m/z 537.3 (M+H)+.
실시예 46
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[2-메틸-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 T를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10.5mg, 26%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.077 min; m/z 557.2/559.2 (M+H)+ (클로라이드 패턴).
실시예 47
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메틸-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 T를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(7.6mg, 19%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.307 min; m/z 555.3 (M+H)+.
실시예 48
2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16.7mg, 52.9%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.556 min; m/z 527.3 (M+H)+.
실시예 49
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(15.6mg, 52.9%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.566 min; m/z 547.2/549.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 50
2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 6-에틸-o-톨루이딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.2mg, 53.1%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.075 min; m/z 541.3 (M+H)+.
실시예 51
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(9.38mg, 26.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.760 min; m/z 590.2/592.2 (M+H)+ (브로마이드-패턴).
실시예 52
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.54mg, 16.6%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.832 min; m/z 555.3 (M+H)+.
실시예 53
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.4mg, 41.0%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.189 min; m/z 545.3 (M+H)+.
실시예 54
2-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 U를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18.3mg, 53.2%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.234 min; m/z 575.3 (M+H)+.
실시예 55
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 1-a 및 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 V를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(3.7mg, 17%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.254 min; m/z 578.3 (M+H)+.
실시예 56
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메틸-4-모르폴리노-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 에틸 에스테르로부터, 실시예 2a에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 W를 사용하여 제조하였다. 에스테르를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 1b에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.5mg, 22%). 데이터: LCMS (B) Rt: 13.950 min; m/z 509.3 (M+H)+.
실시예 57
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-[2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 X를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 6-에틸-o-톨루이딘과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13mg, 28%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.031 min; m/z 580.3 (M+H)+ .
실시예 58
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메틸-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 I를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 64%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.706 min; m/z 508.3 (M+H)+.
실시예 59
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 Y를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.1mg, 25%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.158 min; m/z 567.3 (M+H)+.
실시예 60
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-3-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
(a) 4-[(7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-2-일)아미노]-3-메톡시-벤조산
이러한 화합물을 중간체 1a에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-아미노-3-메톡시벤조산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 수율: 160mg(43.5%)
(b) 에틸 2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-3-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
DMF(2mL) 중 4-[(7-에톡시카보닐-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-2-일)아미노]-3-메톡시-벤조산(80mg, 0.20mmol) 및 3-아미노-1-메틸피페리딘 디하이드로클로라이드(36.6mg, 0.20mmol)의 교반된 현탁액에 DiPEA(139μL, 0.84mmol)를 첨가하였다. 수득한 용액을 0℃로 냉각시키고, HATU(83.6mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물/염수 1/1/1 (30mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 물 층을 후속적으로 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 70%).
(c) N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-3-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
조 에틸 2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-3-피페리딜)카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트의 비누화 및 중간체 2b에 기재된 티오닐클로라이드와의 후속적 반응으로 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린을 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.4mg, 19%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.406 min; m/z 580.3 (M+H)+.
실시예 61
N-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디클로로아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(9mg, 20.7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.404 min; m/z 578.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
중간체 3
에틸 2-클로로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(a) 에틸 2-메톡시피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
DDQ (1.53g, 6.76mmol)를 에틸 2-메톡시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(1.54g, 5.63mmol)의 DCM(50mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 추가 양의 200mg DDQ를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 7일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 소량 용적으로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1 v/v%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(750mg, 50%).
(b) 에틸 2-하이드록시피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트
나트륨 요오다이드(1.24g, 8.29mmol)를 에틸 2-메톡시-피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(750mg, 2.76mmol)의 아세토니트릴(19mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 트리메틸실릴 클로라이드(896mg, 1.05mL)의 아세토니트릴(3mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 o/n 교반하였다. 아세토니트릴(6mL) 중 추가의 나트륨 요오다이드(3.33 g) TMS-Cl(2.4g, 2.8mL)을 적가하고, 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 200mL DCM/MeOH(4/1)에 현탁시키고, 나트륨 티오설페이트의 포화 용액(50mL) 및 물(100mL)의 혼합물로 추출하였다. 물 층을 DCM/MeOH(4/1, 2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 비등하는 에틸 아세테이트(50mL)에서 분쇄하였다(triturated). 냉각 후 고체를 1시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 잔사를 40℃에서 진공하에 건조시켜 1.0g 조 에틸 2-하이드록시-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(정량적 수율)를 수득하였다.
(c) 에틸 2-클로로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(중간체 3)
N,N-디메틸아닐린(47mg, 50μL, 1.50mmol)를 에틸 2-하이드록시피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복실레이트(1.0g, 3.89mmol)의 아세토니트릴(30mL) 중 용액에 첨가하였다. 인(V) 옥시클로라이드(2.99g, 1.81mL, 19.5mmol)의 아세토니트릴(4mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 갈색/적색 현탁액을 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 25% 수성 암모니아(50mL) 및 빙수(100mL)의 교반된 혼합물 중에 서서히 붓고, 온도를 10℃ 아래로 유지하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 에틸 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 후속적으로, 물(50mL), 0.2 N HCl(50mL), 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 =1/0 내지 1/1 v/v%)로 정제하여 200mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 S로부터 출발하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 45%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.491 min; m/z 551.3 (M+H)+.
실시예 63
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 B를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17mg, 47%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.602 min; m/z 522.3 (M+H)+.
실시예 64
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 B를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-에틸-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14mg, 65%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.303 min; m/z 536.3 (M+H)+.
