KR20160105533A

KR20160105533A - 안구건조증 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20160105533A
Application number: KR1020167023214A
Authority: KR
Inventors: 바스티안 테싱어; 존야 테싱어; 베른하르트 귄터
Original assignee: 노바리크 게엠베하
Priority date: 2009-12-14
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2016-09-06
Anticipated expiration: 2030-12-13
Also published as: US8614178B2; CN102652022B; JP2015028064A; EP2335735A1; JP6731039B2; CA2941956C; KR101652714B1; JP6397472B2; JP6096731B2; KR101722039B1; CA2776860A1; JP2013513586A; MX2012006720A; EP2512515B1; CA2776860C; AU2010333039A1; BR112012014190B8; JP2019070003A; PT2512515E; JP2019006803A

Abstract

본 발명은 하나 또는 그 초과의 부분불소화된 알칸을 포함하는 액체 비히클을 포함하는 건성각결막염의 치료를 위한 신규한 약학 조성물을 제공한다. 조성물은 매크로라이드 면역억제제 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함한다. 이들은 눈 내부에 국소 투여될 수 있다. 본 발명은 그런 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.

Description

안구건조증 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF DRY EYE SYNDROME}

본 발명은 안구건조증 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

건조 안구 질환 또는 눈물 불안정 증후군으로도 또한 알려진, 건성각결막염은 현재 눈물막의 그리고 안구 표면의 다기능 장애로 이해되고 있으며, 이러한 장애는 불편, 시각 장애, 그리고 종종 심지어 눈물막 불안정성에 의해 유발된 안구 표면 손상을 야기한다. 건성각결막염의 유행은 지역에 따라 상당히 다르며 미국에서 약 7.4%로부터 일본에서 약 33%까지의 범위로 추산된다(J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412). 또 다른 추산에 따르면, 미국에서만 거의 320만 명의 여성 및 105만 명의 남성이 건성각결막염으로 고통받고 있다. 만약 증상이 가벼운 사례들도 고려된다면, 미국 내에 발병된 사람이 무려 2000만 명이나 있을 수 있다.

눈물막의 주된 생리학적 기능은 안구 표면 및 내부 눈꺼풀의 윤활이다. 게다가, 눈물막은 안구 표면에 이것이 필요로 하는 영양소를 제공하며, 눈에 대하여 매끄럽고 고른 광학 표면을 제공한다. 더욱이, 눈물막은 외부 입자들의 역학적 제거를 포함한, 다양한 메커니즘에 의해 병원균에 맞서서 그러나 또한 이것이 함유하고 있는 항균성 물질을 통하여 안구 표면을 보호한다.

눈물막은 점액질 성분, 수성 성분, 및 지질 성분으로 구성된다. 막의 내부 층은 점액질 층 또는 성분이며, 이것은 결막 및 각막의 결막 배상 세포에 의해서 그리고 층상 편평상피 세포에 의해서 생성되는 뮤신 분자의 상호 작용을 통하여 안구 상피에 결속된다. 눈물막의 윤활 효과는 점액질 층 및 그것의 조성에 실질적으로 기초를 두고 있다.

점액질 층의 상부는 주 및 보조 눈물샘에 의해서 생성된 수성 층이다. 이것의 주요한 기능은 점액질 성분을 수화시키고 영양소, 전해질, 항균성 화합물, 및 산소를 안구 표면으로 수송하는데 기여하는 것이다. 수성 성분은 물, 전해질, 리소자임, 락토페린, 면역글로불린(특히 IgA), 레티놀, 간세포 성장 인자, 표피 성장 인자를 이것의 중요한 구성성분으로서 함유한다.

수성 층을 덮고 있는 지질 층은 눈꺼풀의 눈꺼풀판에 위치된 눈꺼풀판샘에 의해서, 그리고 어느 정도는 또한 속눈썹 모낭 내로 개방된 짜이스샘(glands of Zeis)에 의해서 생성된다. 이것의 기능은 눈물막 퍼짐의 향상, 증발을 감소시킴으로써 수성 층으로부터의 물 손실의 감소, 및 눈물막 오염 방지를 포함한다.

