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KR20160113604A - 대기 분무 동결 건조를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

대기 분무 동결 건조를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20160113604A
KR20160113604A KR1020167019511A KR20167019511A KR20160113604A KR 20160113604 A KR20160113604 A KR 20160113604A KR 1020167019511 A KR1020167019511 A KR 1020167019511A KR 20167019511 A KR20167019511 A KR 20167019511A KR 20160113604 A KR20160113604 A KR 20160113604A
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South Korea
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gas
powder
liquid
frozen
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토마스 디 로빈슨
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에어로졸 세라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

생물학적 확성 조성물의 건조 분말의 제조 방법이 개시된다. 낮은 경제적 비용으로 생물학적 활동도를 유지하는 건조 재료를 제공하기 위한 것이다. 상기한 방법에 의해 제조된 조성물이 또한 설명된다.

Description

대기 분무 동결 건조를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR ATMOSPHERIC SPRAY FREEZE DRYING}
본 출원은 본 설명과 모순되지 않는 범위 내에서 그 전체가 참조로 인용되는, 2013년 12월 19일에 출원된 US 가특허출원 61/918,414 의 이익을 주장한다.
본 발명은 건조 분말의 제조를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이고, 더 구체적으로는 약리학적 활성 조성물의 건조 분말을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
단백질, 호르몬, 항체, 백신, 혈장 및 수용액으로서 저장된 다른 손상되기 쉬운 분자는 짧은 저장 수명을 갖는다. 이들은 냉장되어야 한다 (일반적으로 2 내지 8℃ 의 환경에 유지되어야 한다). 심지어 최선의 환경 하에서도, 많은 용액-기반 제형은 시간 경과에 따른 단백질 농도 손실을 나타내며, 이는 아마도 용액 내에 2분자체 및 다른 단백질 응집물의 형성에 기인한다. 그러한 제형은 종종, 용액 불안정성을 최소화하기 위해 완충제 및/또는 산화방지제와 같은 안정화 첨가제가 보충되어야 한다.
재료로부터 물을 제거함으로써, 그러한 제품은 더 긴 기간 동안 용이하게 저장될 수 있다. 일단 건조되면, 그러한 재료는 선적될 수 있고, 나중에 주입을 위해 그의 원래 활성 형태로 재구성될 수 있다. 이러한 재료들 중의 다수가 감열성 (heat-sensitive) 이고 건조 프로세스 중에 특별한 주의를 필요로 하므로, 이러한 재료의 제형은 종종, 다른 첨가제 외에도 용액 불안정성을 최소화하기 위해 완충제 및/또는 산화방지제와 같은 안정화 첨가제가 보충되어야 한다.
동결건조는 이러한 부서지기 쉬운 물질을 건조하는데 종종 사용된다. 동결건조는, 재료를 동결시킨 후 주위 증기압을 감소시켜서 재료 내의 동결 물이 고체 상으로부터 기체 상으로 직접 승화할 수 있게 함으로써 작동한다. 매우 낮은 작동 온도는 이러한 감열성 제품의 손상을 방지한다; 하지만, 고가의 장비와 상당한 에너지를 필요로 하는 느리고 비용이 많이 드는 프로세스이다. 또한, 그러한 제품의 용액은 동결로 인한 피해를 최소화하기 위해 동결방지제가 보충되어야 한다. 그러한 제형의 개발은 시간 소모적이고 비용이 많이 든다.
동결건조된 분말은 일반적으로 케이크로서 형성된다; 많은 경우에, 유동 분말을 생성하기 위해, 추가적인 그라인딩 및 밀링 그리고 선택적으로 체질 (sieving) 프로세싱을 필요로 한다. 지난 수년 동안, 분무 건조는 다수의 치료 단백질-기반 분말을 제조하기 위한 대안적인 접근으로서 사용되어 왔다. 불행하게도, 특히 특정 단백질, 호르몬, 항체 및 사이토카인은 열로 인해 분무 건조 중에 분해 (degradation) 되는 경향이 있으며 이들의 이차 구조가 손실되는 경향이 있다.
따라서, 낮은 경제적 비용으로 장시간 동안 생물학적 활동도를 유지하는 건조 재료를 제공하는, 생물학적 활성 조성물의 건조 분말을 제조하기 위한 개선된 방법에 대한 필요가 있다.
그러므로, 본 발명자들은 대기압에서 건조 분말을 제조하기 위한 신규 조성물 및 방법을 여기에 개시한다. 본 방법은 낮은 경제적 비용의 제조 후에 오랜 지속시간 동안 생물학적 활동도가 유지되도록 건조 재료를 제공하게 설계되어 있다.
액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계;
약 13 SCFM 미만의 가스의 순 유동 (net flow) 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 가스의 상기 순 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계;
상기 동결 입자를 필터에서 수집하는 단계; 및
상기 캐리어 액체를 제거하기 위해 약 16 SCFM 초과로 상기 동결 입자를 통해 가스의 유동을 하향 통과시킴으로써 상기 동결 입자를 건조시키고, 건조 분말을 형성하는 단계
를 포함하는 분말의 제조 방법이 제공된다.
액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계;
약 13 SCFM 미만의 가스의 순 유동 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 가스의 상기 순 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계;
상기 동결 입자를 필터에서 수집하는 단계; 및
상기 캐리어 액체를 제거하기 위해 약 16 SCFM 초과로 상기 동결 입자를 통해 가스의 유동을 하향 통과시킴으로써 상기 동결 입자를 건조시키고, 건조 분말을 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 분말이 제공된다.
액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계; 및
약 13 SCFM 미만의 가스의 순 유동 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 가스의 상기 순 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계
를 포함하는 방법에 의헤 제조된 분말-형성 성분을 함유하는 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층 (loosely structured bed) 이 제공된다.
도 1 은 본 발명에 따른 대기 분무 동결 건조를 달성하기 위한 디바이스의 제 1 실시형태를 보여준다.
도 2 는 본 발명에 따른 대기 분무 동결 건조를 달성하기 위한 디바이스의 제 2 실시형태를 보여준다.
도 3 은 본 발명에 따른 대기 분무 동결 건조를 달성하기 위한 디바이스의 제 3 실시형태를 보여준다.
도 4 는 공급업체로부터 제조되어 입수된 Bovine Serum Albumin (BSA) 동결건조 분말을 30 배 확대하여 보여준다.
도 5 는 여기에 설명된 ASFD 방법에 따라 3.5 시간 건조 기간 후의 10 % 의 수용액으로부터의 건조된 BSA 분말을 500 배 확대하여 보여준다.
도 6 은 공급업체로부터 제조되어 입수된 소 감마 글로불린 (Bovine Gamma Globulin; BGG) 동결건조 분말을 200 배 확대하여 보여준다.
도 7 은 여기에 설명된 ASFD 방법으로 3.5 시간 건조 기간 후의 10 % 의 수용액으로부터의 건조된 BGG 분말을 250 배 확대하여 보여준다.
도 8 은 여기에 설명된 ASFD 방법으로 10 % 수용액으로부터 건조된 BSA 에 대한 전형적인 건조 곡선을 보여준다.
도 9 는 여기에 설명된 ASFD 방법으로 10 % 수용액으로부터 건조된 BSA 에 대한 온도 곡선을 보여준다.
도 10 은 여기에 설명된 ASFD 방법으로 10 % 수용액으로부터 건조된 BGG 에 대한 전형적인 건조 곡선을 보여준다.
도 11 은 여기에 설명된 ASFD 방법으로 10 % 수용액으로부터 건조된 BGG 에 대한 온도 곡선을 보여준다.
도 12 는 여기에 설명된 ASFD 방법으로, 중량 기준으로 12 % 단일클론 항체 (mAb) 및 4.6 % 동결방지제를 포함하는 수용액으로부터 건조된 단일클론 항체 (mAb) 에 대한 전형적인 건조 곡선을 보여준다.
도 13 은 여기에 설명된 ASFD 방법으로, 중량 기준으로 12 % mAb 및 4.6 % 동결방지제를 포함하는 수용액으로부터 건조된 단일클론 항체 (mAb) 에 대한 온도 곡선을 보여준다.
도 14 는 여기에 설명된 ASFD 방법으로, 중량 기준으로 0.5 % 덱스트란 500 및 10.5 % 수크로오스를 포함하는 12 % 수용액으로부터 건조된 덱스트란 500 에 대한 전형적인 건조 곡선을 보여준다.
도 15 는 여기에 설명된 ASFD 방법으로, 중량 기준으로 0.5 % 덱스트란 500 및 10.5 % 수크로오스를 포함하는 12 % 수용액으로부터 건조된 덱스트란 500 에 대한 전형적인 온도 곡선을 보여준다.
약어 및 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 여기에서 사용되는 다수의 용어 및 약어는 다음과 같이 정의된다:
본 발명 또는 본 발명의 바람직한 실시형태(들)의 요소를 도입할 때, 단수 표기는 하나 이상의 요소들이 존재하는 것을 의미하려는 것이다. "포함하는", "구비하는" 그리고 "갖는" 이라는 용어는 포괄적이고 열거된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수도 있음을 의미하는 것으로 의도된다.
2 이상의 항목의 목록에서 사용될 때 용어 "및/또는" 은 열거된 항목들 중의 어느 하나가 그 자체로 또는 열거된 항목들 중의 하나 이상과 함께 조합되어 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 예컨대, 표현 "A 및/또는 B" 는 A 와 B 의 일방 또는 쌍방, 즉 A 만, B 만 또는 A 와 B 의 조합을 의미하려는 것이다. 표현 "A, B 및/또는 C" 는 A 만, B 만, C 만, A 와 B 의 조합, A 와 C 의 조합, B 와 C 의 조합, 또는 A, B 와 C 의 조합을 의미하려는 것이다.
여기서 사용되는 용어 "약" 은, 화합물의 양, 도스 (dose), 시간, 온도 등의 측정가능한 값을 가리킬 때, 특정된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 또는 심지어 0.1% 의 변화를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "분말-형성 성분" 은, ASFD 에 의해 용액으로부터 분말 형태로 건조되고 분말 형태에서 유용성을 가질 수 있는 하나 이상의 제약, 건강기능성 또는 다른 물질을 나타내는데 사용된다.