실시예 65
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 B를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 73%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.914 min; m/z 586.2/588.2 (M+H)+ (브로마이드 패턴).
실시예 66
N-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 B를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디클로로아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10mg, 36%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.770 min; m/z 562.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 67
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 B를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13mg, 34%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.954 min; m/z 550.3 (M+H)+.
실시예 68
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(2-메틸-6-모르폴리노-3-피리딜)아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 D를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(9.6mg, 27%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.844 min; m/z 510.2 (M+H)+.
실시예 69
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-[(2-메틸-6-모르폴리노-3-피리딜)아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 D를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-에틸-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.2mg, 30.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.599 min; m/z 524.3 (M+H)+.
실시예 70
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-[(2-메틸-6-모르폴리노-3-피리딜)아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 D를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(12mg, 30%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.151 min; m/z 574.2/576.2 (M+H)+ (브로마이드 패턴).
실시예 71
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 F로부터 출발하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.7mg). 데이터: LCMS (A) Rt: 6.446 min; m/z 564.3 (M+H)+.
실시예 72
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-에틸-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.8mg, 32.2%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.836 min; m/z 552.3 (M+H)+.
실시예 73
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18.1mg, 30%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.427 min; m/z 602.2/604.2 (M+H)+ (브로마이드 패턴).
실시예 74
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 에틸 에스테르로부터, 실시예 1에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 H로부터 출발하여 제조하였다. 에틸 에스테르를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 50% TFA/디클로로메탄을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(1.4mg, 5%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.283 min; m/z 524.3 (M+H)+.
실시예 75
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 에틸 에스테르로부터, 실시예 1에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 1 및 중간체 H로부터 출발하여 제조하였다. 에틸 에스테르를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 50% TFA/디클로로메탄을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.9mg, 4%). 데이터: LCMS (A) Rt: 5.794 min; m/z 544.2/546.2 (M+H)+ (클로라이드 패턴).
실시예 76
N-(2,6-디에틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 에틸 에스테르로부터, 실시예 1에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 1 및 중간체 H로부터 출발하여 제조하였다. 에틸 에스테르를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 50% TFA/디클로로메탄을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(20.7mg, 72%). 데이터: LCMS (A) Rt: 6.213 min; m/z 552.3 (M+H)+ .
실시예 77
N-(2,6-디에틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 부산물로서 실시예 76의 분취용 HPLC 정제 동안 단리하여 표제 화합물을 수득하였다(2mg, 7%). 데이터: LCMS (A) Rt: 6.512 min; m/z 550.3 (M+H)+.
실시예 78
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-(2-메틸-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 I를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 81%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.831 min; m/z 528.2/530.2 (M+H)+ (클로라이드 패턴).
실시예 79
N-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-메틸-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 I를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디클로로아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(27mg, 96%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.853 min; m/z 548.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 80
N-(2,6-디에틸페닐)-2-(2-메틸-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 I를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 40%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.916 min; m/z 536.3 (M+H)+.
실시예 81
N-(2-브로모-6-메틸-페닐)-2-(2-메틸-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 I를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-브로모-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 51%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.922 min; m/z 572.2/574.2 (M+H)+ (브로마이드 패턴).
실시예 82
N-(2-에틸-6-메틸-페닐)-2-(2-메틸-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 I를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-에틸-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 77%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.361 min; m/z 522.3 (M+H)+.
실시예 83
N-(2,6-디에틸페닐)-2-(2-메틸-4-모르폴리노-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 에틸 에스테르로부터, 중간체 2a에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 W를 사용하여 제조하였다. 에스테르를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 1b에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.2mg, 13%). 데이터: LCMS (B) Rt: 15.695 min; m/z 537.3 (M+H)+.
실시예 84
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 Y를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 12%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.832 min; m/z 539.2 (M+H)+.
실시예 85
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[4-(1-메틸-4-피페리딜)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 시판되는 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아닐린을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18.3mg, 44%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.405 min; m/z 555.3 (M+H)+.
실시예 86
N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[2-(디플루오로메톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 J를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-클로로-6-메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.2mg, 41%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.569 min; m/z 594.2/596.2 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 87
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 브로마이드, 실시예 38-a에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 4-브로모-2-에틸아닐린을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 브로마이드를 후속적으로 N-메틸피페라진과 실시예 38-b에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.5mg, 15%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.136 min; m/z 564.4 (M+H)+.
실시예 88
N-[3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-[4-[3-(디메틸아미노)프로필-메틸-카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 실시예 60에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ae와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.8mg, 20%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.220 min; m/z 658.4 (M+H)+.
실시예 89
2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-아닐리노]-N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 Z를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.6mg, 17%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.975 min; m/z 543.3 (M+H)+.
실시예 90
2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZA를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(16.2mg, 46%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.477 min; m/z 583.3 (M+H)+.
실시예 91
2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZB를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(12.8mg, 25%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.441 min; m/z 559.3 (M+H)+.
실시예 92
2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시-아닐리노]-N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZB를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.9mg, 19%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.324 min; m/z 529.3 (M+H)+.
실시예 93
2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시-아닐리노]-N-[3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZB를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ae와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.9mg, 34%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.618 min; m/z 587.4 (M+H)+.
실시예 94
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 R을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.7mg, 21%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.704 min; m/z 596.3 (M+H)+.
실시예 95
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]아닐리노]피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 S로부터 출발하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(23mg, 32%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.796 min; m/z 599.3 (M+H)+.
실시예 96
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 ZE로부터 출발하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14mg, 61%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.058 min; m/z 570.3 (M+H)+.