건성각결막염이 겨우 이해되기 시작하고 있는 몇몇의 상호작용하는 병리생리학적 메커니즘을 포함하는 복잡한, 다기능 장애라는 것이 현재 알려져 있다(H. D. Perry, Am. J. Man. Care 13:3, S79-S87, 2008). 질병의 병인학에서 중심이 되는 것으로 논의되고 있고 또한 서로 상호 간에 보강하는 것으로 보이는 두 개의 메커니즘은 눈물 고삼투압농도(hyperosmolarity) 및 눈물막 불안정성이다. 고삼투압 눈물액은 과도한 눈물막 증발 또는 감소된 수성 흐름으로부터 생길 수 있다. 이것은 결국 증가된 눈물막 증발 및 눈물막 불안정성에 이르게 하는 복수의 병리생리학적 효과와 함께, 염증성 케스케이드(cascade)를 활성화시키며 염증성 매개체의 눈물액 내로의 방출을 유발한다. 따라서, 눈물막 불안정성은 고삼투압농도의 결과일 수 있다. 그렇지 않으면, 이것은, 예를 들어 눈꺼풀판샘병에서와 같은, 지질 층 조성의 이상을 통하여, 원래의 병인학적 경로로서 발생할 수 있다.

건성각결막염이 분명해졌을 때, 염증은 질병을 유지하고 잠재적으로 진행시키는 핵심적인 과정 중의 하나이다. 질환의 중증도에 따라, 환자는 종종 가역적인 편평상피 중기(squameous metaphase) 및 안구 상피의 점상 미란(punctate erosions)을 발달시킨다. 발달이 건성각결막염에 의해서 촉발될 수 있는 속발성(secondary) 질병은 사상각막염, 미생물각막염, 각막혈관신생, 및 안구 표면 각질화를 포함한다.

현재 건성각결막염 또는 건조 안구 질환(DED)의 두 개의 주요한 카테고리가 구별되고 있으며, 이것은 수성-결핍성 DED 및 증발성 DED이다. DED의 수성-결핍성 형태의 부류 내에서, 두 개의 주요한 서브타입이 쇼그렌(

) 및 비쇼그렌(non-

)으로 구별된다. 쇼그렌 증후군 환자는 눈물샘이 활성화된 T-세포에 의해서 침해되어, 건성각결막염 뿐만 아니라, 구강건조질환에 이르는 자가면역 장애로 고통받고 있다. 쇼그렌 증후군은 원발성(primary) 질병일 수 있거나 전신 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염과 같은 다른 자가면역 질병으로부터 생긴다. 수성-결핍성 DED로 고통받고 있는 비쇼그렌 환자는 대개 눈물샘 불충분, 누관 폐색 또는 반사 분비저하를 가진다. 두번째 주요한 부류, 증발성 DED도 또한 어느 정도 여러 다른 종류들로 이루어지며(heterogeneous) 다양한 근본 원인의 결과로서 발달할 수 있다. 주요한 원인 중 하나는 마이봄샘병, 눈꺼풀 애퍼처 장애, (파킨슨병에서와 같은) 눈깜박임 장애 또는 (알레르기성 결막염에서와 같은) 안구 표면 장애이다.

현재 알려진 건성각결막염에 대한 많은 위험 인자 중에서, 최고로 연구된 것들 중 일부는 고령 및 여성이다. 특히 폐경기후 여성은 아직까지 명백히 이해되지 않는 호르몬 영향과 아마 관련된, 감소된 눈물 생산량을 가지는 것으로 보인다. 추가 위험 인자는 오메가-3-지방산이 낮은 식습관, (예를 들어 감소한 눈깜박임 빈도와 관련된) 직업 인자, 환경 조건, 콘택트렌즈 착용, 어떤 전신성 (항콜린제, 베타-차단제, 이소트레티노인, 인터페론, 호르몬) 및 안구 투약(인공 눈물을 포함하는 임의의 자주 투여되는 점안액; 특히 방부제를 포함하는 제제), 및 파킨슨병, C형 간염, 에이즈 바이러스 감염, 및 진성 당뇨병과 같은 다수의 원발성 질병을 포함한다.

