KR20160110390A

KR20160110390A - 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20160110390A
Application number: KR1020167019605A
Authority: KR
Inventors: 로버트 엘. 허킨스; 앨리슨 엘. 줄리
Original assignee: 이그니타, 인코포레이티드
Priority date: 2013-12-26
Filing date: 2014-12-18
Publication date: 2016-09-21
Also published as: PL3087070T3; CN106029661B; PH12016501232A1; US20180148447A1; DK3087070T3; AU2014370186A1; NO3014707T3; US9914731B2; SG11201605207PA; CN106029661A; EA201890061A3; JP2017500362A; CL2016001604A1; HUE037579T2; EP3087070A1; AU2014370186A2; EA201691164A1; PT3087070T; IL246311A0; CA2934667A1

Abstract

본 발명은 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 및 AXL과 c-MET 키나제 억제제로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸로[1,5-A]피리딘 유도체 및 그의 용도 {Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use}

관련출원의 상호참조

본 출원은 2013년 12월 26일에 출원한 미국 가특허출원 61/920,819호의 우선권을 주장하며, 그 전체를 참고로 본원에서 인용한다.

본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 단백질 키나제는 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대응하여 세포의 활성화, 성장 및 분화를 제어하는 신호전달 사건(signaling event)에 참여한다. 부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 많은 질병에 직접 또는 간접적으로 관여하고 있다. 예를 들면, 높은 단백질 키나제 활성은 가령, 돌연변이, 효소의 과발현 또는 부적절한 활성과 관련되거나; 사이토카인의 과잉생산 또는 생산부족이나 키나제의 상류 또는 하류의 성장 인자에 의한 키나제에 대한 제어 메카니즘의 실패를 초래할 수 있다. 이러한 모든 경우에, 키나제 작용의 선택적인 억제는 유리한 효과를 가져올 것으로 기대된다.

수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinases, RTK)는 일반적으로, 수용체의 이량체화(dimerization) 및, 차례로, 세포질 도메인 내에서 티로신 잔기의 자기인산화를 촉진하는 리간드에 의해서 활성화된다. 이들 인산화된 티로신 잔기에 대한 신호전달 단백질의 결합은 추가적인 하류 신호전달을 가져온다. AXL 패밀리의 RTK는 이들이 전형적인 성장인자보다는 혈액 응고 인자와 유사한 비타민 K-의존형 단백질 패밀리의 일원인 GAS6에 의해서 활성화되는 점에서 특이하다. (Ufo 및 Tyro7로도 공지된) 수용체 티로신 키나제 AXL은 Tyro3 (Sky) 및 Mer (Tyro12)를 포함하는 티로신 수용체의 패밀리에 속한다. 인간 AXL은 894-아미노산 폴리펩티드의 합성을 유도할 수 있는 2,682-bp 개방 판독 프레임이다. GAS6/AXL의 중요한 세포 기능으로는 세포 부착, 이동, 식작용, 및 세포자멸사의 억제를 포함한다. GAS6 및 AXL 패밀리 수용체는 조직과 질병 특이적인 방식으로 고도로 조절된다.

AXL은 독특한 분자 구조로 인해, 세포내 영역이 수용체 티로신 키나제의 전형적인 구조를 갖고, 세포외 도메인이 카데린 유형 부착 분자와 유사한 피브로넥틴 III 및 Ig 모티프를 함유하는 것을 특징으로 한다. 성장하는 동안, AXL은 뇌를 비롯한 다양한 기관에서 발현되는데, 이는 이러한 RTK가 간엽 및 신경 발달에 관련하는 것을 암시한다. 성체에서, AXL 발현은 낮지만, 다양한 종양에서 높은 발현 수준으로 재발한다. GAS6은 현재까지, AXL에 대한 단 하나의 활성화 리간드이다.

AXL의 발암 가능성은 만성 골수성 백혈병에서 처음 발견되었지만, 다른 유형의 암의 진행과 전이에서 역할을 하는 것이 입증되었다. AXL 및/또는 AXL 리간드, Gash의 증가된 발현은 난소암, 흑색종, 신장 세포암, 자궁 근종, 자궁 내막암, 갑상선암, 위암, 유방암, NSCLC, CML, AML, 대장암, 전립선암, 각종 림프종, 및 식도암을 포함한 다수의 인간 악성 종양에서 나타났다. AXL의 증가된 발현의 생화학적 효과는 증가된 발암성 형질전환, 세포 생존, 증식, 이동, 혈관형성 및 세포 부착과 관련이 있다. 체내 암 모델의 목표 검증 연구는 RNAi에 의한 AXL 발현의 억제가 이들 모델에서 종양의 성장을 차단하였음을 보여준다. (가령, Li, Y. et al. Oncogene 2009, 28:3442-3455 참조).

암 및 종양형성 관련성에 추가해서, RTK는 많은 다른 세포 및 생리적 기능과 관련이 있다. 이들 기능은 혈관 평활근 항상성, 혈소판 기능, 혈전 안정제, 선천성 면역 및 염증의 조절을 포함한다.

cMET 키나제는 수용체 티로신 키나제이기도 하다. cMET에 대한 리간드인 HGF(산란 인자로도 공지된 간세포 성장 인자)는 중배엽 기원의 세포에 의해서 분비되는 반면, cMET는 주변분비 상피-간엽 세포 신호전달을 가져오는 상피/내피 기원의 세포에서 주로 발현된다. cMET의 세포외 영역에 대한 HGF의 결합은 세포내 cMET 티로신 키나제 활성을 활성화시킨다.

cMET는 세포 증식, 세포 사멸, 운동성, 세포-세포 상호작용의 해리, 형태형성, 혈관형성 및 상피-간엽 전이를 조절하는 단백질 인산화에 관련되는 것으로 생각된다. cMET의 오조절(misregulation)은 조절되지 않은 세포 증식 및 생존으로 이어질 수 있다. cMET는 침습성 성장, 암 종양형성, 및 전이로의 진행에 있어서 중요한 조절인자로 생각된다. 자가분비 또는 주변분비 메카니즘을 통한 cMET 유전자 증폭, 변화, 돌연변이 및 단백질 과발현 또는 cMET의 활성화가 매우 다양한 암종에서 검출되었다. 예를 들면, 인간 위암 조직에서 cMET는 과발현되고 증폭되는 것이 발견되었다. 인간 교아세포종 및 폐, 갑상선 및 유방 암종에서, cMET는 증가된 HGF 수준 및 자가분비 신호전달의 결과로 활성화되는 것이 발견되었다. 인간 폐암 조직에서, cMET 신호전달은 약물 내성의 메카니즘으로서 상향조절되는 것이 발견되었다. 일반적인 것은 아니지만, 산발성 및 유전성 유두형 신장 암종, 두경부 편평 암종 뿐만 아니라, 위암 및 폐암에서, cMET 내 활성 돌연변이가 보고되었다. 또한, (제한되지는 않으나, 신장암, 난소암, 간세포암, 비소세포 폐암, 골암, 결장의 간 전이암, 구강 편평 세포암, 식도암, 위암, 췌장암, 및 전립선 암을 포함한) 매우 다양한 인간 종양에서 발견되는 증가된 발현, 및 가장 일반적인 cMET 변화는 열악한 예후와 연관성이 있다.

요약하면, AXL 및 cMET 단백질은 암을 포함한 많은 인간 장애에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 그러므로, 이들 단백질은 암 및 기타 상태를 치료하는 새로운 치료제의 발견과 개발을 위한 매력적이고 가치있는 목표다. AXL및 cMET와 매개 및/또는 관련된 질환의 치료를 위한 특이적이고 선택적인 억제제의 설계가 필요하다.

본 발명은 화학식 I에 관한 것이다:

여기서 A, B, R₁,R₂,R₃,및 Q는 본원에서 정의한 바와 같다. 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법도 기재되어 있다.

본 발명은 화학식 I 및, 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

여기서 R₁은 H; 할로; -C_1-6알킬; -C_1-6알콕시; 선택적으로 치환된 피리딜; 선택적으로 치환된 피리미디닐; 선택적으로 치환된 피라지닐; 선택적으로 치환된 피라졸릴; 선택적으로 치환된 이미다졸릴; 선택적으로 치환된 이속사졸릴; 선택적으로 치환된 옥사졸릴; 선택적으로 치환된 티아졸릴; 선택적으로 치환된 이소티아졸릴; 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐; 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐; 선택적으로 치환된 피롤리디닐; 테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥시드; 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드; 피롤리디닐-온; 피페리디닐-온; 선택적으로 치환된 -NH-아릴; 선택적으로 치환된 -NH-피리딜; 선택적으로 치환된 -NH-피리미디닐; -C(O)NHC₁ _-6알킬; -C(O)N(C_1-6알킬)₂;-NHS(O)₂C_1-6알킬; -N(C_1-6알킬)S(O)₂C₁ _-6알킬;

-NHC(O)C₁ _-6알킬; -NC_1-6알킬C(O)C₁ _-6알킬; -NHC(O)OC₁ _-6알킬;

-NC_1-6알킬C(O)OC₁ _-6알킬; -NHC(O)NHC₁ _-6알킬; -NC_1-6알킬C(O)N(C_1-6알킬)₂; 선택적으로 치환된 -NHC(O)-피페라지닐; 또는 선택적으로 치환된 -NC_1-6알킬C(O)-피페라지닐이고;

R₂는 H, 할로, -C_1-6알킬, -C_1-6알콕시, -OH, -O-알카릴, 또는 트리할로알킬이고;

R₃은 H 또는 할로이고;

A는 CR₂ 또는 N이고;

B는 CR₂ 또는 N이고;

Q는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -S(O)₂아릴; 할로 또는 -C(O)NH페닐로 선택적으로 치환된 피리딜; 피리미디닐; 피라지닐; 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-NHC(O)-알카릴;

할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(S)-NHC(O)-알카릴;

할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-알카릴; 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6알콕시로 선택적으로 치환된 -C(O)NH-아릴; 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6알콕시로 선택적으로 치환된 -C(O)-O-아릴; 또는

이고, 여기서 X는 CR₆이고, 이때 R₆은 H 또는 C_1-6알킬; 또는 N이고;

R₄는 H; C_1-6알콕시; 할로; -OC_1-6알킬렌-C_1-6알콕시; -NHC₁ _-6알킬; 또는 -N(C_1-6알킬)₂이고;

R₅는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 알카릴; 또는

이고, 이때 Y는 C 또는 N이고;

R₇은 H 또는 C_1-6알킬이고;

R₈은 H; C_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬; C_1-6알킬; C_1-6알킬렌-O-C_1-6알카릴; 또는 C_1-6 알킬렌-OH이고;

R₉은 H, C_1-6알킬; 또는 할로이거나;

이고, 이때 R₁₀은 H; 할로; 또는 C_1-6알킬이거나;

이고, 이때

R₁₁은 H 또는 C_1-6알킬이고;

R₁₂는 H; C_1-6알킬; 또는 할로로 선택적으로 치환된 아릴이고;

R₁₃은 H; C_1-6알킬; 또는 트리할로C₁ _-6알킬이거나;

이고, 이때

R₁₄는 H; C_1-6알킬; 또는 할로인 화합물.

본 발명의 화합물은 케토-에놀 호변이성체와 같은 호변이성질 형태를 포함할 수도 있다. 호변이성질 형태는 적절한 치환에 의해서 균형있게 또는 입체적으로 하나의 형태로 록크될(locked) 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, A는 CR₂이다. 다른 구체예에서, A는 N이다. 본 발명의 일부 구체예에서, B는 CR₂이다. 또 다른 구체예에서, B는 N이다. 바람직한 구체예에서, A는 CR₂이고, B는 CR₂이다. 다른 구체예에서, A는 N이고 B는 CR₂이다. 다른 구체예에서, A는 CR₂이고 B는 N이다. 또 다른 구체예에서, A는 N이고 B는 N이다.

이들 구체예에서, A 및/또는 B는 CR₂이고, 각 R₂는 독립적으로 H, 할로, -C_1-6 알킬, -C_1-6알콕시, -OH, -O-알카릴, 또는 트리할로알킬이다. 바람직하게, R₂는 H 또는 할로이고, 바람직하게 F이다. 다른 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 -C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸이다. 다른 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 -C_1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시이다. 또 다른 구체예에서, R₂는 -OH이다. 또 다른 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 -O-알카릴, 예를 들면, 벤질이다. 대안으로, 각 R₂는 독립적으로 트리할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 H, 할로, -C_1-6알킬, -C_1-6알콕시, -OH, -O-알카릴, 또는 트리할로알킬이다. 바람직하게, R₂는 H 또는 할로, 바람직하게 F이다. 다른 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 -C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸이다. 다른 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 -C_1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시이다. 또 다른 구체예에서, R₂는 -OH이다. 또 다른 구체예에서, 각 R₂는 독립적으로 -O-알카릴, 예를 들면, 벤질이다. 대안으로, 각 R₂는 독립적으로 트리할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸이다.

일부 구체예에서, R₃은 H이다. 다른 구체예에서, R₃은 할로, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, Q는

이고, 이때 X는 CR₆또는 N이다. 바람직하게, X는 CR₆이다. 특정 구체예에서, R₆은 H이다. 다른 구체예에서, R₆은 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸이다. 본 발명의 다른 구체예에서, X는 N이다.

이들 구체예에서, R₄는 바람직하게 H이다. 다른 구체예에서, R₄는 C_1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. 다른 구체예에서, R₄는 할로, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, R₄는 -OC_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬이다. 이들 구체예에서, 알킬렌은 바람직하게, 1, 2, 또는 3개의 탄소를 포함하고, O-C_1-6알킬은 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. 바람직한 -OC_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬 부분은 예를 들면 -CH₂CH₂-O-CH₂CH₃을 포함한다. 다른 구체예에서, R₄는 -NHC₁ _-6알킬, 예를 들면, -NHCH₃ 또는 -NHCH₂CH₃이다. 또 다른 구체예에서, R₄는 -N(C_1-6알킬)₂,예를 들면, -N(CH₃)₂이다.

또 이들 구체예에서, R₅는 아릴, 바람직하게 페닐 또는 나프틸이다. 대안으로, R₅는 할로로 치환된 페닐 또는 나프틸 등의 아릴, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다. 다른 구체예에서, R₅는 C_1-6알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸 등의 아릴, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등이다. 다른 구체예에서, R₅는 알카릴, 예를 들면, 벤질이다. 또 다른 구체예에서, R₅는 알카릴, 예를 들면, 할로로 치환된 벤질, 가령 F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, R₅는 알카릴, 예를 들면 C_1-6알킬로 치환된 벤질, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

본 발명의 일부 구체예에서, Q는

이다. 일부 구체예에서, Y는 C이다. 다른 구체예에서, Y는 N이다.

바람직한 구체예에서, R₇은 H이다. 다른 구체예에서, R₇은 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

또 다른 구체예에서, R₈은 H이다. 다른 구체예에서, R₈은 C_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬이다. 이들 구체예에서, 알킬렌은 바람직하게 1, 2, 또는 3개의 탄소를 포함하고, O-C_1-6알킬은 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. 바람직한 -OC_1-6알킬렌-C_1-6알콕시 부분은 예를 들면, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₃을 포함한다. 다른 구체예에서, R₈은 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, R₈은 C_1-6알킬렌-O-C_1-6알카릴이다. 이들 구체예에서, 알킬렌은 바람직하게 1, 2, 또는 3개의 탄소를 포함하고, O-C_1-6알카릴은 예를 들면 -O-벤질이다. 또 다른 구체예에서, R₈은 C_1-6알킬렌-OH이다. 이들 구체예에서, 알킬렌은 바람직하게 1, 2, 또는 4개의 탄소를 포함한다.

일부 구체예에서, R₉는 H이다. 또 다른 구체예에서, R₉는 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, R₉는 할로, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다.