용어 "캐리어 액체" 는 분말-형성 성분을 운반하는 (carries) 비반응성 액체를 나타내는데 사용된다. 캐리어 액체와 분말-형성 성분의 조합은 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 형성할 수도 있다.
여기서 사용되는 바와 같이, 용어 "탈가스" 또는 "탈가스된" 과 같은 변형은 액체에 용해된 가스 또는 가스들의 적어도 일부의 제거를 나타낸다. 동결-펌프-해동 프로세스, 초음파처리 (sonication), 진공과 퍼징의 적용 (하나의 활성 가스 (일반적으로 산소) 가 불활성 가스 (예컨대, 질소) 로 치환됨) 과 같이 액체로부터 가스를 제거하기 위한 많은 방법이 존재한다. 또한, 멤브레인을 통한 여과가 액체를 효율적으로 탈가스하는 것으로 나타났다. 특정 실시형태에서, 분말-형성 성분들을 함유하는 용액들은 챔버 내로 액체를 분무하기 전에 탈가스될 수도 있다. 특정 실시형태에서, 분말-형성 성분들을 함유하는 용액들은 챔버 내로 액체를 분무하기 전에 탈가스되지 않을 수도 있다.
용어 "SCFM" 은 1분당 표준 입방 피트의 가스 유량을 나타내는데 사용된다.
용어 "비반응성" 은 특히 캐리어 액체, 분말-형성 성분 및 임의의 첨가제제에 대해 실질적으로 불활성인 가스를 나타내는데 사용된다. 바람직한 비반응성 가스는 이산화탄소, 질소, 헬륨, 아르곤뿐만 아니라 이 가스들의 서로의 혼합물 또는 다른 가스들과의 혼합물을 포함한다.
글루칸 분자는 글리코시드 결합들에 의해 연결된 D-글루코오스 모노머들의 다당류이다. α-글루칸 (알파-글루칸) 은 알파 형태의 글리코시드 결합들로 연결된 D-글루코오스 모노머들의 다당류이고; β-글루칸 (베타-글루칸) 은 β0글리코시드 결합들에 의해 연결된 D-글루코오스 모노머들의 다당류이다.
덱스트란은 덱스트란 바이폴리머의 백본 (backbone) 유닛들에 연결된 측쇄 1-3 을 갖는 α-D-1,6-글루코오스-연결된 글루칸이다. 분지도는 대략 5 % 이다. 분지는 주로 1-2 글루코오스 단위체 길이이다. 덱스트란은 클루코오스 단위체들 사이의 결합이 거의 전체적으로, 일반적으로 95 퍼센트 초과로 α(1,6) 타입인 글루코오스 폴리머이다. 다음은 덱스트란 구조의 일부이다:
Figure pct00001
덱스트란 500 은 약 500,000 g/몰 의 평균 분자량을 갖는 폴리머를 가리킨다.
용어 "느슨하게 패킹된" 또는 "느슨하게 구성된" 은, 이웃하는 입자들 사이의 접촉을 최소화하고 인접한 입자들 사이의 틈새 공간을 최대화하도록 서로에 대해 놓인 입자들을 나타내는데 사용된다. 여기서 용어 "느슨하게" 는 용어 "단단하게" 와 대조적으로 사용된다.
여기서 사용되는 용어 "동결방지제" 는 동결-유도 스트레스를 방지하기 위해 제형에서 생물학적 활성 화합물에 안정성을 제공하는 제제를 포함한다. 용어는 느슨하게 사용되고, 동결건조보호제 (lyoprotectants) 를 포함한다. 종래의 동결방지제는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤과 같은 글리콜 (적어도 2 개의 히드록실기를 함유하는 알코올) 이다. 에틸렌 글리콜은 자동차 부동액으로서 흔히 사용되고, 프로필렌 글리콜은 아이스크림에서 얼음 형성을 줄이는데 사용되고 있다. 또한, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 가 종래의 동결방지제로서 간주된다. 글리세롤 및 DMSO 는 액체 질소에서 저온 보관되는 셀에서의 얼음 형성을 줄이기 위해 저온 생물학자들에 의해 수십 년간 사용되고 있다. 몇몇 동결방지제는 용액 또는 재료의 유리전이온도를 낮춤으로써 기능한다. 이러한 방식으로, 동결방지제는 실제 동결을 방지하고, 용액은 유리질 상에서 일부 유연성을 유지한다. 많은 동결방지제는 물 분자가 변위될 때 생물학적 분자들과 수소 결합을 형성함으로써 또한 기능한다. 수용액 중의 수소 결합이 적절한 단백질 및 DNA 기능에 중요하다. 따라서, 동결방지제가 물 분자를 대체하므로, 생물학적 재료는 더 이상 수성 환경에 침지되지 않더라도 그 천연 생리 구조 및 기능을 유지한다. 이 보존 전략은 탈수가사에서 가장 흔하게 이용된다. 동결방지제는 또한 음식을 보존하는데 사용된다. 이 화합물은 일반적으로, 저렴하고 어떠한 독성 문제도 일으키지 않는 당류이다. 예컨대, 많은 (생 (raw)) 냉동 닭 제품은 물, 수크로오스 및 인산나트륨의 "용액" 을 포함한다. 동결방지제는 일차 및 이차 건조 및 장기 제품 보관 중에 단백질과 같은 제품을 안정화시킬 수 있다. 동결방지제의 비제한적인 예는 수크로오스, 글루코오스, 트레할로오스, 만니톨, 만노오스, 및 락토오스와 같은 당류; 덱스트란, 히드록시에틸 전분 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머; 폴리소르베이트 (예컨대, PS-20 또는 PS-80) 와 같은 계면활성제; 및 글리신, 아르기닌, 류신, 및 세린과 같은 아미노산을 포함한다. 생물학적 시스템에서 낮은 독성을 나타내는 동결방지제가 일반적으로 사용된다. 동결방지제는, 제형에 포함된다면, 일반적으로 약 0.1% 내지 약 10% (중량/부피), 예컨대 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 5% 내지 약 10% 의 최종 농도로 첨가된다.
동결방지제와 유사하게, 몇몇 분자는 동결 건조된 재료를 보호한다. 동결건조보호제로서 알려진 이러한 분자는 일반적으로, 당류 (단당류, 이당류 및 다당류), 폴리알코올, 및 이들의 유도체와 같은 폴리히드록시 화합물이다. 트레할로오스 및 수크로오스는 천연 동결건조보호제이다. 여기서 사용되는 용어 "동결건조보호제" 는 예컨대 비정질 유리 매트릭스를 제공함으로써 그리고 수소 결합을 통해 단백질을 묶고 건조 프로세스 중에 제거된 물 분자를 대체함으로써 건조 프로세스 중에 생물학적 활성 화합물에 안정성을 제공하는 제제를 포함한다. 이는 단백질의 형태를 유지하고 건조 사이클 중에 단백질 분해를 최소화하고 장기 제품 안정성을 개선하는데 도움을 준다. 동결건조보호제의 비제한적인 예는 수크로오스 또는 트레할로오스와 같은 당류; 글루타민산모노소디움, 비정질 글리신 또는 히스티딘과 같은 아미노산; 베타인과 같은 메틸아민; 황산마그네슘과 같은 이액염 (lyotropic salt); 3가 (trihydric) 또는 고급 당 알코올(sugar alcohol) 과 같은 폴리올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉 (pluronics); 및 이들의 조합을 포함한다. 제형에 첨가되는 동결건조보호제의 양은 일반적으로 단백질 제형이 건조되는 때에 단백질의 분해/응집의 허용 불가능한 양을 초래하지 않는 양이다.
여기서 사용되는 용어 "계면활성제" 는 공기-액체 계면에서의 흡착에 의해 액체의 표면 장력을 감소시키는 제제를 포함한다. 계면활성제의 예는, 제한 없이, 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (예컨대 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20); 폴록사머 (예컨대, 폴록사머 188); Triton™ (예컨대, Triton™-100); 소듐 도데실 설페이트 (SDS); 서듐 옥틸 글리코시드; 라우릴-술포베타인; 미리스틸-술포베타인; 리놀레일-술포베타인; 스테아릴-술포베타인; 라우릴-사르코신; 미리스틸-사르코신; 리놀레일-사르코신; 스테아릴-사르코신; 리놀레일-베타인; 미리스틸-베타인; 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-베타인; 코카미도프로필-베타인; 리놀레미도프로필-베타인; 미리스트아미도프로필-베타인, 팔미도프로필-베타인; 이소스테아라미도프로필-베타인 (예컨대, 라우로아미도프로필); 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필- 디메틸아민; 소듐 메틸 코코일-, 또는 디소듐 메틸 오페일-타우레이트; 및 Monaquat™ 시리즈 (Mona Industries, Inc., Paterson, N. J.); 폴리에틸 글리콜; 폴리프로필 글리콜; 및 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 코폴리머 (예컨대, 플루로닉, PF68) 를 포함한다. 첨가된 계면활성제의 양은 고분자량 (HMW) 종 또는 저분자량 (LMW) 종의 퍼센트를 결정하기 위해 예컨대 SEC-HPLC 를 이용하여 분석되는 허용가능한 레벨로 재구성된 단백질의 응집을 유지하도록 그리고 여기에 설명된 건조 분말의 재구성 후의 미립자의 형성을 최소화하도록 된다. 예컨대, 계면활성제는 약 0.001 ~ 0.5 %, 예컨대 약 0.05 ~ 0.3 % 의 양으로 제형 (액체 또는 건조 이전) 에 존재할 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "벌크화제" 는 생물학적 활성 화합물과의 직접 상호작용 없이 건조된 생성물의 구조를 제공하는 제제를 포함한다. 약학적으로 훌륭한 케이크를 제공하는 것 외에, 벌크화제는 붕괴 온도의 수정, 동결-해동 보호의 제공, 및 장기간 저장 동안의 단백질 안정성의 향상에 관한 유용한 특성을 부여할 수도 있다. 벌크화제의 비제한적인 예는 만니톨, 글리신, 락토오스, 및 수크로오스를 포함한다. 벌크화제는 결정질 (예컨대, 글리신, 만니톨, 또는 염화나트륨) 또는 비정질 (예컨대, 덱스트란 또는 히드록시에틸 전분) 일 수도 있고, 일반적으로 0.5% 내지 10% 의 양으로 분말 제형에 사용된다.
