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KR20170009957A - 중공사막형 혈액 정화 장치 - Google Patents

중공사막형 혈액 정화 장치 Download PDF

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KR20170009957A
KR20170009957A KR1020167035752A KR20167035752A KR20170009957A KR 20170009957 A KR20170009957 A KR 20170009957A KR 1020167035752 A KR1020167035752 A KR 1020167035752A KR 20167035752 A KR20167035752 A KR 20167035752A KR 20170009957 A KR20170009957 A KR 20170009957A
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fiber membrane
blood purification
type blood
less
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요스케 하타
치하루 가와노
료코 호리
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아사히 가세이 메디컬 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 중공사막을 용기에 충전한 중공사막형 혈액 정화 장치로서, 상기 중공사막은, 소수성 고분자, 친수성 고분자 및 지용성 물질을 포함하고, 상기 중공사막의 내표면의 지용성 물질량이 10 ㎎/㎡ 이상 300 ㎎/㎡ 이하이며, 또한, 상기 용기의 산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인, 중공사막형 혈액 정화 장치를 제공한다.

Description

중공사막형 혈액 정화 장치{HOLLOW FIBER MEMBRANE-TYPE BLOOD PURIFICATION DEVICE}
본 발명은 중공사막형 혈액 정화 장치에 관한 것이다.
체외 순환 요법에 있어서는, 선택적 분리막으로서 중공사막을 이용한 중공사막형 혈액 정화 장치가 널리 사용되고 있다. 예컨대, 만성 신부전 환자에 대한 유지 요법으로서의 혈액 투석 등에 있어서, 급성 및 만성 신부전 환자에 대한 급성 혈액 정화 요법이나 유지 요법으로서의 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등에 있어서, 급성 신부전 및 패혈증 등의 중독인 병의 용태의 환자에 대한 급성 혈액 정화 요법으로서의 지속식 혈액 투석, 지속식 혈액 여과 및 지속식 혈액 여과 투석 등에 있어서, 또한, 개심 수술 중의 혈액에의 산소 부여 및 혈장 분리 등에 있어서, 중공사막형 혈액 정화 장치가 이용되고 있다.
최근, 기계적 강도, 화학적 안정성 및 투과 성능의 제어성의 관점에서, 폴리술폰계 수지 또는 셀룰로오스아세테이트계 수지로 이루어지는 선택적 분리막이 급속하게 보급되고 있다. 폴리술폰계 수지 및 셀룰로오스아세테이트계 수지는 소수성 고분자이기 때문에, 폴리술폰계 수지 또는 셀룰로오스아세테이트계 수지만으로 이루어지는 선택적 분리막은, 막 표면의 친수성이 현저히 부족하여, 혈액 적합성이 나쁘고, 혈액 성분과의 상호 작용에 의해 혈액의 응고 등도 일어나기 쉬워지며, 또한 단백 성분의 흡착에 의해 투과 성능이 열화하기 쉽다고 하는 결점을 갖는다.
이들 결점을 보충하기 위해, 소수성 고분자에 더하여, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜 등의 친수성 고분자를 선택적 분리막에 함유시킴으로써, 혈액 적합성을 선택적 분리막에 부여하는 검토가 이루어지고 있다. 예컨대, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 블렌드한 막 제조 방사 원액을 이용하여 막을 제조함으로써, 막의 친수성을 높여, 혈액 적합성을 높이는 방법이나, 건습식 막 제조의 공정에서, 친수성 고분자를 포함하는 중공 내액을 이용하여 막을 제조하여, 건조시키는 것이나, 제조된 막을, 친수성 고분자를 포함하는 용액과 접촉시킨 후, 건조시킴으로써, 친수성 고분자를 피복시켜, 혈액 적합성을 부여하는 방법 등이 알려져 있다.
덧붙여, 최근, 장기 투석 환자에게 있어서 표면화하는 산화 스트레스를 완화할 목적으로 항산화 성능을 나타내는 지용성 물질을 부여한 투석기가 개발되어 있다. 예컨대, 중공사막을 이용하여 산화 스트레스의 원인 물질인 과산화물을 소거하는 것이나, 생체의 항산화 효과를 회복시키는 시도가 이루어지고 있다.
특허문헌 1 및 2에는, 생체내 항산화 작용, 생체막 안정화 작용, 혈소판 응집 억제 작용 등의 여러 가지 생리 작용을 갖는 비타민 E 등의 지용성 비타민을 도입한 혈액 정화 장치가 개시되어 있다. 소수성 고분자 중에서 폴리술폰계 수지는 혈액의 체외 순환에 따라 야기되는 산화 스트레스를 억제하는 데 효과적인 지용성 비타민과의 친화성이 높아, 중공사막 표면에의 지용성 비타민의 고정화가 용이한 것이 알려져 있다.
또한, 혈액 정화 장치는 의료 기기이기 때문에, 멸균이 필요하다. 멸균 방법으로서는, γ선이나 전자선 등의 방사선 멸균이 주류로 되어 오고 있지만, 이들 방사선으로 멸균한 중공사막형 혈액 정화 장치는, 멸균에 의해 발생한 과산화 물질에 의해, 지용성 물질의 분해, 열화 등이 생겨, 항산화 성능이나 혈액 적합성이 저하하는 것이 문제로 되어 있다.
중공사막의 성능 저하를 방지하는 방법으로서, 특허문헌 3 및 4에는, 멸균시에 있어서의 중공사막형 혈액 정화 장치 내의 멸균시 산소 농도와 중공사막의 수분율을 컨트롤함으로써, 멸균에 의한 중공사막의 산화 열화를 방지하는 방법이 개시되어 있다.
일본 특허 공개 제2013-9761호 공보 일본 특허 공개 제2013-94525호 공보 국제 공개 제2006/016573호 국제 공개 제2006/016575호
그러나, 특허문헌 3 및 4에 개시되는 방법에서는, 멸균시 산소 농도나 중공사막의 수분율이 변화하면, 중공사막의 투수성도 변화하기 때문에, 멸균시 산소 농도 및 중공사막의 수분율을 정밀하게 컨트롤하지 않으면 안 되어, 생산성이 낮다. 또한, 본 발명자들에 의한 검토의 결과, 중공사막에 지용성 물질을 함유시킴으로써 투수성의 컨트롤폭은 더욱 좁아져 버리는 것을 알 수 있었다.
따라서, 소수성 고분자, 친수성 고분자에 더하여 지용성 물질을 포함하는 중공사막형 혈액 정화 장치에 대하여, 수분율이나 투수성을 정밀하게 컨트롤하는 일없이, 멸균에 의한 항산화 성능 저하를 억제하는 것이 가능하여, 높은 항산화 성능 및 혈액 적합성을 갖는 중공사막형 혈액 정화 장치가 대망된다.
또한, 지용성 물질은 광에 의해 열화하는 것이 알려져 있다. 예컨대, 형광등 아래에서 혈액 정화 장치를 보관할 때, 경시적으로 항산화 성능이 저하하는 것이 알려져 있다. 따라서, 형광등 아래 등의 광에 노출된 환경에 있어서도, 높은 항산화 성능 및 혈액 적합성을 갖는 중공사막형 혈액 정화 장치가 대망된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 양호한 혈액 적합성 및 안정된 항산화 성능을 갖는 중공사막형 혈액 정화 장치를 제공하는 것이다.
본 발명자들이 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 중공사막의 내표면의 지용성 물질량 및 용기의 산소 투과 계수를 특정한 범위로 한 중공사막형 혈액 정화 장치로 함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 중공사막을 용기에 충전한 중공사막형 혈액 정화 장치로서,
상기 중공사막은, 소수성 고분자, 친수성 고분자 및 지용성 물질을 포함하고,
상기 중공사막의 내표면의 지용성 물질량이 10 ㎎/㎡ 이상 300 ㎎/㎡ 이하이며, 또한
상기 용기의 산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인, 중공사막형 혈액 정화 장치.
[2] 상기 용기의 몸통부에 대한 파장 350 ㎚에서의 흡광도가 0.35 이상 2.00 이하인 것을 특징으로 하는, [1]에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
[3] 생리 식염수를 통액시킨 경우의 초기 배출액 100 mL 중에 있어서의 과산화수소 농도가 10 ppm 이하인, [1] 또는 [2]에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
[4] 산소 투과 계수가 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 멸균 주머니 내에 수용되는, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
[5] 상기 지용성 물질이 지용성 비타민인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
[6] 상기 소수성 고분자의 용해도 파라미터 δ (cal/㎤)1/2가 13 이하인, [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
[7] 상기 소수성 고분자가 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 셀룰로오스트리아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
[8] 상기 친수성 고분자가 폴리비닐피롤리돈인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 중공사막형 혈액 정화 장치.