본 발명의 일부 구체예에서, Q는

이다. 이들 구체예에서, R₁₀은 H일 수 있다. 다른 구체예에서, R₁₀은 할로, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, R₁₀은 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

본 발명의 일부 다른 구체예에서, Q는

이다. 그러한 구체예에서, R₁₁은 H일 수 있다. 다른 구체예에서, R₁₁은 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

또 다른 구체예에서, R₁₂는 H이다. 다른 구체예에서, R₁₂는 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 다른 구체예에서, R₁₂는 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다. 또 다른 구체예에서, R₁₂는 아릴, 예를 들면, 할로로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령, F, Cl, 또는 Br이다.

다른 구체예에서, R₁₃은 H이다. 다른 구체예에서, R₁₃은 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, R₁₃은 트리할로C₁ _-6알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸이다.

본 발명의 다른 구체예에서, Q는

이다. 이들 구체예에서, R₁₄는 H일 수 있다. 다른 구체예에서, R₁₄는 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, R₁₄할로, 예를 들면 F, Cl, 또는 Br이다.

본 발명의 다른 구체예에서, Q는 -S(O)₂아릴, 예를 들면, -S(O)₂페닐 또는 S(O)₂나프틸이다. 다른 구체예에서, Q는 -S(O)₂아릴, 예를 들면, -S(O)₂페닐 또는 S(O)₂나프틸이고, 이때 아릴은 할로로 치환되며, 가령, F, Cl, 또는 Br이다. 다른 구체예에서, Q는 -S(O)₂아릴, 예를 들면, -S(O)₂페닐 또는 S(O)₂나프틸이고, 이때 아릴은 C_1-6알킬로 치환되며, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

다른 구체예에서, Q는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, Q는 할로로 치환된 피리딜, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, Q는 -C(O)NH페닐로 치환된 피리딜이다.

다른 구체예에서, Q는 피리미딜이다. 이 피리미딜은 선택적으로 치환될 수 있다.

다른 구체예에서, Q는 피라지닐이다. 이 피라지닐은 선택적으로 치환될 수 있다.

또 다른 구체예에서, Q는 -C(O)-NHC(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, 벤질이다. 다른 구체예에서, Q는 -C(O)-NHC(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, 할로로 치환된 벤질, 가령, F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, Q는 -C(O)-NHC(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면 C_1-6알킬로 치환된 벤질, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

또 다른 구체예에서, Q는 -C(S)-NHC(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, 벤질이다. 다른 구체예에서, Q는 -C(S)-NHC(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, 할로로 치환된 벤질, 가령, F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, Q는 -C(S)-NHC(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, C_1-6알킬로 치환된 벤질, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

다른 구체예에서, Q는 -C(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, 벤질이다. 또 다른 구체예에서, Q는 C(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, 할로로 치환된 벤질, 가령, F, Cl, 또는 Br이다. 다른 구체예에서, Q는 C(O)-알카릴이고, 이때 알카릴은 예를 들면, C_1-6알킬로 치환된 벤질, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

다른 구체예에서, Q는 C(O)NH-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다. 또 다른 구체예에서, Q는 C(O)NH-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, 할로로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령 F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, Q는 C(O)NH-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, C_1-6알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, Q는 C(O)NH-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, C_1-6알콕시로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이다.

다른 구체예에서, Q는 -C(O)-O-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다. 또 다른 구체예에서, Q는 -C(O)-O-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, 할로로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령 F, Cl, 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, Q는 C(O)-O-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, C_1-6알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸이다. 또 다른 구체예에서, Q는 C(O)-O-아릴이고, 이때 아릴은 예를 들면, C_1-6알콕시로 치환된 페닐 또는 나프틸, 가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이다.

일부 구체예에서, R₁은 H이다.

다른 구체예에서, R₁은 할로, 예를 들면, F, Cl, 또는 Br이다.

또 다른 구체예에서, R₁은 C_1-6알킬을 가지며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.

다른 구체예에서, R₁은 -C_1-6알콕시이고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, ter-부톡시 등이다.

일부 구체예에서, R₁은 피리딜이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피리딜이다.

일부 구체예에서, R₁은 피리미디닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피리미디닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 피라지닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피라지닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 피라졸릴이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 이미다졸릴이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 이미다졸릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 이속사졸릴이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 이속사졸릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 옥사졸릴이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 옥사졸릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 티아졸릴이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 이소티아졸릴이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 이소티아졸릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 모르폴리닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 모르폴리닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 피페라지닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피페라지닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 피페리디닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피페리디닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 테트라하이드로피라닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 피롤리디닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 피롤리디닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥시드이다. 테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥시드는 선택적으로 치환될 수 있다.

일부 구체예에서, R₁은 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드이다. 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드는 선택적으로 치환될 수 있다.

일부 구체예에서, R₁은 피롤리디닐-온이다. 이 피롤리디닐-온은 선택적으로 치환될 수 있다.

일부 구체예에서, R₁은 피페리디닐-온이다. 이 피페리디닐-온은 선택적으로 치환될 수 있다.

일부 구체예에서, R₁은 -NH-아릴, 예를 들면, -NH-페닐 또는 -NH-나프틸이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 -NH-아릴이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NH-피리딜이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 -NH-피리딜이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NH-피리미디닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 -NH-피리미디닐이다.

일부 구체예에서, R₁isC(O)NHC₁ _-6알킬이다. 다른 구체예에서, R₁은 -C(O)N(C_1-6 알킬)₂이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NHS(O)₂C₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -N(C_1-6알킬)S(O)₂C₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NHC(O)C₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)C₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NHC(O)OC₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)OC₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NHC(O)NHC₁ _-6알킬이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)N(C_1-6알킬)₂이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NHC(O)-피페라지닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 -NHC(O)-피페라지닐이다.

일부 구체예에서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)-피페라지닐이다. 다른 구체예에서, R₁은 선택적으로 치환된 -NC_1-6알킬C(O)-피페라지닐이다.

본원에서 사용한 바와 같이, “알킬”은 직쇄나 분기쇄의 포화 탄화수소기를 말한다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (가령, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (가령, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (가령, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬기는 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개, 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, “C_1-6알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다.

본원에서 사용한 바와 같이, “알콕시”는 -O-알킬기를 말한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (가령, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. “C_1-6알콕시”는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 말한다.

본원에서 사용한 바와 같이, “알킬렌”은 알킬기의 2가 라디칼을 말한다. 알킬렌의 예로는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 등을 포함한다. 알킬렌기는 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, “아릴”은 가령, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등의 단일환식 또는 다환식 방향족 탄화수소를 포함하는 방향족 탄소환형기를 말한다. 일부 구체예에서, 아릴기는 6 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용한 바와 같이, “알카릴”은 아릴기로 치환된 알킬 부분을 말한다. 알카릴기의 예로는 벤질 및 나프틸 메틸기를 포함한다. 일부 구체예에서, 알카릴기는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용한 바와 같이, “할로”는 F, Cl, Br, 및 I를 말한다.

본원에서 사용한 바와 같이, “할로알킬”은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 말한다. 할로알킬기의 예로는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ 등을 포함한다. 3개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기는 “트리할로알킬”이라 할 수 있다. 예시적인 트리할로알킬기는 CF₃이다.

본원에서 사용한 바와 같이, “치환된”은 화학기의 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 부분(non-hydrogen moiety)으로 치환되는 것을 말한다. 치환기의 예로는 -OH, 옥소 (=O), C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아릴, C_1-6알카릴, 할로, 할로 C_1-6알킬, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-C_1-6알킬-피페라지닐, 또는 디옥소라닐을 포함한다.

본원에서 사용한 바와 같이, “테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥시드”는

부분을 말한다.

본원에서 사용한 바와 같이, “티오모르폴리닐 1,1-디옥시드”는

부분을 말한다.

상기 화학 용어는 화학기의 조합을 함유하는 부분이라 할 수 있다.

본원에서 "약학적으로 허용되는"이란 표현은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 다른 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 말하는 것으로 채용한다.

본 발명은 또한, 본원에 기재하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용한 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"은 개시한 화합물의 유도체를 말하며, 이때 모 화합물(parent compound)은 기존의 산 또는 염 부분이 그의 염 형태로 전환됨으로써 변형된다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 제한되지 않으나, 아민 등의 물질 또는 염기성 잔기의 유기산염; 카복실산 등의 알칼리 또는 산성 잔기의 유기염; 등을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 가령, 비독성 무기 또는 유기산으로 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상적인 비독성 염은 염산, 염화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등의 무기산에서 유래되는 물질; 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등의 유기산으로 제조되는 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적인 방법에 의해서 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기형태를 물이나 유기용매, 또는 이들의 혼합물에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산; 일반적으로는 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 바람직하게 아세토니트릴 같은 비수성 매질과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 리스트는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418에서 찾아볼 수 있으며, 그 개시내용을 본원에서 참고로 인용한다.

본 발명의 화합물은 AXL 및/또는 cMet 키나제를 억제하는데 유용하다. 이들 키나제 중 하나 또는 양자의 억제는 가령 백혈병, 대장암, 흑색종, 신장암, 간암, 위암, 유방암, 또는 뇌암 같은 암의 치료와 연관되어 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 암의 치료에 유용하다.

약제로서 채용하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 비내를 비롯한 다양한 경로를 통해 투여할 수 있으며, 제약 기술분야에 잘 공지된 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되며, 가령, 캡슐, 봉지, 종이 또는 기타 용기의 형태로 그러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우, 이는 활성 성분의 부형제, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 그러므로, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로겐지(lozenge), 봉지(sachet), 카시에(cachet), 엘릭서(elixir), 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 및 (액체 매질 내의 고체로서) 에어로졸, 가령 활성 화합물의 10 중량%까지 함유하는 연고, 연성 및 경성 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

제형의 제조에 있어서, 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 크기의 입자를 제공하도록 활성 화합물을 제분할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 활성 화합물을 200 메시 미만의 입자 크기로 제분할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 제형 내에서 거의 균일한 분포를 제공하도록 제분에 의해 입자 크기를 가령, 약 40 메시로 조절할 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예로서 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸셀룰로오스를 포함한다. 제형은 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유 등의 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트 등의 보존제; 감미제; 및 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 채용하여 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화할 수 있다.

조성물은 단위 투약 형태로 제형화할 수 있으며, 각 투약은 적절한 양의 활성 성분을 함유한다. 예를 들면, 단위 투약 형태는 약 5 내지 약 500 mg 또는 약 5 내지 약 100 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 대안으로, 단위 투약 형태는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다.

용어 "단위 투약 형태"는 인간 개체 및 기타 포유동물에 대한 단위 투약(unitary dosage)으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하며, 각 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.

활성 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐서 효과적일 수 있으며, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 방법에서 이용되는 화합물은 일일 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 초기 투약으로 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 일일 용량 범위는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 본 발명의 화합물은 일일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여할 수 있다. 그러나, 실제로 투여하는 화합물의 양 및 시간은 일반적으로, 치료할 상태, 선택한 투여 경로, 실제 투여 화합물, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도를 포함하는 관련 상황에 따라서, 의사가 결정하게 됨을 이해할 것이다.

정제 등의 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비형성제 조성물를 형성한다. 이들 예비형성제 조성물이 균질한 것으로 말하는 경우, 조성물을 정제, 알약 및 캡슐 같은 동일하게 효과적인 단위 투약 형태로 용이하게 세분화할 수 있도록, 활성 성분은 전형적으로 조성물의 전체에 걸쳐서 균일하게 분산된다. 다음에, 이 고체 예비형성제는 가령, 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술한 유형의 단위 투약 형태로 세분화한다.

본 발명의 정제 또는 알약은 지속성 작용의 이점을 부여하는 투약 형태를 제공하도록 코팅되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함하되, 후자는 전자 상의 외피 형태일 수 있다. 2가지 성분은 위속에서 분해에 견디도록 기능하는 장내 층(enteric layer)에 의해서 분리되고, 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연되도록 허용할 수 있다. 다양한 물질을 그러한 장내 층에 이용할 수 있으며, 그러한 물질은 다수의 고분자형 산 및 셸락(shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 물질과 고분자형 산의 혼합물을 포함한다.

경구 또는 주사 투여를 위해 본 발명의 화합물 및 조성물과 혼입할 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게는 풍미 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 등의 식용유를 갖는 풍미 에멀션뿐만 아니라, 엘릭서 및 유사한 약학적 부형제를 포함한다.

흡입 또는 흡인용 조성물은 약학적으로 허용되는 용액 및 현탁액, 수성 또는 유기 용매, 또는 그들의 혼합물과 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무할 수 있다. 분무 용액은 분무장치로부터 직접 호흡할 수 있으며, 또한 분무장치는 얼굴 마스크 텐트나, 간헐식 양압 호흡기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 운반하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여할 수 있다.

환자에게 투여하는 화합물 또는 조성물의 양은, 무엇이 투여되고 있는지, 예방 또는 치료 등의 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 달라진다. 치료적인 응용에 있어서, 조성물은 질병의 증상 및 그의 합병증 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 투여할 수 있다. 이를 달성하기 위한 적합한 양을 "치료 유효량"이라 부른다. 유효 투여량은 환자의 상태뿐만 아니라, 환자의 질병의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 상태에 따라서 담당 임상의의 판단에 의해 달라진다.

환자에게 투여하는 조성물은 상술한 약학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 살균 기술에 의해 살균할 수 있거나, 또는 살균 여과할 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장하거나 동결 건조할 수 있으며, 동결 건조물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 결합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 상술한 부형제, 담체, 및 안정제의 특정한 사용은 약학적 염의 형성을 가져오는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물의 치료적 투약은 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태와, 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학적 조성물 내에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약, 화학적 특성 (가령, 소수성), 및 투여 경로를 비롯하여, 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 10% w/v의 비경구 투여용 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충용액으로 제공할 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1 ㎍/체중kg 내지 약 1 g/체중kg이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 100 mg/체중kg이다. 용량은 질병 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로 등의 변수에 따라 달라질 가능성이 높다. 유효량은 시험 관내 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 생성된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

본 발명은 또한, 가령 염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 유용한 약학적 키트를 포함하며, 이 키트는 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 필요한 경우, 가령, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 당업자에게 이미 명백한 바와 같은, 추가적인 용기 등의 통상적인 다양한 약학적 키트를 더 포함할 수 있다. 투여할 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분의 혼합을 위한 지침이 표시된 삽입물 또는 라벨 등의 설명서도 키트에 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 그리고 다음의 설명 및 반응식을 고려하여 제조할 수 있다.

중간체 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(가령, WO10/017047 참조)의 합성, 및 6-치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 중간체에 대한 개략적인 경로가 아래의 반응식 1에 요약되어 있다. 1-아미노-3-브로모-5-메톡시-피리디늄에 대한 아세틸린 메틸에스테르의 1,3 양극성 첨가는 주요 산물로서 6-브로모-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 메틸에스테르를 제공하였다. 부(minor) 4-브로모-6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 메틸에스테르를 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 6-브로모-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 메틸에스테르를 가수분해하고, 48% HBr 환류로 1-포트 반응에서 탈카복실화 및 O-탈메틸화를 수행하여 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올을 생성하였다. 문헌 절차 (Heterocycles, 1996, 43, 2249)를 이용하고 3-벤질옥시피리딘으로 개시하여 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올을 합성하였다.

반응식 1. 피라졸로[1,5-a]피리딘 -4-올 중간체의 합성.

반응식 2-7은 본 발명의 6-치환된 피라졸로피리딘 화합물의 합성을 요약하여 나타낸다. 반응식 2는 Suzuki(스즈키) 또는 Stille(스틸) 결합 화학적 관계를 통해 6-아릴 및 헤테로아릴 피라졸로[1,5-a]피리딘 목표에 대한 개략적인 경로를 설명한다. DMF 에서 수소화나트륨을 갖는 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠과 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올의 알킬화를 통해 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 생성하였다. 기타 치환된 4-플루오로니트로벤젠 (예컨대 4-플루오로-3-메톡시-1-니트로-벤젠, 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠, 4-플루오로-1-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠, 4-플루오로-2-메틸-1-니트로-벤젠 등)과의 개시는 중앙 링 치환예로의 진입을 제공한다. Stille 또는 Suzuki 결합 조건 하에 니트로-브로모 중간체와 아릴 또는 헤테로아릴 주석 또는 붕산의 결합을 통해 니트로 중간체 1을 생성한다. 중간체 니트로는 촉매 수소화 (Pd/C 또는 수산화팔라듐/C), 염화주석(II) 이수화물 또는 염화아연 및 알루미늄 등의 표준 절차를 이용하여 아닐린 중간체 2를 환원할 수 있다. 본 발명의 최종 아미드 예는 HATU, DCC, EDCI, TBTU, HOBT, BOP, PyBOP 및 DIEA 등의 결합제의 존재하에 아닐린 중간체와 카복실산의 결합에 의해서 합성하여, 목표 실시예를 만들 수 있다. 산 무수물 또는 산 염화물과 아닐린을 통한 추가적인 표준 아미드 제형 방법으로 목표 실시예를 생성하였다.