여기서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "스냅 동결" 또는 "급속 동결" 또는 "빠른 동결" 은 용제 또는 용액의 어는점 미만의 온도를 갖는 과냉된 분위기에 용액을 분무함으로써 용제 또는 용액 (단백질과 같은 거대분자를 함유하는 용액을 포함) 을 동결시키는 것을 가리킨다. "스냅 동결" 및 "급속 동결" 은 일반적으로 약 수 밀리초 내지 1 ~ 2 초의 기간 이내에 일어난다.
또한, 다른 약학적으로 허용가능한 캐리어, 첨가제 또는 안정화제, 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 제20판, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (200)) 에 기재된 것들이, 제형의 원하는 특성에 부정적인 영향을 주지 않는다면, 여기에 기재된 단백질 제형에 포함될 수도 있다. 허용가능한 캐리어, 첨가제 또는 안정화제는 채용된 투여량 (dosages) 및 농도에서 수신인 (예컨대, 환자) 에게 무독성이고, 추가적인 완충제; 방부제; 조용제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; EDTA 와 같은 킬레이트화제; 금속 착물 (예컨대, Zn-단백질 착물); 폴리에스테르와 같은 생분해성 폴리머; 나트륨, 다가 당 알코올과 같은 염-형성 반대이온; 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루타민산 및 트레오닌과 같은 아미노산; 락티톨, 스타키오스, 만노오스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토오스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예컨대, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 당류 또는 당 알코올; 요소 (urea), 글루타티온, 티옥산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤, 및 티오황산나트륨과 같은 황함유 환원제; 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 다른 면역글로불린과 같은 저분자량 단백질; 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 폴리머를 포함한다.
요약하면, 동결방지제, 동결건조보호제, 계면활성제, 벌크화제, 캐리어, 첨가제, 안정화제 또는 다른 첨가제는 프로세스 중에 또는 후에 물질 분해의 방지를 돕기 위해 임의의 주어진 제형 또는 용액에 첨가될 수도 또는 첨가되지 않을 수도 있다. 액체를 운반하는 성분이 다양한 비율로 이 첨가제 재료와 함께 하나 또는 여러 생물학적 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 예컨대, 락토오스를 갖는 용액은 단지 약간의 활성 화합물과 함께 주로 락토오스로 구성될 수 있고, 또는 단지 소량의 락토오스 또는 다른 충전재/매트릭스/첨가제 화합물 플러스, 액체를 운반하는 성분 중에 비례적으로 다량의 활성 화합물이 존재할 수도 있다. 그리고, 용액 중에 하나 이상의 활성 화합물이 존재할 수도 있다.
방법
본 발명은 건조 분말을 제조하기 위한 새로운 조성물 및 방법을 제공한다. 액체 캐리어와 혼합된 분말-형성 성분이 챔버 내에 분무되고, 분무된 액적은 가스의 낮은 유동에 혼입된다. 액적은 챔버의 저부에 있는 필터에 수집되는 고체 입자로 냉동된다. 냉동된 입자는 캐리어 액체를 제거하고 건조 분말을 남기도록 분말을 통해 가스를 통과시킴으로써 건조된다. 본 발명의 특징은, 이러한 방법과 연관된 분무 중에 낮은 가스 유량에 의해, 종래의 방법보다 더 효과적으로 건조될 수 있는 냉동 액체 액적들의 느슨하게 구성된 층이 얻어진다는 발견이다. 다른 특징은 동결 입자들이 액체 캐리어의 어는점보다 높은 온도를 갖는 가스에 의해 건조될 수 있다는 발견이다.
본 발명은 단백질, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 효소, 리포솜, 지질, 지질 복합체, 항바이러스제 및 백신 (예컨대, 비독성 또는 약화된 병원체를 포함) 과 같은 부서지기 쉬운 감열성 물질, 탄수화물, 폴리머, 다당류 및 펩티드에 특히 유용하다. 그렇지만, 그 사용은, 방법이 용제에 용해된 또는 적절하게는 현탁된 임의의 재료로부터 항상 분말을 생성하므로, 단지 대형 분자로만 제한되지 않는다. 궁극적인 사용은 조성물 또는 방법과는 상관없다. 예컨대, 분말 항감염제, 항미생물제, 항염증제, 항종양제, 진통제, 마취제, 콜린성 제 (cholinergics), 아드레날린제, 항경련제, 항우울제, 진정제, 신경안정제 및 제토제, 면역 억제제 및 면역 자극제 (immunostimulants), 항히스타민제, 호르몬, 해독제 및 항독소 (antitoxins) 를 만드는데 사용될 수도 있다. 그러나, 이 프로세스에 의해 제조된 많은 다른 비약학적 분말이 존재할 수도 있다. 동결방지제, 동결건조보호제, 계면활성제, 벌크화제, 캐리어, 첨가제, 안정화제 또는 다른 첨가제가 프로세싱 중에 물질 분해의 방지를 돕기 위해 첨가될 수도 또는 첨가되지 않을 수도 있다. 액체를 운반하는 성분은 여러 다른 생물학적 활성 화합물 및 첨가재 재료를 포함할 수도 있다. 예컨대, 입자는 단지 약간의 활성 화합물과 함께 주로 락토오스일 수도 있고, 또는 락토오스 또는 다른 충전재/매트릭스/첨가제 화합물 플러스, 액체를 운반하는 성분 중에 여러 활성 화합물들이 존재할 수도 있다.
여기에 설명된 방법을 통해 제조된 분말
다음의 단계를 포함하는 분말의 제조 방법이 제공된다:
a) 액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
b) 상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계;
c) 약 13 SCFM 미만의 가스의 순 유동 (net flow) 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 상기 가스의 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계;
d) 상기 동결 입자를 필터에서 수집하는 단계;
e) 상기 캐리어 액체를 제거하기 위해 약 16 SCFM 초과의 속도로 상기 동결 입자를 통해 가스의 유동을 하향 통과시킴으로써 상기 동결 입자를 건조시키는 단계; 및
f) 건조 분말을 형성하는 단계.
일부 실시형태에서, 가스의 순 유동은 단계 c) 에서 약 10 SCFM 미만, 약 8 SCFM 미만, 또는 약 6 SCFM 미만일 수도 있다.
일부 실시형태에서, 가스의 순 유동은 단계 e) 에서 약 15 SCFM 초과, 약 20 SCFM 초과, 약 25 SCFM 초과, 또는 약 30 SCFM 초과이다.
캐리어 액체는 원하는 상태, 즉, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 분말-형성 성분을 운반하는 능력을 위해 선택된다. 분말-형성 성분에 대해 불활성인 임의의 용제가 캐리어 액체로서 사용될 수 있고, 제조 런 중에 또는 후에 프로세스를 돕기 위해 임의의 첨가제가 첨가될 수 있다. 물, 알코올, 및 이들의 혼합물이 본 개시에 따라 사용될 수 있는 예이다. 물 및 알코올은 넓은 범위의 생물학적 활성 물질에 대한 이들의 불활성 및 용해 특성 때문에 특히 유리하다.
일부 실시형태에서, 분말-형성 성분은 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하기 전에 캐리어 액체에 현탁 또는 용해된다.
일부 실시형태에서, 가스는 링 노즐로부터 분무된다. 일부 실시형태에서, 가스는 챔버의 다공성 벽들을 통해 주입된다 (injected). 일부 실시형태에서, 가스는 챔버의 상부를 통해 주입된다.
일부 실시형태에서, 액체 액적은 스냅 동결된다.
일부 실시형태에서, 가스는 액체 입자의 동결 온도 미만의 초기 온도 범위를 갖고 동결 입자의 건조 중에 액체 입자의 동결 온도 초과의 후속 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 가스는 액적의 동결 중에 캐리어 액체의 동결점 미만의 온도를 갖고 단계 e) 중에 캐리어 액체의 동결점보다 높은 온도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 가스는 단계 e) 중에 캐리어 액체의 녹는점 미만의 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 가스는 단계 e) 중에 캐리어 액체의 녹는점보다 약 3℉ 더 높은 온도, 캐리어 액체의 녹는점보다 약 5℉ 더 높은 온도, 캐리어 액체의 녹는점보다 약 10℉ 더 높은 온도, 또는 캐리어 액체의 녹는점보다 약 20℉ 더 높은 온도를 갖는다.
가스는 제조된 분말을 오염시키거나 분해하지 않는 임의의 가스일 수도 또는 임의의 가스가 아닐 수도 있다. 적절한 가스는 질소, 아르곤, 헬륨, 이산화탄소 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 가스는 질소를 포함한다. 특정 실시형태에서, 가스는 아르곤을 포함한다. 특정 실시형태에서, 가스는 이산화탄소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 진동, 내장품 (internals), 기계적 교반, 및/또는 동요 (agitation) 의 부존재 하에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 진동, 내장품, 기계적 교반, 및/또는 동요의 존재 하에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 캐리어 액체는 하나 초과의 분말-형성 성분을 함유한다. 특정 실시형태에서, 캐리어 액체는 첨가제를 함유한다. 특정 실시형태에서, 캐리어 액체는 동결방지제, 동결건조보호제, 계면활성제, 벌크화제, 캐리어, 및/또는 안정화제를 함유한다. 특정 실시형태에서, 캐리어 액체는 첨가제를 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서, 캐리어 액체는 동결방지제, 동결건조보호제, 계면활성제, 벌크화제, 캐리어, 안정화제를 함유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 동결 가스 또는 건조 가스의 순 유동은 액체 액적의 유동과 병류 (co-current) 이다.
일부 실시형태에서, 액체 액적의 분무, 동결 및 동반이 챔버 내에서 행해진다.
일부 실시형태에서, 동결 입자의 디포지션 (deposition) 및/또는 건조가 챔버 내에서 행해진다.
일부 실시형태에서, 동결 입자의 디포지션 및/또는 건조가 챔버 내에서 행해진다.
일부 실시형태에서, 동결 입자의 디포지션 및/또는 건조가 챔버의 외부에서 행해진다.
일부 실시형태에서, 동결 입자의 건조가 챔버의 외부에서 행해진다.