본 발명은 양호한 혈액 적합성 및 안정인 항산화 성능을 갖는 중공사막형 혈액 정화 장치를 제공할 수 있다.
도 1은 전형적인 중공사막형 혈액 정화 장치를 나타낸다.
도 2는 전형적인 중공사막형 혈액 정화 장치에 있어서의 몸통부를 나타낸다.
도 3은 용기의 몸통부에 대하는 파장 350 ㎚에서의 흡광도를 측정할 때의 a부, b부 및 c부를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태(이하, 본 실시형태라고 함)에 대해서 이하 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것이 아니며, 그 요지의 범위 내에서 여러 가지 변형하여 실시할 수 있다.
<중공사막형 혈액 정화 장치>
본 실시형태의 중공사막형 혈액 정화 장치는, 중공사막을 용기에 충전한 중공사막형 혈액 정화 장치로서, 상기 중공사막은, 소수성 고분자, 친수성 고분자 및 지용성 물질을 포함하고, 상기 중공사막의 내표면의 지용성 물질량이 10 ㎎/㎡ 이상 300 ㎎/㎡ 이하이며, 또한, 상기 용기의 산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하이다.
본 실시형태의 중공사막형 혈액 정화 장치는, 혈액 투석기, 혈액 여과기 및 혈액 여과 투석기 등에 있어서 바람직하게 이용되고, 이들의 지속적 용도인, 지속식 혈액 투석기, 지속식 혈액 여과기 및 지속식 혈액 여과 투석기로서 이용하는 것이 보다 적합하다.
전형적인 중공사막형 혈액 정화 장치를 도 1에 나타내지만, 본 실시형태에 있어서의 원하는 범위 내에서 디자인은 적절하게 변경하여도 좋다.
중공사막형 혈액 정화 장치에 내장하는 중공사막에는, 투과 성능의 관점에서 크림프가 부여되어 있어도 좋다.
<중공사막>
본 실시형태에 있어서, 「중공사막」은, 혈액 처리용의 중공사막이다.
중공사막의 내직경, 막 두께 및 길이 등의 형태는 임의로 조정할 수 있지만, 예컨대, 내직경은 100 ㎛ 이상 300 ㎛ 이하여도 좋고, 막 두께는 10 ㎛ 이상 100 ㎛ 이하여도 좋으며, 길이는 10 ㎝ 이상 40 ㎝ 이하여도 좋다.
높은 분자량 분획성과 고투수성을 양립하기 위해 얇은 치밀층(활성 분리층)과, 중공사막 강도를 담당하는 다공질층(지지층)을 갖는, 소위 비대칭막인 것이 바람직하다.
본 실시형태에 있어서는, 중공사막은 용기에 충전되어 있지만, 복수개의 중공사막이 다발로 된 중공사막 다발로서 충전되어 있다.
본 실시형태에 있어서, 중공사막은, 소수성 고분자, 친수성 고분자 및 지용성 물질을 포함한다.
<소수성 고분자>
본 실시형태에 있어서, 「소수성 고분자」는, 물에 용해되지 않거나, 혹은, 물에 친화성을 나타내지 않는 합성 고분자 또는 천연 고분자이다.
소수성 고분자로서는, 예컨대, 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 폴리에테르술폰-폴리아릴레이트의 폴리머얼로이 등의 폴리술폰계 수지; 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 및 이들의 공중합체 등의 메타크릴레이트계 수지; 셀룰로오스트리아세테이트 및 셀룰로오스디아세테이트 등의 셀룰로오스아세테이트계 수지; 폴리아크릴로니트릴; 폴리아미드; 폴리아릴레이트; 폴리카보네이트; 폴리에테르에테르케톤; 폴리알릴에테르케톤 등을 들 수 있다.
소수성 고분자로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
<용해도 파라미터 δ>
소수성 고분자는, 용해도 파라미터(cal/㎤)1 /2가 13 이하이면, 지용성 비타민 등의 지용성 물질과의 친화성이 양호해져, 중공사막에 지용성 물질을 유지시키는 것이 용이해지기 때문에 바람직하다. 소수성 고분자의 용해도 파라미터 δ가 9.50 이상 12 이하인 것이 바람직하다.
용해도 파라미터 δ란, 예컨대, 「고분자 데이터 핸드북 기초편」 사단법인 고분자 학회 편저, 가부시키가이샤 바이후칸, 1986년 1월 30일 초판 발행, 591∼593페이지에 기재된 지표이며, 용해도 파라미터가 높은 경우에는 친수성이 강하고, 낮은 경우에는 소수성이 강한 것을 나타낸다.
소수성 고분자의 용해도 파라미터 δ를 일례로서 기재하면, 폴리메틸메타크릴레이트(δ=9.10), 폴리술폰(δ=9.90), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(δ=10.00), 셀룰로오스디아세테이트(δ=11.35) 및 폴리아크릴로니트릴(δ=12.35)이다.
소수성 고분자로서는, 이들 중에서는, 조성의 균일성으로부터 합성 고분자가 바람직하고, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 셀룰로오스트리아세테이트는, 혈액 정화 용도에서의 적합한 임상 실적이 수많이 있어, 원료로서의 안정 공급성이 우수하기 때문에 보다 바람직하다.
본 실시형태에 있어서, 「폴리술폰계 수지」에는, 폴리술폰이나 폴리에테르술폰에 있어서 방향 고리의 일부가 화학 수식된 것 등도 포함된다.
폴리술폰계 수지로서는, 예컨대, 반복 단위가 화학식 (1)∼(5)로 나타내는 수지 등을 들 수 있다. n은 중합도이며 임의의 값이어도 좋다.
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화학식 (1)로 나타내는 폴리술폰은, 솔베이·어드밴스트·폴리머즈사로부터, 「유델」의 상품명으로, 또한, 비·에이·에스·에프(BASF)사로부터 「울트라존」의 상품명으로 시판되어 있다. 각 상품에 있어서, 중합도에 따라 복수의 종류가 존재하지만, 특별히 한정되지 않는다.
화학식 (2)의 폴리에테르술폰은, 스미토모카가쿠사로부터, 「스미카엑셀 PES」의 상품명으로, 또한, 비·에이·에스·에프(BASF)사로부터 「울트라존」의 상품명으로 시판되어 있다. 취급성이나, 입수 용이하다는 관점에서, 1 W/V%의 폴리에테르술폰의 디메틸포름아미드 용액으로 측정한 환원 점도가, 바람직하게는 0.30∼0.60이고, 보다 바람직하게는 0.36∼0.50이다.
<친수성 고분자>
본 실시형태에 있어서, 「친수성 고분자」는, 물에 용해되거나, 혹은, 물에 친화성을 나타내는 합성 고분자 또는 천연 고분자이다.
친수성 고분자로서는, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(이하, 「PVP」라고 기재하는 경우가 있음), 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리프로필렌글리콜 및 에틸렌-비닐알코올 공중합체 등을 들 수 있다. 방사의 안정성이나, 폴리술폰계 수지와의 친화성의 관점에서는, PVP가 바람직하게 이용된다.
친수성 고분자로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
PVP는, 중합도에 따라 복수의 종류가 존재하고, 예컨대, 비·에이·에스·에프(BASF)사로부터, 「플라스돈」의 상품명으로, K-15, 30 및 90 등의 분자량 차이의 것이 존재하지만, 모두 이용할 수 있다.
<지용성 물질>
본 실시형태에 있어서, 「지용성 물질」은, 일반적으로 물에 녹기 어렵고, 알코올, 석유, 동식물유 또는 그 외의 유기 용제에 녹는 물질이다.
지용성 물질로서는, 예컨대, 콜레스테롤; 피마자유, 레몬유 및 시어 버터 등의 식물유; 어유 등의 동물유; 자당 지방산 에스테르 및 폴리글리세린 지방산 에스테르 등의 지방산 에스테르; 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 및 유비퀴논 등의 지용성 비타민; 폴리페놀; 이소프레노이드; 탄소수가 큰 탄화수소 등을 들 수 있다.