반응식 2

반응식 3은 모르폴린 실시예 56으로 나타낸 바와 같은 버크왈드(Buchwald) 결합 화학적 관계를 이용하여 6-복소환 예에 대한 개략적인 경로를 요약하여 나타낸다. 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘과 모르폴린의 Buchwald 결합을 통해 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘을 생성하였다. 아닐린 중간체로의 니트로의 환원 및 상술한 바와 같은 아미드 제형을 통해 실시예 56을 생성하였다. 모르폴린 대신에 복소환 아민은, 예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 4,4-디플루오로피페리딘, 3,3-디플루오로피롤리딘, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 티오모르폴린, 피롤리돈-2-온, 피페리딘-2-온을 포함하며, 본 발명의 목표 실시예를 생성하였다. 비방향족(non-aromatic) 복소환 예는 복소환 비닐 보로닉 또는 주석 시약의 결합; 예를 들면 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에테르 또는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란에 의해서도 합성할 수 있다 (Suzuki 또는 Stille 반응).

반응식 3

반응식 4는 6-브로모-4-(4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 중간체로 개시하는 Buchwald 조건을 이용하여 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 예에 대한 개략적인 절차를 요약하여 나타낸다. 아닐린, 치환된 아닐린 또는 헤테로아릴아민은 실시예에 나타낸 적합한 치환기이다.

반응식 4

반응식 5는 실시예 147로 예시한 바와 같은 6-우레아 치환 예에 대한 경로를 요약하여 나타낸다. 6-브로모-4-(4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 중간체와 벤조페논 이민의 Buchwald 결합반응 및, 이어서 산 가수분해를 통해 6-아미노 중간체를 생성한다. 아민과 염화카바모일, 예를 들면 N, N-디메틸 염화카바모일 또는 이소시아네이트의 반응을 통해 본 발명의 화합물 니트로 우레아를 만든다. 니트로기의 반응 및 이어서 상술한 바와 같은 아미드 결합을 통해 본 발명의 화합물을 만든다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 유사한 방식으로, 상술한 절차를 이용하여 중간체 6-아미드, 카바메이트, 설폰아미드, 및 설파미드도 합성할 수 있다.

반응식 5

반응식 6

반응식 7은 본 발명의 화합물인 중심 링 피리딜에 대한 제안된 경로를 요약하여 나타낸다. 2-플루오로-5-니트로-피리딘과 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올의 알킬화를 통해 6-브로모-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 이성체를 생성한다. 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 5-브로모-2-니트로-피리딘의 구리-매개 결합을 통해 6-브로모-4-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 이성체를 생성한다. 아닐린 중간체의 니트로 환원 및 아미드 결합을 통해, 예를 들면, 실시예 116 및 실시예 124의 피리딘 위치이성체를 생성한다.

반응식 7

아미드 결합을 위한 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산은 반응식 8에 요약한 바와 같이 합성할 수 있다. 2-아미노메틸렌 말로네이트로 개시하고, 임의의 적절한 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 이소시아네이트와의 반응을 통해 우레이도메틸렌-말론산 에스테르를 생성한다. 우레이도메틸렌-말론산 에스테르는 에탄올에서 KOH, NaOH 또는 Na 에톡시드 같은 염기를 이용하여 고리화함으로써, N1-H 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에스테르를 생성할 수 있다. N-치환된 2-아미노메틸렌 말로네이트로 개시하여 N1 치환된 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에스테르를 생성할 수 있었다. 메틸렌 말로네이트, 가령 2-(1-아미노에틸리덴)-말론산 에스테르 또는 2-(1-아미노-2-사이클로프로필-에틸리덴)-말론산 에스테르 상에서 치환을 개시하여 상응하는 C6 치환된 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-6-메틸-5-카복실산 에스테르 또는 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-6-사이클로프로필메틸-5-카복실산 에스테르를 생성하였다. N1-H 중간체는 DMSO 또는 DMF 등의 용매 내에서, 염기, 예를 들면 K₂CO₃을 이용하여 표준 조건 하에 알킬화되어 N1-치환된-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에스테르를 생성할 수 있다.

반응식 8

2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 아미드가 N1 아릴 또는 헤테로아릴인 예는 반응식 9에 요약한 바와 같이 합성할 수 있다. 4-플루오로아닐린과 에틸 이소시아네이트 및, 이어서 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트의 순차 반응을 통해 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르 및 3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르를 생성하였다. 1-(4-플루오로페닐) 이성체는 결정화에 의해서 혼합물로부터 분리될 수 있다. 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산은 염기성 가수분해 또는 산 조건 하에 생성할 수 있다. 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에스테르가 비치환 N1 및 N3인 예는 표준 조건을 이용하여 di-H 화합물로 모노 또는 디알킬화할 수 있다.

반응식 9

a. 에틸 이소시아네이트, THF, 0℃. b. 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트, NaOEt, EtOH, rt, 48 h. c. 에틸아세테이트/헥산. d. 1N LiOH, MeOH, THF, 60℃, 18 h.

디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에스테르는 반응식 10에 요약한 바와 같이 합성할 수 있다. 2-옥소-말론산 디에틸에스테르 및 4-플루오로페닐 티오세미카바지드의 응축을 통해 4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르를 생성하였다. 예를 들면 과산화수소 및 아세트산의 산화를 통해 4-(4-플루오로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르를 생성한다. 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에스테르에 관해 기재한 조건하에 알킬화를 통해 2-치환된 4-(4-플루오로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르를 생성하였다. N1 및/또는 N4 비치환 3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르는 알킬화되어 상응하는 치환된 3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르를 생성할 수 있다.

반응식 10. 3,5- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,2, 4]트리아진 -6- 카복실산의 일반 합성

본 발명의 화합물은 AXL 티로신 키나제 및/또는 MET 키나제를 억제한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 환자에게서 암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 암의 예로는, 가령, 백혈병, 대장암, 흑색종, 신장암, 간암, 위암, 유방암, 또는 뇌암을 포함한다.

당업자라면 상술한 설명으로부터 본원에 기재한 내용 이외에도 발명의 다양한 변형이 가능한 것이 명백할 것이다. 그러한 변형 역시 첨부한 특허청구범위의 범위 내에 들어가도록 하였다. 본 출원에서 인용한 각 참조문헌은 그 전체를 참고로 본원에서 인용한다.

실시예

AXL 키나제 합성

백색 384-웰 옵티플레이트에서 시스비오(Cisbio)의 KinEASE(등록상표) 분석 시스템을 이용하여 균질 TRF (HTRF)로 측정한 재조합 인간 베큘러바이러스-발현 AXL의 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하였다. 분석 완충액은 1 mM DTT, 2 mM MnCl₂, 2% DMSO, 50 nM 보충 효소 완충액, 및 1배 효소 완충액을 함유하였다. 분석 완충액에서 만들어진 티로신 키나제 (TK) 기질-비오틴/ATP 혼합물을 2배 농도로 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi) (써모 피셔 사이언틱(Thermo Fisher Scientific), Waltham, MA)를 이용하여 10 ㎕/웰로 플레이트에 첨가하였다. 최종 농도는 0.3 ㎛ TK 기질-비오틴, 및 1.3 ㎛ ATP이었다. 바이오멕(Biomek) FX, (벡크만 클터(Beckman Coulter)사, Brea, CA) 상의 100% DMSO에 희석된 화합물(100 nL)을 바이오멕(Biomek) FX 핀툴(pintool) (분석시 2.5% 최종 DMSO)을 이용하여 분석 플레이트로 옮겼다. GST-AXL (분석 완충액에 희석됨)를 2배 농도 (최종 = 12 ng/mL)로 멀티드롭 콤비를 이용하여 10 ㎕/웰로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉한 후 25℃에서 30분 동안 요동 및 배양하였다. 스트렙타비딘(Streptavidin)-XL665의 4배 스톡(stock) (최종 = 18.8 nM) 및 TK 항체-크립테이트 1:100 희석 스톡을 HTRF 검출 완충액에서 만들고, 멀티드롭 콤비 상에 20 ㎕/웰을 첨가하기 직전에 함께 혼합하였다. 플레이트를 밀봉한 후 25℃에서 1시간 동안 요동 및 배양하였다. 생성된 용액의 형광은 퍼킨엘머 엔비젼(PerkinElmer EnVision)(등록상표) 2102 다중레벨 플레이터 리더 (퍼킨엘머, Waltham, MA)를 이용하여 337 nm (레이저)의 여기 파장과 590 및 665 nm의 발광 파장으로 측정하였다. 미가공 데이터(raw data)는 665/590 x 10,000의 비로 표현하였다.

C-MET 키나제 분석

분석 용적을 반으로 줄인 것을 제외하고, AXL에 관한 상술한 HTRF KinEASE(등록상표) 분석을 이용하여 384-웰 플루오트랙(Fluotrac)(등록상표) 200 하이베이스(HiBase) 마이크로플레이트에서 cMET 키나제 분석을 수행하였다. 효소 농도는 재조합 인간 베큘러바이러스-발현의 cMET 8 ng/mL이었고, 한편 바이오티닐화된 펩티드(biotinylated peptide) 및 ATP에 대한 기질 농도는 각각 0.1 ㎛ 및 0.02 ㎛이었다. 시약 첨가를 위해, 멀티드롭 콤비 대신 바이오랩터(BioRAPTR)® FRD 미세유체 워크스테이션(microfluidic workstation) (벡크만 클터, Brea, CA)을 이용하였다.

데이터 분석

화합물 농도의 log10 대 퍼센트 제어 활성을 플로팅(plotting)하여 화합물에 대한 억제 곡선을 만들었다. 아래와 같은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 S자 형상 용량-응답(변수 기울기) 방정식을 이용하여 비선형 회귀에 의해 IC₅₀값을 계산하였다:

y = 최저 + (최고 -최저)/(1 + 10 (log IC₅₀-x)*힐 기울기(Hill Slope))

여기서 y는 화합물의 주어진 농도에서 키나제 활성의 %이고, x는 화합물 농도의 대수이며, 최저(bottom)는 테스트한 최고 화합물 농도에서의 제어 키나제 활성의 %이며, 최고(top)는 시험한 최저 화합물 농도에서의 제어 키나제 활성의 %이다. 최고 및 최저에 대한 값은 각각 0 및 100으로 고정되어 있다.

2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로피리미딘 -5- 카복실산의 일반 합성 방법

방법 A: 1-사이클로프로필메틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산

a) 1,2-디클로로에탄(25 mL, 320 mmol) 중의 2-아미노메틸렌-말론산 디에틸에스테르(16.7 g, 89.2 mmol) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트(10.6 mL, 93.7 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(17.1 mL, 98.1 mmol)을 첨가하고 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고, 고형물을 수거하여 에테르로 세척함으로써 우레아를 제공하였다 (24.5 g, 85%). mp = 198-200℃; LCMS m/z = 347 (M + 23); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.57 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 10.41 (s, 1H), J = 12.45 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.22-1.28 (m, 6H).

b) 2-[3-(4-플루오로페닐)우레이도메틸렌]말론산 디에틸에스테르(24 g; 70 mmol)를 에탄올(100 mL)에 현탁하고 21% NaOEt를 실온에서 EtOH(41.7 mL, 112 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 4시간 교반하자, 혼합물은 걸쭉한 슬러리가 되었다. 혼합물을 농축하였고 잔사를 EtOAc와 1M 시트르산으로 분리하였다. EtOAc 층을 물과 염수로 세척하였고, MgSO₄으로 건조한 후 농축하였다. 고형물을 에테르-헥산 (1/3)으로 분쇄하여 3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르를 백색 고체로서 제공하였다. mp 206-8℃; LCMS m/z = 279 (M + 1);¹H NMR (DMSO) δ: 12.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),7.31 (bs, 2H), 7.29 (d, 2H, J = 3 Hz), 4.17 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz).

c) N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르(3.50 g, 11.6 mmol), 탄산칼륨(3.22 g, 23.3 mmol) 및 브롬화 사이클로프로필메틸(3.39 mL, 35.0 mmol)을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, EtOAc 및 1N Na₂CO₃으로 분리하고, 물과 염수로 세척한 후, MgSO₄으로 건조시켰다. LCMS m/z = 333 (M + 1); ¹H NMR (CDCL₃): 8.42 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 4H), 4.35 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.74 (d, 2H, J= 7 Hz), 1.35 (t, 3H, J =7 Hz), 1.25 (m, 1H), 0.72 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).

d) 단계 c에서의 오일을 메탄올(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해하였고, 수산화리튬 1 M(10.6 mL)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축하였고, 1N Na₂CO₃로 (2회) 추출하였다. 기본층을 얼음욕에서 1N HCl로 산성화하였고, 산물을 수거 및 건조시켜 1-사이클로프로필메틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z = 305 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.62 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 4H), 3.79 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.20 (m, 1H), 0.50-0.55 (m, 2H), 0.38-0.42 (m, 2H).

방법 B: 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산

a) N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중의 3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르(15 g, 54 mmol), 탄산칼륨(14.9 g, 108 mmol) 및 요오드화 이소프로필(10.8 mL, 108 mmol)을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였고, EtOAc에 용해한 후 여과하였다. EtOAc 층을 1N Na₂CO₃, 물 및 염수로 세척한 후 농축하였다. 산물을 EtOAc-에테르-헥산으로 결정화하여 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르를 백색 고체로서 제공하였다 (15.5 g, 90%). mp 142-4℃; LCMS m/z = 321 (M + 1), ¹H NMR (CDCl₃ _{) δ}: 8.35 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 4H), (4.91 (h, 1H, J = 6.8 Hz), 4.35 (q, 2, J = 7.2 Hz), 1.44 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

b) 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 에틸에스테르(15 g, 47 mmol)에 디옥산(18.7 mL, 216 mmol) 및 물(5 mL) 중의 4M HCl을 첨가하였고, 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각시 산물이 침전되었고, 추가로 물(~ 10 mL)을 첨가하고 산물을 수거 및 건조시켜 3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다. mp 168-9℃; LCMS m/z = 293 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.29-7.39 (M, 4H), 4.72 (h, 1H, J = 6.8 Hz), 1.38 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

c)

다음의 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산은 합성을 나타낸다.

3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산. LCMS m/z = 251 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.56 (b, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.29-7.38 (M, 4H).

1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산. mp = 166-8℃; LCMS m/z = 279 (M + 1); ¹H NNR (DMSO) δ: 12.6 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 3.94 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.25t, 3H, J = 7 Hz).

3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 LCMS m/z = 265 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 3.56 (s, 3H).

1-알릴-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산. LCMS m/z = 291 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ:1H NMR (DMSO) δ: 12.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 4H), 5.89-5.99 (m, 1H), 5.24-5.35 (m, 2H), 4.53 (m, 2H).

3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산. LCMS m/z = 321 (M +1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.28 (m,4H), 0.87 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

1-(2-에톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산. LCMS m/z = 323 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.509 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39-7.39 (m, 4H), 4.09 (t, 2H, J = 5Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5Hz), 3.47(q,2H,J = 7.2 Hz),1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

1-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산. LCMS m/z = 385 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 9H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 5Hz), 3.68 (t, 2H, J = 5Hz).

3,5- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,2, 4]트리아진 -6- 카복실산의 일반 합성

4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로[1,2,4]트리아진-6-카복실산.