일부 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 250 ㎛ (미크론) 이하, 약 100 ㎛ (미크론) 이하, 약 75 ㎛ (미크론) 이하, 약 50 ㎛ (미크론) 이하, 약 25 ㎛ (미크론) 이하, 약 10 ㎛ (미크론) 이하, 또는 약 1 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경 (median diameter) 을 갖는다.
일부 실시형태에서, 분말-형성 성분은 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 2 wt% 초과, 약 5 wt% 초과, 약 10 wt% 초과, 약 20 wt% 초과, 약 30 wt% 초과, 또는 약 40 wt% 초과의 농도로 캐리어 액체에 현탁 또는 용해된다.
생물학적 활성 제제가 리포솜에 캡슐화될 수도 있다. 리포솜은 적절한 양염색성 분자가 수성 재료에 의해 서로 분리된 많은 이중층들로 구성된 보통 다층 구조의 액체 결정을 형성하도록 물 또는 수용액에서 팽윤될 수 있는 때에 형성된다.
도 1 에 나타낸 실시형태에서, 애토마이징된 (atomized) 캐리어 액체의 유동 또는 분무가 저온 가스의 동반 유동에 의해 고체 입자의 분말로 동결된다. 냉각 가스에 의한 동반은 분무를 한정하고 개별 분무 액적의 즉각적인 동결을 제공하여서, 액체 분무 액적이 챔버의 벽에 충돌하지 않는다.
특정 실시형태에서, 분말-형성 성분은 애토마이저 (102, 202, 302) 로부터의 분무 전에 캐리어 액체와 혼합된다. 혼합물로부터 유래하는 분무 유체는 예컨대 용액, 현탁액 또는 콜로이드일 수도 있다. 애토마이저 (102, 202, 302) 는 2-유체 노즐 또는 초음파 네브라이저 또는 진동 오리피스 에어로졸 제너레이터 (VOAG) 또는 일부 다른 애토마이징 디바이스일 수도 있다. 액체 액적들로 형성된 분무 유체는 적절한 온도의 저온 가스와의 접촉을 통해 급속 동결된다. 분무-동결 단계에서, 냉각 유체는 여러 가능한 방식으로 공급될 수 있다. 도 2, 3 에 도시된 하나의 방식은 링 노즐 (218, 318) 을 이용함으로써 직접 챔버 (200, 300) 내에 액체 질소와 같은 냉각 액체를 분무하는 것이고, 링 노즐 (218, 318) 의 주변 내부의 애토마이저 (202, 302) 로부터의 분무 액적들은 액체 질소의 주위 커튼과의 직후에 동결되고 나서 하우징 (200, 300) 의 출구 단부에 있는 출구 필터 (222, 322) 로 전달된다. 대안적으로, 냉각 가스는 다공성 상부 피이스를 통해 챔버의 상부로부터 분무될 수도 있다. 도 1 에 도시된 다른 접근은 애토마이저 (102) 를 에워싸는 다공성 벽 (112, 114, 116) 을 통해 냉각 가스 진입부를 갖는 것이다. 하우징 (100) 과 챔버 (110) 사이의 공간에 공급된 가스는 액체 질소 또는 동등한 극저온으로부터의 질소 가스와의 상이한 비율의 혼합에 의해 조정된 온도를 갖는 가스 재킷을 형성한다.
동결 중에 저온 가스의 유동은 각 입자 주위의 틈새 공간을 최대화하기 위해 동결 액체 액적들의 느슨하게 구성된 층을 얻기에 충분히 낮다. 그리고, 액체 캐리어는 대류 건조에 의하여 건조 가스에 의해 동결 액체 액적들로부터 제거되고 흡수된다. 입자들의 이러한 저밀도 격자는 입자 주위에서 건조 가스의 유동을 최대화한다. 결과적으로, 캐리어 분자는 동결 고체 상으로부터 액체 상을 통해 가스 상으로 이동한다.
이러한 접근은 동결 단계 동안에 더 높은 가스 유량을 채용하는 예전 방법과 대비된다. 예전 방법에서 채용된 더 높은 유량은 입자 주위의 건조 가스 유동을 방해해는 동결 액체 입자들의 조밀하게 패킹된 층을 형성한다. 캐리어 증기는 더 느리게 제거되므로, 건조 속도가 감소된다. 또한, 이는 입자 층으로부터 위쪽으로 동결 입자를 유동화하는 건조 가스의 상향 유동으로 인해 가스 유동이 입자를 위쪽으로 들어올리는 다른 예전 방법과 상이하다.
일부 실시형태에서, 액체 액적은 약 13 SCFM 미만의 냉각 가스 순 가스 유동에서 동결된다. 일부 실시형태에서, 가스의 순 가스 유동은 약 10 SCFM 미만이다. 일부 실시형태에서, 가스의 순 가스 유동은 약 8 SCFM 미만이다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 가스 유동은 약 6 SCFM 미만이다.
초기에 캐리어 증기는 동결 입자의 표면을 떠난다. 모든 표면 캐리어 증기가 입자의 표면을 떠난 후, 가스 상으로 이동하기 위해 입자 내부로부터 표면으로 분산되어야 한다.
약 -100 ℃ 에서의 분무-동결 프로세스의 완료 후, 가스 유동의 온도는 데워질 수도 있고, 가스의 순 유동은 증가될 수도 있다. 캐리어의 동결점 미만의 온도에서 초기 건조가 일어나더라도, 동결 온도 초과의 더 높은 온도가 동결 입자의 건조를 촉진한다. 동결 입자 내의 캐리어 액체의 녹는점보다 주위 가스 유동이 더 따듯한 경우에도, 입자들의 동결 코어를 유지하도록 증발이 제어된다. 온도 증가는 건조가 완료되기 전에 동결 입자 내의 캐리어 액체를 녹이는 것을 피하도록 시간조정된다 (timed). 프로세스 중에 발생하는 중요한 입자 용해 ("멜트백 (meltback)" 이라 함) 는 느슨하게 구성된 입자들이 녹은 입자들의 조밀한 왜곡 층에 부착되게 하여, 입자 주위의 건조 공기의 급속 유동을 억제한다. 결과적으로, 건조 속도가 느리고, 입자들의 녹은 층에 걸쳐 불균일하다.
일부 실시형태에서, 동결 액체 액적들의 느슨하게 구성된 층은 약 15 SCFM 초과의 가스 유동에서 건조된다. 일부 실시형태에서, 가스의 순 유동은 약 20 SCFM 초과이다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 약 25 SCFM 초과이다. 일부 실시형태에서, 가스의 순 유동은 약 30 SCFM 초과이다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 약 35 SCFM 초과이다.
일부 실시형태에서, 가스의 순 유동은 액체 입자의 동결 동안에 상기 온도 범위 내의 온도를 갖고, 동결 입자의 건조 동안에 제 1 온도 범위보다 더 따뜻한 온도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 액적의 동결 동안에 캐리어 액체의 어는점 미만의 온도를 갖고, 동결 입자의 건조 동안에 캐리어 액체의 어는점보다 더 따뜻한 온도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 동결 입자의 건조 동안에 약 0°내지 3℉ 의 온도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 동결 입자의 건조 동안에 약 2°내지 5℉ 의 온도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 동결 입자의 건조 동안에 약 8℉ 더 높은 온도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 동결 입자의 건조 동안에 약 10℉ 더 높은 온도를 갖는다. 특정 실시형태에서, 가스의 순 유동은 동결 입자의 건조 동안에 약 20℉ 더 높은 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 진동, 내장품, 또는 기계적 교반의 부존재 하에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 진동, 내장품, 또는 기계적 교반의 부존재 하에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 동결 입자의 디포지션 및 건조가 챔버 내에서 행해진다. 일부 실시형태에서, 동결 입자의 건조가 챔버의 외부에서 행해진다.
프로세스에 의해, 종종 원래 동결 액적과 대략 동일한 크기 및 형상의 건조 다공성 입자가 얻어진다. 일부 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 250 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 100 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 75 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 50 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 25 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 10 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 동결 액체 액적은 약 1 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는다. 그렇지만, 노즐의 특성, 타입 및 크기에 근거하여 상당한 변화가 있을 수 있다.
또한, 단락 [0046] ~ [081] (공개팜플렛 WO 2015/095730 기준) 의 실시형태들 중의 어느 하나가 이 실시형태들 중의 임의의 하나 이상과 조합 (이 조합이 상호 배타적이 아닌 한) 된 실시형태들이 제공된다.
조성
일부 실시형태에서, 분말은 약 50-부피%보다 더 큰 중앙 다공성 (median porosity) 을 갖는 다공성 입자들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분말은 약 40-부피%보다 더 큰 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분말은 약 30-부피%보다 더 큰 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분말은 약 20-부피%보다 더 큰 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분말은 약 10-부피%보다 더 큰 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분말은 약 5-부피%보다 더 큰 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분말은 약 1-부피%보다 더 큰 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 분말은 클루칸을 포함한다. 특정 실시형태에서, 분말은 알파 글루칸을 포함한다. 특정 실시형태에서, 분말은 베타 글루칸을 포함한다. 특정 실시형태에서, 분말은 덱스트란을 포함한다. 특정 실시형태에서, 분말은 덱스트란 500 을 포함한다.
이러한 방법들과 관련된 분무 동안의 낮은 순 가스 유량에 의해, 종래의 방법들보다 더 효과적으로 건조될 수도 있는 동결 액체 액적들의 느슨하게 구성된 층이 얻어진다. 다음의 단계:
액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계; 및
약 13 SCFM 미만의 가스의 순 유동 (net flow) 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 상기 가스의 순 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 분말-형성 성분을 함유하는 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층이 제공된다.
일부 실시형태에서, 층은 약 0.50 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 층은 약 0.30 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 층은 약 0.20 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 층은 약 0.10 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는다.
여기서 설명된 본 발명을 더 완전히 이해할 수 있도록, 이하의 예들이 주어진다. 이 예들이 단지 설명 목적을 위한 것이고 본 발명을 어떤 식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해하여야 한다.