지용성 물질로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
지용성 물질로서는, 항산화 능력이나 소수성 고분자나 친수성 고분자와의 친화성을 조정할 목적으로, 예시한 화합물을 적절하게 화학 수식한 것이어도 좋다.
이들 중에서는, 혈액 체외 순환에 따른 산화 스트레스를 저감하기 위해, 지용성 비타민이나 폴리페놀 등의 지용성 항산화제가 바람직하고, 과잉 섭취를 하여도 장해를 유발하지 않는다고 하는 관점에서, 지용성 비타민이 바람직하다.
지용성 비타민으로서는, 예컨대, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 및 유비퀴논 등을 들 수 있다.
이들 중에서는, 과잉 섭취를 하여도 장해를 유발하지 않는다고 하는 관점에서, 비타민 E가 바람직하다.
비타민 E로서, α-토코페롤, α-초산토코페롤, α-니코틴산토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 등 및 이들의 혼합물을 이용할 수 있다.
이들 중에서는, 생체내 항산화 작용, 생체막 안정화 작용 및 혈소판 응집 억제 작용 등의 여러 가지 생리 작용이 우수하고, 산화 스트레스를 억제하는 효과가 높기 때문에, α-토코페롤이 바람직하다.
폴리페놀로서는, 예컨대, 카테킨, 안토시아닌, 탄닌, 루틴, 이소플라본 등의 플라보노이드 및 클로로겐산 등의 페놀산, 엘라그산, 리그난, 커큐민 및 쿠마린 등을 들 수 있다.
<중공사막의 내표면의 지용성 물질량>
본 실시형태에 있어서의 중공사막은, 중공사막의 내표면의 지용성 물질량이 중공사막의 내표면 1 ㎡당 10 ㎎ 이상 300 ㎎ 이하이다.
상기 지용성 물질량이, 10 ㎎/㎡ 이상임으로써, 안정된 항산화 성능을 갖는 중공사막형 혈액 정화 장치로 할 수 있고, 300 ㎎/㎡ 이하임으로써, 양호한 혈액 적합성을 갖는 중공사막형 혈액 정화 장치로 할 수 있으며, 또한 제조 비용이 우수하다.
중공사막의 내표면의 지용성 물질량은, 10 ㎎/㎡ 이상 250 ㎎/㎡ 이하인 것이 바람직하고, 10 ㎎/㎡ 이상 200 ㎎/㎡ 이하인 것이 보다 바람직하다.
중공사막 전체에 있어서의 지용성 물질의 함유량을 100 질량%로 한 경우, 중공사막의 내표면의 지용성 물질량이 40 질량%∼95 질량%여도 좋다.
본 실시형태에 있어서, 「중공사막의 내표면의 지용성 물질량」은, 중공사막의 막 면적(1 ㎡) 환산으로 중공사막의 내표면에 부착, 흡착 또는 피복한 지용성 물질의 함유량이다.
중공사막의 내표면의 지용성 물질량은, 예컨대, 중공사막을 파괴 또는 용해하지 않고 용매에 의해 추출되는 지용성 물질의 함유량에 의해 측정할 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 「중공사막의 내표면」은, 중공사막의 내강부측 표면이다.
본 실시형태에 있어서, 「중공사막의 막 면적」은, 여과나 투석에 관여하는 중공사막의 실효 총표면적을 말하며, 구체적으로는 중공사막의 내표면적으로서, 중공사막의 평균 내직경(직경), 원주율, 개수 및 유효 길이의 곱으로부터 산출된다.
중공사막의 내표면의 지용성 물질량의 측정 방법을 설명한다. 먼저 중공사막형 혈액 정화 장치를 분해하여, 중공사막을 채취하고, 수세한 후, 건조 처리를 실시한다. 계속해서 정밀 칭량한 건조 후의 중공사막에 지용성 물질을 용해하는 유기 용제 또는 계면 활성제의 수용액, 예컨대 75 v/v%의 에탄올 수용액 또는 폴리에틸렌글리콜-t-옥틸페닐에테르 수용액을 부가하여 교반·추출을 행한다. 계속해서, 액체 크로마토그래프법에 따라 행하여, 지용성 물질 표준 용액의 피크 면적으로부터 얻은 검량선을 이용하여, 추출액 중의 지용성 물질의 농도를 산출한다. 얻어진 농도와 추출에 이용한 중공사막의 내표면적으로부터 추출 효율을 100%로 하여 계산하여 구해지는 값을 중공사막의 내표면의 지용성 물질량(㎎/㎡)으로 한다.
<용기>
본 실시형태에 있어서, 「용기」는, 중공사막을 내장 가능한 형상, 예컨대 통형의 형상을 갖는 용기이다.
용기의 재질은, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염화비닐계 수지, 폴리카보네이트 수지, ABS 수지, 아크릴계 수지, 폴리에스테르계 수지, 폴리올레핀계 수지, 폴리술폰계 수지, 폴리페닐렌옥사이드계 수지 및 폴리아세탈계 수지 등을 들 수 있고, 일반적으로 폴리프로필렌계 수지가 이용된다.
<용기의 산소 투과 계수>
본 실시형태에 있어서, 용기의 산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하이다.
산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하임으로써, 방사선 멸균하였을 때의 중공사막의 열화를 방지할 수 있다.
산소 투과 계수는, 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 것이 바람직하고, 1.4×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 것이 보다 바람직하며, 1.3×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 것이 더욱 바람직하다.
본 실시형태에 있어서, 용기의 산소 투과 계수는, 「JIS-K7126-2」에서 기재되는 등압법에 따라 측정할 수 있다.
<용기의 몸통부에 대한 파장 350 ㎚에서의 흡광도>
본 실시형태에 있어서, 용기의 몸통부에 대한 파장 350 ㎚에서의 흡광도가 0.35 이상 2.00 이하인 것이 적합하다.
상기 흡광도가 0.35 이상임으로써, 형광등 등의 광에 의해 지용성 물자가 열화하는 것을 막을 수 있다. 상기 흡광도가 2.00 이하임으로써, 치료 중에 중공사막의 상태를 시인할 수 있다.
상기 흡광도는, 0.50 이상 1.50 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.50 이상 1.00 이하인 것이 더욱 바람직하다.
본 실시형태에 있어서, 몸통부란, 도 2에 나타내는 부분을 가리킨다. 몸통부의 길이 방향에 대하여 대략 4등분하는 직선에 대응하는 3부분(도 3의 a부, b부, c부)을 대략 사방 1 ㎝로 절취하여, a부, b부, c부 각각의 파장 350 ㎚에서의 흡광도(Abs)를 분광 광도계에 의해 측정한다. 3개의 값을 평균하여 얻어지는 값을 「용기의 몸통부에 대한 파장 350 ㎚에서의 흡광도」라고 한다.
용기의 주위 방향에서의 단면에 있어서, 용기의 두께가 균일하지 않은 경우, 용기의 두께가 가장 커지는 부분에 대하여 상기 부분을 통과하도록 길이 방향으로 대략 4등분하기 위한 직선을 긋는다.
<생리 식염수를 통액시킨 경우의 초기 배출액 100 mL 중에 있어서의 과산화수소 농도>
본 실시형태에 있어서, 생리 식염수를 통액시킨 경우의 초기 배출액 100 mL 중에 있어서의 과산화수소 농도가 10 ppm 이하인 것이 적합하다.
과산화수소 농도가 높으면, 중공사막의 열화가 야기되어, 혈액 처리에 사용하였을 때에, 용출물이 혈중에 방출될 가능성이 높아져, 장기 사용시에는 부작용이나 합병증으로 이어질 가능성이 있다. 중공사막형 혈액 정화 장치의 출하시뿐만 아니라, 중공사막형 혈액 정화 장치의 포장 주머니가 개봉되어, 치료에 사용되는 시점에 있어서도 초기 배출액 100 mL 중에 있어서의 과산화수소 농도를 10 ppm 이하로 유지하는 것이 적합하다.
상기 과산화수소 농도는, 9 ppm 이하인 것이 보다 바람직하고, 8 ppm 이하인 것이 더욱 바람직하다.
본 실시형태에 있어서, 과산화수소 농도는, 소위 프라이밍 처리(수동, 자동을 포함함)로서, 중공사막형 혈액 정화 장치의 혈액 유로에 생리 식염수를 통액시킨 경우의 최초의 배출액을 초기 배출액으로서 100 mL 채취하여, 실시예에 기재하는 방법에 따라 측정할 수 있다.