건성각결막염의 관리는 비약리학적 및 약리학적 접근법에 의존하며 치료적 옵션은 질병 상태의 중증도에 크게 의존한다(M. A. Lemp, Am. J. Man. Care 14:3, S88-S101, 2008). 비약리학적 접근법은 오직 가벼운 증상이 발생하였을 때만 처음으로, 또는 의료 개입을 지원하기 위해서 일시적인 조치로서 사용될 수 있다. 이들은 건조공기, 바람 및 통풍, 담배 연기, 일 습관의 변경과 같은 악화시키는 인자의 회피; 눈꺼풀 위생; 눈물 보충, 및 눈물점마개 또는 치료적 콘택트렌즈에 의한 물리적 눈물 보유를 포함한다.

비약리학적 DED 치료의 중심은 눈물 대체를 위한 인공 눈물의 사용이다. 대부분의 구입가능한 제품은 윤활유로 디자인된다. 게다가, 이들은 영양소 및 전해질(중요하게는, 칼륨 및 중탄산염)을 위한 담체로서 기능할 수 있고, 일부 제품은 DED의 어떤 형태에서의 증가된 삼투압농도와 같은 물리적인 파라미터를 모으는 것을 시도한다. 인공 눈물 조성물의 주요한 기능적 성분은 점도를 증가시키거나 조절하는 동시에 윤활유 기능성을 나타내는 물질이다. 이 목적을 위해 사용되는 보통의 화합물은 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(CMC, 카르멜로오스), 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, 히프로멜로오스), 히알루론산 및 이의 나트륨 염, 및 히드록시프로필 구아 검을 포함한다. 그러나, 상대적으로 높은 점도를 가진 조성물, 및 특히 겔-타입 제제는, 시각 흔들림을 일으키는 경향을 가진다.

일부 인공 눈물은 천연 눈물막의 지질 성분을 대체하기 위해서 지질을 포함한다. 유감스럽게도, 흔히 사용되는 지질은 천연 지질 조성물과 물리적으로 그리고 생화학적으로 좋지 못하게 관련된다: 이들은 피마자유 또는 심지어 광유를 기초로 한다. 이 때문에 이것은 눈물액 증발속도를 감소시키는 것으로 의도된다. 동일한 효과는, 아마도 히드록시프로필 구아 검 또는 히알루론산과 같은, 어느 정도의 생물접착성을 나타내는 하이드로콜로이드에 의해서도 달성될 수 있다.

적어도 이전 해에는, 안구 투여를 위한 다회-복용량 제제는 미생물 오염 및 감염의 위험을 감소시키기 위해서 생리학적으로 허용가능한 방부제를 사용하여 보존되어야만 했었다. 그러나 대부분의 방부제는 이들이 안구 표면에 부정적으로 영향을 끼칠 잠재력을 가지고, 이에 따라 치료상 의도를 방해한다는 점에서 DED 환자에 문제가 된다. 대안으로서, 비보존된 제제의 투여를 위한 1회-복용량 용기가 개발되었다. 그러나 이들은 종래의 다회-복용량 병보다 취급하기에 덜 편리하다.

중증형 건성각결막염의 완화를 위해서, 비약리학적 접근법은 증상을 적절히 관리하는데 보통 충분하지 않다. 그러나, 효과적인 것으로 입증되고/되거나 규제 기관에 의해서 인가된 사용가능한 약리학적 치료법이 현재 많지 않다.

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제(antagonist)와 같은 콜린성 물질은 눈물 생산을 자극하는 분비 촉진제로서 수성 결핍성 환자에 사용될 수 있다. 쇼그렌 증후군 환자에 대한 몇몇의 임상 연구에서 성공적으로 시험된 물질은 필로카르핀이다. 5 내지 7.5 mg QID(Lemp, ditto.)의 복용량으로 경구로 제공된 약물은 DED 증상을 상당히 개선했다. 그러나, 이 제품은 이들이 녹내장의 치료에 사용가능하기 때문에, 건성각결막염에서의 사용에 대해서는 경구 제제로 또는 점안액의 형태로 어떤 주요한 규제 기관에 의해서도 승인되지 않았다.

