[go: up one dir, main page]

KR20160116214A - 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160116214A
KR20160116214A KR1020150043079A KR20150043079A KR20160116214A KR 20160116214 A KR20160116214 A KR 20160116214A KR 1020150043079 A KR1020150043079 A KR 1020150043079A KR 20150043079 A KR20150043079 A KR 20150043079A KR 20160116214 A KR20160116214 A KR 20160116214A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
aryl
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020150043079A
Other languages
English (en)
Inventor
이휘성
이미정
김보정
이강우
노태철
서강식
김진환
민기남
Original Assignee
주식회사 케이티앤지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 케이티앤지생명과학 filed Critical 주식회사 케이티앤지생명과학
Priority to KR1020150043079A priority Critical patent/KR20160116214A/ko
Publication of KR20160116214A publication Critical patent/KR20160116214A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체
Figure pat00024
(1)


상기 화학식 (1)에서, R1 내지 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.

Description

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 {1,2-Naphthoquinone-based Derivatives and and Methods for Preparing them}
본 발명은 1,2 나프토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 대사성 질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환(Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 동시 나타나는 증후군을 지칭하며, 심장마비, 허혈성심질환, 2형당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 암, 담석증, 관절염, 관절통, 호흡기계질환, 수면성무호흡증, 전립선비대증, 월경불순등과 같은 질병을 동반할 수 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있다. 2001년 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 기준에 따르면, ① 허리둘레가 남자 40 인치(102 cm), 여자 35 인치(88 cm) 이상인 복부 비만, ② 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상, ③ HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, ④ 혈압 130/85 mmHg 이상, ⑤ 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다. 동양인의 경우, 허리둘레가 남자 90 cm, 여자 80 cm 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있으며, 이 규정을 적용할 때 한국인은 전 인구의 25% 정도가 대사성 질환 증상을 나타낸다는 최근의 연구보고도 있다.
이러한 대사성 질환은 만성적인 장기간의 고칼로리 섭취가 주요 위험 요소인 것으로 간주되고 있다. 과잉의 에너지 섭취, 운동 부족, 수명 연장 및 노화의 진행 과정 등에서 대사 효율이 저하되고, 이것이 에너지 과잉의 문제를 심화시켜 비만, 당뇨 및 대사성 질환으로 이행되는 것으로 알려져 있다.
치료방법으로 식사요법, 운동요법, 행동조절요법, 약물치료 등이 행해지고 있으나, 원인이 정확히 밝혀지지 않았기 때문에 현재 효과는 미미하여 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추는 정도에 지나지 않는다. 치료제 개발을 위한 치료 target 역시 다양하게 제시되고 있으나 획기적인 치료 target이 보고되고 있지 않은 것도 현실이다.
한편, 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)에서 NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 감소되어 NADH 및 NADPH가 잉여로 남아돌 때, 이들은 지방 생합성 과정에 사용될 뿐만 아니라, 과잉의 경우 반응성 산소종(ROS)을 생성시키는 주요기질로서 사용되기도 하므로, ROS로 인한 염증질환을 비롯한 중요한 질환의 원인이 되기도 한다. 이러한 이유로, NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 증가한 상태를 안정적으로 유지하도록 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)의 환경을 조성할 수 있다면, NAD+ 및 NADP+에 의한 지방산화 및 다양한 에너지 소비대사가 활성화될 수 있다. 결과적으로, NAD(P)H의 농도를 지속적으로 낮게 유지하는 작용기전을 활성화시킬 수 있다면, 과잉의 에너지가 소진되도록 유도하여 비만을 포함한 다양한 질환을 치료할 수 있을 것으로 판단된다.
이와 같은 다양한 기능을 하는 것으로 알려진 신호전달자인 NAD(P)+의 농도 및 비율을 높이는 방법은, 첫째, NAD(P)+ 생합성 공정인 salvage 합성공정을 조절하는 방법, 둘째, NAD(P)H를 기질 또는 조효소로 사용하는 효소의 유전자 또는 단백질을 활성화시켜 생체 내 NAD(P)+ 농도를 높이는 방법, 셋째, NAD(P)+ 또는 그의 유사체, 유도체, 전구체와 프로드럭을 외부로부터 공급하여 NAD(P)+의 농도를 높이는 방법 등을 고려할 수 있다.
NAD(P)H:quinone oxidoreductase(EC1.6.99.2)는 DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, 또는 azo-dye reductase 등으로 불리고 있으며, 이러한 NQO는 두 개의 isoform, 즉, NQO1과 NQO2로 존재한다(ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO는 플라보프로테인(flavoprotein)으로서, 퀴논 또는 퀴논 유도체들의 쌍전자환원(two electron reduction) 및 무독화를 촉매하는 작용을 한다. NQO은 전자 공여체로 NADH 및 NADPH를 모두 사용한다. NQO의 활성은 반응성이 매우 큰 퀴논 대사물의 형성을 예방하고, benzo(d)pyrene, quinone을 무독화시키며, 크롬의 독성을 감소시킨다. NQO의 활성은 모든 조직에 존재하지만, 활성은 조직에 따라 다르다. 일반적으로 암세포조직, 간, 위, 신장과 같은 조직에서 NQO의 발현량이 높은 것으로 확인되었다. NQO의 유전자 발현은 xenobiotics, 항산화제, 산화제, 중금속, 자외선, 방사선 등에 의해 유도된다. NQO는 산화적 스트레스에 의해 유도되는 수많은 세포방어기작 중의 일부이다. NQO을 포함한 이러한 방어기작에 관여하는 유전자들의 연합된 발현은 산화적 스트레스, 유리기 및 종양형성(neoplasia)에 대하여 세포를 보호하는 역할을 수행한다. NQO은 매우 넓은 기질 특이성을 갖고 있는데, 퀴논 이외에 quinone-imines, nitro 및 azo 화합물이 기질로서 사용될 수 있다.
그 중, NQO1은 주로 상피세포와 내피세포에 주로 분포해 있다. 이는 공기, 식도 또는 혈관을 통해 흡수된 화합물에 대한 방어기작으로 작용할 수 있음을 뜻한다. 최근, NQO1의 유전자 발현이 대사성 질환을 가지는 사람의 지방조직에서 매우 증가하는 것으로 나타났으며 특히 지방세포의 크기가 큰 지방세포에서 NQO1의 발현량이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다. 식이를 통하여 체중감소를 유도한 경우에 체중감소와 더불어 NQO1의 발현량이 비례적으로 감소하였다. NQO1의 mRNA 양이 지방간의 정도와 관련된 지표로 알려진 GOT, GPT와 비례적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서 지방조직에서의 NQO1의 발현이 adiposity, 포도당내성, 간기능 지표와의 연관성을 고려할 때 비만 관련 대사성 질환에서 NQO1의 역할이 있을 것으로 판단된다(The Journal of Clinical Endocrinology ＆ Metabolism 92(6):2346. 2352).
이에 대해, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 새로운 구조의 1,2 나프토퀴논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다.
Figure pat00001
(1)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), -CSNR’1R’2, 또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 R’1 및 R’2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR’’1R’’2이고; 여기서 R’’1 및 R’’2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R’’1 및 R’’2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -NHW1, -OW2 또는 -SW3이고 또는 R4 및 R5는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 헤테로시클로알킬이고
여기서, W’1, 및 W’2 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