과산화수소 농도를 10 ppm 이하로 하기 위해서는, 중공사막의 제조에 사용하는 원료(소수성 고분자, 친수성 고분자 및 지용성 물질, 용매 및 각 용액 등)의 과산화수소 농도를 미리 측정하여, 제어해 두는 것이 바람직하다. 예컨대 폴리비닐피롤리돈이면, 원료 중의 과산화수소 농도가 250 ppm 이하이면, 본 실시형태에 있어서, 생리 식염수를 통액시킨 경우의 초기 배출액 100 mL 중에 있어서의 과산화수소 농도를 10 ppm 이하로 하는 것이 가능하다.
<멸균 주머니>
본 실시형태에 있어서, 「멸균 주머니」는, 중공사막형 혈액 정화 장치를 내장할 수 있는 형상을 가지며, 또한 내부의 무균 상태를 유지할 수 있는 주머니이다.
멸균 주머니의 재질은, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리비닐알코올, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌초산비닐 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 에틸렌-메타크릴산 공중합체, 나일론 및 셀로판 등의 필름 소재나, 알루미늄박; 알루미늄 증착 필름; 실리카 및 알루미나 등의 무기 산화물 증착 필름; 또는 이들의 복합 필름인, 산소 가스와 수증기의 양방의 불투과성 소재 등을 들 수 있다.
시일성을 갖는 필름 소재와 불투과성 소재를 복합한 구성의 복합 소재가 적합하다. 그 중에서도, 산소 가스와 수증기를 효율적으로 차단할 수 있는 알루미늄박을 구성층으로 하였다, 외층이 폴리에스테르 필름, 중간층이 알루미늄박, 내층이 폴리에틸렌 필름으로 이루어지는 불투과성과 히트 시일성의 양방의 기능을 갖는 라미네이트 시트를 적용하는 것이 적합하다.
멸균 주머니에 용기를 수용할 때에는, 히트 시일법, 임펄스 시일법, 용단 시일법, 프레임 시일법, 초음파 시일법 및 고주파 시일법 등의 밀봉 방법에 의해 수용하는 것이 바람직하다.
멸균 방법에도 따르지만, 용기에 더하여, 더욱, 산소 가스와 수증기의 불투과성의 포장 주머니를 채용하면, 보존 기간이 비교적 긴 경우라도, 초기 배출액의 과산화수소 농도가 10 ppm 이하가 되도록 중공사막형 혈액 정화 장치를 유지하기 쉽다.
<멸균 주머니의 산소 투과 계수>
멸균 주머니는, 산소 투과 계수가 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 것이 바람직하고, 1.45×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 것이 보다 바람직하며, 1.4×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 것이 더욱 바람직하다.
산소 투과 계수가 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하임으로써, 방사선 멸균하였을 때의 중공사막의 열화를 방지할 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 멸균 주머니의 산소 투과 계수는, 「JIS-K7126-2」에서 기재되는 등압법에 따라 측정할 수 있다.
<중공사막의 제조 방법>
본 실시형태에 있어서의 중공사막의 제조 방법에 있어서는, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 적어도 포함하는 막 제조 방사 원액을 이용하여, 종래 공지의 막 제조 공정을 행한다.
막 제조 방사 원액으로서는, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 용매에 용해함으로써 조정할 수 있다.
상기 용매로서는, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 술포란 및 디옥산 등을 들 수 있다.
용매로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합한 혼합 용매로서 사용하여도 좋다.
막 제조 방사 원액 중의 소수성 고분자의 농도는, 막 제조 가능하며, 또한 얻어진 중공사막이 투과막으로서의 성능을 갖는 것 같은 농도의 범위이면 특별히 한정되지 않지만, 5 질량% 이상 50 질량% 이하인 것이 바람직하고, 10 질량% 이상 40 질량% 이하인 것이 보다 바람직하다. 막 제조 방사 원액 중의 소수성 고분자의 농도는, 소수성 고분자의 농도가 낮은 편이 높은 투수 성능을 달성할 수 있기 때문에, 10 질량% 이상 35 질량% 이하인 것이 더욱 바람직하다.
막 제조 방사 원액 중의 친수성 고분자 농도는, 소수성 고분자에 대한 친수성 고분자의 혼합 비율이, 바람직하게는 30 질량% 이하, 보다 바람직하게는 5 질량% 이상 30 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 10 질량% 이상 30 질량% 이하가 되도록 조정한다.
소수성 고분자에 대한 친수성 고분자의 혼합 비율을 30 질량% 이하로 함으로써, 친수성 고분자의 용출량을 억제할 수 있다. 또한, 적합하게는, 소수성 고분자에 대한 친수성 고분자의 혼합 비율을 10 질량% 이상으로 함으로써, 분리 기능 표면의 친수성 고분자 농도를 적합한 범위로 제어할 수 있어, 단백질 흡착을 억제하는 효과를 높여, 혈액 적합성이 우수하다.
통상의 막 제조 공정으로서, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 첫째로, 튜브 인 오리피스형의 방사 구금을 이용하여, 그 방사 구금의 오리피스로부터 막 제조 방사 원액을, 튜브로부터 그 막 제조 방사 원액을 응고시키기 위한 중공 내액과 동시에 공중에 토출시킨다.
중공 내액은 물, 또는 물을 주체로 한 액체를 사용할 수 있고, 일반적으로는 막 제조 방사 원액에 사용한 용제와 물의 혼합 용액이 적합하게 사용된다.
중공 내액으로서는, 예컨대, 20 질량% 이상 70 질량% 이하의 디메틸아세트아미드 수용액 등을 들 수 있다.
막 제조 방사 원액 토출량과 중공 내액 토출량을 조정함으로써 중공사막의 내직경과 막 두께를 원하는 값으로 조정할 수 있다.
중공사막의 내직경은, 혈액 처리 용도에 있어서는 일반적으로 170 ㎛ 이상 250 ㎛ 이하이면 좋고, 180 ㎛ 이상 220 ㎛ 이하인 것이 바람직하다.
중공사막의 막 두께는, 투과막으로서의 물질 이동 저항에 의한 저분자량물의 확산 제거의 효율의 관점에서, 50 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 강도의 관점에서, 10 ㎛ 이상인 것이 바람직하다.
방사 구금으로부터 중공 내액과 함께 토출된 막 제조 방사 원액은, 에어 갭부를 주행하여, 방사 구금 하부에 설치한 물을 주체로 하는 응고욕 중에 도입되며, 그리고, 일정 시간 침지되어 응고가 완료한다.
에어 갭이란, 방사 구금과 응고욕 사이의 공간을 의미하며, 막 제조 방사 원액은, 방사 구금으로부터 동시에 토출된 중공 내액 중의 물 등의 빈용매 성분에 의해, 내표면측으로부터 응고가 개시된다.
응고 개시시에, 평활한 중공사막 표면을 형성하여 중공사막 구조가 안정되기 때문에, 드래프트는 1 이하인 것이 바람직하고, 0.95 이하인 것이 보다 바람직하다. 여기서, 드래프트란), 막 제조 방사 원액 토출 선속도와 인취 속도의 비이다.
계속해서, 열수 등에 의한 세정에 의해 중공사막에 잔류하고 있는 용매를 제거한 후, 중공사막을 웨트 상태인 채로 권취한 후, 원하는 막 면적이 되도록, 길이와 개수를 조정한 다발로서 폴리에틸렌 등의 필름으로 포장하고, 중공사막의 다발을 건조실에 넣어, 건조실에 가열 수증기를 도입하여 건조한다.
세정은, 용매 제거에 더하여, 불필요한 친수성 고분자를 제거하기 위해, 60℃ 이상의 열수로 120초 이상 실시하는 것이 바람직하고, 70℃ 이상의 열수로 150초 이상 실시하는 것이 보다 바람직하다.
가열 수증기는, 건조실이 상압 하여도, 건조실을 감압으로 하여 도입하여도 좋다. 건조 시간의 단시간화, 열분해 억제의 관점에서, 역전 온도(습도에 관계없이 증발 속도가 같아지는 점) 이상, 200℃ 이하의 수증기를 도입하는 것이 바람직하다.
<중공사막형 혈액 정화 장치의 조립 공정도>
중공사막의 제조 방법에 따라 얻어진 중공사막을 이용하여, 중공사막형 혈액 정화 장치를 조립한다.