실시예 97
N-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 출발 물질로서 중간체 3 및 중간체 ZE로부터 출발하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ac와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10.6mg, 39%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.908 min; m/z 540.3 (M+H)+.
실시예 98
N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZE를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Af와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.4mg, 28%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.882 min; m/z 586.3 (M+H)+.
실시예 99
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZC를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.6mg, 23%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.878 min; m/z 569.4 (M+H)+.
실시예 100
N-[3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZC를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ae와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.2mg, 25%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.443 min; m/z 617.4 (M+H)+.
실시예 101
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[[2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZD를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.8mg, 27%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.187 min; m/z 571.4 (M+H)+.
실시예 102
2-[5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-N-(2,6-디에틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 실시예 20에 기재된 화합물로부터 분취용 HPLC를 사용하여 부산물로서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(9.1mg). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.555 min; m/z 601.3/603.3 (M+H)+ (클로라이드-패턴).
실시예 103
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(테트라하이드로피란-4-일카바모일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
(a) 2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 시판되는 4-브로모-2-메톡시아닐린을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.35g, 84%).
(b) 2-(4-시아노-2-메톡시-아닐리노)-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(1.35g, 2.6mmol) 및 아연 시아나이드(321mg, 2.73mmol)의 DMF(4mL) 중 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(300mg, 0.26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 170℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 표제 화합물을 수득하였다(1.05g, 87%).
(c) 4-[[7-[(2,6-디메틸페닐)카바모일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-2-일]아미노]-3-메톡시-벤조산
2-(4-시아노-2-메톡시-아닐리노)-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(750mg, 1.61mmol)의 MeOH(25mL) 중 교반된 현탁액에 칼륨 하이드록사이드(453mg, 8.07mmol)의 물(12.5mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 메탄올 분획을 증발시킨 후, 수득한 물 층을 2N HCl-용액을 첨가하여 약 pH 2까지 산성화시켰다. 디클로로메탄로 추출한 후, 합한 유기 층을 PE-필터에서 여과하여 330mg의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 42%).
(d) N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(테트라하이드로피란-4-일카바모일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 4-아미노테트라하이드로피란 하이드로클로라이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5mg, 18%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.407 min; m/z 567.3 (M+H)+.
실시예 104
2-[4-(아제티딘-3-일카바모일)-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 3-아미노-1-N-Boc-아제티딘으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.8mg, 20%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.597 min; m/z 538.3 (M+H)+.
실시예 105
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 17) 및 메톡시아세트산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10mg, 49%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.973 min; m/z 596.3 (M+H)+.
실시예 106
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[[4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZF를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.9mg, 20%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.658 min; m/z 588.4 (M+H)+.
실시예 107
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[[4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아미노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZF를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(3.1mg, 11%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.119 min; m/z 568.4 (M+H)+.
실시예 108
N-(3-에틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ag와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.3mg, 45%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.102 min; m/z 543.3 (M+H)+.
실시예 109
N-[3,5-디에틸-1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ae와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(21.5mg, 76%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.108 min; m/z 614.4 (M+H)+.
실시예 110
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[4-(3-플루오로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 17) 및 3-플루오로사이클로-부탄카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(26mg, 99%). 데이터: LCMS (B) Rt: 15.532 min; m/z 624.3 (M+H)+.
실시예 111
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 17) 및 3-메틸-옥세탄-3-카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 17%). 데이터: LCMS (B) Rt: 13.824 min; m/z 622.3 (M+H)+.
실시예 112
2-[4-[4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 17) 및 사이클로프로판-카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11mg, 49%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.744 min; m/z 592.3 (M+H)+.
실시예 113
2-[4-(4-부틸설포닐피페라진-1-일)-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(실시예 17, 20mg, 0.038mmol)의 DCM(2mL) 중 교반된 용액에 트리에틸아민(18μL, 0.13mmol) 및 부탄-1-설포닐 클로라이드(5μL, 0.042mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 o/n 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3mg, 13%). 데이터: LCMS (B) Rt: 17.533 min; m/z 644.3 (M+H)+.
실시예 114
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[4-(에틸카바모일)피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(실시예 17, 20mg, 0.038mmol)의 DCM(2ml) 중 교반된 용액에 이소시아나토에탄(4μL, 0.042mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 o/n 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 99%). 데이터: LCMS (B) Rt: 13.414 min; m/z 595.3 (M+H)+.
실시예 115
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZG를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aa와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(19.2mg, 29%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.296 min; m/z 600.4 (M+H)+.
실시예 116
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(3-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZH를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(12.2mg, 17%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.915 min; m/z 566.4 (M+H)+.
실시예 117
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[[(3S,4R)-3-메톡시-4-피페리딜]카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 (3S,4R)-4-아미노-1-Boc-3-메톡시-피페리딘으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(2.7mg, 7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.799 min; m/z 596.4 (M+H)+.
실시예 118
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[[(3S,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 3급-부틸(3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(2.2mg, 5%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.671 min; m/z 584.3 (M+H)+.
실시예 119
2-[4-[(4-시스-아미노사이클로헥실)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 1-N-Boc-시스-1,4-사이클로헥실디아민 하이드로클로라이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.6mg, 15%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.581 min; m/z 580.3 (M+H)+.
실시예 120
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-(이소프로필카바모일)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 이소프로필아민 하이드로클로라이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(2.9mg, 8%). 데이터: LCMS (B) Rt: 15.663 min; m/z 525.3 (M+H)+.