세비멜린(cevimeline)은 또 다른 부교감신경흥분제 및 무스카린성 작용제(agonist)이다. 이것은 특히 무스카린성 M3 수용체에 작용한다. 이것은 경구 제제로서 소수의 나라에서 구입가능하며 쇼그렌 증후군과 관련된 구강 건조의 치료에 사용된다. 임상 연구는 이것이 또한 쇼그렌 타입의 건성각결막염과 관련된 증상의 관리에 효과적이다는 것을 보여주며, 이에 대하여 이것은 필로카르핀과 같이 승인되지 않은 약품으로서 사용되고 있다.

항염증제는 염증성 반응을 일으키고 차례로 증상의 중증도를 증가시키는 증상의 악순환(viscous circle)을 조정하는데 사용될 수 있다. 그런 물질을 사용하는 이론적 근거는 수성 결핍성 또는 심지어 쇼그렌 증후군 환자로 제한되지 않는다. 국소 코르티코스테로이드 및 국소 비스테로이드성 항염증성(NSAID) 화합물은 모두 치료 옵션으로서 제안되었다.

지금까지 행해진 임상 연구로부터(Lemp, ditto.) 로테프레드놀 에타보네이트 및 프레드니솔론 아세테이트와 같은 코르티코스테로이드가 디클로페낙 및 케토로락과 같은 NSAID보다 몇몇의 DED 증상의 조절에서 더 효과적인 것으로 보인다. 그러나, 이들은 일반적으로 단기간 사용에 대해서만 추천된다. 장기간에서, 이들은 안구 감염, 녹내장, 및 백내장의 발달을 일으키거나 지원한다. 로테프레드놀 에타보네이트 및 프레드니솔론 아세테이트 모두는 물에 잘 녹지 않음에 따라 서스펜션으로 제제화되며, 이것은 건성각결막염의 증상의 관점에서 단점으로 고려될 수 있다.

더욱이, 건성각결막염에 대한 독시사이클린, 미노사이클린 및 옥시테트라사이클린과 같은 구강 테트라사이클린을 이용한 임상 연구, 및 이의 승인되지 않은 약품의 사용이 보고되었다(Lemp, ditto.). 이들은 이들의 항균성 특성에 근거하여, 그러나 이들의 항염증성 활성 때문에 주로 효과적이지 않는 것으로 가정된다.

적어도 미국에서는, 심각한 건성각결막염에 대한 완화를 위한 주요한 약리학적 치료 옵션은 시클로스포린(즉 사이클로스포린 A(cyclosporine A)로도 또한 알려진, 시클로스포린 A(ciclosporine A))이며, 이것은 "눈물 생산이 건성각결막염과 관련된 안구 염증 때문에 억제될 것으로 추정되는 환자의 눈물 생산을..."(레스타시스 처방 정보) 증가시키기 위한 안구 에멀젼(레스타시스®(Restasis®))의 형태로 승인된 약이다. 가능한 증거에 따르면, 국소 시클로스포린은 아마도 오직 일시적인 처방보다는 질병-변경적(disease-modifying)이다. 이것은 다양한 염증성 과정 및 케스케이드에서 길항제로 작용한다. 예를 들어, 이것은 결막 인터류킨-6(IL-6) 수치를 감소시키고, 결막 내의 활성화된 림프구를 감소시키고, 다른 결막 염증성 및 세포사멸 마커를 억제하고, 결막 내의 배상 세포의 수를 증가시킨다(Lemp, ditto.).

시클로스포린(IUPAC 명: (E)-14,17,26,32-테트라부틸-5-에틸-8-(l-히드록시-2-메틸헥스-4-엔일)-1,3,9,12,15,18,20,23,27-노나메틸-l1,29-디프로필-1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-운데카아자시클로도트리아콘탄-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카온; C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂; MW1202.61)은 균류 브베리아 니베아(fungus Beauveria nivea)의 생성물로 최초 발견된, 11 아미노산의 사이클릭 비리보좀 펩티드이다. 이것은 환자의 면역 체계의 활성 및, 그에 따른 장기 거부의 위험을 감소시키기 위해서 알레르기성 장기 이식 후에 널리 사용되는 면역억제제이다.