치환기는 히드록시, 산소, 할로겐 원소, 카보닐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, -(CH)m’-C4-C10 아릴 C2-C10 헤테로아릴, 및 -(CH)m’-C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m 및 m’은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 (1)의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 기존에 알려지지 않은 신규한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 생체 내에서 운동 모방 효과를 통해 대사질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 발휘한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 산화환원 효소로서 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1)이 생체 내 NAD+/NADH의 비율을 증가하도록 유도하여 AMP/ATP의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 세포 내의 AMP의 증가는 에너지 게이지(energy gauge) 역할을 하는 AMPK를 활성화시켜 미토콘드리아에서 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현으로 지방 대사를 촉진하여, 부족한 ATP 에너지를 보충하도록 한다. 또한 증가된 NAD+는 체내에서 포도당, 지방 대사 관련 효소의 보조인자(cofactor)로 사용되어 대사를 촉진시키며 NAD+가 분해되어 생성되는 cADPR은 endoplasmic reticulum (ER) 에서 Ca2+을 방출시켜 미토콘드리아 대사 작용을 상승 작용(synergistic activation)시키므로 생체 내 운동 모방 효과를 가져올 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 “약제학적으로 허용되는 염”은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다.
용어 “수화물”, “용매화물”, “프로드럭”, “토토머”, “거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체” 역시 상기와 같은 의미를 가진다.
상기 “약제학적으로 허용되는 염”은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 “수화물(hydrate)”은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 “용매화물(solvate)”은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 “프로드럭(prodrug)”은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(“프로드럭”)로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 “토토머”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토-에놀(keto-eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미한다.
용어 “거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로, 용어 “거울상 이성질체”는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, “부분입체 이성질체”는 트랜스형, 시스형과 같이 거울상 관계가 아닌 입체이성질체로 본 발명에서는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 한정한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있으며, 상세하게는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”일 수 있다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형을 포함할 수 있고, 또한 구조 이성질체를 포함하므로, 예를 들어, C3 알킬의 경우, 프로필, 이소 프로필을 의미할 수 있다.
용어 “알켄(alkene)”은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)”은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.
용어 “헤테로시클로알킬(heterocycloalky)”은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로이다.
용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 치환될 경우, 치환기는 오쏘(o), 메타(m), 파라(p) 위치에 적절하게 결합될 수 있다.
용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 “할로겐”은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 상세하게는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드일 수 있다.
용어 “아릴옥시”는 방향족치환체를 이루는 어느 하나의 탄소와 산소와 결합된 그룹을 의미하며, 예를 들어, 페닐기에 산소가 결합되어 있는 경우 -O-C6H5, -C6H4-O-로 표시할 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 예에서,
상기 R1, R2, R3, 및 R6은 각각 수소일 수 있다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물일 수 있다.
Figure pat00002
(2)
상기 식에서,
R1 내지 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 N 또는 O이며,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C2-C10 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C2-C10 헤테로아릴이고
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, 카보닐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
또한, 상기 식에서
Figure pat00003
는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, R4 와 Q1 사이에 단일 결합이 형성될 경우, R4는 N일 수 있고, R4 와 Q1 사이에 결합이 형성되지 않을 경우, R4는 O일 수 있다.
상세하게는,
상기 Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴일 수 있다.
좀 더 상세하게는,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure pat00004
Figure pat00005
본 발명에 따른 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 및/또는 화학식 (4)의 화합물일 수 있다.
Figure pat00006
(3)
Figure pat00007
(4)
상기 식에서,
R1 내지 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고
W1, 및 W2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴옥시이고,
여기서, 치환기는 할로겐 원소, 또는 C1-C10 알킬이고; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
상세하게는,
상기, W1, 및 W2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이고, 및 여기서, 치환기는 할로겐 원소일 수 있다.
좀 더 상세하게는,
상기 하기 화학식 (3)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나일 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure pat00008
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자(“당업자”)라면, 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예로서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 그 구조에 따라,
A) 하기 화학식 (5)의 화합물과 하기 화학식 (6)의 화합물을 환원제 존재 하에서 반응시키는 단계; 및
B) 단계A)에서 생성된 화합물을 산화제 존재 하에서 산화시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;
를 포함하여 제조할 수 있다.
Figure pat00009
(5)
Figure pat00010
(6)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R6는 제1항에서 정의된 바와 같고;
R4는 NH2, OH 또는 SH이고, R5는 NH, O, 또는 S이며
R7은 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이며, 여기서 치환기는 NO2, 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 및
Z는 할로겐 원소이다.
상기 식에서
Figure pat00011
는 단일결합 또는 이중결합일 수 있다.
상기 환원제는 Na2S2O4, H2/Zn 및 H2S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 산화제는 IBX(2-iodoxybenzoic acid), KMnO4, 및 HClO4로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 제조방법은, 하기 단계C)로
C) 상기 단계B)에서 생성된 화합물을 R8OH와 반응시 시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 식에서 R8은 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이고;
여기서, 치환기는 할로겐 원소, 또는 C1-C10 알킬이고; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
또 다른 예로, 상기 제조방법은,