실시예 121
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[[(1R,5S)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 (1R,5S)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 하이드로클로라이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.5mg, 15%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.186 min; m/z 565.2 (M+H)+.
실시예 122
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 모르폴린으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.7mg, 15%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.262 min; m/z 553.3 (M+H)+.
실시예 123
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-카보닐)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10.5mg, 14%). 데이터: LCMS (B) Rt: 13.936 min; m/z 601.2 (M+H)+.
실시예 124
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-카보닐)-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 1-에틸-1,4-디아제판 디하이드로클로라이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.4mg, 7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.510 min; m/z 594.4 (M+H)+.
실시예 125
2-[4-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)카바모일]-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.1mg, 7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 16.415 min; m/z 573.3 (M+H)+.
실시예 126
2-[4-(사이클로프로필카바모일)-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 사이클로프로필아민으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.7mg, 10%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.833 min; m/z 523.3 (M+H)+.
실시예 127
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시에틸카바모일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 2-메톡시에틸아민으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.9mg, 8%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.283 min; m/z 541.3 (M+H)+.
실시예 128
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[2-(1-피페리딜)에틸카바모일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 2-(1-피페리딜)에탄아민으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(4.2mg, 5%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.340 min; m/z 594.3 (M+H)+.
실시예 129
2-[4-(4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시-아닐리노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 카복실산(실시예 103-c) 및 4-메틸피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 99/1 내지 9/1 v/v%)로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(3.9mg, 5%). 데이터: LCMS (B) Rt: 15.853 min; m/z 590.3 (M+H)+.
실시예 130
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[2-메톡시-4-[4-(3-메틸아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 17) 및 1-3급-부톡시카보닐-3-메틸-아제티딘-3-카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10mg, 39%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.186 min; m/z 621.4 (M+H)+.
실시예 131
2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 16) 및 아세트산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17mg, 45%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.096 min; m/z 614.3 (M+H)+.
실시예 132
2-[4-[4-(3-플루오로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 16) 및 3-플루오로사이클로부탄카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8mg, 20%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.238 min; m/z 672.3 (M+H)+.
실시예 133
N-(2-시아노-6-메틸-페닐)-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2-아미노-3-메틸벤조니트릴과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 99/1 내지 9/1 v/v%)로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.3mg, 10%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.090 min; m/z 549.3 (M+H)+.
실시예 134
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[4-[3-(디메틸아미노)프로필-메틸-아미노]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZI를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.6mg, 14%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.601 min; m/z 582.4 (M+H)+.
실시예 135
2-[4-[3-(디메틸아미노)프로필-메틸-아미노]-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZI를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ah와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(5.7mg, 11%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.660 min; m/z 690.4 (M+H)+.
실시예 136
N-(2,6-디에틸페닐)-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZJ를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디에틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(13.4mg, 30%). 데이터: LCMS (B) Rt: 17.314 min; m/z 542.3 (M+H)+.
실시예 137
N-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 ZJ를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ah와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.7mg, 13%). 데이터: LCMS (B) Rt: 12.186 min; m/z 650.3 (M+H)+.
실시예 138
N-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ah와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.6mg, 28.6%). 데이터: LCMS (B) Rt: 6.985 min; m/z 674.3 (M+H)+.
실시예 139
N-[1-(아제티딘-3-일)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ai와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(6.9mg, 19.7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 4.784 min; m/z 583.3 (M+H)+.
실시예 140
N-[3,5-디메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Aj와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 99/1 내지 9/1 v/v%)로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(22.1mg, 61.6%). 데이터: LCMS (B) Rt: 6.495 min; m/z 598.3 (M+H)+.
실시예 141
N-[3,5-디에틸-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Ak와 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 54.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.845 min; m/z 658.3 (M+H)+.
실시예 142
N-[3,5-디에틸-1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Al과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 99/1 내지 9/1 v/v%)로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(23.8mg, 64.8%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.412 min; m/z 612.3 (M+H)+.
실시예 143
N-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 중간체 Am과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11.5mg, 32.0%). 데이터: LCMS (B) Rt: 4.944 min; m/z 599.3 (M+H)+.
실시예 144
N-(2,6-디메틸-페닐)-2-[2-(디플루오로메톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산 클로라이드로부터, 중간체 2에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 사용하고, 중간체 J를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 산 클로라이드를 후속적으로 2,6-디메틸아닐린과 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(11mg, 27%). 데이터: LCMS (B) Rt: 11.461 min; m/z 574.3 (M+H)+.
실시예 145
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[4-[4-(이소프로필카바모일)피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드(실시예 17, 37mg, 0.063mmol)의 DCM(2ml) 중 교반된 용액에 2-이소시아나토프로판(8μL, 0.07mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 o/n 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6mg, 16%). 데이터: LCMS (B) Rt: 14.299 min; m/z 609.4 (M+H)+.