예
도 1, 도 2 및 도 3 에 도시된 실시형태들에서, 냉각제 유동이 애토마이징된 캐리어 액체의 유동 또는 분무를 동결시키고, 필터에 고체 입자를 동반시킨다. 후속하여, 분말은 필터 상의 동반 분말을 통해 상부로부터 저부로 건조 가스의 유동에 의해 주된 건조 동안에 진공 없이 건조된다. 냉각 가스가 분무를 국한시키고, 개별 분무 액적들을 동결시켜서, 액체 분무는 대기압 미만으로 수평방향 필터 상에서 아래쪽으로 향하게 된다.
도 1 에 나타낸 제 1 실시형태를 참조하면, 솔리드 절연 벽들로 형성된 하우징 (100) 이, 입구 단부에서 소스 (106) 로부터 라인 (104) 을 통해 압축 가스를 공급받고 소스 (106) 로부터 적절한 캐리어 액체를 공급받는 애토마이저 (102) 를 지지한다. 하우징 (100) 의 내부에는, 다공성 벽들을 갖는 유동 챔버 (110) 가 있다. 유동 챔버 (110) 는 원추형 섹션 (116) 에 의해 연결된 상이한 직경의 원통형 섹션들 (112, 114) 로 형성된다. 노즐 시스템의 다중 노즐들 (118) 이 하우징 (100) 을 관통하고, 냉각제 소스 (120) 로부터 하우징 (100) 과 유동 챔버 (110) 사이의 공간으로 냉각제의 극저온 유동을 공급한다. 애토마이저 (102) 로부터 하우징 (100) 의 다른 출구 단부에서, 유동 챔버 (110) 는 O링 (128) 과 함께 볼트나 클램프 (126) 에 의해 챔버 (100) 에 고정된 플레이트 (124) 에 의해 하우징 (100) 의 개구에 걸쳐 유지되는 필터 (122) 에서 종료된다. 하우징 (100) 의 출구 단부로부터의 가스 유동은 냉각제 소스 (120) 의 일부를 형성하는 냉동 콘덴서로 복귀된다. 냉동 콘덴서는 냉각 가스의 재사용을 위해 냉각 가스로부터 수분을 제거한다.
도 2 에 나타낸 제 2 실시형태를 참조하면, 솔리드 절연 벽들로 형성된 하우징 (200) 이 입구 단부에서 소스 (206) 로부터 라인 (204) 을 통해 압축 가스를 공급받고 소스 (206) 로부터 적절한 캐리어 액체를 공급받는 애토마이저 (202) 를 지지한다. 하우징 (200) 의 내부에는, 하우징 (200) 을 라이닝하는 솔리드 벽들에 의해 규정된 유동 챔버 (210) 가 있다. 유동 챔버 (210) 는 원추형 섹션 (216) 에 의해 연결된 상이한 직경의 원통형 섹션들 (212, 214) 로 형성된다. 애토마이저 (202) 주위에는, 애토마이저 (202) 로부터의 유동에 평행하게 링 노즐 (218) 로부터의 유동을 지향시키는 개구들 (219) 을 갖는 링 노즐 (218) 형태의 노즐 시스템이 있다. 링 노즐 (218) 은 냉각제 소스 (220) 로부터 냉각제의 극저온 유동, 예컨대 분무-동결 단계에서 애토마이저 (202) 및 다음의 건조 단계에서 냉동 콘덴서로부터의 유동을 둘러싸는 압축 가스에 의해 구동되는 액체 질소 Dewar 를 공급한다. 애토마이저 (202) 로부터 하우징 (200) 의 다른 출구 단부에서, 유동 챔버 (210) 는 O링 (228) 과 함께 볼트나 클램프 (226) 에 의해 챔버 (200) 의 플랜지 (225) 에 고정된 플레이트 (224) 에 의해 하우징 (200) 의 개구에 걸쳐 유지되는 필터 (222) 에서 종료된다.
도 3 에 나타낸 제 3 실시형태를 참조하면, 솔리드 절연 벽들로 형성된 하우징 (300) 이 입구 단부에서 소스 (306) 로부터 라인 (304) 을 통해 압축 가스를 공급받고 소스 (306) 로부터 적절한 캐리어 액체를 공급받는 애토마이저 (302) 를 지지한다. 하우징 (300) 의 내부에는, 하우징 (300) 을 라이닝하는 솔리드 벽들에 의해 규정된 원통형 유동 챔버 (310) 가 있다. 애토마이저 (302) 주위에는, 애토마이저 (302) 로부터의 유동에 평행하게 링 노즐 (318) 로부터의 유동을 지향시키는 개구들 (319) 을 갖는 링 노즐 (318) 이 있다. 링 노즐 (318) 은 냉각제 소스 (320) 로부터 냉각제의 극저온 유동, 예컨대 분무-동결 단계에서 애토마이저 (302) 및 다음의 건조 단계에서 냉동 콘덴서로부터의 유동을 둘러싸는 압축 가스에 의해 구동되는 액체 질소 Dewar 를 공급한다. 애토마이저 (302) 로부터 하우징 (300) 의 다른 출구 단부에서, 유동 챔버 (310) 는 O링 (328) 과 함께 볼트나 클램프 (326) 에 의해 챔버 (300) 의 플랜지 (325) 에 고정된 플레이트 (324) 에 의해 하우징 (300) 의 개구에 걸쳐 유지되는 필터 (322) 에서 종료된다.
냉각제 소스 (120, 220, 320) 는 분말을 오염시키거나 분해하지 않는 냉각제의 임의의 소스일 수 있다. 특히 도 1 에 나타낸 실시형태의 경우, 냉동 질소와 같은 저온 가스가 사용될 수도 있다. 따라서, 질소는 특히 도 2 및 도 3 에 나타낸 실시형태의 경우 압축 가스의 질소 실린더 또는 액체 질소로부터 획득될 수도 있다. 노즐 (118, 218, 318) 을 나올 때, 액체 질소의 실린더 또는 질소의 다른 극저온 소스로부터 유래할 수도 있는 저온 가스 또는 액체, 예컨대 저온 액체 질소 또는 저온 기체 질소가 분무를 동반할 것이고, 분무의 액체 방울을 동결시킬 것이다. 동결과 후속하는 건조를 위해, 액체 질소 소스 및 냉동 유닛 쌍방이 사용될 수도 있다. 동결은 도 2 및 도 3 의 실시형태에서처럼 액체 질소 소스를 이용하여 행해질 수도 있고, 그리고 나서 건조는 냉동 유닛을 이용하여 더 따뜻한 온도에서 행해질 수도 있다.
제조 동안에, 제약 제제 (PA) 또는 다른 분말-형성 성분이 애토마이저 (102, 202, 302) 로부터의 분무 전에 캐리어 액체와 혼합된다. 애토마이저 (102, 202, 302) 는 2-유체 노즐 또는 초음파 네브라이저 또는 진동 오리피스 에어로졸 제너레이터 (VOAG) 또는 다른 애토마이징 디바이스일 수도 있다. 액체 액적들로 형성된 분무 유체는 적절한 온도의 저온 가스인 냉각제와의 접촉을 통해 급속 동결된다. 분무-동결 단계에서, 냉각 유체는 여러 가능한 방식으로 공급될 수 있다. 도 2, 3 에 도시된 하나의 방식은 링 노즐 (218, 318) 을 이용함으로써 직접 챔버 (200, 300) 내에 액체 질소와 같은 냉각 액체를 분무하는 것이고, 링 노즐 (218, 318) 의 주변 내부의 애토마이저 (202, 302) 로부터의 분무 액적들은 액체 질소의 주위 커튼과의 직후에 동결되고 나서 하우징 (200, 300) 의 출구 단부에 있는 출구 필터 (222, 322) 로 전달된다. 도 1 에 도시된 다른 접근은 애토마이저 (102) 를 에워싸는 다공성 벽 (112, 114, 116) 을 통해 냉각 가스 진입부를 갖는 것이다. 하우징 (100) 과 챔버 (110) 사이의 공간에 공급된 가스는 액체 질소 또는 동등한 극저온으로부터의 질소 가스와의 상이한 비율의 혼합에 의해 조정된 온도를 갖는 가스 재킷을 형성한다.
도 2 및 도 3 의 예에서, 분무 액체 액적을 동결시키고 측벽 (210, 310) 에의 동결 분말의 부착을 방지하는데 분무 액체 질소의 커튼이 사용된다. 액체 질소의 분무 속도 및 양은 분무-동결 프로세스의 냉각 요구 및 분말 (222, 322) 의 최소 패킹으로 출구 필터로의 동결 분말의 운반 쌍방을 충족시키도록 제어된다. 도 1 의 예에서, 동결 챔버 (110) 의 다공성 측벽들을 통과하는 유동은 액체 질소의 분무 커튼과 동일한 기능을 갖고, 즉 입자 부착을 감소시키고 챔버 (110) 내로의 냉각 유체의 뚜렷한 반경 유동을 허용하여, 액체 액적을 동결시키고 액체 액적/동결 입자가 벽 표면에 접촉하는 것을 방지한다. 다공성 측벽 (110) 의 두께 및 가스 재킷 내부의 압력 (챔버 (100) 내로의 냉각 가스의 유량에 의해 제어됨) 은 처리되는 특정 분말을 위해 조정된다. 그 후, 애토마이저 (102) 의 분무 방향에 의한 하향-유동 운송이 분무-동결 프로세스에서 자동으로 형성되어, 모든 동결 분말을 챔버 (100) 의 출구 단부로 운반한다.
분무 동결의 달성 후, 냉각 극저온 또는 냉동 시스템으로부터의 유량 조정에 의해 건조 단계에서 적절한 건조 온도가 선택될 것이다. 챔버의 출구 단부 (저부) 에 있는 출구 필터 (122, 222, 322) 에서 수집된 저밀도 동결 분말은 초기에 대기압에서 저온 건조 가스에서 건조된다. 저밀도 동결 분말은 입자들 사이의 틈새 공간을 최대화하기 때문에, 건조 가스가 입자 주위에서 자유로이 유동하여, 고속으로 동결된 캐리어 액체를 제거한다.
부분적으로 건조된 입자는 출구 필터 (122, 222, 322) 에 분말의 느슨한 더미 (loose pile) 를 형성하고, 이로부터 남은 수분은 건조된 가스 스트림을 이용하여 제거되어, 자유-유동 분말이 얻어진다. 급속 건조는 느슨한 입자들을 냉각시키고, 입자들의 용해 및 재동결을 억제한다. 이러한 효과는 프로세스가 캐리어 액체의 동결점보다 더 따뜻한 온도에서 수행될 수 있는 이유일 수도 있다.