C’) 상기 단계B)에서 생성된 화합물을 R9Z’와 반응시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 R9는 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C2-C10 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C2-C10 헤테로아릴이고;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, 카보닐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
상기 제조방법은, 하기 단계D)로,
D) 상기 단계C’)에서 생성된 화합물을 R9OH와 반응시 시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;
를 추가로 포함할 수 있다.
상기 식에서 R9는 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이고;
여기서, 치환기는 할로겐 원소, 또는 C1-C10 알킬이고; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
상기한 본 발명에 따른 반응이 완결된 후에 일반적인 혼합물의 분리는 통상적인 후처리 방법, 예를 들어 관크로마토그래피, 재결정, HPLC등을 통하여 분리할 수 있다.
보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 실시예 및 실험예들에서 설명한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 상기 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
용어 “약제 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는(3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 (1)의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서, 상기 대상성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증일 수 있고, 상세하게는 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병일 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 또한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. “상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 1,2-나프토퀴논 유도체는, 생체 내 NQO1 활성을 통해 NAD(P)+/NAD(P)H 비율을 높임으로써 세포 내 에너지 환경변화에 대한 에너지 소비기전인 AMPK 활성화, 미토콘드리아의 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현 등 장기간 칼로리 제한(calorie restriction)과 운동 시에 나타나는 유전적 변화를 유도하여 미토콘드리아 활성화로 인한 미토콘드리아 생합성, 지구력 운동성 근섬유로의 변화와 같은 시스템의 개선으로 신체의 활동성(physical activity)를 높이는 운동모방 치료효과를 가져오므로, 이를 유효성분으로 사용하는 약제는 대사성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기에서, 실시예들에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법 및 실시예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다.
실시예 1, 2. [화합물 1, 2의 합성]
Figure pat00012
1) step1:
Compound a (5-aminonaphthalene-1,4-dione, 2 g, 11.55 mmol), Na2S2O4(8 g, 46.2 mmol), TBAB (1.5 g, 4.62 mmol)를 THF-H2O (34ml, 1:1)에 녹인다. 4-Nitrophenyl chloroformate (2.8 g, 13.86 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액에 EA를 넣은 뒤, 증류수와 NaCl 포화 수용액으로 여러 번 씻어준다. MgSO4로 건조, 여과한 후 여과 액은 감압 농축한다. MC에 다시 녹인 뒤 안 녹는 고체를 여과한다.
Gray solid 2.16 g (93 %)
2) step2:
Ice bath에서 Compound b (50 mg, 0.25 mmol)을 DMF (5 ml)에 녹인다. IBX (0.18 g, 0.30 mmol)를 넣고, 같은 온도에서 5 분 간 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel filter (EA) 후 재결정으로 정제한다.Red-brown solid 20 mg (38 %)1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.03 (s, 1H)
3) step3:
Compound c (60 mg, 0.28 mmol)을 MeOH (5.6 ml)에 녹인 뒤 실온에서 5일 동안 교반 시킨다. 반응 용액은 감압 농축한 뒤 PLC로 분리 한다.
Indigo solid
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (br, s, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
실시예 3. [화합물 3의 합성]
Figure pat00013
Ice bath에서 Compound b (0.2 g, 0.99 mmol)를 DMF (20 ml)에 녹인다. IBX (0.71 g, 1.19 mmol)를 넣고, 같은 온도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 DMF (20 ml)에 다시 녹인다. 반응 용액에 K2CO3 (0.7 g, 4.97 mmol), ethyl bromide (0.37 ml, 4.97 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 60 ℃ 에서 4 시간 동안 더 교반 시킨다. 반응 용액에 EA를 넣은 뒤, 증류수와 NaCl 포화 수용액으로 여러 번 씻어준다. MgSO4로 건조, 여과한 후 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제 한다.
Orange solid 19.5 mg (8 %)H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.14 (q, 7.1 Hz, 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 4, 5. [화합물 4, 5의 합성]
Figure pat00014
Ice bath에서 Compound b (0.2 g, 0.99 mmol)를 DMF (20 ml)에 녹인다. IBX (0.71 g, 1.19 mmol)를 넣고, 같은 온도에서 2 시간 동안 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 DMF (20 ml)에 다시 녹인다. 반응 용액에 K2CO3 (0.7 g, 4.97 mmol), 4-Fluorobenzyl chloride (0.6 ml, 4.97 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 60 ℃ 에서 2 시간 동안 더 교반 시킨다. 반응 용액에 EA를 넣은 뒤, 증류수와 NaCl 포화 수용액으로 여러 번 씻어준다. MgSO4로 건조, 여과한 후 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제 한다.
Red-brown solid 25 mg (8 %)H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.26 (s, 2H)
Compound f (10 mg, 0.032mmol)을 MeOH (0.64 ml)에 녹인 뒤 실온에서 5일 동안 교반 시킨다. 반응 용액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제한다.
Indigo solid
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.83 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H)
실험예 1: NQO1 활성 측정
효소 반응액은 25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C 그리고 5 ng의 NQO1 protein이 포함된다. 효소 반응은 NADH 첨가로 개시되며, 37도에서 시행한다. 이때 반응 속도는 Cytochrome C가 환원되면서 흡광도가 증가됨을 550 nm에서 10 분 동안 관찰하고, NQO1 활성은 환원되는 cytochrome C 량 [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein]으로 나타낸다.
Extinction coefficient for cytochrome C : 21.1mmol/L/cm = 21.1umol / ml / cm
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 NQO1 활성(5 uM, [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein])
실시예 1 (화합물 1) 60.7
실시예 2 (화합물 2) 92.4
실시예 3 (화합물 3) 213.2
실시예 4 (화합물 4) 135.3
실시예 5 (화합물 5) 20.3
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NQO1 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 세포내의 Lactate 변화량 측정
Cell에 400 ul 6% PCA 처리하여 회수 및 추출한다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)한다. 침전물은 speed-vac으로 건조하여 건조하여 세포의 건조 무게를 측정한다. 상등액은 400 ul 1 M KOH를 이용하여 중화하고, 0.33 M KH2PO4/K2HPO4, pH 7.5을 이용하여 최종량을 1 ml로 맞춘다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)하여, 상등액으로 lactate의 양 (Megazyme, K-LATE) 측정한다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 세포내의 Lactate 변화량
(nmol/mg cell)
실시예 1 (화합물 1) 8.1
실시예 2 (화합물 2) 8.0
실시예 3 (화합물 3) 10.4
실시예 4 (화합물 4) 10.2
실시예 5 (화합물 5) 5.2