실시예 146
생화학적 키나제 검정
TTK 효소 활성에 미치는 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해, IMAP® 검정(Molecular Devices)을 사용하였다. 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 및 후속적으로 IMAP 반응 완충액(10mM Tris-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.01% Tween-20, 0.1% NaN3 및 1mM 새로 제조된 디티오트레이톨(DTT)로 이루어짐) 중 4% DMSO에 연속하여 희석시켰다. 화합물 용액을 IMAP 반응 완충액 중 전장 TTK 효소(Life Technologies, Cat. no. PV 3792)의 동일한 용적으로 혼합하였다. 암실에서 실온에서 1시간의 예비-인큐베이션 후, 플루오레세인-표지된 MBP-유도된 기질 펩타이드(Molecular Devices, cat. no. RP 7123)를 첨가하고, 이어서, ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 효소 농도는 3.9nM 최종 기질 농도 50nM이고, 최종 ATP 농도는 5μM이었다. 반응을 2시간 동안 실온에서 암실에서 진행되게 하였다. 반응을 제조자(Molecular Devices)의 프로토콜에 따른 IMAP 진행형(progressive) 결합 용액으로 켄칭하여 정지시켰다. 플루오레세인 분극을 Envision 멀티모드 판독기(Perkin Elmer, Waltham, MA, U.S.A.)에서 측정하였다. IC50을 XLfit™5 소프트웨어(ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K.)를 사용하여 계산하였다. 모든 예시된 화합물의 IC50 값은 100nM 보다 작은 것으로 발견되었다.
실시예 147
세포 증식 검정
MOLT-4 암 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC, Manassas, VA, U.S.A.)으로부터 구입하고, 10% 소태아혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지(LifeTechnologies, Bleiswijk, The Netherlands)에서 배양하였다. 화합물을 100% DMSO 중 3.16배 스텝으로 연속하여 희석시키고, 이어서, 수성 완충액 중 추가 희석하였다. 배지 중 세포를 384-웰 플레이트에서 웰당 45㎕에서 시딩하고, 24시간 동안 5% CO2의 습윤 분위기에서 37℃에서 인큐베이팅하였다. 5㎕의 화합물 용액을 첨가하고, 플레이트를 추가 72시간 동안 인큐베이팅하고, 이후에, 25㎕의 ATPlite 1Step™(PerkinElmer, Groningen, The Netherlands) 용액을 각 웰에 첨가하였다. 발광(Luminescence)을 Envision 멀티모드 판독기에서 기록하였다. 인큐베이션 개시에서 세포 시그널을 세포 집단 성장 및 세포 사멸을 구별하기 위해 개별적으로 기록하였다. 추가로, 최대 성장을 화합물 없이 0.4% DMSO의 존재하에 중복하여(duplicate) 인큐베이션으로 측정하였다. 성장 백분율을 주요 y-축 시그널로서 사용하였다. IC50는 4-파라미터 로지스틱 곡선을 사용하는 IDBS XLfit™5를 사용하여 비선형 회귀에 의해 피팅하여 최대 시그널, 최소 시그널, 힐-파라미터(hill-parameter) 및 IC50를 수득하였다.
모든 예시된 화합물의 IC50 값은 300nM 보다 작다는 것이 발견되었다. 실시예 3, 6, 7, 10, 11, 14 내지 16, 20, 23 내지 29, 31,32, 34, 36, 38, 44, 52, 53, 77, 88, 90 내지 92, 98, 102, 104, 128, 131, 132, 136, 140 및 142의 화합물은 IC50 값 ≥ 50nM 내지 <150nM을 나타내고, 실시예 1, 2, 4, 5, 9, 13, 17 내지 19, 21, 22, 33, 35, 37, 39 내지 43 ,45 내지 51, 56, 58 내지 61, 62 내지 76, 78 내지 84, 86, 93 내지 97, 99, 100, 103, 105, 107, 109 내지 114, 116 내지 124, 126, 127, 129, 130, 133 내지 135, 137, 138, 141, 144 및 145의 화합물은 IC50 < 50nM를 나타내었다.
중간체 An
1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
(a) 2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
15mL의 THF 중 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르(4.92 ml, 36.2mmol)의 0℃로 냉각시킨 용액에, 15mL의 물에 용해시킨 나트륨 하이드록사이드(2.46g, 61.5mmol)를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 이러한 혼합물에 토실 클로라이드(8.28g, 43.4mmol)의 15mL의 THF 중 용액을 10분의 기간 동안 0℃에서 적가하였다. 냉각을 후속적으로 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 질소하에 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸 후, 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 50mL)로 2회 추출하고, 유기 층을 1N NaOH-용액(25mL) 및 물(25mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 액체로서, 수율 10g(95.8%) 수득하였다.
(b) 1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸
DMF(10mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸(1g, 7.08mmol) 및 세슘 카보네이트(2.31g, 7.08mmol)의 용액에 2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.04g, 7.08mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물/염수로 붓고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 1.69g의 표제 화합물을 수득하였다(92.8%)
(c) 1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-4-니트로-피라졸(1.69g, 6.57mmol) 메탄올(25mL) 중 교반된 용액에 목탄 상 10% Pd(200mg)의 에탄올(1mL) 중 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서, 암모늄 포메이트(4.14g, 65.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Decalite®에서 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 이어서, SCX-2 컬럼에서 여과하였다. 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 목적하는 생성물을 0.7N 암모니아/메탄올 용액으로 용리하였다. 수득한 용리액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(520mg, 34.8%).
중간체 Ao
1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 An에 기재된 것과 유사한 방식으로, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르 및 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸로부터 출발하여 500mg의 1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-아민(34.8%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Ap
1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디에틸-피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 An에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸(중간체 Ac-b) 및 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르로부터 출발하여 550mg의 1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디에틸-피라졸-4-아민(79.8%)을 수득하여 제조하였다.
중간체 Aq
3,5-디에틸-1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-4-아민
표제 화합물을 중간체 An에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3,5-디에틸-4-니트로-1H-피라졸(중간체 Ac-b) 및 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터 출발하여 660mg의 3,5-디에틸-1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-4-아민(41.7%)을 수득하여 제조하였다.