단계 a. 4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르. 에탄올(60 mL, 1000 mmol) 중의 2-옥소-말론산 디에틸에스테르(2.5 mL, 16 mmol)와 4-플루오로페닐 티오세미카바지드(3.0 g, 16 mmol)의 혼합물을 3일동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고 분리된 고형물을 여과한 후, 찬 에탄올로 세척 및 건조시켜 3.44 g (71%)을 제공하였다. LCMS m/z = 296 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 7.35 (m, 4H), 4.30 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

단계 b. 4-(4-플루오로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르. N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 및 아세트산(40 mL, 700 mmol) 중의 4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 에틸에스테르(11 g, 37 mmol)에 50% 수용성 과산화수소(11 mL, 190 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 용매를 제거한 후 에틸아세테이트에 산물을 회수하고 연속해서 물과 염수로 세척하였다. 건조후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고형물을 에테르로 분쇄하고, 찬 에테르로 여과 및 세척하여 9.85 g (95%)을 만들었다. LCMS m/z = 280 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 13.1 (s, 1H), 7.42-7.28 (2m, 4H), 4.29 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

단계 c. 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산 에틸에스테르. N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 에틸에스테르(1000 mg, 4 mmol), 요오드화 이소프로필(0.72 mL, 7.16 mmol) 및 탄산칼륨(544 mg, 3.94 mmol)을 65℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축하였고, EtOAc로 희석한 후 셀라이트(celite) 패트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였고 산물은 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산: EtOAc 3:1) 백색 고체를 제공하였다 (1.1 g, 96%). LCMS m/z = 322 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 7.41-7.31 (m, 4H), 4.86 (m, 1H), 4.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.31-1.26 (오버래핑 t 및 d, 9H).

단계 d. 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로[1,2,4]트리아진-6-카복실산. 황산(10 mL, 200 mmol)을 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 에틸에스테르(1100 mg, 3.4 mmol)와 물(2 mL)의 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 수분 후에 혼합물은 균질화되었다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 얼음에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물은 고체 NaCl로 포화되었고 EtOAc로부터 (3회) 반복해서 추출되었다. 얻어진 EtOAc 층을 염수로 세척하였고, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하여 산물을 폼(foam)으로 제공하였다 (100%). LCMS m/z = 294 (M + 1); ¹H NMR (메탄올 d4) δ: 7.35-7.31 (2m, 4H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.41 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로[1,2,4]트리아진-6-카복실산 2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-카복실산에 관한 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 280 (M + 1); 1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.34-7.18 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

실시예 1.

단계 1. 4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민.

N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(1.00 g, 7.46 mmol)에 수소화나트륨을 0℃에서 첨가하였다 (60% 분산 광물성 오일 중에, 0.447 g, 11.2 mmol). 0.5 시간후 4-플루오로니트로벤젠(1.16 g, 8.20 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음에, 물 1 mL를 첨가하여 혼합물을 농축하였고, EtOAc에 용해 및 탄산나트륨 용액(25 mL), 물 및 염수 1 M로 세척한 후, MgSO₄으로 건조시켰다. ISCO 크로마토그래피에 의해 산물을 정제하였다 (EtOAc/헥산 25% 내지 60%). 니트로 중간체를 EtOAc 및 MeOH (1:1, 25 mL)에 용해하고 Parr 장치에서 하룻밤 동안 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기 (0.1 g, 0.09 mmol)으로 수소화하였다. 촉매를 제거한 후 용매를 농축하여 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.93 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 7.2 Hz), LCMS m/z = 226 (M + 1). 6.66 (s, 1H), 6.60 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.67 (bs, 2H).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(uronium hexafluorophosphate, HATU)(162 mg, 0.36 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산(0.0994 g, 0.426 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간후, 4-(피로졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.080 g, 0.36 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반 및 농축하였다. 고형물을 EtOAc에 용해하고 2N Na₂CO₃용액, 물 및 염수로 세척한 후 건조시켰다(MgSO₄). 산물을 MeOH-에테르로 분쇄하여 백색 고체를 제공하였다. mp = 172-4℃; LCMS m/z = 441 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 11.94 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.0 (s, 1H), 9.76 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.4-7.44 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.58 (m, 2H).

실시예 2.

단계 1. 4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민에 관한 방법을 이용하여 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민을 합성하였다. LC/MS m/z = 244 (M + 1).

단계 2. 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 220-2℃; LCMS m/z = 442 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 11.55 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.37 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.38-7.42(t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.82(t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.56 (s, 1H).

실시예 3.

2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 209-10℃; LCMS m/z = 460 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 11.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 8.38 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.0 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7.35-7.43 (m, 3H), 6.79 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz).

실시예 4.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 214-5℃; LCMS m/z 459 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.0-8.03 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.4-7.47 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J = 7.2 Hz).

실시예 5.

사이클로프로판-1,1-디카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 [3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판 카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. 산물은 에테르-헥산으로 결정화하여 백색 고체를 제공하였다. mp = 78-80℃; LCMS m/z = 449 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.3 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.6 (bs, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.42 (m, 1H).

실시예 6.

1-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]-3-[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-티오우레아. 에틸아세테이트(2 mL) 중의 티오시안산 나트륨(0.03455 g, 0.4262 mmol)에 (4-플루오로-페닐)아세틸 클로라이드(0.0584 mL, 0.426 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 염화메틸렌(2 mL) 중의 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.0864 g, 0.355 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, EtOAc로 희석하고, 2N Na₂CO₃, 물 및 염수로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO₄). 산물은 ISCO 크로마토그래피 (25%-50% EtOAc-헥산)에 의해서 정제하여 실시예 6 및 실시예 7을 제공하였다.

실시예 6 데이터: mp = 143-5℃; LCMS m/z = 439 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.42 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.8 (s, 2H).

실시예 7.

2-(4-플루오로-페닐)-N-[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드. mp = 160-2℃; ¹H NMR (DMSO) δ: 10.46 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (s, 1H), 6.4 (d, 1H, 7.6 Hz), 3.67 (s, 2H).

실시예 8.

1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 192-4℃; LCMs m/z = 473 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.2 (s, 1H), 8.49(t, 2H, J = 8.2 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.0 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.34(t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.2(t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.8(t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.7 (m, 2H), 6.5 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.3 (s, 2H).

실시예 9.

1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp 195-7℃; LCMS m/z = 473 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.17 (s, 1H), 8.47-8.52 (m, 2H), 8.33 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.0-8.02 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.14-7.21 (m, 3H), 6.79(t, 1H, J = 7 Hz), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.34 (s, 2H).

실시예 10.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp 162-3℃; LCMS m/z = 449 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.62 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.25 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.77 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.7 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.77 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 2.38-2.44 (m, 2H).

실시예 11.

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. 산물은 MeOH로 결정화하여 백색 고체를 제공하였다. mp > 300℃; LCMS m/z = 476 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.4 (bs, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 6H), 6.78 (t, 1H, J = 7.2, 14 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 7.3 Hz).

실시예 12.

1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp =90-2℃; LCMS m/z = 585 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.1 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.4 -7.6 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 4H), 6.86 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.75-6.79 (m, 1H), 7.2 (bs, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz).

실시예 13.

4-에톡시-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드 TFA 염. 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 에탄올(3 mL) 중의 실시예 12(0.05 g, 0.08 mmol)에 에탄올(0.043 mL, 0.17 mmol) 중의 나트륨 에톡시드 4 M을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였고, EtOAc에 용해하고, 2N Na₂CO₃, 물 및 염수로 세척한 다음 건조시켰다(MgSO₄). 산물은 분취용 역상 HPLC에 의해서 정제하여 TFA 염으로서 백색 고체를 제공하였다. mp = 230-2℃; LCMS m/z = 503 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.5 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 3H), 6.76 (t, 1H, J = 7.2, 14 Hz), 6.7 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 6.7, 13.5 Hz).

실시예 14.

4-(2-에톡시-에톡시)-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 실시예 12 및 2-에톡시에탄올을 이용하여 실시예 13에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp 76-80℃; LCMS m/z = 547 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 3H), 6.77 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.3 (bs, 2H), 3.66 (b, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.0 (t, 3H, J = 7.4, 14 Hz).

실시예 15.

4-에틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 실시예 12 및 에틸아민을 이용하여 실시예 13에 의한 방법에 의해서 합성하였다. 백색 고체 mp = 114-118℃; LCMS m/z = 502 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 13.0 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.7 (d, 1H, j = 8.6 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 3.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).

실시예 16.

1-[3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(2'-메톡시-바이페닐-3-일)-우레아. 염화메틸렌(3 mL) 중의 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.05 g, 0.2 mmol) 및 3'-이소시아나토-2-메톡시-바이페닐(0.056 g, 0.25 mmol)을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고형 침전물을 수거 및 건조시켜 백색 고체를 제공하였다. mp = 193-4℃; LCMS mz = 469 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 9.67 (s, 1H), 8.38-8.5 (m, 3H), 8.0 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (b, 2H), 7.45 (b, 2H), 7.32 (bm, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).

실시예 17.

1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp 92-3℃; LCMS m/z = 402 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.4 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 6.98 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 8, 14 Hz), 6.54-6.58 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).

다음의 실시예 18-21은 실시예 17에 관한 방법 및 적절한 피라졸산을 이용하여 합성하였다.

실시예 18.

1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. mp = 172-3℃; LCMS m/z = 428 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 9.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.41(t,1H, J = 8.4,16 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.82(t, 1H, J = 7.3,14.6 Hz), 6.59 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 2.5 (s, 3H).

실시예 19.

1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. mp = 195-6℃; LCMS m/z = 464 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.6 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (d, 2H, J =8 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7, 14 Hz), 6.56-6.59 (m, 2H).

실시예 20.

3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. mp = 206-7℃; LCMS m/z = 424 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 9.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.81(t, 1H, J = 7,14 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

실시예 21.

5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. mp = 204-5℃; LCMS m/z = 410 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 9.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J-8.2 Hz), 7.51-7.58 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.82(t, 1H, J = 7.2,14 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.50 (s, 3H).

실시예 22.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 174-8℃; LCMS m/z = 489 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.03 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.20(t, 1H, J = 7 Hz), 6.72(t, 1H, J = 7 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).

실시예 23.

단계 1. 3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올. 아세토니트릴(10 mL, 200 mmol) 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(1.0 g, 7.4 mmol)에 N-클로로석신이미드(1.99 g, 14.9 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 수거하여 갈색 고체로서 900 mg을 제공하였다. 용매를 농축하였고, 이 용매를 ACN으로 세척한 후 수거하여 300 mg을 제공하였다. 물질을 결합하였다 (1.2 g, 90% 수율). LCMS m/z = 169 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.68 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.95 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 7 Hz).

단계 2. 3-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(1.2 g, 7.1 mmol)에 수소화나트륨을 0℃에서 첨가하였다 (60% 분산 광물성 오일 중에, 0.43 g, 11 mmol). 0.5시간후, 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠(1.2 g, 7.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 교반 농축하였고, EtOAc에 용해하고 1N Na₂CO₃, 물 및 염수로 세척한 다음 건조시켰다(MgSO₄). 산물은 ISCO 크로마토그래피 (25 내지 60% EtOAc/헥산, silica gel column)에 의해서 정제하였다. LCMS m/z = 308 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 8.70 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.00 (t, 1H).

단계 3. 4-(3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민. 메탄올(20 mL) 및 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 3-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.800 g, 2.60 mmol)에 0℃에서 아연(1.7 g, 26 mmol) 및 염화암모늄(0.695 g, 13 mmol)을 동시에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였으며, EtOAc로 희석하고 1N Na₂CO₃용액, 물 및 염수로 세척한 다음 (MgSO₄)으로 건조시키고 농축하여 황갈색 고체를 제공하였다. LCMS m/z = 278 (M + 1).

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[4-(3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드. 실시예 1에 관한 방법을 이용하여 4-(3-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 결합하였다. mp = 139-140℃; LCMS m/z = 493 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.01 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.15 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J = 14 Hz), 7.6 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.28 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.84 (t, 1H, 7 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7, 14Hz), 6.56 (d, 1H, J = 7.4 Hz).

실시예 24.

단계 1. 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드(32 mL) 중의 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(2.0 g, 9.4 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨(0.564 g, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠(1.14 mL, 10.3 mmol)을 적가하였다. 실온에서 20시간 교반 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고 1 M 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 산물은 ISCO 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(2.02 g, 61%)을 황색 고체로서 제공하였다. mp = 132-133℃, LCMS m/z = 353 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (q, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H)

단계 2. 4-(6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민. 테트라하이드로푸란(4 mL) 및 메탄올(4 mL) 중의 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.200 g, 0.568 mmol)에 아연(0.3714 g, 5.680 mmol) 및 염화암모늄(0.152 g, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였고, EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척 및 농축하여 4-(6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민(0.075 g; 41%)을 황색 고체로서 생성하였다. mp 132-133℃; LCMS m/z = 323 (M + 1), ¹HNMR (DMSO-d6) δ: 9.05 (t, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.11 (q, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (t, 1H) 7.16 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H)

단계 3. (4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[4-(6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드. 이 실시예는 4-(6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp 265-266℃, LCMS m/z = 538 (M + 1). ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 12.01 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.57, 8.59 (dd, 1H, J = 2.1, 7.2 Hz), 8.12, 8.14 (dd, 1H, J = 2.2, 6.6 Hz), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz), 6.74 (m, 1H), 6.53 (s, 1H).

실시예 25.

단계 1. 3-플루오로-4-(6-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민. 질소 분위기 하의 쉬렝크(Schlenk) 플라스크 안에 1,4-디옥산(4 mL) 중의 팔라듐 아세테이트(0.0128 g, 0.0568 mmol) 및 트리페닐포스파인(0.0596 g, 0.227 mmol)을 첨가하였다. 5분후, 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 24, 단계 1에서의 중간체; 0.200 g, 0.568 mmol), 3-피리딜붕산(0.0873 g, 0.710 mmol), N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 및 1.0 M 탄산나트륨 (1.70 mL, 1.70 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 가열하고, 실온으로 냉각한 후, DCM으로 희석 및 셀라이트를 통해 여과하였다. DCM층을 물과 염수로 세척하였고, MgSO₄으로 건조 및 농축하였다. 산물은 ISCO 크로마토그래피(30% 내지 70% EtOAc in 헥산)에 의해서 정제하여 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.180 g, 91%)을 제공하였다. 니트로 중간체를 EtOAc(15 mL)에 용해하고 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(50 mg)을 갖는 수소 분위기 하에 40 psi로 하룻밤 동안 수소화하였다. 용매를 제거한 후, 그 용매를 농축하여 3-플루오로-4-(6-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.160 g; 88%)을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS m/z = 321 (M + 1). 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 3-플루오로-4-(6-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(6-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. 백색 고체, mp 223-225℃, LCMS m/z = 536 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 12.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H, J = 2.12, 6.49 Hz), 8.12 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.63 (m, 2H) 7.49-7.41 (m, 5H) 6.94 (s, 1H), 6.75 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.72 (dd, 1H).

실시예 26.

단계 1. 3-플루오로-4-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 이 중간체는 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일]-모르폴린 및 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 24, 단계 1에서의 중간체)을 이용하여 실시예 25 단계 1에 관한 절차에 의해서 합성하였다. LCMS m/z = 406 (M + 1). ¹H NMR (DMSO) δ: 8.74 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.4 hz), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.67 (m, 1H), 6.49-6.54 (m, 2H), 6.41-6.44 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.47 (m, 4H).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. 백색 고체, mp 265-266℃. LCMS m/z = 621 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 12.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J = 2.1, 7.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 2.1, 6.3 Hz), 8.02 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 2.50, 12.9 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 2.50, 9.3 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.72(t, 1H, J = 6.95 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.69 (t, 4H, J = 9.8 Hz) 3.47 (t, 4H, J = 5.09,9.8 Hz).

실시예 27.