용기에 중공사막을 충전하지만, 예컨대, 측면의 양단부 부근에 2개의 노즐을 갖는 통형 용기에 중공사막을 충전하고, 그 양단부를 우레탄 수지로 포매한다. 다음에, 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부가 형성되도록 가공을 실시한다. 이 양단부에, 혈액이나 투석액 등의 액체 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더 캡을 장전하여 혈액 정화 장치의 형상으로 조립한다.
<지용성 물질의 고정화 공정>
중공사막 표면에 지용성 물질을 고정화하는 방법은, 기본적으로, 공지의 방법을 이용할 수 있다.
중공사막 표면에의 지용성 물질을 고정화하는 방법으로서는, 예컨대, 막 제조시에 막 제조 방사 원액에 지용성 물질을 첨가하여, 중공사막 전체에 지용성 물질을 함유시키는 방법(예컨대, 일본 특허 공개 평성9-66225호 공보), 중공 내액에 지용성 물질과, 필요에 따라 계면 활성제를 첨가하여, 중공사막 표면에 지용성 물질을 함유시키는 방법(예컨대, 일본 특허 제4038583호 공보), 코트법으로서, 지용성 물질 용액을, 중공사막의 내강부에 유입함으로써, 지용성 물질을 중공사막 표면에 부착시키는 방법(예컨대, 일본 특허 공개 제2006-296931호 공보) 등을 들 수 있다. 첨가 방법으로서, 상기한 공지의 방법 이외의 어느 방법을 이용하여도 좋다.
그 중에서도 코트법은, 기존의 설비나 제품 라인업을 이용하여 여러 가지 투과 성능을 갖는 중공사막의 생산을 실현할 수 있다.
막 제조 방사 원액 및 중공 내액에 지용성 물질을 첨가하는 방법에 있어서는, 중공사막을 방사한 단계에서 지용성 물질이 중공사막에 고정화된다.
코트법에 있어서는, 지용성 물질을 고정화한 중공사막을 이용하여 혈액 정화 장치를 조립하여도 좋고, 혈액 정화 장치로서 조립한 후 또는 조립하는 도중의 단계에서 코트액을 통액시킴으로써, 지용성 물질을 고정화하여도 좋다.
본 실시형태에 있어서, 중공사막의 내표면의 지용성 물질량을 10 ㎎/㎡ 이상 300 ㎎/㎡ 이하로 하기 위해서는, 예컨대, 코트법에 있어서는, 코트액 중의 지용성 물질의 농도를, 바람직하게는 0.1 질량% 이상 30 질량% 이하, 보다 바람직하게는 0.1 질량% 이상 20 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 질량% 이상 10 질량% 이하로 한다.
<중공사막형 혈액 정화 장치의 멸균 처리 공정>
중공사막형 혈액 정화 장치는 방사선 멸균 처리 공정을 실시한다. 방사선 멸균법에는, 전자선, γ선, 엑스선 등을 이용할 수 있다. 방사선의 조사 선량은, γ선이나 전자선의 경우는, 바람직하게는 5 k㏉ 이상 50 k㏉ 이하이며, 보다 바람직하게는 20 k㏉ 이상 40 k㏉ 이하이다.
<멸균시에 있어서의 용기 내의 산소 농도>
중공사막형 혈액 정화 장치는, 용기 내의 산소 농도가 10% 이하인 상태에서 방사선 멸균되는 것이 바람직하고, 8% 이하가 바람직하며, 5% 이하가 보다 바람직하다.
방사선 멸균은, 의료 용구 제조상 불가결한 프로세스인 멸균 처리와, 친수성 고분자의 가교에 의한 불용화를 위한 처리의 양방의 역할을 갖는다. 산소 농도를 10% 이하로 함으로써, 막 재질의 산화 분해의 진행을 억제하여, 중공사막으로부터의 용출물을 감소시킬 수 있다.
용기 내의 산소 농도를 10% 이하로 하여 방사선 멸균한 경우, 보존 기간의 길이에도 따르지만, 초기 배출액의 과산화수소 농도가 10 ppm 이하가 되도록 중공사막형 혈액 정화 장치를 유지하기 쉽다.
용기 내의 산소 농도를 10% 이하로 하는 방법을 이하에 서술한다.
<불활성 가스의 치환>
글로브 박스 등의 밀폐 공간에 불활성 가스를 충만시킨 후, 중공사막형 혈액 정화 장치를 도입하여, 중공사막형 혈액 정화 장치 내의 공기를 불활성 가스로 치환시킨 후, 중공사막형 혈액 정화 장치를 밀전(密栓)하거나 또는 산소 투과 계수가 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 멸균 주머니 내에 넣는다. 불활성 가스로서는 반응성이 부족한 기체로서, 예컨대, 이산화탄소, 질소, 아르곤 및 헬륨 등을 들 수 있다.
<탈산소제의 도입>
중공사막형 혈액 정화 장치를 탈산소제와 함께 포장 주머니(멸균 주머니여도 좋음) 내에 포장하고, 일정 시간 방치하여 포장체 내의 산소를 제거한다. 탈산소제에 의해 포장체 내의 공기로부터 산소가 선택적으로 제거되기 때문에, 중공사막형 혈액 정화 장치 내는 불활성 가스 분위기가 된다.
사용하는 탈산소제나 포장 주머니의 크기에 따라서도 다르지만, 일반적으로는 포장 주머니 내에 탈산소제를 넣어 밀봉하고, 48시간 정도 방치함으로써 포장 주머니 내의 산소 농도는 0.1% 이하가 된다.
탈산소제로서는, 예컨대, 아황산염, 아황산수소염, 아디티온산염, 히드로퀴논, 카테콜, 레조르신, 피로갈롤, 몰식자산, 론갈리트, 아스코르빈산 및 이들의 염, 소르보스, 글루코오스, 리그닌, 디부틸히드록시톨루엔, 디부틸히드록시아니솔 및 제1철염 및 철분 등의 금속 분말 등을 들 수 있다.
탈산소제로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
금속 분말 주제의 탈산소제로서는, 산화 촉매로서, 필요에 따라, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화제1철, 염화제2철, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘, 브롬화철, 브롬화니켈, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화마그네슘, 요오드화칼슘 및 요오드화철 등의 금속 할로겐 화합물을 부가하여도 좋다.
산화 촉매로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
수분을 방출하는 기능을 부여하는 방법으로서는, 예컨대, 수분 방출형의 탈산소제(예컨대, 미츠비시가스카가쿠사 제조 에이지리스(등록 상표) Z-200PT)나, 수분을 함침시킨 제올라이트 분말 등의 다공질 담체를 동봉하는 방법 등을 들 수 있다.
탈산소제의 형상은, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 분말형, 입상, 괴상 및 시트형 등을 들 수 있고, 각종 산소 흡수제 조성물을 열 가소성 수지 중에 분산시킨 시트형 또는 필름형 탈산소제여도 좋다.
탈취제, 소취제 및 그 외의 기능성 필러를 부가하여도 좋다.
<멸균 주머니 내를 감압으로 함>
중공사막 혈액 정화 장치를 멸균 주머니 내에 배치한 후, 멸균 주머니 내부의 공기를 탈기 장치로 탈기한 후, 멸균 주머니를 척(chuck)한다. 탈기에 의해 용기 내가 진공이 될 필요는 없고, 산소 농도가 10% 이하가 상태가 될 정도로 탈기되면 좋지만, 산소 농도가 보다 낮은 농도까지 탈기하는 것이 바람직하다.
<중공사막의 습윤화 또는 충전액의 도입>
지용성 물질이 고정화된 중공사막형 혈액 정화 장치는, 멸균 전에 수계 용액으로 중공사막을 습윤화하여도 좋다. 수계 용액으로 중공사막을 습윤함으로써 중공사막이 안정되어, 투수 성능, 투석 성능, 여과 성능 등의 성능의 변화를 일으키는 일이 적어진다. 수계 용액으로 중공사막을 습윤화하는 방법은, 중공사막을 충전한 용기에 수계 용액을 충전하는 방법, 용기에 수계 용액을 충전한 후, 배액하는 방법 등을 들 수 있다.
중공사막의 습윤화 공정은, 이하에 서술하는 멸균 보호제의 첨가 공정을 겸할 수도 있다.