분무-동결 대기압 건조 후에, 대개의 경우 원래 동결 입자와 대략 동일한 크기와 형상의 건조 다공성 입자가 획득된다. 그렇지만, 노즐의 특성, 타입 및 크기로 인해 변화가 발생할 수도 있다. 도 4, 도 5 및 도 6 참조.
원래 장비의 작동 절차
장치는 다공성 벽을 통해 챔버 (110) 내에 가스 유동을 제공하는 냉동 시스템에 의해 냉각된 가스를 통해 챔버 (11, 210, 310) 에서 희망 온도에 도달하도록 대략 5 내지 15 분 동안 운행될 수 있다. 그리고 나서, 건조될 물질들의 수성 용액 또는 현탁액이 애토마이저 (102, 202, 302) 를 이용하여 분무되고, 링 노즐 (218, 318) 로부터 생성된 액체 질소의 주위 커튼에 의해 또는 챔버 (110) 의 다공성 측벽들을 통해 노즐들 (118) 로부터의 극저온 유동과 같은 동등물에 의해 선택된 온도에서 동시에 동결된다. 동결 분말은 동시 하류 유동에 의해 출구 필터 (122, 222, 322) 까지 아래로 운반된다. 분무 동결 후에, 건조가 시작된다. 출구 필터 (122, 222, 322) 에서 수집된 동결 분말은, 저부에서, 저온 건조 가스 스트림에 의해 동결 분말의 목표 수분이 제거될 때까지 대기압에서 연속적으로 건조된다. 대기 분무-동결 건조 후, 출구 필터 (122, 222, 322) 에 느슨한 분말이 남는다. 이 분말은 보통 원래 동결 액적과 대략 동일한 크기와 형상의 자유 유동하는 건조 다공성 입자들로 용이하게 부서질 수 있다.
일례에서, 전술한 방법을 이용하여 분말을 제조하였다. 도 1 에 나타낸 장치를 이용하여 15 wt% 만니톨 용액을 분무 동결-건조시켰다. 프로세스를 입증하기 위해, 15 wt% 만니톨 (만니톨 USP 분말, Fisher Scientific) 수용액을 사용하였다. 분무 전에, 분무-동결 건조를 위한 챔버 (110) 는 희망 온도 (-100℃) 에 도달하기 위해 약 15 분간 운행될 수 있었다. 20 분 동안, 2 개의 평행 드라이아이스 냉각 칼럼을 포함하는 냉동 유닛으로부터의 저온 유체가 다공성 측벽을 통해 챔버 (110) 내로 유동한다. 유량 0.6 SCFM 의 압축 드라이빙 가스 (질소) 의 도움으로 상부로부터 챔버 내로 분무하는 에어 애토마이징 분무 노즐 (102) (Spraying Systems Co., Wheaton, Ill., USA) 내로 15 wt% 만니톨 용액 20 mL 를 펌핑하기 위해 Chem-Tech 펌프 (모델 CTPA4LSA-PAP1-XXXX, Canada Inc (Windsor, Ontario, Canada) 의 Viking 펌프) 를 사용하였다. 4 분 이내로 분무-동결 프로세스를 종료하였고, 혼합 냉각 가스 (질소) 에 의해 챔버 (110) 내 온도를 -50 ℃ 내지 -70 ℃ 로 유지하였다. 이 경우, 챔버 내 압력은 거의 대기압 (약 1.02 atm) 이었다. 분무-동결 프로세스의 종료 후에, 분무를 위한 펌프 및 드라이빙 가스를 셧다운하고 건조를 위한 냉각 가스를 감소시켜서, 냉각 칼럼 내의 드라이아이스의 높이를 조정함으로써 챔버를 약 -15℃ (-5℃ 내지 -20℃) 로 유지하였다. 1 시간 동안의 건조 후, 30 L/min 의 유량에서 다음 30분 내에 챔버 내 온도를 실온으로 점차 상승시켰다. 그 후, 냉각 가스를 차단하였고, 출구 필터 (122) 상의 건조 분말 케이크를 수집하였다. 이 케이크는 자유-유동 분말로 용이하게 부서졌고, 얻어진 입자는 매우 다공성이고 대략 구형인 것으로 밝혀졌다. 수분 함량은 단지 0.9 wt% 인 것으로 측정되었다. 출구 필터로부터 수집된 하나의 샘플 분말의 주사형 전자 현미경 (SEM) 사진은 분말 입자가 비교적 구형이고 상당히 다공성임을 보여주었다.
만니톨은 만니톨 결정화를 방지하기 위해 -80 ℃ 내지 -100 ℃ 에서 분무-동결되고 -5 ℃ 내지 -20 ℃ 의 온도에서 건조되었다 (만니톨 수화물은 약 38 ℃ 에서 발생한다). 실제 현실에 기초하여 (각 바이오물질이 이상적인 분무-동결 및 건조 온도를 가질 수도 있다), 분무-동결 건조 조건은 혼합된 저온 가스들의 유량 및 온도를 변화시킴으로써 조절된다. 배치 스케일 (batch scale) 에 따라, 이러한 파라미터는 다를 수도 있다.
건조 가스를 사용한 대기 분무 동결-건조의 경우, 재료가 동결-건조될 수 있는 온도는 그의 어는점에 의해 결정된다. 얼음의 증기 압력이 동결 온도에 의해 고정되기 때문에, 재료의 수증기 확산 저항은 동결 건조 속도에 중요한 영향을 미친다. 건조는 확산 경로 길이, 재료의 투과성, 및 구배에 또한 비례한다. 그러므로, 대기 분무 동결-건조는 이러한 조건이 매우 유리한 다양한 재료에서 실행 가능해야 한다.
제 2 세대 장비의 작동 절차
냉각 및 분무. 금속 냉각을 위해 약 -115℃ 내지 -130℃ 의 냉각 가스가 도 1 과 유사한 챔버의 다공성 튜브를 통해 지향된다. 챔버가 약 -115℃ 의 희망 온도에 도달하면, 가스의 순 유동은 약 5 SCFM 으로 느려지고, 분말-형성 성분을 함유하는 캐리어 액체가 대기압에서 챔버 내로 분무되고, 동결 입자는 필터에서 수집된다. 구체적으로, 장비는 도 1 의 구조물 (104, 106, 108) 과 유사한 용액 및 가스를 위한 노즐 및 유입 배관을 갖는다.
건조. 분말-형성 성분을 함유하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층이, 도 1 의 도면부호 122 를 갖는 것과 유사한 필터에 있는 상태에서 대략 20 SCFM 유동의 가스 유동을 이용하여 건조된다. 가스의 온도는 캐리어 액체의 어는점 미만의 온도로부터 캐리어 액체의 녹는점보다 더 높은 온도로 증가된다.
출구 가스의 초기 건조 속도 및 수분 함량은 온도가 증가함에 따라 급격하게 상승한다. 그리고 나서, 최고 속도 (peak rate) 는 시간에 따라 선형으로 감소한다. 전형적으로, 90 분 후 200 내지 400 ppm H2O 의 범위에서 안정된다. 이 방법 중에 진공은 활용되지 않는다.
소 혈청 알부민
소 혈청 알부민 (BSA) 을 건조하기 위한 전형적인 ASFD 런이 다음의 예와 같이 단계적 절차에 따라 실시되었다. BSA 가 수용액의 10 중량% 를 구성하도록 BSA 용액을 제조하였다. 내부 챔버가 -140℉ 의 온도로 냉각되자마자, 냉각 가스의 유동이 5 SCFM 으로 감소된 후에, 용액 50 ㎖ 를 초당 1 ㎖ 의 속도로 그리고 40 psi 의 압력으로 반응기 챔버 내에 분무하였다. 그리고 나서, 건조를 위해 20 SCFM 의 유량이 설정되었다. 첫 번째 시간 동안 온도는 30℉로 설정되었고, 런의 나머지 동안 5 도씩 증가되었다. 도 8 은 출구 호스에서 측정된 것으로서 필터를 통해 들어오는 물의 양 (단위: ppm) 을 보여준다. 도 9 는 필터에 가장 가까운 서모커플에 의해 기록된 것으로서 건조 가스의 온도를 보여준다. 3 시간 후, 챔버로부터 분말을 제거하였고, 물 함량을 위해 시험하였다. 시험은 1.25% 의 수분 함량을 보여주었다.
소 감마 글로불린
소 감마 글로불린 (BGG) 을 건조하기 위한 전형적인 ASFD 런이 다음의 예와 같이 단계적 절차에 따라 실시되었다. BGG 가 수용액의 10 중량% 를 구성하도록 BGG 용액을 제조하였다. 내부 챔버가 -140℉ 의 온도로 냉각되자마자, 냉각 가스의 유동이 5 SCFM 으로 감소된 후에, 용액 50 ㎖ 를 초당 1 ㎖ 의 속도로 그리고 40 psi 의 압력으로 반응기 챔버 내에 분무하였다. 그리고 나서, 건조를 위해 20 SCFM 의 유량이 설정되었다. 첫 번째 시간 동안 온도는 30℉로 설정되었고, 시간 2 및 시간 3 에서 5 도씩 증가되었다. 도 10 은 출구 호스에서 측정된 것으로서 필터를 통해 들어오는 물의 양 (단위: ppm) 을 보여준다. 도 11 은 필터에 가장 가까운 서모커플에 의해 기록된 것으로서 건조 가스의 온도를 보여준다. 3 시간 30 분 후, 챔버로부터 분말을 제거하였고, 물 함량을 위해 시험하였다. 시험은 4.2% 의 수분 함량을 보여주었다.