실시예 148
N-[1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 An과 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(32.3mg, 53.9%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.432 min; m/z 644.6 (M+H)+.
실시예 149
N-[1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ao와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(31.5mg, 53.7%). 데이터: LCMS (B) Rt: 6.806 min; m/z 630.7 (M+H)+.
실시예 150
N-[1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디에틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 F를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ap와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(34.2mg, 54.8%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.430 min; m/z 672.7 (M+H)+.
실시예 151
N-[1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디에틸-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 ZE를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ap와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(147.4mg, 93.4%). 데이터: LCMS (A) Rt: 4.376 min; m/z 658.7 (M+H)+.
실시예 152
N-[1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디에틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 151) 및 메톡시아세트산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.0mg, 61.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.554 min; m/z 730.7 (M+H)+.
실시예 153
N-[1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-3,5-디에틸-피라졸-4-일]-2-[4-[4-[2-(에틸아미노)아세틸]피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 151) 및 Boc-N-에틸-글리신으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(15.0mg, 53.1%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.619 min; m/z 743.8 (M+H)+.
실시예 154
N-[3,5-디에틸-1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(중간체 2, 중간체 ZE 및 중간체 Aq를 사용하여 실시예 151에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨), 및 메톡시아세트산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.8mg, 57.1%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.908 min; m/z 760.8 (M+H)+.
실시예 155
N-[1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-[4-(1-메틸아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 16) 및 1-메틸-3-아제티딘카복실산으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.5mg, 1%). 데이터: LCMS (A) Rt: 3.892 min; m/z 669.7 (M+H)+.
실시예 156
N-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 ZE를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ah와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(189.4mg, 95.7%). 데이터: LCMS (A) Rt: 3.811 min; m/z 660.7 (M+H)+.
실시예 157
2-[4-[4-[2-(에틸아미노)아세틸]피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-N-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 아민(실시예 156) 및 Boc-N-에틸-글리신으로부터, 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(18.9mg, 61.8%). 데이터: LCMS (B) Rt: 7.255 min; m/z 745.8 (M+H)+.
실시예 158
N-[3,5-디에틸-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일]-2-[4-[4-[2-(에틸아미노)아세틸]피페라진-1-일]-2-메톡시-아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 ZE를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ak와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, Boc-N-에틸-글리신을 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 도입하였다. Boc-그룹을 탈보호한 후, 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(15.8mg, 54.2%). 데이터: LCMS (B) Rt: 8.002 min; m/z 729.8 (M+H)+.
실시예 159
N-[3,5-디에틸-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 ZE를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ak와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. Cbz-그룹을 탈보호한 후, 메톡시아세트산을 실시예 9에 기재된 표준 HATU-커플링 절차를 사용하여 도입하였다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(17.3mg, 60.4%). 데이터: LCMS (B) Rt: 9.848 min; m/z 716.7 (M+H)+.
실시예 160
N-[1-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-[2-메톡시-4-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아닐리노]-5,6-디하이드로피리미도[4,5-e]인돌리진-7-카복스아미드
이러한 화합물을 이의 상응하는 산으로부터, 중간체 2에 기재된 것와 동일한 반응 순서를 사용하고 중간체 R을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 상기 카복실산을 후속적으로 중간체 Ah와 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켰다. 정제를 분취용 HPLC를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(19.5mg, 42.6%). 데이터: LCMS (B) Rt: 10.946 min; m/z 684.7 (M+H)+.
실시예 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 및 160의 화합물은 IC50 값 < 50nM을 TTK 생화학적 검정에서 나타내었다.
실시예 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 및 160의 화합물은 IC50 값 < 50nM을 TTK 세포 검정에서 나타내었다.
실시예 161
생화학적 오로라(Aurora) A 키나제 검정
오로라 A에 미치는 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해, LANCE® Ultra TR-FRET 검정(Perkin Elmer)을 사용하였다. 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 및 후속적으로 LANCE® 키나제 완충액(50mM Hepes, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Tween-20, 및 2mM 디티오트레이톨(DTT)로 이루어짐) 중 4% DMSO에 연속하여 희석시켰다. 2.5㎕의 화합물 용액을 전장 오로라 A 효소(Carna Biosciences, cat. no. 05-101)의 동일한 용적과 LANCE® 키나제 완충액에서 혼합하였다. 암실에서 실온에서 1시간의 예비-인큐베이션 후, ULight™-표지된 PLK(Ser137) 기질 펩타이드(Perkin Elmer, cat. no. TRF-0110) 및 ATP를 첨가하고, 반응을 개시하였다. 최종 효소 농도는 2.5nM이고; 최종 기질 농도는 25nM이고; 최종 ATP 농도는 2μM이고; 최종 DMSO 농도는 각 웰에서 1%이었다. 2시간 후, 반응을 5㎕ 100mM EDTA를 첨가하여 정지시켰다. 실온에서 5분 인큐베이션 후, 5㎕의 유로퓸-표지된 항-포스포-PLK(Ser137) 기질 항체(Perkin Elmer, cat. no. TRF-0203)를 첨가하고, 인큐베이션을 1시간 동안 암실에서 실온에서 계속하였다. 시간-분해 형광을 Envision 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)에서 측정하였다. IC50을 XLfit™5 소프트웨어(ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K.)를 사용하여 계산하였다. 실시예 33, 138, 141, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 및 160의 화합물은 IC50 값 ≥ 100nM을 나타내었다.