<배리어재 코팅>
용기 또는 멸균 주머니에, 산소 투과율이 낮은 배리어재를 코팅한다. 배리어재는 분무 또는 디핑하는 등의 방법에 의해 얻을 수 있다. 배리어재로서는, 예컨대, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌텔레프탈레이트, 나일론, 폴리염화비닐리덴, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 염화비닐리덴-메틸아크릴레이트 공중합체, 알루미나, 실리카 및 나노컴포지트 등을 들 수 있고, 이들의 유도체나 복합체도 사용할 수 있다.
배리어재로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다. 또한, 배리어재를 복수층 코팅하여도 좋다.
<멸균 보호제의 첨가 공정>
멸균 보호제란, 멸균 처리 공정에 있어서 조사되는 방사선 에너지에 의해, 중공사막의 친수성 고분자가 현저히 변성을 받지 않도록 보호하기 위한 것으로서, 1분자 중에 복수의 수산기나 방향 고리를 갖는 라디칼 포착제이다.
멸균 보호제로서는, 예컨대, 글리세린 및 프로필렌글리콜 등의 (다가)알코올류, 올리고당 및 다당 등의 수용성 당류 및 아황산염 등의 항산화 작용을 갖는 무기 염류 등을 들 수 있다.
멸균 보호제로서, 이들을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
멸균 보호제를 중공사막에 함침시키는 방법은, 멸균 보호제를 적당한 용매에 용해하여 중공사막형 혈액 정화 장치에 도입하는 방법, 예컨대, 물 또는 생리적 염용액에 멸균 보호제를 용해시켜 중공사막형 혈액 정화 장치 내부의 공간에 충전시키거나, 또는 중공사막에만 함침시키는 방법 등이 이용된다. 습윤화 공정에 있어서, 수계 용액으로서 멸균 보호제를 포함하는 수계 용액으로 습윤화하여도 좋다.
중공사막형 혈액 정화 장치 내에 멸균 보호제가 존재하면, 방사선 멸균 처리에 의해 중공사막형 혈액 정화 장치, 특히 중공사막이 변화를 받는 것을 억제할 수 있다.
멸균 보호제를 용액 상태로 하여 이용하는 경우, 멸균 보호제의 농도는, 중공사막형 혈액 정화 장치의 재질, 친수성 고분자의 종류 및 멸균의 조건에 따라 최적의 농도를 결정하면 좋지만, 바람직하게는 0.001 질량% 이상 1 질량% 이하이고, 보다 바람직하게는 0.005 질량% 이상 0.5 질량% 이하이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해, 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다. 본 실시예에 있어서의 측정 방법은 이하와 같다.
<중공사막의 내표면의 지용성 물질량의 측정 방법>
중공사막형 혈액 정화 장치를 분해하여, 중공사막을 채취하고, 수세한 후, 건조 처리를 행하였다.
계속해서, 건조 후의 중공사막 4 g을, 유리병에 칭량하여, 75 v/v% 에탄올 수용액을 80 mL 부가하고, 실온에서 60분간, 초음파 진동을 가하면서 지용성 물질의 추출을 행하였다.
정량 조작은 이하의 장치를 이용하여 액체 크로마토그래프법에 따라 행하고, 지용성 물질 표준 용액의 피크 면적으로부터 얻은 검량선을 이용하여, 추출액의 지용성 물질량을 구하였다.
고속 액체 크로마토그래프 장치(펌프: 니혼분코 PU-1580, 검출기: 시마즈 RID-6A, 오토 인젝터: 시마즈 SIL-6B, 데이터 처리: 도소 GPC-8020, 컬럼 오븐: GL Sciences556)에, 컬럼(Shodex Asahipak사 제조 ODP-506E packed column for H-PLC)을 부착하고, 컬럼 온도 40℃에서, 이동상인 고속 액체 크로마토그래피용 메탄올을, 유량 1 mL/min으로 통액시켜, 자외부의 흡수 피크의 면적으로부터 지용성 물질 농도를 구하였다. 구한 지용성 물질 농도로부터, 추출 효율을 100%로 하여, 중공사막의 내표면의 지용성 물질량(㎎/㎡)을 구하였다.
<용기의 산소 투과 계수의 측정 방법>
용기의 산소 투과 계수는, 「JIS-K7126-2」에서 기재되는 등압법에 따라 측정하였다.
<용기의 몸통부에 대한 파장 350 ㎚에서의 흡광도의 측정 방법>
용기의 몸통부의 길이 방향에 대하여 대략 4등분하는 선에 대응하는 3부분(도 3의 a부, b부, c부)을 대략 사방 1 ㎝로 절취하여, a부, b부, c부 각각의 파장 350 ㎚에서의 흡광도(Abs)를 분광 광도계(V-650, 니혼분코사 제조)에 의해 측정하고, 3곳의 수치의 평균값을 산출하였다.
<멸균 주머니의 산소 투과 계수의 측정 방법>
멸균 주머니의 산소 투과 계수는, 「JIS-K7126-2」에서 기재되는 등압법에 따라 측정하였다.
<용기 내 및 멸균 주머니 내의 산소 농도의 측정 방법>
플러깅에 의해 밀폐된 중공사막형 혈액 정화 장치의 고무 재질 부분, 예컨대, 마개 중앙에 마련된 고무 부분에, 산소 농도계(RO-103, 이이지마덴시코교 가부시키가이샤 제조)의 니들을 직접 찔러 측정하였다. 멸균 주머니에 대해서는, 중공사막형 혈액 정화 장치의 멸균 주머니 내에 산소 농도계(RO-103, 이이지마덴시코교 가부시키가이샤 제조)의 니들을 직접 찔러 측정하였다.
<과산화수소 농도의 측정 방법>
중공사막형 혈액 정화 장치의 혈액 유로에 유속 200 mL/분으로 생리 식염수를 흐르게 하여, 최초의 100 mL의 배출액을 샘플링하였다. 이 액으로부터 3 mL를 샘플링하여, 팩테스트 WAK-H2O2(가부시키가이샤 코리츠리카가쿠켄큐쇼 제조)를 이용하여 발색시켰다. 그 후, 디지털 팩테스트(가부시키가이샤 코리츠리카가쿠켄큐쇼 제조)를 이용하여 과산화수소 농도를 측정하였다.
<젖산 탈수소 효소(LDH) 활성의 측정>
중공사막형 혈액 정화 장치를 분해하여 중공사막을 채취하고, 유효 길이 15 ㎝, 중공사막의 내표면적이 50 ㎟이 되도록 양단부를 에폭시 접착제로 접착하여 미니 혈액 정화 장치를 제작하였다. 이 미니 혈액 정화 장치에 대하여, 생리 식염수(오오츠카 제약, 오오츠카 세이쇼쿠츄) 3 mL를 유속 0.6 mL/min으로 중공사막의 내강부에 흘려 세정하였다.
그 후, 헤파린가 인혈 15 mL를 37℃로 온도 조절하여, 1.2 mL/min에서의 유속으로 미니 혈액 정화 장치 내에 4 hr 순환하였다. 순환 후, 생리 식염수에 의해 미니 혈액 정화 장치의 내강부를 10 mL, 외측을 10 mL로 각각 세정하였다.
세정한 미니 혈액 정화 장치로부터 중공사막을 채취 후, 이것을 세단하여 LDH 활성 측정용의 스피츠관에 넣은 것을 측정용 시료로 하였다.
다음에, 인산 완충 용액(PBS)(와코쥰야쿠코교)에 TritonX-100(나카라이테스크)을 용해하여 얻은 0.5 용량%의 TritonX-100/PBS 용액을 LDH 활성 측정용의 스피츠관에 0.5 mL 첨가 후, 원심(2700 rpm×5 min)하여 중공사막을 액 중에 가라앉히고, 진탕 추출을 60분간 행하여 중공사막에 부착된 세포(주로 혈소판)를 파괴하여, 세포 중의 LDH를 추출하였다. 이 추출액을 0.05 mL로 각각 나누어, 더욱 0.6 mM의 피루빈산나트륨 용액 2.7 mL, 1.277 ㎎/mL의 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드(NADH) 용액 0.3 mL를 부가하여 반응시키고, 더욱 37℃에서 1시간 반응시킨 후에, 340 ㎚의 흡광도를 측정하였다.