단계 1. 3-플루오로-4-(6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민. 이 중간체는 4-붕산피리딜 및 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 24, 단계 1에서의 중간체)을 이용하여 실시예 25 단계 1에 관한 절차에 의해서 합성하였다. 황갈색 고체, LCMS m/z = 321 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 9.04 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 8.60 (dd, 2H, J = 1.84, 4.15 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 2.20 Hz), 7.10 (t, 1H, 9.9 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 0.9, 2.2 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.53 (dd, 1H, J = 2.7, 13.3 Hz), 6.44 (dd, 1H, 2.7, 8.8 Hz), 5.47 (s, 2H)

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. 황갈색 고체, mp 209-210℃, LCMS m/z = 536 (M + 1); HNMR (DMSO-d6) δ: 12.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.59 (m, 3H), 8.13 (m, 2H) 8.04 (dd, 1H, J = 2.30, 12.96 Hz), 7.73 (dd, 2H, J = 1.50, 4.43 Hz), 2.60 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (m, 2H)

실시예 28.

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-(6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. 백색 고체, mp 357-358℃, LCMS m/z = 553 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 9.13 (m, 1H) 8.59 (dd, 2H, J = 1.8, 4.9 Hz) 8.45 (s, 1H) 8.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.98 (dd, 1H, J = 2.7, 13.1 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 1.6, 4.5 Hz), 7.31-7.47 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H, J = 0.9, 2.3 Hz).

실시예 29.

단계 1. 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 질소 분위기 하의 쉬렝크 플라스크 안에 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 팔라듐 아세테이트(0.0159 g, 0.0710 mmol) 및 트리페닐포스파인(0.0745 g, 0.284 mmol)을 첨가하였다. 5분후, 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.25 g, 0.71 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.185 g, 0.887 mmol), N,N-디메틸포름아미드(8 mL, 100 mmol) 및 1.0 M 탄산나트륨 용액(2.13 mL)을 연속해서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 가열한 후, 실온으로 냉각하였고, DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축하였다. 산물은 ISCO 크로마토그래피(헥산 중의 30 내지 70% EtOAc)에 의해서 정제하여 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.20 g; 80%)을 제공하였다. LCMS m/z = 354 (M + 1). EtOAc 및 MeOH (1:1; 30 mL) 중의 니트로 중간체 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기 (10:40:50), (50 mg)를 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 40 psi로 Parr에서 수소화하였다. 용매를 제거한 후, 그 용매를 농축하여 오일을 제공하였다. LCMS m/z = 324 (M + 1). 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 204-6℃; LCMS m/z = 539 (M + 1). ¹H NMR (DMSO) δ: 12.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57, 8.60 (dd, 1H, J = 2.2, 7.3 Hz), 8.12-8.14 (m, 2H), 8.01, 8.04 (dd, 1H, J = 2.2, 12.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 4H), 7.71-7.76 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 2 Hz), 3.81 (s, 3H).

실시예 30.

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp (HCl 염) 248-250℃; LCMS m/z = 556 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.54 (d, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92-7.99 (m, 3H), 7.29-7.46 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.8 (s, 3H).

실시예 31.

1-(2-에톡시-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(2-에톡시-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 216-8℃; LCMS m/ z = 628 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 10.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 5Hz), 3.51 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7 Hz).

실시예 32.

사이클로프로판-1,1-디카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판 카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp > 125 (도)℃; LCMS m/z = 529 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 10.33 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.82 (s, 4H), 1.46 (d, 4H, J = 6.1 Hz).

실시예 33.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드.

N,N-디메틸포름아미드(2 mL, 20 mmol) 중의 1-에틸-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산(0.044 g, 0.17 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.065 g, 0.17 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.054 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.05 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1N Na₂CO₃용액, 물 및 NaCl 용액으로 세척한 후, MgSO₄으로 건조시켰다. 산물은 MeOH 분쇄에 의해서 정제하고, 수거 및 진공 하에 65℃로 건조시켜 60 mg (60%)의 백색 고체로서 제공하였다. mp = 260-2℃; LCMS m/z = 584 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 11.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7 Hz).

실시예 34.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 216-8℃; LCMS m/z = 553 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.31 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.71-6.74 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.09 (s, 3H).

실시예 35.

단계 1. 3-플루오로-4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 이 중간체는 2-메톡시피리딘-5-붕산 및 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 24, 단계 1에서의 중간체)을 이용하여 실시예 29 단계 1에 관한 절차에 의해서 합성하였다. LCMS m/z = 351 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 167-9℃; LCMS m/z = 566 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.1 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.01-8.05 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 2H), 3.9 (s, 3H).

실시예 36.

단계 1. 3-플루오로-4-{6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐아민. 이 중간체는 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진 및 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 24, 단계 1에서의 중간체)을 이용하여 실시예 29 단계 1에 관한 절차에 의해서 합성하였다. LCMS m/z = 419 (M + 1); 1H NMR (DMSO) δ: 8.82 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.72, 7.75 (dd, 1H, J = 2.3, 9.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.42-6.54 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).

단계 2. 사이클로프로판-1,1-디카복실산 (3-플루오로-4-{6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐)-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-{6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판 카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp >80℃ (dec); LCMS m/z = 624 (M + 1). ¹H NMR (DMSO) δ: 10.39 (bs, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.93, 7.95 (dd, 1H, J = 3, 9.4 Hz), 8.85, 8.88 (dd, 1H, J = 2.8, 13 z), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.43 (d, 2H, J = 14 Hz), 3.46 (d, 2H, J = 8Hz), 3.23 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 1.46 (d, 4H, J = 5Hz).

실시예 37.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 (3-플루오로-4-{6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐)-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-{6-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 228-30℃; LCMS m/z = 634 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.0 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56, 8.58 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.12,8.14 (dd, 1H, J = 2.4, 7 Hz), 7.96-8.04 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.73 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.38 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 14Hz), 3.44 (d, 2H, 12 Hz), 3.28 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.8 (d, 3H), 1.46 (d, 4H, J = 5Hz).

실시예 38.

단계 1. 3-플루오로-4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 질소 분위기 하의 쉬렝크 플라스크 안에 (2'-디클로로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-디메틸-아민(0.0447 g, 0.114 mmol), 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.200 g, 0.568 mmol), 1-메틸피페라진(0.126 mL, 1.14 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0128 g, 0.0568 mmol) 및 크실렌(8 mL, 20 mmol) 중의 나트륨 tert-부톡시드(0.0819 g, 0.852 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 질소로 3회 퍼지한 다음 120℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM로 희석하였고, 여과 및 농축하였다. 산물을 EtOAc에 용해하였고, 1N Na₂CO₃, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄으로 건조시켰다. 산물은 ISCO 크로마토그래피(헥산 중의 25% 내지 90% EtOAc)에 의해서 정제하였다. 분획물을 농축하였고, 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 니트로 중간체 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50), (25 mg) in EtOAc 및 MeOH(1:1; 30 mL)를 질소 분위기 하에 40 psi로 Parr에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 용매를 제거한 후, 그 용매를 농축하여 오일을 제공하였다. LCMS m/z = 342 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. LCMS m/z = 557 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.1 (s, 1H), 9.85(bs,1H),8.58 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 13 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.73(t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 2 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.45 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.12-3.18 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).

실시예 39.

단계 1. 4-[6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민. 이 중간체는 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 및 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 24, 단계 1에서의 중간체)을 이용하여 실시예 29 단계 1에 관한 절차에 의해서 합성하였다. LCMS m/z = 338 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 실시예는 4-[6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp 124-6℃; LCMS m/z = 553 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.1 (s, 1H), 8.57, 8.59 (dd, 1H, J = 2.1, 7.5 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.11, 8.13 (dd, 1H, J = 2.1, 6.6 Hz), 8.00-8.04 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 6.73 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.65 (d, 1H, J =2 Hz), 6.51 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

실시예 40.

단계 1. 3-플루오로-4-[6-(1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 이 중간체는 3-1H-피라졸 붕산 및 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 24, 단계 1에서의 중간체)을 이용하여 실시예 29 단계 1에 관한 절차에 의해서 합성하였다. LCMS m/z = 309 (M + 1).

단계 2. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 실시예는 3-플루오로-4-[6-(1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-에틸-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산을 이용하여 실시예 33에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp > 175℃ (dec); LCMS m/z = 570 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.83 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 13 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.0(q,2H,J = 7.4Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.4Hz).

실시예 41.

단계 1. 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(2.0 g, 9.4 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산 (3:2, 수소화나트륨:광물성 오일)(0.94 g, 24 mmol))을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠(1.1 mL, 10.3 mmol)을 적가하고 실온에서 추가로 4시간 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 물/염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(10-30% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 2.6 g, 77%를 제공하였다. LCMS m/z = 353 (M + 1).

단계 2. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 쉬렝크 플르스크를 팔라듐 아세테이트 (0.03 g, 0.11 mmol), 트리페닐포스파인(0.12 g, 0.45 mmol), 및 1,4-디옥산(2 mL)으로 채우고, 밝은 황색으로 변할 때까지 5분 동안 교반하였다. 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.2 g, 0.57 mmol), 5-(1-메틸-1H-피라졸) 붕산(0.09 g, 0.68 mmol), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 및 1 M 탄산나트륨 용액(1.1 mL, 1.14 mmol)을 연속해서 첨가하였고, 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트로 여과 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(10-50% 에틸아세테이트/헥산) 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.08 g, 41%를 제공하였다. LCMS m/z = 354 (M + 1).

단계 3. 3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 에틸아세테이트(10 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.08 g, 0.23 mmol)에 질소 분위기 하에 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)(0.07 g, 0.05 mmol)를 첨가하였고, 40 psi로 Parr에서 하룻밤 동안 가수분해하였다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하였고, 디클로로메탄/메탄올로 세척 및 농축하여 0.08 g, 적량을 제공하였다; LCMS m/z = 324 (M + 1).

단계 4. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산(0.06 g, 0.26 mmol) 및 N,N,N,N’-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.1 g, 0.26 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.08 g, 0.23 mmol)을 첨가하고 65-80℃에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.04 g, 28%를 제공하였다. mp = 142-145℃; LCMS m/z = 539 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.36-7.46 (bm, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).

실시예 42.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에테르로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 340 (M + 1).

단계 2. 4-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.14 g, 0.40 mmol)에 질소 분위기 하에 트리에틸아민(0.11 mL, 0.81 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(0.1 g, 0.44 mmol)와, 이어서 4-디메틸아미노피리딘(0.01 g, 0.04 mmol)을 첨가하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물은 1N 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 0.17 g, 97%를 제공하였다. LCMS m/z = 440 (M + 1).

단계 3. 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 4-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 수소화 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 410 (M + 1).

단계 4. 4-[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐]-아미노}-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 625 (M + 1).

단계 5. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐]-아미노}-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르(0.17 g, 0.28 mmol)에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였고, 25-40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 중에 농축 및 용해하였고, 1N 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(10% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.06 g, 42%를 제공하였다. mp = 210℃; LCMS m/z = 525 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 13.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (br m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.55 (m, 1H).

실시예 43.

단계 1. 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠으로부터 실시예 41 단계 1에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 353 (M + 1).

단계 2. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 5-(1-메틸-1H-피라졸) 붕산으로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 354 (M + 1).

단계 3. 3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 이 화합물은 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 324 (M + 1).

단계 4. 사이클로프로판-1,1-디카복실산{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드-(4-플루오로-페닐)-아미드. 이 화합물은 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법에 의해서 합성하였다. N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판 카복실산(0.07 g, 0.31 mmol) 및 N,N,N,N’-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.12 g, 0.31 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.09 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1N 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.01 g, 7%를 제공하였다. mp = 70℃; LCMS m/z = 529 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.32 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.45 (m, 4H).

실시예 44.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 354 (M + 1).

단계 2. 4-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 디-tert-부틸디카보네이트로부터 실시예 42 단계 2에 기재된 boc-보호 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 454 (M + 1).

단계 3. 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 4-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 수소화 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 424 (M + 1).

단계 4. 4-[4-(2-플루오로-4{[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카본-일]-아미노}-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 639 (M + 1).

단계 5. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-메틸-피라졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 42 단계 5에 기재된 boc-탈보호 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 173℃; LCMS m/z = 539 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.73 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 4H), 6.76 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 2.31 (m, 3H).

실시예 45.

단계 1. 4-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에테르로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 455 (M + 1).

단계 2. 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸에스테르. 이 화합물은 4-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 수소화 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 427 (M + 1).

단계 3. 4-[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐]-아미노)-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에테르. 이 화합물은 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸에스테르 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 642 (M+1).

단계 4. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-피페리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 4-[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐]-아미노)-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에테르 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 42 단계 5에 기재된 boc-탈보호 방법을 이용하여 합성하였다. 5. mp = 94℃; LCMS m/z = 542 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).

실시예 46.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 실시예 45에 기재한 방법을 이용하여 합성하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.09 mL, 1.1 mmol)/메탄올(4 mL)/아세트산(0.02 mL, 0.37 mmol) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-피페리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드(0.05 g, 0.09 mmol)에 질소 분위기 하에 포름알데히드(0.01 mL, 0.46 mmol) 및, 이어서 시아노수소화붕소 나트륨(0.03 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반 및 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하였고, 1N 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.02 g, 39%를 제공하였다. mp = 83-85℃; LCMS m/z = 556 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).

실시예 47.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 90℃; LCMS m/z = 543 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.69 (m, 4H).

실시예 48.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 97-100℃; LCMS m/z = 554 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J = 2.2 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 2.2 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

실시예 49.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산(3-플루오로-4-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐)-아미드. 이 화합물은 실시예 45에 기재한 방법을 이용하여 합성하였다. 메탄올(5 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-피페리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드(0.07 g, 0.12 mmol)에 에틸렌 옥사이드(0.03 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였고 (액체로서 -78℃에서 냉각함) (과잉 첨가함), 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다 (LCMS로 모니터함). 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/DCM)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.04 g, 50%를 제공하였다. mp = 92-94℃; LCMS m/z = 586 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.93 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.46 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.01 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).

실시예 50.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1,1-디옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. 디클로로메탄(10 mL) 중의 1-(플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(0.12 g, 0.21 mmol)에 0℃에서 질소 분위기 하에 77% mCPBA(m-클로로과벤조산: (0.1 g, 0.44 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 30분 동안 가온하였다. 반응물을 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.04 g, 28%를 제공하였다. mp >280℃; LCMS m/z = 605 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.05 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.48 (br m, 5H), 7.33 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (m, 2H).

실시예 51.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-옥사졸로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 341 (M + 1).

단계 2. 3-플루오로-4-(6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민. 에틸아세테이트(5 mL)/에탄올(1 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.12 g, 0.34 mmol)에 질소 분위기 하에 염화주석(II) 이수화물(0.69 g, 3.1 mmol)을 첨가하였고, 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각 및 응축하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 0.09 g, 81%를 제공하였다. LCMS m/z = 311 (M + 1).

단계 3. 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 113℃; LCMS m/z = 540 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.06 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (br m, 6H), 6.78 (m, 3H), 2.08 (s, 3H).

실시예 52.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-옥사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산로부터 실시예 51에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 276℃; LCMS m/z = 571 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.01 (br m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (br m, 5H), 6.79 (s, 1H) 6.75 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 53.

단계 1. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-이소티아졸. 오븐 건조 슐렝크 플라스크(schlenck flask)에 6-브로모-이소티아졸(0.5 g, 3.1 mmol), 4,4,5,5,4,4,5,5’-옥타메틸-[2,2’]bi[[1,3,2]디옥사보로라닐] (0.85 g, 3.4 mmol), tri(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.28 g, 0.31 mmol), 트리클로로헥시포스핀(0.17 g, 0.61 mmol), 초산 칼륨(0.9 g, 9.14 mmol)을 채운 다음, 1,4-디옥산(20 mL)을 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트로 여과하였으며, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 산물을 제공하였다. LCMS m/z = 212 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산로부터 실시예 51에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 213℃; LCMS m/z = 542 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.32-7.45 (br m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.66 (m, 1H).

실시예 54.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 53에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 242℃; LCMS m/z = 587 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.99 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.32-7.47 (br m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 55.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-이소티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 53에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 125-128℃; LCMS m/z = 601 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.00 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) 8.07 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.31-7.47 (br m, 6H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 56.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.25 g, 0.72 mmol), 모르폴린(0.31 g, 3.61 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.03 g, 0.14 mmol), (2’-디클로로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-디메틸-아민(0.11 g, 0.29 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(0.21 g, 2.16 mmol), 및 크실렌(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기하였고, 138℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트 패드로 여과하였으며, 1N 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(0.5-1% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.07 g, 25%를 제공하였다. LCMS m/z = 359 (M + 1).