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포내의 Lactate 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. Cytosol 내의 NAD/NADH 비율은 pyruvate/lactate의 비율와 유사하게 변화하기 때문에 pyruvate/lactate 비율로 cytosol 내의 NAD/NADH 비율 측정할 수 있다. 따라서 lactate의 량이 감소하면 세포내의 NAD/NADH 비가 증가하게 된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure pat00015
    (1)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), -CSNR’1R’2, 또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
    여기서 R’1 및 R’2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR’’1R’’2이고; 여기서 R’’1 및 R’’2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R’’1 및 R’’2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 -NHW1, -OW2 또는 -SW3이고 또는 R4 및 R5는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
    여기서 W1, W2, 및 W3는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CW’1W’2)m-C4-C10 헤테로시클로알킬이고
    여기서, W’1, 및 W’2 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    치환기는 히드록시, 산소, 할로겐 원소, 카보닐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, -(CH)m’-C4-C10 아릴 C2-C10 헤테로아릴, 및 -(CH)m’-C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
    m 및 m’은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, 및 R6은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure pat00016
    (2)
    상기 식에서,
    R1 내지 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 N 또는 O이며,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C2-C10 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C2-C10 헤테로아릴이고
    여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, 카보닐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며; 및
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이며, 여기서, 치환기는 할로겐 원소인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 (2)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure pat00017