단일클론 항체
단일클론 항체 (mAb) 를 건조하기 위한 일반적인 런이 다음의 예와 같이 단계적 절차에 따라 실시되었다. mAb 가 수용액의 중량 기준으로 12 % 를 구성하고 동결방지제가 4.6 % 를 구성하도록 mAB 용액을 제조하였다 (이러한 모든 용액은 특정 동결 방지제와 함께 각 특정 mAb 에 대해 제조되고, 각각은 용액의 건조 중량의 약 1-15 % 로 변한다). 내부 챔버가 -140℉ 의 온도로 냉각되자마자, 냉각 가스의 유동이 5 SCFM 으로 감소된 후에, 용액 25 ㎖ 를 초당 1 ㎖ 의 속도로 그리고 40 psi 의 압력으로 반응기 챔버 내에 분무하였다. 그리고 나서, 건조를 위해 20 SCFM 의 유량이 설정되었다. 첫 번째 시간 동안 온도는 30℉로 설정되었고, 다음 6 시간의 매 시간마다 5 도씩 증가되었다. 도 12 는 출구 호스에서 측정된 것으로서 필터를 통해 들어오는 물의 양 (단위: ppm) 을 보여준다. 도 13 은 필터에 가장 가까운 서모커플에 의해 기록된 것으로서 건조 가스의 온도를 보여준다. 7 시간 후, 챔버로부터 분말을 제거하였고, 물 함량을 위해 시험하였다. 시험은 2.95% 의 수분 함량을 보여주었다.
덱스트란 500
장쇄 복합 탄수화물을 건조하기 위한 일반적인 런이 다음의 예와 같이 단계적 절차에 따라 실시되었다. 덱스트란 500 이 수용액의 중량 기준으로 0.5 % 를 구성하고 수크로오스가 10.5 % 를 구성하도록 덱스트란 500 용액을 제조하였다. 내부 챔버가 -140 ℉ 의 온도로 냉각되자마자, 냉각 가스의 유동이 5 SCFM 으로 감소된 후에, 용액 25 ㎖ 를 초당 1 ㎖ 의 속도로 그리고 40 psi 의 압력으로 반응기 챔버 내에 분무하였다. 그리고 나서, 건조를 위해 20 SCFM 의 유량이 설정되었다. 온도는 첫 번째 2 시간 동안 -30 ℉ 로 설정되었고, 1 시간 동안 -5 ℉ 로 증가되었고, 2 시간 동안 20 ℉ 로 증가되었고, 1 시간 동안 30 ℉ 로 증가되었고, 그리고 나서 다음 4 시간 동안 5 ℉ 씩 증가되었다. 도 14 는 출구 호스에서 측정된 것으로서 필터를 통해 들어오는 물의 양 (단위: ppm) 을 보여준다. 도 15 는 필터에 가장 가까운 서모커플에 의해 기록된 것으로서 건조 가스의 온도를 보여준다. 10 시간 후, 챔버로부터 분말을 제거하였고, 물 함량을 위해 시험하였다. 시험은 5.16% 의 수분 함량을 보여주었다.
건조 가스 유량 비교
건조 가스의 높은 유동에 비해 건조 가스의 낮은 유동의 영향을 시험하기 위해, 두 개의 상이한 온도에서 두 세트의 런들을 행하기로 결정하였다. 2 개의 런은 20 ℉ 에서 수행되었고, 2 개의 런은 30 ℉ 에서 수행되었다. 모든 런에서, 50 ㎖ 의 10% BSA 가 1 분의 시간에 걸쳐 분무되었고, -140 ℉ 의 온도에서 통상의 방식으로 동결되었다. 모든 런은 3.5 시간 지속되었다. 건조 가스 유량은 첫 번째 시간 동안 20 SCFM 이었고, 런의 나머지 동안에는 25 SCFM 이었다. 건조 가스 유량은 분무를 뒤따라는 건조 기간의 전체 지속시간 동안 25 SCFM 이었다.
20 ℉ 에서의 비교에서, 높은 유동 런으로부터의 분말의 수분 함량은 9.6% 이었고, 낮은 유동 런으로부터의 분말의 수분 함량은 6.2% 이었다. 30 ℉ 에서의 비교에서, 높은 유동 런으로부터의 분말의 수분 함량은 32.6% 이었고, 낮은 유동 런으로부터의 수분 함량은 5.5% 이었다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 건조 가스의 높은 유동이, 분말을 통한 가스의 유동에 대한 저항을 생성하고 동결 입자의 대류 건조를 늦추는 분말에 패킹 효과를 미치는 것으로 생각된다. 이 효과는 더 높은 온도에서 더 큰 것으로 보인다. 챔버의 압력 측정값이 이러한 결론과 일치하였다. 첫 번째 시간의 35분 마크 주위의 압력 측정값의 차이는 더 낮은 온도에서 1.1 psi 이었고, 더 높은 온도에서 5.5 psi 이었다.
분무 가스 유량 비교
분무할 때의 가스의 높은 유동에 비해 가스의 낮은 유동의 영향을 시험하기 위해, 2 개의 런을 서로 비교하였다. 하나의 런 동안에 가스의 유동은 10 SCFM 이었고, 다른 런 동안에 가스의 유동은 5 SCFM 이었다. 다른 모든 것에서, 2 개의 런은 동일하였다. 쌍방의 경우에, 10 % BSA 50㎖ 가 1분 동안 40 psi 의 압력으로 분무되었다. 쌍방의 경우에, 건조 동안의 가스 유동은 20 SCFM 이었고, 건조 시간은 3 시간이었다. 쌍방의 경우에, 건조 동안의 온도는 초기에 30 ℉ 이었고, 후속하는 2 시간 후 35 ℉ 로 그리고 나서 40 ℉ 로 증가되었다.
두 샘플의 수분 함량에 상당한 차이가 있었다. 더 낮은 유량으로 분무되는 샘플의 1.1 % 의 수분 함량에 비해 더 높은 유량으로 분무되는 샘플의 수분 함량은 26.1 % 이었다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 분무 동안의 가스의 높은 유동이 분말을 통한 가스의 흐름에 대한 저항을 생성하는 분말에 패킹 효과를 미쳐서 동결 입자의 대류 건조를 늦추는 것으로 생각된다. 챔버의 압력 측정값이 이러한 결론과 일치하였다. 첫 번째 시간의 30분 마크 주위의 압력 측정값이 더 높은 유량에서 8.7 psi 이었고, 더 낮은 유량에서 4.6 psi 이었다.
다른 실시형태
이상의 상세한 설명은 본 발명을 실시하는데 본 기술분야의 통상의 기술자를 돕기 위하여 제공된다. 그러나, 여기서 설명되고 청구되는 본 발명은, 여기에 개시된 특정 실시형태들이 본 발명의 여러 측면들의 예시로서 의도되기 때문에, 이러한 실시형태들에 의해 범위가 제한되지 않는다. 임의의 동등한 실시형태들이 본 발명의 범위에 포함되는 것이다. 실제로, 여기에 도시되고 설명된 것들 외에 본 발명의 다양한 변형예들이, 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는 한, 전술한 설명으로부터 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 그러한 변형예들도 또한 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것이다.

Claims (113)

  1. a) 액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
    b) 상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계;
    c) 약 8 SCFM 미만의 가스의 순 유동 (net flow) 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 가스의 상기 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계;
    d) 상기 동결 입자를 필터에서 수집하는 단계;
    e) 상기 캐리어 액체를 제거하기 위해 약 16 SCFM 초과의 속도로 상기 동결 입자를 통해 가스의 유동을 하향 통과시킴으로써 상기 동결 입자를 건조시키는 단계; 및
    f) 건조 분말을 형성하는 단계
    를 포함하는 분말의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    가스의 상기 순 유동은 단계 c) 에서 약 6 SCFM 미만인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가스의 상기 순 유동은 단계 e) 에서 약 18 SCFM 초과인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가스의 상기 순 유동은 단계 e) 에서 약 20 SCFM 초과인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가스의 상기 순 유동은 단계 e) 에서 약 25 SCFM 초과인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가스의 상기 순 유동은 단계 e) 에서 약 30 SCFM 초과인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 캐리어 액체를 상기 챔버 내에 분무하기 전에 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 링 노즐로부터 분무되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 상기 챔버의 다공성 벽들을 통해 주입되는 (injected) 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 상기 챔버의 상부를 통해 주입되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 액적은 스냅 동결되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 상기 액체 입자의 동결 온도 미만의 초기 온도 범위를 갖고 상기 동결 입자의 건조 중에 상기 액체 입자의 동결 온도 초과의 후속 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 상기 액적의 동결 중에 상기 캐리어 액체의 동결점 미만의 온도를 갖고 단계 e) 중에 상기 캐리어 액체의 동결점보다 높은 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 단계 e) 중에 상기 캐리어 액체의 녹는점 미만의 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 단계 e) 중에 상기 캐리어 액체의 녹는점보다 약 3℉ 더 높은 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 단계 e) 중에 상기 캐리어 액체의 녹는점보다 약 8℉ 더 높은 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 단계 e) 중에 상기 캐리어 액체의 녹는점보다 약 10℉ 더 높은 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 단계 e) 중에 상기 캐리어 액체의 녹는점보다 약 20℉ 더 높은 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 비반응성인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 질소, 아르곤, 헬륨, 이산화탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 리스트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가소는 질소를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 이산화탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 아르곤을 포함하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 헬륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 진동, 내장품 (internals), 기계적 교반, 및/또는 동요 (agitation) 의 존재 하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 진동, 내장품, 기계적 교반, 및/또는 동요 링 (agitation ring) 의 부존재 하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 하나 초과의 분말-형성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 첨가제 (excipient) 를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결방지제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결건조보호제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 벌크화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 캐리어를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 안정화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 첨가제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결방지제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결건조보호제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 계면활성제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 벌크화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 캐리어를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 안정화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 가스 또는 건조 가스의 순 유동이 액체 액적의 유동과 병류 (co-current) 인 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 액적의 분무, 동결 및 동반이 상기 챔버 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 입자의 디포지션 (deposition) 및/또는 건조가 상기 챔버 내에서 행해지는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  45. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 입자의 디포지션 및/또는 건조가 상기 챔버의 외부에서 행해지는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  46. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 입자의 건조가 상기 챔버의 외부에서 행해지는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  47. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 250 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경 (median diameter) 을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  48. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 100 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  49. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 75 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  50. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 50 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  51. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 25 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  52. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 10 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  53. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적이 약 1 ㎛ (미크론) 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  54. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 2 wt% 초과의 농도로 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 5 wt% 초과의 농도로 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  56. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 10 wt% 초과의 농도로 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  57. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 20 wt% 초과의 농도로 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 30 wt% 초과의 농도로 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  59. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 약 40 wt% 초과의 농도로 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는 분말의 제조 방법.