단계 2. 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민. 이 화합물은 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 329 (M + 1);

단계 3. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 92-95℃; LCMS m/z = 544 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.97 (m, 4H).

실시예 57.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-피페리딘-1-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 다음의 화합물은 3-플루오로-4-(6-피페리딘-1-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 56에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 93℃; LCMS m/z = 542 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.48 (m, 2H).

실시예 58.

1-(2-에톡시-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 실시예 56에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1-에톡시에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산(0.04 g, 0.13 mmol) 및 N,N,N,N’-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.05 g, 0.13 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.06 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-d]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.04 g, 0.12 mmol)을 첨가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1N 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.02 g, 20%를 제공하였다. mp = 79-83℃; LCMS m/z = 633 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.31 (br m, 3H), 6.49 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.68 (m, 6H), 3.52 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.96 (m, 4H), 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 59.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 1,4-디옥산(20 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드(0.04 g, 0.07 mmol)에 2 M 염산(1mL)을 첨가하였고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄과 1N 탄산나트륨으로 분리하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.02 g, 16%를 제공하였다. mp = 90-94℃; LCMS m/z = 570 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.04 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).

실시예 60.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-d]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 56 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 209℃; LCMS m/z = 558 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.01 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45 (br m, 5H), 7.27 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).

실시예 61.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4 또는 실시예 56에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 107℃; LCMS m/z = 589 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.28-7.44 (br m, 6H), 6.52 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 62.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 56에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 125℃; LCMS m/z = 603 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.25 -7.45 (br m, 6H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 63.

사이클로프로판-1,1-디카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드. 이 화합물은 실시예 56에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(1.36 mL) 중의 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.08 g, 0.24 mmol)에 탄산칼륨(0.10 g, 0.73 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 교반한 후 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드(과잉)로서 적가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 물로 희석하여, 디클로로메탄으로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.07 g, 54%를 제공하였다. mp = 85℃; LCMS m/z = 534 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.31 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 1.47 (m, 4H).

실시예 64.

단계 1. 6-브로모-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(1.5 g, 7 mmol)에 0℃에서 질소 분위기 하에 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산 (3:2, 수소화나트륨:광물성 오일) (0.7 g, 18 mmol))을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(3.3 g, 21.1 mmol)을 적가하였고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(5-10% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 1.9 g, 77%를 제공하였다. LCMS m/z = 349 (M + 1).

단계 2. 3-메틸-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 실시예 56 단계 2의 환원 절차를 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 325 (M + 1).

단계 3. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-메틸-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-d]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 118℃; LCMS m/z = 585 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1Hz).

실시예 65.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-메틸-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-d]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 64에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 121-124℃; LCMS m/z = 599 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 66.

단계 1. 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐 클로라이드. 디클로로메탄(4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산(0.3 g, 0.84 mmol)의 현탁액을 0℃에서 질소 분위기 하에 냉각하였고, 디클로로메탄(1.3 mL, 2.5 mmol) 중의 2M 염화옥살릴로 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하고 3회 증발시킨 후, 진공 하에 건조시키고 다음 단계를 위해 직접 선별했다. LCMS m/z = 378 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. N,N-디메틸포름아미드(1.1 mL) 및 테트라하이드로푸란(3.3 mL) 중의 3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.07 g, 0.2 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하고, 피리딘(0.04 mL, 0.45 mmol)으로 적가하였다. 5분 후에, 디클로로메탄(5.2 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐 클로라이드(0.12 g, 0.31 mmol)를 적가하였고, 실온에서 하룻밤 동안 교반 및 농축하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 분리하고, 염수로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조 및 농축한 후, 다음 단계를 위해 직접 선별했다. LCMS m/z = 670 (M + 1).

단계 3. 4-에톡시-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산 (3:2, 수소화나트륨:광물성 오일) (0.01 g, 0.23 mmol))을 테트라하이드로푸란(0.7 mL) 중에 질소 분위기 하에 교반하고, 에탄올(2.1 mL)을 천천히 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 나트륨 에톡시드 용액에 테트라하이드로푸란(1.4 mL) 및 에탄올(0.82 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-모르폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드(0.12 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄과 물로 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.05 g, 43%를 제공하였다. mp = 95-100℃; LCMS m/z = 588 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.54 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.28-7.47 (br m, 6H), 6.53 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 67.

1-4-(플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 및 56에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 86℃; LCMS m/z = 600 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.07 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 1.71 (m, 4H).

실시예 68.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 실시예 67로부터 실시예 59에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. 메탄올(5 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(0.07 g, 0.12 mmol)에 0℃에서 질소 분위기 하에 수소화붕소나트륨(0.01 g, 0.24 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 물로 급냉(quenched)하고 디클로로메탄으로 분리한 다음, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.01 g, 15%를 제공하였다. mp = 100℃; LCMS m/z = 558 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.07 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.67 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).

실시예 69.

단계 1. 6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 4,4-디플루오로-피페리딘 염산염으로부터 실시예 62 단계 1에 기재된 Buchwald 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 393 (M + 1).

단계 2. 4-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민. 6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 41 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 수소 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로 수소화하였다

단계 3. 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 115-119℃; LCMS m/z = 637 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.27-7.46 (br m, 6H), 6.57 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 70.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(3,3-디플루오로-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-3,3-디플루오로-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 69에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 245℃; LCMS m/z = 609 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.33-7.45 (br m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 71.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(3,3-디플루오로-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-3,3-디플루오로-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 69에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 222-225℃; LCMS m/z = 623 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.33-7.44 (br m, 5H), 7.28 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.42 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 72.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 1 또는 41에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 125℃; LCMS m/z = 592 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.07 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.20 (m, 4H).

실시예 73.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 69에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 133℃; LCMS m/z = 637(M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.27-7.45 (br m, 6H), 6.61 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 74.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 69에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 252℃; LCMS m/z = 651 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.26-7.44 (br m, 6H), 6.63 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 75.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-피롤리돈-1-일-피라졸로[1,5-a]피리딘. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.2 g, 0.57 mmol), 피롤리딘(0.95 mL, 1.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.1 g, 0.11 mmol), rac.-2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-바이나프틸(0.14 g, 0.4 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(0.08 g, 0.85 mmol), 및 이어서 크실렌(10 mL)을 첨가하였고, 질소 분위기 하에 5분간 탈기하여 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트 패드로 여과하였으며, 1N 탄산나트륨, 물/염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(0.5-1% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.04 g, 20%를 제공하였다. LCMS m/z = 343 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-피롤리돈-1-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-피롤리돈-1-일피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 3 및 단계 4에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 190℃; LCMS m/z = 528 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.07 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 1.91 (m, 4H).

실시예 76.

단계 1. 1-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피롤리돈-2-온. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.2 g, 0.57 mmol), 2-피롤리디논(0.09 g, 1.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.05 g, 0.06 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.07 g, 0.11 mmol), 탄산세슘(0.56 g, 1.7 mmol), 및 1,4-디옥산(8 mL)을 첨가하였고, 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기하였다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트로 여과하였으며, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-2% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.12 g, 57 %를 제공하였다. LCMS m/z = 357 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(2-옥소-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 1-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피롤리돈-2-온 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 3 및 단계 4에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 193℃; LCMS m/z = 542 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.33-7.48 (br m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).

실시예 77.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(2-옥소-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 1-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피롤리돈-2-온 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 76에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 155-159℃; LCMS m/z = 587 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.33-7.50 (br m, 6H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 78.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(2-옥소-피롤리돈-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 1-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피롤리돈-2-온 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 76에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 119-122℃; LCMS m/z = 601 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.33 -7.50 (br m, 6H), 7.25 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 79.

단계 1. [4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아민. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.2 g, 0.57 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민; 염산염(0.15 g, 1.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 g, 0.06 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.07 g, 0.11 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(0.16 g, 1.7 mmol) 및, 이어서 1,4-디옥산(10 mL)을 첨가하였고, 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트 패드로 여과하였으며, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-5% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.09 g, 42%를 제공하였다. LCMS m/z = 369 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 3 및 단계 4에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 98-100℃; LCMS m/z = 554 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.58-7.76 (br m, 5H), 7.45 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).

실시예 80.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-페닐아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-페닐-아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 79에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 93-95℃; LCMS m/z = 550 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40-7.51(m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (s, 1H).

실시예 81.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(피리딘-2-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피리딘-2-일-아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 79에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 176℃; LCMS m/z = 551 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.10 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.60 (br m, 4H), 6.79 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.42 (s, 1H).

실시예 82.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 79에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 105℃; LCMS m/z = 568 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

실시예 83.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 79 단계 1에 기재된 Buchwald 및 실시예 61 단계 2 및 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 224℃; LCMS m/z = 583 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.07 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.55 (br m, 7H), 6.81 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).

실시예 84.

단계 1. [4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피리미딘-2-일-아민. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(0.18 g, 0.61 mmol), 2-클로로피리미딘(0.08 g, 0.74 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.01 g, 0.06 mmol), 2,2’-비스-디클로로헥실포스파닐-바이페닐(0.07 g, 0.12 mmol), 탄산세슘(0.6 g, 1.84 mmol) 및, 이어서 1,4-디옥산(8 mL)을 첨가하였고, 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트 패드로 여과하였으며, 물/염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-2% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.16 g, 71%를 제공하였다. LCMS m/z = 367 (M + 1).

단계 2. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(피리미딘-2-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피리미딘-2-일-아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 61 단계 2 및 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 136-139℃; LCMS m/z = 597 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 11.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.33-7.52 (br m, 6H), 6.89 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 85.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(피리미딘-2-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피리미딘-2-일-아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 84에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 207-210℃; LCMS m/z = 611 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.33-7.52 (br m, 6H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 86.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(피리딘-2-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피리딘-2-일-아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 84에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 191℃; LCMS m/z = 596 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 11.02 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33-7.59 (br m, 7H), 6.79 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 87.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(피리딘-2-일아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피리딘-2-일-아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 84에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 189℃; LCMS m/z = 610 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 11.03 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33-7.58 (br m, 7H), 6.79 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 88.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.15 g, 0.43 mmol), 1-메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸(0.79 g, 2.13 mmol), 비스(트리페닐포스파인) 염화팔라듐(II)(0.06 g, 0.09 mmol) 및, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(7 mL)를 첨가하였고, 질소 분위기 하에 3회 탈기하고, 130℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트/1N 탄산나트륨으로 분리하고, 물과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-5% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 헥산으로 분쇄하여 0.1 g, 66%를 제공하였다. LCMS m/z = 354 (M + 1). ¹H NMR (DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.67 (s, 3H).

단계 2. 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 41 단계 3에 관한 절차를 이용하여 환원하였다. LCMS m/z = 324 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 8.71 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.47(brs, 2H), 3.65 (s, 3H).

단계 3. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 226℃; LCMS m/z = 539 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 4H), 7.39-7.48 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).

실시예 89.

단계 1. 6-브로모-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(0.12 g, 0.56 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산 (3:2, 수소화나트륨:광물성 오일) (0.06 g, 1.4 mmol))을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 2-플루오로-5-니트로-피리딘(0.09 g, 1.1 mmol)을 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(10-20% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.08 g, 43%를 제공하였다. LCMS m/z = 336 (M + 1)

단계 2. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 337 (M + 1).

단계 3. 6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일아민. 이 화합물은 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 염화주석(II) 이수화물로부터 실시예 61 단계 2에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 307 (M + 1).

단계 4. 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일}-아미드. 이 화합물은 6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 213℃; LCMS m/z = 522 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).

실시예 90.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 205℃; LCMS m/z = 539 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.10 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.74 (m, 2H) 3.81 (s, 3H).

실시예 91.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 245-250℃; LCMS m/z = 553 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (br m, 6H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

실시예 92.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 104-106℃; LCMS m/z = 553 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.07 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.16 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (br m, 5H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

실시예 93.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 143℃; LCMS m/z = 584 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (br m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 94.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88 단계 4에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 158℃; LCMS m/z = 598 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (br m, 5H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드; 염산염. 에틸아세테이트(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(0.25 g, 0.04 mmol)에 에탄올(0.04 mL) 중의 2 M 염산을 첨가하고 농축하였다. HCl염을 MeOH-에틸아세테이트-에테르로부터 결정화하여 0.03 g, 94%를 제공하였다. mp = 180℃이다.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드; 트리플루오로-아세트산염. 에틸아세테이트(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(0.03 g, 0.04 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.01 mL, 0.08 mmol)을 첨가하고 농축하였다. TFA 염을 에탄올-에테르로부터 결정화하였다. mp = 195℃.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드; 메탄설폰산염. 에틸아세테이트(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(0.03g, 0.04 mmol)에 메탄설폰산(0.01g, 0.08 mmol)을 첨가하고 농축하였다. 염을 MeOH-에틸아세테이트-에테르로부터 결정화하여 0.02 g, 62%를 제공하였다. mp = 278℃.

실시예 95.

3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 153℃; LCMS m/z = 570 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (br m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).

실시예 96.

1-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-플루오로-페닐-)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 213-215℃; LCMS m/z = 690 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.42 (br m, 10H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H).

실시예 97.

3-(4-플루오로-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 에틸아세테이트(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 실시예 96(0.11 g, 15 mmol)에 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐: 카본 블랙:물)(0.02 g, 0.03 mmol) 및, 이어서 진한 염산 4방울을 첨가하였고, 하룻밤 동안 40 psi로 Parr에서 가수분해하였다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하였고, 디클로로메탄/메탄올로 세척 및 농축한 다음, 디클로로메탄과 1N 탄산나트륨 용액으로 분리하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(8% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.02 g, 12%를 제공하였다. mp = 237℃; LCMS m/z = 600 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.00 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.63 (br m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (br m, 5H), 6.84 (s, 1H) 6.68 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H).

실시예 98.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-옥사졸-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-옥사졸-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 118-120℃; LCMS m/z = 540 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.20 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.50 (br m, 6H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).

실시예 99.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-옥사졸-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-옥사졸-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88 및 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 255℃; LCMS m/z = 585 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.04 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.32-7.53 (br m, 7H), 6.89 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 100.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 151℃; LCMS m/z = 584 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (br m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 101.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 147℃; LCMS m/z = 587 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 9.16 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.30-7.51 (br m, 6H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 102.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 258℃; LCMS m/z = 542 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.10 (s, 1H), 9.12 (m, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.03-8.14 (br m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.39 -7.50 (br m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (m, 2H).

실시예 103.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 110℃; LCMS m/z = 601 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.33-7.48 (br m, 6H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 104.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 246℃; LCMS m/z = 587 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.33-7.48 (br m, 6H), 6.82 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 105.

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[3-플루오로-4-(6-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 212-215℃; LCMS m/z = 542 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 12.09 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02-8.14 (br m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.35-7.48 (br m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (m, 2H).

실시예 106.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-티아졸-4-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 150-155℃; LCMS m/z = 601 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.33-7.51 (br m, 6H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 107.

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산(0.04 g, 0.15 mmol) 및 N,N,N,N’-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.06 g, 0.15 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]페닐아민(0.04 g, 0.13 mmol)을 첨가하였고, 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 냉각하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 및 수층(water layer) 내 침전물을 수거하고 건조시켜 0.02 g, 27%를 제공하였다. mp = 225℃; LCMS m/z = 556 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.18-7.32 (br m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.64 (s, 3H).

실시예 108.

사이클로프로판-1,1-디카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드. 테트라하이드로푸란(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.06 g, 0.19 mmol)에 탄산칼륨 (0.08 g, 0.58 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.06 g, 0.25 mmol)로서 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 물로 희석 및 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 0.05 g, 49%를 제공하였다. mp = 95℃; LCMS m/z = 529 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10. 34 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.46 (s, 4H).

실시예 109.

단계 1. 6-브로모-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠으로부터 실시예 41 단계 1에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 349 (M + 1).

단계 2. 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 중간체를 6-브로모-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스타닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계 1에 관한 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 350 (M + 1).

단계 3. 3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 실시예 88 단계 2에 관한 방법을 이용한 6-(1-m 에틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘의 환원을 통해 목표 화합물을 제공하였다. LCMS m/z = 320 (M + 1).