    Figure pat00018
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 및/또는 하기 화학식 (4)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure pat00019
    (3)
    Figure pat00020
    (4)
    상기 식에서,
    R1 내지 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고
    W1, 및 W2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴옥시이고,
    여기서, 치환기는 할로겐 원소, 또는 C1-C10 알킬이고; 및
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    W1, 및 W2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이고, 및
    여기서, 치환기는 할로겐 원소이다.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 (3)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure pat00021
  9. 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    A) 하기 화학식 (5)의 화합물과 하기 화학식 (6)의 화합물을 환원제 존재 하에서 반응시키는 단계; 및
    B) 단계A)에서 생성된 화합물을 산화제 존재 하에서 산화시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure pat00022
    (5)
    Figure pat00023
    (6)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R6는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R4는 NH2, OH 또는 SH이고, R5는 NH, O, 또는 S이며
    R7은 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시이며, 여기서 치환기는 NO2, 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 및
    Z는 할로겐 원소이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 환원제는 Na2S2O4, H2/Zn, 및 H2S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 산화제는 IBX(2-iodoxybenzoic acid), KMnO4, 및 HClO4 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    C) 상기 단계B)에서 생성된 화합물을 R8OH와 반응시 시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    상기 식에서 R8은 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이고;
    여기서, 치환기는 할로겐 원소, 또는 C1-C10 알킬이고; 및
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
  13. 제 10 항에 있어서,
    C’) 상기 단계B)에서 생성된 화합물을 R9Z’와 반응시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    R9는 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -CH-C2-C10 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C2-C10 헤테로아릴이고;
    여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, 카보닐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며; 및
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    D) 상기 단계C’)에서 생성된 화합물을 R9OH와 반응시 시켜 최종 생성물을 제조하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    상기 식에서 R9는 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH)2-C4-C10 아릴이고;
    여기서, 치환기는 할로겐 원소, 또는 C1-C10 알킬이고; 및
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이다.
  15. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
KR1020150043079A 2015-03-27 2015-03-27 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 Ceased KR20160116214A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150043079A KR20160116214A (ko) 2015-03-27 2015-03-27 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150043079A KR20160116214A (ko) 2015-03-27 2015-03-27 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160116214A true KR20160116214A (ko) 2016-10-07