  60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말.
  61. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 약 1 부피% 초과의 중앙 다공성 (median porosity) 을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 분말.
  62. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 약 5 부피% 초과의 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 분말.
  63. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 약 10 부피% 초과의 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 분말.
  64. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 약 20 부피% 초과의 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 분말.
  65. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 약 30 부피% 초과의 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 분말.
  66. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 약 50 부피% 초과의 중앙 다공성을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 분말.
  67. 제 1 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 글루칸을 포함하는 분말.
  68. 제 1 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 알파 글루칸을 포함하는 분말.
  69. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 베타 글루칸을 포함하는 분말.
  70. 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 덱스트란을 포함하는 분말.
  71. 제 1 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말로서,
    상기 분말은 덱스트란 500 을 포함하는 분말.
  72. a) 액체 액적의 유동을 형성하도록 챔버 내에 캐리어 액체를 분무하는 단계로서, 상기 캐리어 액체는 분말-형성 성분을 포함하는, 상기 분무하는 단계;
    b) 상기 액체 액적을 동결 입자로 동결시키는 단계; 및
    c) 약 13 SCFM 미만의 가스의 순 유동 내에 동결 입자의 유동을 동반시키는 단계로서, 가스의 상기 순 유동은 상기 동결 입자가 상기 챔버의 벽에 축적되는 것을 방지하기 위해 상기 동결 입자의 유동 주위에서 상기 챔버에 진입하는, 상기 동반시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된 분말-형성 성분을 함유하는 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  73. 제 72 항에 있어서,
    상기 층은 약 0.50 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  74. 제 72 항에 있어서,
    상기 층은 약 0.30 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  75. 제 72 항에 있어서,
    상기 층은 약 0.20 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  76. 제 72 항에 있어서,
    상기 층은 약 0.10 g/㎤ 미만의 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  77. 제 72 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스의 순 유동은 단계 c) 에서 약 10 SCFM 미만인 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  78. 제 72 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스의 순 유동은 단계 c) 에서 약 8 SCFM 미만인 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  79. 제 72 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스의 순 유동은 단계 c) 에서 약 6 SCFM 미만인 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  80. 제 72 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말-형성 성분은 상기 챔버 내에 상기 캐리어 액체를 분무하기 전에 상기 캐리어 액체에 현탁 또는 용해되는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  81. 제 72 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 링 노즐로부터 분무되는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  82. 제 72 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 상기 챔버의 다공성 벽들을 통해 주입되는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  83. 제 72 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 상기 챔버의 상부를 통해 주입되는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  84. 제 72 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 비반응성인 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  85. 제 72 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 질소, 아르곤, 헬륨, 이산화탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 리스트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  86. 제 72 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 질소를 포함하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  87. 제 72 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 이산화탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  88. 제 72 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 아르곤을 포함하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  89. 제 72 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스는 헬륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  90. 제 72 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 하나 초과의 분말-형성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  91. 제 72 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  92. 제 72 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결방지제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  93. 제 72 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결건조보호제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  94. 제 72 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  95. 제 72 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 벌크화제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  96. 제 72 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 캐리어를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  97. 제 72 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 안정화제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  98. 제 72 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 첨가제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  99. 제 72 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결방지제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  100. 제 72 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 동결건조보호제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  101. 제 72 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 계면활성제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  102. 제 72 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 벌크화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  103. 제 72 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 캐리어를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  104. 제 72 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐리어 액체는 안정화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  105. 제 72 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스의 순 유동은 액체 액적들의 유동과 병류인 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  106. 제 72 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 액적의 분무, 동결 및 동반은 상기 챔버 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  107. 제 74 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 250 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  108. 제 74 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 100 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  109. 제 74 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 75 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  110. 제 74 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 50 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  111. 제 74 항 내지 제 112 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 25 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  112. 제 74 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 10 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
  113. 제 74 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결 액체 액적들이 약 1 ㎛ 이하의 중앙 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 동결 액체 입자들의 느슨하게 구성된 층.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI1006722A2 (pt) 2009-04-09 2017-10-10 Entegrion Inc "método de preparação de hemoderivados desidratado, hemoderivados desidratados, bandagem ou auxílio cirúrgico, método para a preparação de plaquetas sanguíneas fixas desidratadas, plaquetas sanguíneas fixas desidratadas, método para o tratamento de um paciente que sofre de um distúrbio sanguíneo e plaquetas de sangue fixas secas por atomização tendo geometria com cavidades esféricas"
US9945611B2 (en) * 2010-08-04 2018-04-17 Ima Life North America Inc. Bulk freeze drying using spray freezing and agitated drying
US9561893B2 (en) 2013-12-05 2017-02-07 Vascular Solutions, Inc. System and method for freeze-drying and packaging
JP6480940B2 (ja) * 2013-12-19 2019-03-13 エアロゾル セラピューティクス， エルエルシー 大気圧スプレーフリーズドライのための組成物および方法
EP3167877A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii
US10806665B2 (en) 2016-01-18 2020-10-20 Teleflex Life Sciences Limited System and method for freeze-drying and packaging
WO2018033468A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Universiteit Gent Method and apparatus and container for freeze-drying
CN106889058B (zh) * 2017-02-20 2019-07-19 徐小杨 一种细胞冻干系统和方法
CA3068967A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Linde Aktiengesellschaft Cryogenic and lco2 flour chilling system
EP3694322B1 (en) 2017-10-09 2024-07-03 Terumo BCT Biotechnologies, LLC Lyophilization container and method of using same
JP2019131511A (ja) * 2018-01-31 2019-08-08 理研ビタミン株式会社 薬物含有粒子の製造方法
CN108444274B (zh) * 2018-02-12 2019-11-15 中国农业科学院蜜蜂研究所 一种蜂花粉连续干燥装置及其干燥方法
WO2019175954A1 (ja) * 2018-03-13 2019-09-19 株式会社プリス 噴霧凍結造粒乾燥粉体製造装置及び噴霧凍結造粒乾燥粉体製造システム
US10945959B2 (en) 2019-03-07 2021-03-16 Teleflex Life Sciences Limited System and method for freeze-drying and packaging
WO2020242552A1 (en) 2019-03-14 2020-12-03 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Multi-part lyophilization container and method of use
FR3098090B1 (fr) * 2019-07-05 2021-06-04 Genialis Cafe lyophilise de qualite superieure et son procede de preparation
CN110773079B (zh) * 2019-11-18 2022-03-01 江苏博迁新材料股份有限公司 一种超声喷雾法制备超细粉球的方法
DE102019133243A1 (de) * 2019-12-05 2021-06-10 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Verfahren zur Herstellung sprühgefriergetrockneter Partikel und entsprechend hergestellte Partikel
MX2022009558A (es) * 2020-02-04 2022-09-09 Regeneron Pharma Contenido de humedad residual objetivo para farmaco liofilizado.
CN113289549A (zh) * 2021-05-17 2021-08-24 西安工业大学 一种纳米粉体粒径可控制的喷雾冷冻干燥仪
CN114192067A (zh) * 2021-12-08 2022-03-18 南通东概念新材料有限公司 一种喷雾干燥、液氮速冻、真空冷冻干燥制备颗粒的方法
US11998861B2 (en) 2022-09-15 2024-06-04 Velico Medical, Inc. Usability of a disposable for a spray drying plasma system
US11841189B1 (en) * 2022-09-15 2023-12-12 Velico Medical, Inc. Disposable for a spray drying system
US12246093B2 (en) 2022-09-15 2025-03-11 Velico Medical, Inc. Methods for making spray dried plasma
US12246266B2 (en) 2022-09-15 2025-03-11 Velico Medical, Inc. Disposable for a spray drying system
WO2024059770A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Velico Medical, Inc. Rapid spray drying system
CN115950213B (zh) * 2022-12-20 2025-08-01 福州华为医药技术开发有限公司 一种注射用尼可地尔及其冷冻干燥方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7007406B2 (en) * 2004-01-23 2006-03-07 Zhaolin Wang Powder formation by atmospheric spray-freeze drying
US8337895B2 (en) * 2000-06-30 2012-12-25 Novartis Ag Spray drying process control of drying kinetics

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221329D0 (en) * 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
DE19641672A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-16 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen
GB9910505D0 (en) * 1999-05-06 1999-07-07 Electrosols Ltd A method and apparatus for manufacturing consumable tablets
WO2002101412A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Powderject Vaccines, Inc. Spray freeze-dried compositions
AU2002346424A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Becton, Dickinson And Company Pharmaceutical compositions in particulate form
WO2003087339A2 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Medimmune Vaccines, Inc. Spray freeze dry of compositions for pulmonary administration
US6931888B2 (en) * 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
JP5183068B2 (ja) * 2003-12-22 2013-04-17 フィンレイ，ウォーレン，エイチ 大気噴出凍結乾燥法による粉末形成
EP1870649A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-26 Octapharma AG Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels
EP1915987A1 (en) * 2006-10-27 2008-04-30 MediGene AG Spray-freeze-drying process for the preparation of pellets comprising percolation drying
CN101652170B (zh) * 2006-12-07 2013-06-05 菲仕兰品牌公司 用于喷雾干燥的方法和设备以及使用所述方法制备的粉末
US7806206B1 (en) * 2008-02-15 2010-10-05 Us Synthetic Corporation Superabrasive materials, methods of fabricating same, and applications using same
DK2601466T3 (en) * 2010-08-04 2018-01-02 Ima Life North America Inc BULK FREEZING DURING USING SPRAY FREEZING AND DRYING UNDER STIRRING
EP2745923A3 (en) * 2010-10-29 2014-10-01 Velico Medical, Inc. System and Method for Spray Drying a Liquid
JP6480940B2 (ja) * 2013-12-19 2019-03-13 エアロゾル セラピューティクス， エルエルシー 大気圧スプレーフリーズドライのための組成物および方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8337895B2 (en) * 2000-06-30 2012-12-25 Novartis Ag Spray drying process control of drying kinetics
US7007406B2 (en) * 2004-01-23 2006-03-07 Zhaolin Wang Powder formation by atmospheric spray-freeze drying

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