단계 4. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 160-164℃; LCMS m/z = 580 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 110.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 109에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 136-140℃; LCMS m/z = 594 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H), 7.33 -7.45 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 111.

사이클로프로판-1,1-디카복실산(4-플루오로-페닐)-아미드{3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐카마모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드로부터 실시예 108에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 85-90℃; LCMS m/z = 525 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.11 (br m, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.53-7.67 (m, 6H), 7.16 (m, 3H), 6.68 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.46 (s, 4H).

실시예 112.

단계 1. 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐 클로라이드. 디클로로메탄(4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산(0.3 g, 0.84 mmol)의 현탁액을 0℃에서 질소 분위기 하에 냉각하고, 디클로로메탄(1.3 mL, 2.5 mmol) 중의 2M 염화옥살릴로 적가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가 및 3회 증발시켰다. 다음에 산 염화물을 진공 하에 건조시켰고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS m/z = 378 (M + 1).

단계 2. 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. N,N-디메틸포름아미드(2.3 mL) 및 테트라하이드로푸란(9 mL) 중의 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]페닐아민(0.14 g, 0.43 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하고, 피리딘(0.08 mL, 0.95 mmol)으로 적가하였다. 5분 후에, 디클로로메탄(11 mL) 중에 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보닐 클로라이드(0.21 g, 0.56 mmol)를 적가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반 및 농축하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-3% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하였다. LCMS m/z = 665 (M + 1).

단계 3. 4-에톡시-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 수소화나트륨(60% 분산 광물성 오일; 3:2, 수소화나트륨:광물성 오일) (0.01 g, 0.24 mmol)을 질소 분위기 하에 교반하고, 에탄올(2.1 mL)로서 서서히 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 나트륨 에톡시드 용액에 테트라하이드로푸란(1.5 mL)중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(0.12 g, 0.18 mmol)와 에탄올(0.9 mL)의 혼합물을 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄과 물로 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.07 g, 65%를 제공하였다. mp = 128-131℃; LCMS m/z = 583 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.35-7.48 (br m, 6H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 113.

단계 1. 6-브로모-4-(4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(0.5 g, 2.35 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산; 3:2, 수소화나트륨:광물성 오일)(0.24 g, 5.9 mmol))을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 4-플루오로니트로벤젠(0.4 g, 2.82 mmol)을 적가하고 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 에틸아세테이트로 희석 및, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼 (10% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.43 g, 55%를 제공하였다. LCMS m/z = 335 (M + 1).

단계 2. 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계 1에 기재된 Stille 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 336 (M + 1)

단계 3. 4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 이 화합물은 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 염화주석(II) 이수화물로부터 실시예 51 단계 2에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 306 (M + 1).

단계 4. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 152-156℃; LCMS m/z = 566 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.33-7.44 (br m, 4H), 7.21 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 114.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-메틸-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 113에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 148-152℃; LCMS m/z = 580 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.33-7.44 (br m, 4H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 115.

단계 1. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 89 단계 2) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 41 단계 2에 기재된 Suzuki 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 337 (M + 1).

단계 2. 6-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일아민. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 51 단계 2에 관한 방법을 이용하여 환원하였다. LCMS m/z = 307 (M + 1).

단계 3. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{6-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-

피리딘-3-일}-아미드. 이 화합물은 6-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 217-220℃; LCMS m/z = 567 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.85 (s, 1H), 8.87 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.43 (br m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 H).

실시예 116.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{6-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일}-아미드. 이 화합물은 6-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-3-일아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 115에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 134-135℃; LCMS m/z = 581 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.86 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.43 (br m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 117.

단계 1. 6-브로모-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (0.35 g, 1.64 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산; 3:2, 수소화나트륨:광물성 오일)(0.16 g, 4.11 mmol))을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠(0.34 g, 1.97 mmol)을 적가하고 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(5-10% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.33 g, 55%를 제공하였다. LCMS m/z = 365 (M + 1).

단계 2. 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계 1에 기재된 Stille 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 366 (M + 1).

단계 3. 3-메톡시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 이 화합물은 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 염화주석(II) 이수화물로부터 실시예 51 단계 2에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 336 (M + 1).

단계 4. 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-메톡시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-메톡시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 155-158℃; LCMS m/z = 610 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.95 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.33-7.46 (br m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 118.

4-에톡시-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오드-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드로부터 실시예 112 단계 2와 3에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 189-193℃; LCMS m/z = 565 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 119.

단계 1. 4-(2-벤질옥시-4-니트로-페녹시)-6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 2-벤질옥시-1-플루오로-4-니트로-벤젠으로부터 실시예 117 단계 1에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 441 (M + 1).

단계 2. 4-(2-벤질옥시-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 4-(2-벤질옥시-4-니트로-페녹시)-6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계 1에 기재된 Stille 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 442 (M + 1).

단계 3. 3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민. 실시예 51 단계 2에 기재된 방법을 이용한 4-(2-벤질옥시-4-니트로-페녹시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘의 염화주석(II) 이수화물로의 환원을 통해 목표 화합물을 제공하였다. LCMS m/z = 412 (M + 1).

단계 4. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 240℃; LCMS m/z = 672 (M +1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.26-7.50 (br m, 6H), 7.13 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 120.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-히드록시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 에탄올(15 mL) 및 디클로로메탄(5 mL) 중의 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시-페닐}-아미드(실시예 119) (0.11 g, 0.16 mmol)에 질소 분위기 하에 진한 염산 5방울 및 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)(0.03 g, 0.04 mmol)를 첨가하였고, 50 psi로 Parr 장치에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하였고, 디클로로메탄과 메탄올로 세척 및 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄과 물로 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-5% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.03 g, 33%를 제공하였다. mp = 278℃; LCMS m/z = 582 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.82 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.33-7.44 (br m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 121.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 119에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 118-121℃; LCMS m/z = 686 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.94 (s, 1H), 8.72 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.27-7.47 (br m, 6H), 7.13 (m, 5H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 122.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-히드록시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-벤질옥시-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드(실시예 121) 및 20% Pd(OH)₂/C (50%습기; 10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 120에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 275℃; LCMS m/z = 596 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.82 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 123.

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 1-펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 181℃; LCMS m/z = 626 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.33-7.51 (br m, 6H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.91 (m, 3H).

실시예 124.

단계 1. 6-브로모-4-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올(0.3 g, 1.41 mmol), 5-브로모-2-니트로-피리딘(0.43 g, 2.11 mmol), 요오드화 구리(I)(0.03 g, 0.14 mmol), 인산 칼륨(0.9 g, 4.22 mmol), 피콜린산(0.04 g, 0.28 mmol) 및, 이어서 DMSO(8 mL)를 첨가하였고 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(10-20% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.21 g, 43%를 제공하였다. LCMS m/z = 336 (M + 1).

단계 2. 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계 1에 기재된 Stille 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 337 (M + 1).

단계 3. 5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일아민. 실시예 51 단계 2에 기재된 방법을 이용하여 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 염화주석(II) 이수화물로 환원하였다. LCMS m/z = 307 (M + 1).

단계 4. 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일}-아미드. 이 화합물은 5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 120-124℃; LCMS m/z = 581 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 125.

단계 1. 6-브로모-4-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 1-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 실시예 41 단계 1에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 403 (M + 1).

단계 2. 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계1에 기재된 Stille 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 404 (M + 1).

단계 3. 4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-트리플루오로메틸-페닐아민. 실시예 41 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 환원하였다. LCMS m/z = 374 (M + 1).

단계 4. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88 또는 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 263℃; LCMS m/z = 634 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.28-7.44 (br m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 126.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-트리플루오로메틸-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 126에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 149-151℃; LCMS m/z = 648 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.28-7.44 (br m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 127.

단계 1. 6-브로모-4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 및 4-플루오로-1-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 실시예 41 단계 1에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 403 (M+1).

단계 2. 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘. 이 화합물은 6-브로모-4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸로부터 실시예 88 단계 1에 기재된 Stille 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 404 (M + 1).

단계 3. 4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-트리플루오로메틸-페닐아민. 실시예 41 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘을 환원하였다. LCMS m/z = 374 (M + 1).

단계 4. 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-아미드. 이 화합물은 4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 88 또는 93에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 113-115℃; LCMS m/z = 648 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.33-7.52 (br m, 5H), 7.16 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 128.

2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산(0.04 g, 0.16 mmol) 및 N,N,N’,N’-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.07 g, 0.17 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.03 mL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간후, 실온에서 교반하고, 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]페닐아민(0.05 g, 0.15 mmol)을 첨가 및 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.05 g, 55%를 제공하였다. mp = 147-150℃; LCMS m/z = 585 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36-7.46 (br m, 5H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 129.

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산으로부터 실시예 128에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 171-173℃; LCMS m/z = 599 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36-7.45 (br m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

실시예 130.

2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산{5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일}-아미드. 이 화합물은 5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일아민 및 2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산으로부터 실시예 128에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 100℃; LCMS m/z = 568 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

실시예 131.

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산{5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일}-아미드. 이 화합물은 5-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일아민 및 4-(4-플루오로-pheny)-2-이소프로필-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산으로부터 실시예 128 및 130에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 113℃; LCMS m/z = 582 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

실시예 132.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.25 g, 0.71 mmol), 2-트리부틸스탄나닐-피리미딘(0.52 mL, 1.42 mmol), 비스(트리페닐포스파인) 염화팔라듐(II)(0.1 g, 0.14 mmol)을 첨가하였고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)를 질소 분위기 하에 3회 탈기한 다음, 130℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 1N 탄산나트륨으로 분리하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(20-50% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.14 g, 56%를 제공하였다. LCMS m/z = 352 (M + 1).

단계 2. 3-플루오로-4-(6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민. 이 화합물은 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘 및 염화주석(II) 이수화물로부터 실시예 51 단계 2에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 322 (M + 1).

단계 3. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 290℃; LCMS m/z = 582 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.04 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.33-7.57 (br m, 7H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 133.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-피리미딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 132에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 248-250℃; LCMS m/z = 596 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.04 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.34-7.56 (br m, 7H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 134.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 132에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 263℃; LCMS m/z = 582 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.40 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.33-7.54 (br m, 6H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 135.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-(6-피라진-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 135에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 242℃; LCMS m/z = 596 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.40 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.33-7.54 (br m, 6H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 136.

1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]페닐아민 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 132에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 266-267℃; LCMS m/z = 595 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33-7.50 (br m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 137.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{3-플루오로-4-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]페닐아민 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 132에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 222℃; LCMS m/z = 609 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33-7.50 (br m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 138.

단계 1. 4-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 4-벤질옥시-6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.5 g, 1.65 mmol), 시안화아연(0.39 g, 3.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(0.19 g, 0.17 mmol)을 첨가하였고, 이어서 N-메틸피롤리디논(40 mL)에서 질소 분위기 하에 3회 탈기하고, 140℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 물로 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(5-20% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.3 g, 72%를 제공하였다. LCMS m/z = 250 (M + 1).

단계 2. 4-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산. 에탄올(3 mL) 및 5 M 수산화나트륨(3 mL) 중의 4-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴(0.28 g, 1.12 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 가열하고 농축하여 유기물을 제거하였다. 1N HCl을 산성 pH에 적가하였고 디클로로메탄으로 추출하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 표제의 화합물 0.23 g, 75%를 제공하였다. LCMS m/z = 269 (M + 1).

단계 3. 4-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드. N,N-디메틸포름아미드(7 mL) 중의 4-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(0.21 g, 0.78 mmol)에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N’-에틸카보디이미드염산염(0.16 g, 0.85 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.12 g, 0.85 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.41 mL, 2.33 mmol)을 첨가하였고, 이어서 테트라하이드로푸란(0.43 mL, 0.85 mmol) 중의 2 M 디메틸아민을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 4-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드0.21 g, 93%를 제공하였다; LCMS m/z = 296 (M + 1). 에탄올(10 mL) 중의 4-벤질옥시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드(0.21 g, 0.73 mmol)에 질소 분위기 하에 20% Pd(OH)₂/C(50%습기; 10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물) (0.11 g, 0.16 mmol) 및, HCl을 1방울을 첨가하였고, 40 psi로 Parr에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하였고, 디클로로메탄과 메탄올로 세척 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(5% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.12 g, 79%를 제공하였다. LCMS m/z = 206 (M + 1).

단계 4. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드. 이 화합물은 4-히드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드 및 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠으로부터 실시예 41 단계 1에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 345 (M + 1).

단계 5. 4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드. 이 화합물은 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드 및 20% Pd(OH)₂/C(50%습기; 10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 315 (M + 1).

단계 6. 4-(2-플루오로-4-{[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드. 이 화합물은 4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 109℃; LCMS m/z = 589 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.33-7.50 (br m, 6H), 6.78 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 139.

4-(4-{[1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드. 이 화합물은 4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 디메틸아미드 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 138에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 99-102℃; LCMS m/z = 575 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.33-7.51 (br m, 6H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.95 (s, 6H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 140.

단계 1. 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘(0.32 g, 0.9 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.02 g, 0.09 mmol), rac.-2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-바이나프틸(0.11 g, 0.18 mmol), 탄산세슘(0.88 g, 2.7 mmol), 및 벤조페논 이민(0.18 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔(10 mL)을 첨가하고 질소 분위기 하에 3회 탈기한 다음, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트 패드로 여과하였으며, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼 (10% 에틸아세테이트/헥산)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 벤즈하이드릴리덴-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아민 0.37 g, 91%를 제공하였다; LCMS m/z = 453 (M + 1). 벤즈하이드릴리덴-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아민을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해하고 2M 염화수소 (5 mL)을 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH ~9-10으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 물과 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.18 g, 71%를 제공하였다. LCMS m/z = 289 (M + 1).

단계 2. N-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6yl]-메탄설폰아미드. 피리딘(3 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(0.08 g, 0.29 mmol)에 질소 분위기 하에 염화 메탄설포닐(0.04 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 수용성 시트르산 3회, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 산물 0.100 g, 95%를 제공하였다. LCMS m/z = 367 (M + 1).

단계 3. N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-메탄설폰아미드. 이 화합물은 N-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6yl]-메탄설폰아미드 및 20% Pd(OH)₂/C(50%습기; 10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 337 (M + 1).

단계 4. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-메탄설포닐아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-메탄설폰아미드 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 127℃; LCMS m/z = 597 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.33-7.51 (br m, 6H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 141.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[3-플루오로-4-(6-메탄설포닐아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드. 이 화합물은 N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-메탄설폰아미드 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 140에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 125℃; LCMS m/z = 611 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.01 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.33-7.52 (br m, 6H), 6.68 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 142.

단계 1. N-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아세트아미드. 디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(0.09 g, 0.29 mmol)에 0℃에서 질소 분위기 하에 트리에틸아민(0.08 mL, 0.59 mmol) 및, 이어서 염화아세틸(0.04 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 산물 0.1 g(100%)을 제공하였다. LCMS m/z = 331 (M + 1).

단계 2. N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아세트아미드. 이 화합물은 N-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아세트아미드 및 20% Pd(OH)₂/C (50%습기, 10:40:50,수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 301 (M + 1).

단계 3. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[4-(6-아세틸아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드. 이 화합물은 N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아세트아미드 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 290℃; LCMS m/z = 561 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.33-7.45 (br m, 5H), 6.71 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 143.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산[4-(6-아세틸아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드. 이 화합물은 N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아세트아미드 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 142에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = >290℃; LCMS m/z = 575 (M +1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.45 (br m, 5H), 6.71 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 144.

단계 1. N-[4-(2-플루오로-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-메틸-아세트아미드. N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 N-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아세트아미드(0.08 g, 0.23 mmol)에 0℃에서 질소 분위기 하에 수소화나트륨(광물성 오일 중에 60% 분산, 3:2, 수소화나트륨:광물성 오일) (0.01 g, 0.28 mmol)) 및, 이어서 요오드화 메틸(0.03 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 1N 탄산나트륨으로 분리하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.08 g, 97%를 제공하였다. LCMS m/z = 345 (M + 1).