마찬가지로 혈액과 반응시키고 있지 않은 중공사막(블랭크)에 대해서도 흡광도를 측정하여, 하기 계산식 (1)에 따라 흡광도의 차를 산출하였다. 또한 하기 계산식 (1)에서 얻어진 값을, 중공사막의 내표면적으로 나눈 하기 계산식 (2)에서 얻어진 값을 LDH 활성으로서 측정하였다.
Δ340 ㎚=샘플의 60분 후 흡광도-블랭크의 60분 후 흡광도···(1)
LDH 활성=Δ340 ㎚/중공사막의 내표면적···(2)
상기 계산식 (2)에서 얻어진 값이 클수록 중공사막의 내표면에의 혈소판의 부착량이 많은 것을 의미하는 것으로서 평가하여, 중공사막형 혈액 정화 장치의 LDH 활성을 이하와 같이 평가하였다.
LDH 활성이 10(Δabs/hr·㎡) 이하···◎
LDH 활성이 10(Δabs/hr·㎡)보다 크고 50(Δabs/hr·㎡) 이하···○
LDH 활성이 50(Δabs/hr·㎡)보다 큼···×
<항산화 능력 측정>
염화제2철6수화물을 순수에 용해하여, 0.3 w/v%(용액 100 mL 중의 용질의 양(g)) 수용액을 조제하였다. 중공사막형 혈액 정화 장치를 분해하여 중공사막을 채취하고, 수세한 후, 40℃에서 진공 건조하였다. 건조 후의 중공사막 1 g과 염화제2철 수용액 20 mL를 유리병에 칭량하고, 60 ㎜Hg로 10분간 탈포한 후, 진탕 하에서 30℃×4시간 인큐베이트하였다(중공사막 표면에 존재하는 지용성 비타민이 철(III) 이온을 환원하여, 철(II)이 생김). 인큐베이트한 수용액을 2.6 mL, 에탄올 0.7 mL, 별도 조제한 0.5 w/v%의 2,2'-비피리딜에탄올 수용액 0.7 mL를 혼합하여, 진탕 하에서 30℃×30분간 인큐베이트하였다(철(II)과 비피리딜이 착체를 형성하여, 정색함).
분광계를 이용하여, 정색한 액의 520 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 중공사막 대신에, 농도 기지의 지용성 비타민에탄올 용액을 이용하여, 동일한 인큐베이션, 정색 반응, 흡광도의 측정을 행하고, 검량선을 작성하여, 중공사막 1 g이 발현되는 항산화 능력을, 지용성 비타민의 중량 상당값으로서 구하였다.
중공사막의 내표면 1 ㎡당의 지용성 비타민의 중량 상당값에 대한 항산화 능력을 이하와 같이 평가하였다.
항산화 능력이 15(㎎/㎡)보다 큼···○
항산화 능력이 15(㎎/㎡) 이하···×
<형광등의 광에 폭로하였을 때의 항산화 능력 측정>
중공사막형 혈액 정화 장치를 형광등(40형 FLR40S-N/M-X.36, Panasonic사 제조) 하에서 300시간 폭로하였다. 형광등으로부터 혈액 정화 장치 표면까지의 거리는 120 ㎝이고, 조도는 500(lx)이었다(조도계 LUX Hi TESTER3421, HIOKI사 제조). 광에 폭로 후의 중공사막을 채취하여, 수세한 후, 40℃에서 진공 건조하였다. 건조 후의 중공사막 1 g과 0.3 w/v%의 염화제2철 수용액 20 mL를 유리병에 칭량하고, 60 ㎜Hg로 10분간 탈포한 후, 진탕 하에서 30℃×4시간 인큐베이트하였다(중공사막 표면에 존재하는 지용성 비타민이 철(III) 이온을 환원하여, 철(II)이 생김). 인큐베이트한 수용액을 2.6 mL, 에탄올 0.7 mL, 별도 조제한 0.5 w/v%의 2,2'-비피리딜에탄올 수용액 0.7 mL를 혼합하고, 진탕 하에서 30℃×30분간 인큐베이트한다(철(II)과 비피리딜이 착체를 형성하여, 정색함).
분광계를 이용하여, 정색한 액의 520 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 중공사막 대신에, 농도 기지의 지용성 비타민 에탄올 용액을 이용하여, 동일한 인큐베이션, 정색 반응, 흡광도의 측정을 행하고, 검량선을 작성하여, 중공사막 1 g이 발현되는 항산화 능력을, 지용성 비타민의 중량 상당값으로서 구하였다.
형광등의 광에 폭로하였을 때의 항산화 능력에 대하여, 이하와 같이 평가하였다.
형광등의 광에 폭로하였을 때의 항산화 능력이 15(㎎/㎡)보다 큼···○
형광등의 광에 폭로하였을 때의 항산화 능력이 15(㎎/㎡) 이하···×
[실시예 1]
막 제조 방사 원액으로서, 폴리술폰(솔베이·어드밴스트·폴리머즈 P-1700,용해도 파라미터 δ 9.90) 17.5 질량%, 폴리비닐피롤리돈(비·에이·에스·에프 K 90) 3.5 질량%를, N,N-디메틸아세트아미드 79.0 질량%에 용해하여 균일한 용액으로 하였다. 막 제조 방사 원액 중의 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 17 질량%였다. 얻어진 막 제조 방사 원액을 60℃로 유지하며, N,N-디메틸아세트아미드 58.1 질량%와 물 41.9 질량%의 혼합 용액으로 이루어지는 중공 내액과 함께, 이중 고리형 방사구로부터 토출시키고, 0.96 m의 에어 갭을 통과시켜 75℃의 물로 이루어지는 응고욕에 침지시켜, 80 m/분으로 권취하였다. 권취한 실다발을 절단 후, 실다발의 절단면 상방으로부터 80℃의 열수 샤워를 2시간 가하여 세정함으로써 막 중의 용제 나머지를 제거하며, 그 막을 더욱 건조실에 넣고, 180℃의 가열 수증기를 도입하여, 건조함으로써 함수량이 1% 미만인 건조막을 얻었다.
건조막에 있어서, 막 두께가 35 ㎛, 내직경이 185 ㎛가 되도록 막 제조 방사 원액 및 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
건조막을, 혈액 정화 장치에 조립하였을 때의 유효막 면적이 1.5 ㎡가 되도록 다발로 한 중공사막 다발을, 폴리에틸렌(PE) 필름으로 포장 후, 액체의 도입 및 도출용의 노즐을 갖는 산소 투과 계수가 1.3×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리프로필렌제 통형 용기(두께 2.1 ㎜)에 충전하여 양단부를 우레탄 수지로 포매 후, 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부로 가공하였다. 이 양단부에 혈액 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더 캡을 장전하고, 중공사막의 내표면 면적이 1.5 ㎡인 혈액 정화 장치의 형상으로 조립하였다.
이소프로판올 57 질량%의 수용액에, α-토코페롤(와코쥰야쿠코교 특급)을 0.54 질량% 용해한 코트액을, 24℃ 온도 하에서 혈액 정화 장치의 혈액 도입 노즐로부터 중공사막의 내표면측에 1분간 통액시켜 α-토코페롤을 접촉시켰다. 그 후, 에어 플래시하여 내강부의 액 나머지를 제거한 후, 이소프로판올 분위기의 24℃의 건조 공기를 30분간 통기하여 용매를 건조 제거함으로써, α-토코페롤을 고정화하였다.
질소 치환 공정으로서, 질소를 충만시킨 글로브 박스 내에 있어서, 혈액 정화 장치 내를 질소로 치환하여, 모든 노즐을 밀전하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 8%이며, 그 후 곧 이 혈액 정화 장치에 대하여, 25 k㏉의 선량으로 γ선 멸균을 실시하였다.
[실시예 2]
산소 투과 계수가 1.1×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리카보네이트제 통형 용기(두께 2.0 ㎜)에 중공사막 다발을 충전한 것 및 이소프로판올 57 질량%의 수용액에 α-토코페롤(와코쥰야쿠코교 특급)을 3.21 질량% 용해한 코트액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 5%였다.
[실시예 3]
아사히카세이팩스 제조의 멸균 주머니 NP-5(산소 투과 계수가 1.5×10-15 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg), 두께 0.78 ㎛)에 안에 혈액 정화 장치를 동봉한 것 이외는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 2%였다.
[실시예 4]
산소 투과 계수가 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리에틸렌텔레프탈레이트제 통형 용기(두께 2.1 ㎜)에 중공사막 다발을 충전한 것 및 이소프로판올 57 질량%의 수용액에 α-토코페롤(와코쥰야쿠코교 특급)을 0.11 질량% 용해한 코트액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 10%였다.