실시예 162
생화학적 오로라 C 키나제 검정
오로라 C에 미치는 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해, LANCE® Ultra TR-FRET 검정(Perkin Elmer)을 사용하였다. 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 및 후속적으로 LANCE® 키나제 완충액(50mM Hepes, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Tween-20, 및 2mM 디티오트레이톨(DTT)로 이루어짐) 중 4% DMSO에 연속하여 희석시켰다. 2.5㎕의 화합물 용액을 전장 오로라 C 효소(Carna, cat. no. 05-103)의 동일한 용적과 LANCE® 키나제 완충액에서 혼합하였다. 암실에서 실온에서 1시간의 예비-인큐베이션 후, ULight™-표지된 PLK(Ser137) 기질 펩타이드(Perkin Elmer, cat. no. TRF-0110) 및 ATP를 첨가하고, 반응을 개시하였다. 최종 효소 농도는 10nM이고; 최종 기질 농도는 25nM이고; 최종 ATP 농도는 5μM이고; 최종 DMSO 농도는 각 웰에서 1%이었다. 3시간 후, 반응을 5㎕ 100mM EDTA를 첨가하여 정지시켰다. 실온에서 5분 인큐베이션 후, 5㎕의 유로퓸-표지된 항-포스포-PLK(Ser137) 기질 항체(Perkin Elmer, cat. no. TRF-0203)를 첨가하고, 인큐베이션을 1시간 동안 암실에서 실온에서 계속하였다. 시간-분해 형광을 Envision 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)에서 측정하였다. IC50을 XLfit™5 소프트웨어(ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K.)를 사용하여 계산하였다.
실시예 33, 138, 141, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 및 160의 화합물은 IC50 값 ≥ 250nM을 나타내었다.
실시예 163
생화학적 폴로-유사 키나제 1 키나제 검정
폴로-유사 키나제 1 (PLK1)에 미치는 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해, LANCE® Ultra TR-FRET 검정(Perkin Elmer)을 사용하였다. 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 및 후속적으로 LANCE® 키나제 완충액(50mM Hepes, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Tween-20, 및 2mM 디티오트레이톨(DTT)로 이루어짐) 중 4% DMSO에 연속하여 희석시켰다. 2.5㎕의 화합물 용액을 전장 PLK1 효소(Carna, cat. no. 05-157)의 동일한 용적과 LANCE® 키나제 완충액에서 혼합하였다. 암실에서 실온에서 1시간의 예비-인큐베이션 후, ULight™-표지된 p70S6K(Thr389) 기질 펩타이드(Perkin Elmer, cat. no. TRF-0126) 및 ATP를 첨가하고, 반응을 개시하였다. 최종 효소 농도는 7.5nM이고; 최종 기질 농도는 50nM이고; 최종 ATP 농도는 5μM이고; 최종 DMSO 농도는 각 웰에서 1%이었다. 4시간 후, 반응을 5㎕ 100mM EDTA를 첨가하여 정지시켰다. 실온에서 5분 인큐베이션 후, 5㎕의 유로퓸-표지된 항-포스포-p70S6(Thr389) 기질 항체(Perkin Elmer, cat. no. TRF-0214)를 첨가하고, 인큐베이션을 1시간 동안 암실에서 실온에서 계속하였다. 시간-분해 형광을 Envision을 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)에서 측정하였다. IC50을 XLfit™5 소프트웨어(ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K.)를 사용하여 계산하였다.
실시예 33, 138, 141, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 및 160의 화합물은 IC50 값 ≥250nM을 나타내었다.
Figure pct00016

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    Figure pct00017

    상기 화학식 I에서,
    R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00018

    R11은 H, 할로겐, (1-2C)알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, (1-2C)알콕시 또는 OC2H3이고, 모든 알킬 및 알콕시 그룹은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R12는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
    R13은 R131CH2, R132O, R133R134N, R135C(O), R136S, R136S(O), R136S(O)(NH), R137SO2, (2-7C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-5C)헤테로아릴이고, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, 옥소, (1-2C)알콕시, (1-6C)알킬카보닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-5C)알콕시카보닐, (1-6C)알킬아미노카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐, (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐 또는 디[(1-6C)알킬]아미노로 임의로 치환되고, 각각의 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐 또는 헤테로사이클로알킬카보닐은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, 시아노, 옥소 또는 (1-2C)알콕시로 임의로 치환되고;
    R131은 (1-6C)알킬카보닐아미노, (3-6C)사이클로알킬카보닐아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R132는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (6-10C)아릴 또는 (1-5C)헤테로아릴이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 할로겐, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R133은 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬카보닐, (1-5C)알콕시카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐, (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 할로겐, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R134는 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
    R135는 (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬아미노, 디[(1-6C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬아미노 또는 (3-6C)사이클로알킬아미노이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 옥소, 시아노 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R136은 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R137은 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬아미노, 디[(1-6C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬아미노 또는 (3-6C)사이클로알킬아미노이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R14는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
    R15는 H, 할로겐이고;
    R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00019

    R21은 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시(1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐 또는 시아노이고;
    R22는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
    R23은 H, 할로겐, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노 또는 하이드록시이고;
    R24는 H, 할로겐, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고;
    R25는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시(1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐 또는 시아노이고;
    R26은 H, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-5C)헤테로사이클로알킬, (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬이고, 여기서, n은 1,2,3 또는 4의 정수를 나타내고, 모든 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬 그룹은 할로겐, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, (3-6C)사이클로알킬, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-5C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    단, R2에서 R21 또는 R25 중 단지 하나는 H이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R13이 R132O, R135C(O), (2-7C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-5C)헤테로아릴이고, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, (1-6C)알킬카보닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-5C)알콕시카보닐, (1-6C)알킬아미노카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐로 임의로 치환되고, 각각의 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐 또는 헤테로사이클로알킬카보닐은 (1-2C)알킬, 플루오로, (1-2C)알콕시로 임의로 치환되고;