단계 2. N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-메틸-아세트아미드. 이 화합물은 N-[4-(2-플루오로-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-메틸-아세트아미드 및 20% Pd(OH)₂/C (50%습기, 10:40:50,수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 합성하였다. LCMS m/z = 315 (M + 1).

단계 3. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(아세틸-메틸-아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-메틸-아세트아미드 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 205-208℃; LCMS m/z = 575 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.33-7.49 (br m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 145.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(아세틸-메틸-아미노)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 N-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-메틸-아세트아미드 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 144에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 233-236℃; LCMS m/z = 589 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.33-7.48 (br m, 6H), 6.72 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 146.

단계 1. 3-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1,1-디메틸-우레아. 피리딘(3 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(실시예 140 단계 1)(0.09 g, 0.31 mmol) 질소 분위기 하에 N, N-디메틸 염화카바모일(0.06 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석하고, 수용성 시트르산 3회, 1N 탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-2% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.09 g, 79%를 제공하였다. LCMS m/z = 360 (M + 1).

단계 2. 3-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1,1-디메틸-우레아. 실시예 41 단계 3에 기재된 방법을 이용하여 3-[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1,1-디메틸-우레아를 20% Pd(OH)₂/C(50%습기; 10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로 환원하였다. LCMS m/z = 330 (M + 1).

단계 3. 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(3,3-디메틸-우레아)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1,1-디메틸-우레아 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 165-170℃; LCMS m/z = 590 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 8.88 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.44 (br m, 5H), 6.66 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

실시예 147.

3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산{4-[6-(3,3-디메틸-우레이도)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-아미드. 이 화합물은 3-[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1,1-디메틸-우레아 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 146에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 174-178℃; LCMS m/z = 604 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.44 (br m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 148.

단계 1. [4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르. 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(실시예 140 단계 1)(0.21 g, 0.71 mmol)에 질소 분위기 하에 트리에틸아민(0.2 mL, 1.42 mmol)을 첨가하였고, 0℃에서 냉각하였다. 클로로포름산 메틸(0.11 mL, 1.42 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 가온하고, 1N 탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(0.5-1% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.14 g, 58%를 제공하였다. LCMS m/z = 347 (M + 1).

단계 2. [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르. 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 [4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르를 20% Pd(OH)₂/C, 50%습기(10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로 수소화하였다. LCMS m/z = 317 (M + 1).

단계 3. [4-(4-{[1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르 및 1-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 143-146℃; LCMS m/z = 577 (M +1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33-7.44 (br m, 5H), 6.67 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

실시예 149.

[4-(2-플루오로-4-{[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보닐]-아미노}-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르. 이 화합물은 [4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-카밤산 메틸에스테르 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 148에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 234℃; LCMS m/z = 591 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.02 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33-7.44 (br m, 5H), 6.67 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 150.

단계 1. 4-메틸-피페라진-1-카복실산[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아미드. 테트라하이드로푸란(10 mL)/아세토니트릴(5 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(0.25 g, 0.87 mmol)에 질소 분위기 하에 트리에틸아민(0.73 mL, 5.2 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 4-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드 염산염(0.52 g, 2.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.02 g, 0.17 mmol)을 첨가하고 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 단일 단계 칼럼(10% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카 겔 상에서 산물을 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.17 g, 47%를 제공하였다. LCMS m/z = 415 (M + 1).

단계 2. 4-메틸-피페라진-1-카복실산[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아미드. 4-메틸-피페라진-1-카복실산[4-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아미드는 Pd(OH)₂/C(50%습기; 10:40:50, 수산화팔라듐:카본 블랙:물)로부터 실시예 41 단계 3에 기재된 환원방법을 이용하여 수소화하였다. LCMS m/z = 385 (M + 1).

단계 3. 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산(3-플루오로-4-{6-[(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시}-페닐)-아미드. 이 화합물은 4-메틸-피페라진-1-카복실산[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아미드 및 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 41 단계 4에 기재된 아미드 결합방법을 이용하여 합성하였다. mp = 137℃; LCMS m/z = 659 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.03 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.33-7.53 (br m, 6H), 6.65 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

실시예 151.

N-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-N’-(4-플루오로-페닐)-옥살아미드. N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 N-4(플루오로-페닐)-옥살람산(0.08 g, 0.44 mmol) 및 N,N,N,N’-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.16 g, 0.44 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.06 g, 0.2 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 냉각하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.02 g, 21%를 제공하였다. mp = 262-265℃; LCMS m/z = 489 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.21 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H).

실시예 152.

{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-피리미딘-2-일-아민. 이 화합물은 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민 및 2-클로로피리미딘으로부터 실시예 84 단계 1 에 기재된 Buchwald 방법을 이용하여 합성하였다. mp = 228-230℃; LCMS m/z = 402 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).

실시예 153.

4-플루오로-N-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-벤젠설폰아미드. 피리딘(3 mL) 중의 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.05 g, 0.15 mmol)에 질소 분위기 하에 4-플루오로-염화 벤젠설포닐(0.06 g, 0.31 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 수용성 시트르산 3회, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(3-5% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래프 처리하고 농축하여 0.03 g, 40%를 제공하였다. mp = 229-231℃; LCMS m/z = 482 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.59 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.66 (s, 3H).

실시예 154.

1-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-3-(4-플루오로-페닐)-우레아. 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.02 g, 0.06 mmol)에 질소 분위기 하에 4-플루오로페닐 이소시아네이트(0.01 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.004 g, 20%를 제공하였다. mp = 200-203℃; LCMS m/z = 461 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (br m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H).

실시예 155.

{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐}-카밤산 4-플루오로-페닐에스테르. 디클로로메탄(3 mL) 중의 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.04 g, 0.12 mmol)에 질소 분위기 하에 트리에틸아민(0.05 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였고, 0℃에서 냉각하였다. 4-클로로포름산 플루오로페닐(0.03 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.01 g, 18%를 제공하였다. mp = 154-157℃; LCMS m/z = 462 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.25-7.45 (br m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H).

실시예 156.

단계 1. 2-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아미노}-니코틴산. 오븐 건조 슐렝크 플라스크에 3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.15 g, 0.46 mmol), 2-클로로-니코틴산 에틸에스테르(0.13 g, 0.7 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.01 g, 0.05 mmol), 2,2’-비스-디클로로헥실포스파닐-바이페닐(0.05 g, 0.09 mmol), 탄산세슘 (0.45 g, 1.4 mmol) 및, 이어서 1,4-디옥산(8 mL)을 첨가하였고, 질소 분위기 하에 5분 동안 탈기한 후, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하였고, 디클로로메탄으로 희석 및, 셀라이트 패드로 여과하였으며, 1N 탄산나트륨 용액, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 단일 단계 칼럼(1-3% 메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 크로마토그래프 처리하고 농축하여 2-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아미노}-니코틴산 에틸에스테르 0.1 g, 47%를 제공하였다; LCMS m/z = 473 (M + 1). 2-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아미노}-니코틴산 에틸에스테르를 에탄올(5 mL) 및 1N 수산화나트륨(1 mL) 중에서 슬러리화하였고, 실온에서 1시간 동안 교반 및 농축하였다. 수성층을 2N 염산으로 산성화하였고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 0.08 g, 85%를 제공하였다. LCMS m/z = 445 (M + 1).

단계 2. 2-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아미노}-N-페닐-니코틴아미드. N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 2-{3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시]-페닐아미노}-니코틴산(0.08 g, 0.18 mmol)에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N’-에틸카보디이미드염산염(0.04 g, 0.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.03 g, 0.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.06 mL, 0.37 mmol) 및, 이어서 아닐린(0.02 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 1N 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 산물을 Prep TLC 플레이트(5% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제 및 농축하여 0.04 g, 38%를 제공하였다. mp = 132-135℃; LCMS m/z = 520 (M + 1); ¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.51 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36-7.47 (br m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).

실시예 157.

1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산[4-(6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드. 이 실시예는 4-(6-브로모-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민 및 1-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산을 이용하여 실시예 1에 관한 방법에 의해서 합성하였다. mp = 92℃; LCMS m/z = 552 (M + 1); ¹H NMR (DMSO) δ: 12.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.45(brm,6H), 6.78 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).

본 발명의 특정 화합물에 관한 생물학적 데이터는 다음의 표 1에 제공한다. 표 1에 명시하지 않는 한, A, B, 또는 C로서 지정한 IC₅0나노몰 값 범위는 다음의 범위를 나타낸다:

IC₅₀ < 10 nM A;

IC₅₀ 10 nM 내지 100 nM B;

IC₅₀ 101 nM 내지 1,000 nM C; 및

IC₅₀ 1,001 nM 내지 10,000 nM.

“NT”는 시험하지 않음을 나타낸다.

달리 명시하지 않는 한, 모든 값은 2개 이상의 측정값의 평균이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

여기서, R₁은 H; 할로; -C_1-6알킬; -C_1-6알콕시; 선택적으로 치환된 피리딜; 선택적으로 치환된 피리미디닐; 선택적으로 치환된 피라지닐; 선택적으로 치환된 피라졸릴; 선택적으로 치환된 이미다졸릴; 선택적으로 치환된 이속사졸릴; 선택적으로 치환된 옥사졸릴; 선택적으로 치환된 티아졸릴; 선택적으로 치환된 이소티아졸릴; 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐; 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐; 선택적으로 치환된 피롤리디닐; 테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥시드; 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드; 피롤리디닐-온; 피페리디닐-온; 선택적으로 치환된 -NH-아릴; 선택적으로 치환된 -NH-피리딜; 선택적으로 치환된 -NH-피리미디닐; -C(O)NHC₁ _-6알킬; -C(O)N(C_1-6알킬)₂; -NHS(O)₂C₁ _-6알킬; -N(C_1-6알킬)S(O)₂C₁ _-6알킬;
-NHC(O)C₁ _-6알킬; -NC_1-6알킬C(O)C₁ _-6알킬; -NHC(O)OC₁ _-6알킬;
-NC_1-6알킬C(O)OC₁ _-6알킬; -NHC(O)NHC₁ _-6알킬; -NC_1-6알킬C(O)N(C_1-6알킬)₂; 선택적으로 치환된 -NHC(O)-피페라지닐; 또는 선택적으로 치환된 -NC_1-6알킬C(O)-피페라지닐이고;
각 R₂는 독립적으로 H, 할로, -C_1-6알킬, -C_1-6알콕시, -OH, -O-알카릴, 또는 트리할로알킬이고;
R₃은 H 또는 할로이고;
A는 CR₂또는 N이고;
B는 CR₂또는 N이고;
Q는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -S(O)₂아릴; 할로 또는 -C(O)NH페닐로 선택적으로 치환된 피리딜; 피리미디닐; 피라지닐; 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-NHC(O)-알카릴이고;
할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(S)-NHC(O)-알카릴;
할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-알카릴; 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6알콕시로 선택적으로 치환된 -C(O)NH-아릴; 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6알콕시로 선택적으로 -치환된 C(O)-O-아릴; 또는

이고, 여기서 X는 CR₆이고, 이때 R₆은 H 또는 C_1-6알킬; 또는 N이고;
R₄는 H; C_1-6알콕시; 할로; -OC_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬; -NHC₁ _-6알킬; 또는 -N(C_1-6알킬)₂이고;
R₅는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 알카릴이거나;

이고, 이때 Y는 C 또는 N이고;
R₇은 H 또는 C_1-6알킬이고;
R₈은 H; C_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬; C_1-6알킬; C_1-6알킬렌-O-C_1-6알카릴; C_1-6알킬렌-OH이고;
R₉는 H, C_1-6알킬; 또는 할로이거나;

이고, 이때
R₁₀은 H; 할로; 또는 C_1-6알킬이거나;

이고, 이때
R₁₁은 H 또는 C_1-6알킬이고;
R₁₂는 H; C_1-6알킬; 또는 할로로 선택적으로 치환된 아릴이고,
R₁₃은 H; C_1-6알킬; 또는 트리할로C₁ _-6알킬이거나;

이고, 이때
R₁₄는 H; C_1-6알킬; 또는 할로인 화합물.
제 1항에 있어서, A는 CR₂인 화합물.
제 1항에 있어서, A는 N인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, B는 CR₂인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, B는 N인 화합물.
제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R₂는 독립적으로 H 또는 할로인 화합물.
제 6항에 있어서, 할로는 F인 화합물.
제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R₂는 독립적으로 -C_1-6알킬, -C_1-6알콕시, -OH, -O-알카릴, 또는 트리할로알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 H인 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R₃은 할로인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
인 화합물.
제 11항에 있어서, X는 CR₆인 화합물.
제 12항에 있어서, R₆은 H인 화합물.
제 12항에 있어서, R₆은 C_1-6알킬인 화합물.
제 11항에 있어서, X는 N인 화합물.
제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 H; C_1-6알콕시; 또는 할로인 화합물.
제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 -OC_1-6알킬렌-O-C_1-6 알킬; 또는 -NHC_1-6알킬; 또는 -N(C_1-6알킬)₂인 화합물.
제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R₅는 아릴인 화합물.
제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R₅는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 아릴인 화합물.
제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R₅는 알카릴인 화합물.
제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R₅는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 알카릴인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
인 화합물.
제 22항에 있어서, Y는 C인 화합물.
제 22항에 있어서, Y는 N인 화합물.
제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R₇은 H인 화합물.
제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R₇은 C_1-6알킬인 화합물.
제 22항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R₈은 H; C_1-6알킬렌-O-C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬;인 화합물.
제 22항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R₈은 C_1-6알킬렌-O-C_1-6알카릴 또는 C_1-6알킬렌-OH인 화합물.
제 22항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, R₉는 H인 화합물.
제 22항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, R₉는 C_1-6알킬인 화합물.
제 22항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, R₉는 할로인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
인 화합물.
제 32항에 있어서, R₁₀은 H인 화합물.
제 32항에 있어서, R₁₀은 할로인 화합물.
제 32항에 있어서, R₁₀은 C_1-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
인 화합물.
제 36항에 있어서, R₁₁은 H인 화합물.
제 36항에 있어서, R₁₁은 C_1-6알킬인 화합물.
제 36항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₂는 H인 화합물.
제 36항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₂는 C_1-6알킬인 화합물.
제 36항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₂는 아릴인 화합물.
제 36항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₂는 할로로 치환된 아릴인 화합물.
제 36항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₃은 H인 화합물.
제 36항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₃은 C_1-6알킬인 화합물.
제 36항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₃은 트리할로C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는
인 화합물.
제 46항에 있어서, R₁₄는 H인 화합물.
제 46항에 있어서, R₁₄는 C_1-6알킬인 화합물.
제 46항에 있어서, R₁₄는 할로인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -S(O)₂아릴인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로 또는 -C(O)NH페닐로 선택적으로 치환된 피리딜; 피리미디닐; 또는 피라지닐인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-NHC(O)-알카릴인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(S)-NHC(O)-알카릴인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로 또는 C_1-6알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)-알카릴인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6알콕시로 선택적으로 치환된 -C(O)NH-아릴인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6알콕시로 선택적으로 치환된 -C(O)-O-아릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 H인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 할로인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -C_1-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -C_1-6알콕시인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피리딜인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피리미디닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피라지닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피라졸릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 이미다졸릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 이속사졸릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 옥사졸릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 티아졸릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 이소티아졸릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 모르폴리닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피페라지닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피페리디닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 피롤리디닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥시드인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 피롤리디닐-온인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 피페리디닐-온인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 -NH-아릴인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 -NH-피리딜인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 -NH-피리미디닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -C(O)NHC₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -C(O)N(C_1-6알킬)₂인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NHS(O)₂C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -N(C_1-6알킬)S(O)₂C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NHC(O)C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NHC(O)OC₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)OC₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NHC(O)NHC₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 -NC_1-6알킬C(O)N(C_1-6 알킬)₂인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 -NHC(O)-피페라지닐인 화합물.
제 1항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 선택적으로 치환된 -NC_1-6 알킬C(O)-피페라지닐인 화합물.
환자에게서 암을 치료하는 방법으로서,
제 1항 내지 제 93항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제 94항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 대장암, 흑색종, 신장암, 간암, 위암, 유방암, 또는 뇌암인 방법.