[실시예 5]
질소 치환 공정 대신에, 습윤화 공정으로서, 멸균 보호제인 피로아황산나트륨을 0.06 질량% 포함하고, 더욱 pH 조정을 위한 탄산나트륨을 0.03 질량% 포함하는 수용액을 혈액 정화 장치의 혈액측 유로 및 여액측 유로에 충전하여, 모든 노즐을 밀전한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
습윤화하고 나서 20일간 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 1% 이하였다.
[실시예 6]
질소로 치환하고 나서 1일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 1일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 1%였다.
[실시예 7]
막 제조 방사 원액으로서, 폴리에테르술폰(스미토모카가쿠 4800 P) 17.5 질량%, 폴리비닐피롤리돈(비·에이·에스·에프 K 90) 3.5 질량%, 트리에틸렌글리콜(TEG)(미츠비시카가쿠) 31.2 질량%, 물 1.0 질량%를, N,N-디메틸아세트아미드 46.8 질량%에 용해하여 균일한 용액으로 하였다. 막 제조 방사 원액 중의 폴리에테르술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 20 질량%였다. 얻어진 막 제조 방사 원액을 45℃로 유지하며, 중공 내액으로서의 물과 함께, 이중 환형 방사구로부터 토출시켜, 600 ㎜의 에어 갭을 통과시키고, 70℃의 응고욕(DMAc:TEG:물=6:4:90)에 침지시켜, 60 m/분으로 권취하였다. 권취한 실다발을 절단 후, 실다발의 절단면 상방으로부터 80℃의 열수 샤워를 2시간 가하여 세정함으로써 막 중의 용제 나머지를 제거하고, 그 막을 더욱 건조실에 넣어, 180℃의 가열 수증기를 도입하여, 건조함으로써 함수량이 1% 미만인 건조막을 얻었다.
건조막에 있어서, 막 두께가 35 ㎛, 내직경이 185 ㎛가 되도록 막 제조 방사 원액 및 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 건조막에 대하여, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 9%였다.
[실시예 8]
막 제조 방사 원액으로서, 셀룰로오스트리아세테이트(다이셀카가쿠) 16.0 질량%, 비누화도 99%의 에틸렌-비닐알코올 중합체(쿠라레, EVAL EC-F100A) 3 질량%, 트리에틸렌글리콜(미츠이카가쿠사 제조) 24.3 질량%를, N-메틸-2-피롤리돈(미츠비시카가쿠) 56.7 질량%에 145℃에서 용해하여 균일한 용액으로 하였다. 막 제조 방사 원액 중의 셀룰로오스트리아세테이트에 대한 에틸렌-비닐알코올 중합체의 혼합 비율은 16%였다. 얻어진 막 제조 방사 원액을, 120℃로 유지한 이중 환형 방사구로부터 토출시키며, 공기를 공급하여, 중공 형상을 형성하였다. 중공사형의 방사 원액은 이중 환형 방사구로부터 토출한 후, 300 ㎜ 공중 주행시킨 후, 70℃의 물로 이루어지는 응고욕에 침지시켜, 80 m/분으로 권취하였다. 권취한 실다발을 절단 후, 실다발의 절단면 상방으로부터 80℃의 열수 샤워를 2시간 가하여 세정함으로써 막 중의 용제 나머지를 제거하고, 그 막을 더욱 건조실에 넣어, 180℃의 가열 수증기를 도입하여, 건조함으로써 함수량이 1% 미만인 건조막을 얻었다.
건조막에 있어서, 막 두께가 35 ㎛, 내직경이 185 ㎛가 되도록 막 제조 방사 원액 및 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
건조막을, 혈액 정화 장치에 조립하였을 때의 중공사막의 내표면 면적이 1.5 ㎡가 되도록 다발로 한 중공사막 다발을, 폴리에틸렌(PE) 필름으로 포장 후, 액체의 도입 및 도출용의 노즐을 갖는 산소 투과 계수가 1.3×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리프로필렌제 통형 용기(두께 2.2 ㎜)에 충전하여 양단부를 우레탄 수지로 포매 후, 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부로 가공하였다. 이 양단부에 혈액 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더 캡을 장전하여, 혈액 정화 장치의 형상으로 조립하였다.
65 질량%의 글리세린, 아세톤 34.45 질량%, α-토코페롤(와코쥰야쿠코교 특급) 0.55 질량%의 코트액을, 24℃ 온도 하에서 혈액 정화 장치의 혈액 도입 노즐로부터 중공사막의 내표면측에 1분간 통액시켜 α-토코페롤을 접촉시켰다. 그 후, 에어 플래시하여 내강부의 액 나머지를 제거한 후, 이소프로판올 분위기의 24℃의 건조 공기를 30분간 통기하여 용매를 건조 제거함으로써, α-토코페롤을 고정화하였다.
습윤화 공정으로서, 멸균 보호제인 피로아황산나트륨을 0.06 질량% 포함하고, 더욱 pH 조정을 위한 탄산나트륨을 0.03 질량% 포함하는 수용액을 혈액 정화 장치의 혈액측 유로 및 여액측 유로에 충전하여, 모든 노즐을 밀전하였다.
습윤화하고 나서 20일간 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 1% 이하이며, 그 후 곧 이 혈액 정화 장치에 대하여, 25 k㏉의 선량으로 γ선 멸균을 실시하였다.
[실시예 9]
산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리프로필렌제 통형 용기(두께 1.2 ㎜)에 중공사막 다발을 충전한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 10%였다.
[실시예 10]
산소 투과 계수가 1.0×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리프로필렌제 통형 용기(두께 3.3 ㎜)에 중공사막 다발을 충전한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 6%였다.
[비교예 1]
이소프로판올 57 질량%의 수용액에 α-토코페롤(와코쥰야쿠코교 특급)을 3.75 질량% 용해한 코트액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 8%였다.
[비교예 2]
산소 투과 계수가 2.1×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 스티렌-부타디엔제 통형 용기(두께 2.2 ㎜)에 중공사막 다발을 충전한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 15%였다.
[비교예 3]
산소 투과 계수가 2.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg)인 폴리프로필렌제 통형 용기(두께 0.65 ㎜)에 중공사막 다발을 충전한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법을 실시하였다.
질소로 치환하고 나서 20일 경과 후에 용기 내의 산소 농도를 측정한 바, 17%였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
본 출원은 2014년 9월 29일 출원된 일본 특허 출원(제2014-199266호)에 기초하는 것이며, 그 내용은 여기에 참조로서 받아들여진다.
본 발명의 중공사막형 혈액 정화 장치는, 혈액 정화 요법에 있어서 산업상의 이용 가능성을 갖는다.
1 혈액 처리용 중공사막
1a 제1 유로
2 통형 용기
2a, 2b 포트
3a, 3b 밀봉 수지
6a, 6b 노즐
7a 헤더 캡
8 헤더 내 공간
10 중공사막형 혈액 정화기
11 제2 유로
Fa 처리액 1(예로서 투석액)의 유동 방향
Fb 처리액 2(예로서 혈액)의 유동 방향

Claims (8)

  1. 중공사막을 용기에 충전한 중공사막형 혈액 정화 장치로서,
    상기 중공사막은 소수성 고분자, 친수성 고분자 및 지용성 물질을 포함하고,
    상기 중공사막의 내표면의 지용성 물질량이 10 ㎎/㎡ 이상 300 ㎎/㎡ 이하이며, 또한
    상기 용기의 산소 투과 계수가 1.8×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용기의 몸통부에 대한 파장 350 ㎚에서의 흡광도가 0.35 이상 2.00 이하인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생리 식염수를 통액시킨 경우의 초기 배출액 100 mL 중에 있어서의 과산화수소 농도가 10 ppm 이하인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산소 투과 계수가 1.5×10-10 ㎤·㎝/(㎠·s·㎝Hg) 이하인 멸균 주머니 내에 수용되는 것인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지용성 물질이 지용성 비타민인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 고분자의 용해도 파라미터 δ (cal/㎤)1/2가 13 이하인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 고분자가 폴리술폰, 폴리에테르술폰 및 셀룰로오스트리아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 중공사막형 혈액 정화 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 고분자가 폴리비닐피롤리돈인 중공사막형 혈액 정화 장치.
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