    R132가 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-7C)헤테로사이클로알킬, (6-10C)아릴 또는 (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 할로겐, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R135가 (2-7C)헤테로사이클로알킬, (1-6C)알킬아미노, 디[(1-6C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬아미노 또는 (3-6C)사이클로알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시, (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 옥소, 시아노 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R13이 R132O, R135C(O)이거나; R13이 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, (1-6C)알킬카보닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-5C)알콕시카보닐, (1-6C)알킬아미노카보닐, (3-6C)사이클로알킬카보닐 또는 (2-7C)헤테로사이클로알킬카보닐로 임의로 치환되고, 각각의 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐 또는 헤테로사이클로알킬카보닐은 (1-2C)알킬, 플루오로 또는 (1-2C)알콕시로 임의로 치환되고;
    R132가 (1-6C)알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 디[(1-2C)알킬]아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R135가 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 호모-피페라지닐, (1-6C)알킬아미노, (3-6C)사이클로알킬아미노 또는 피페리디닐아미노, 아제티디닐아미노, 테트라하이드로피라닐아미노 또는 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 (1-2C)알킬, 플루오로, 하이드록시 또는 (1-2C)알콕시, 디[(1-2C)알킬]아미노, (2-7C)헤테로사이클로알킬, 옥소, 시아노 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00020
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 및 R15 각각이 H이고, R14가 H, 플루오로, 클로로, 또는 (1-2C)알킬인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 H, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시이고, 모든 알킬 및 알콕시 그룹은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00021
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00022

    인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23이 H 또는 (1-2C)알킬이고, R22 및 R24 각각이 H이고, R21 및 R25가 할로겐, (1-3C)알킬, 메톡시, 하이드록시메틸 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 H, (1-6C)알킬, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 (1-2C)알콕시[(2-4C)알콕시]n(1-6C)알킬이고, 여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 모든 알킬, 옥세타닐 및 아제티디닐 그룹은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 하이드록시, 디[(1-2C)알킬]아미노 또는 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, TTK-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. TTK-매개 질환 또는 상태 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료학적 활성제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX368767B (es) * 2014-04-07 2019-10-15 Netherlands Translational Res Center B V (5,6-dihidro)pirimido[4,5-e]indolizinas.
AU2016247476B2 (en) 2015-04-17 2021-12-16 SillaJen Inc. Prognostic biomarkers for TTK inhibitor chemotherapy
PL3416964T3 (pl) * 2016-02-19 2021-10-18 Phoenix Molecular Designs Pochodne 6-okso-n-(1-(benzylo)-1h-pirazol-4-ilo)-6,7,8,9-tetrahydropirydo[3’,2’:4,5]pirolo[1,2-a]pirazyno-2-karboksyamidu jako inhibitory kinazy rybosomalnej s6 p90 (rsk) do leczenia nowotworu złośliwego
KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2023-07-19 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN106551938B (zh) * 2016-11-26 2017-11-24 广东安诺药业股份有限公司 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物及其应用
PT3601239T (pt) 2017-03-23 2024-10-24 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novos derivados heterocíclicos úteis como inibidores de shp2
CN112839935A (zh) 2018-09-26 2021-05-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
AU2020222056A1 (en) 2019-02-11 2021-10-07 Phoenix Molecular Designs Crystalline forms of an RSK inhibitor
JP2024546977A (ja) * 2021-12-15 2024-12-26 シルラジェン，インコーポレイテッド 新生物疾患の処置方法
AU2022415783A1 (en) * 2021-12-15 2024-06-27 Sillajen, Inc. Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
MX2024007452A (es) * 2021-12-15 2024-07-09 Sillajen Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden beta-ciclodextrinas modificadas.
KR20240144991A (ko) * 2022-03-04 2024-10-04 신라젠(주) 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한 약제학적 병용물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009156315A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
WO2012101032A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0212760A (pt) * 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
JP5043432B2 (ja) 2003-05-22 2012-10-10 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ピラゾロ−キナゾリン誘導体、その製造方法、およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP5284973B2 (ja) 2006-11-28 2013-09-11 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドール
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
WO2010125004A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor salts
JP5851990B2 (ja) 2009-07-29 2016-02-03 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｐｌｋ阻害剤の塩
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
EP2343297A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
CA2821829A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
JP6523267B2 (ja) 2013-06-24 2019-05-29 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｆｓｈｒの調節剤としてのイミダゾール化合物及びその使用
MX368767B (es) * 2014-04-07 2019-10-15 Netherlands Translational Res Center B V (5,6-dihidro)pirimido[4,5-e]indolizinas.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009156315A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
WO2012101032A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Colombo, Riccardo. Cancer Res, 70(24) (2010) 10255-10264. *
Jemaa, M. Cell Death and Differentiation (2013) 1532-1545. *
Lapenna, Silvia. Nature Reviews: Drug Discovery. (2009) 547-566. *
MedicineNet.com (2004). Web<http://www.medterms.com>. *
Myeloproliferative disorders: University of Maryland Medical Center. (2016).Web: <http://umm.edu/health/medical/altmed/condition/myeloproliferative-disorders>. *

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