Family

ID=57145449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150043079A Ceased KR20160116214A (ko) 2015-03-27 2015-03-27 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20160116214A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101864426B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR102005068B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US10766882B2 (en) 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same
US8404869B2 (en) Phenanthrenequinone-based compound and pharmaceutical composition containing the same for the treatment or prevention of disease involving metabolic syndrome
JP2010510982A (ja) 再狭窄の治療および予防のための医薬組成物
EP3458448B1 (en) Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis
KR102651280B1 (ko) 치환된 피리다진온류 화합물과 그 용도
KR101739362B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR101644778B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR20230079163A (ko) 티아다이아졸론 유도체와 당뇨병 및 관련 장애를 치료하기 위한 ampk 작용제로서 그 용도
US20090124680A1 (en) Use of prodrug composition containing naphthoquinone-based compound for manufacture of medicament for treatment or prevention of diseases involving metabolic syndrome
KR20160116214A (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN110372663A (zh) 含硫杂环化合物及其作为dpp4抑制剂衍生物的应用
CN106432026A (zh) 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物
KR20240049517A (ko) 퀴놀린 메르캅토아세테이트 설폰아미드 유도체, 중간체, 약학적 유도체 또는 제형 및 이의 제조 방법 및 용도
US20180258121A1 (en) Highly efficient nrf2 activators-co-releasing molecule hybrids, their use in the treatment of inflammatory or cardiovascular diseases and their process of preparation
BR112016015290B1 (pt) Compostos derivados à base de 1,2-naftoquinona, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos para tratar ou prevenir síndromes metabólicas
HK1225017A1 (en) 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same
KR20050050128A (ko) 지질 및 탄수화물 대사를 자극하는 헤테로시클릭 화합물 및산화방지제의 비만 치료용 조합물

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20150327

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20160324

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20150327

Comment text: Patent Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170202

Patent event code: PE09021S01D

PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20170329

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20171123

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20170202

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I