시클로스포린은 면역적격 림프구, 특히 T-림프구의 시토졸 단백질 시클로필린(이뮤노필린)에 결속되는 것으로 생각된다. 시클로스포린과 시클로필린의 이러한 복합체는, 정상적인 상황 하에서, 인터류킨 2의 전사를 활성화시키는데 원인이 되는 칼시뉴린을 억제한다. 이것은 또한 림포카인 생산 및 인터류킨 방출을 억제하며, 그 때문에 효과기 T-세포의 기능을 감소되게 한다.

유사한 활성을 갖는 다른 면역억제제는 타크로리무스, 피메크로리무스, 에베로리무스, 시로리무스, 데포로리무스, 템시로리무스, 및 조타로리무스, 아베티무스, 구스페리무스, 및 마이코페놀산을 포함한다. 약리학적 고려사항을 기초로, 이러한 화합물들이 또한 건조 안구 질환 또는 건성각결막염과 같은, 시클로스포린에 의해서 조절되는 질병 또는 증상의 관리에 이로울 것으로 추정된다.

시클로스포린, 타크로리무스, 시로리무스, 에베로리무스 등과 같은 매크로라이드 면역억제제는, 유기체 내로 또는 표적 조직에 효과적으로 전달되었을 때 매우 활성이지만, 특히 이들의 극히 불충분한 용해도 및 상대적으로 큰 분자 크기 때문에, 제제화하는데 그리고 작용 부위에 전달하는데 도전적인(challenging) 화합물이다. 구강 또는 정맥내 투여 경로를 통한 전신요법에 대하여, 이들은 계면활성제 및 유기 용매와 같은, 상당한 양의 가용화 부형제를 포함하는 가용화된 제제로서 일반적으로 제시된다.

시클로스포린을 0.05%의 농도로 포함하는, 안구 제품인, 레스타시스는 살균한, 방부제가 없는 수중유적형(o/w) 에멀젼으로서 제제화된다. 제제는 0.4 mL 액체로 채워진 1회용 LDPE 바이알에 존재하는 흰색의 불투명 내지 약간 반투명이다. 비활성 성분으로서, 이것은 pH를 6.5 내지 8.0로 조절하기 위해서 글리세린, 피마자유, 폴리소르베이트 80, 카보머 1342, 정제수 및 수산화나트륨을 함유한다. 활성 성분은 피마자유로 이루어지는 에멀젼의 분산된 기름상에 용해된다. 양친매성 폴리소르베이트 80 및 아마 또한 카보머는 에멀젼의 안정제 역할을 하는 것으로 추정된다. 레스타시스의 주요부작용에는 각각 14.7 % 및 3.4 %의 빈도로 상 III 시험(phase III trial)에서 발생하는, 안구 작열(ocular burning) 및 찔림(stinging)이 포함된다. 1 내지 5 %의 환자에서 보고된 다른 사건은 결막 충혈, 분비물, 유루증, 안통, 이물감, 소양감, 및 일반적으로 흔들림인 시각 장애를 포함한다(레스타시스 처방 정보).

시클로스포린의 다른 안구 제제는 US 5,411,952 및 US 4,839,342로부터 알려져 있다. 후자는 올리브유 내의 시클로스포린의 2 % 용액을 개시하는 반면, US 5,411,952는 또한 옥수수유 내의 시클로스포린의 용액을 개시한다.

안구 투여를 위한 모든 유성 제제의 단점 중 하나는 본질적으로 시력에 부정적인 영향을 준다는 것이다. 유성 용액으로 사용되든 또는 수중유적형 에멀젼으로 사용되든, 이들은 생리학적 눈물액의 굴절률과 실질적으로 다른 굴절률을 나타내며, 이것은 시각 장애 및 흔들림으로 이어진다.

더욱이, 유성 제제는 눈물액과 손쉽게 섞여 균일한 액체상을 형성하지 않는다. 유성 용액은 수성 눈물액과 완전히 혼합되지 않으며, 생리학적 설정 내의 눈물액과 섞인 에멀젼의 정확한 운명은 완전히 예측할 수 없다.

시클로스포린과 같은 물에 잘 녹지 않는 약물의 수중유적형 에멀젼은, 제한된 약물 적재 용량을 가진다는 단점을 추가로 나타낸다. 활성 성분이 유상에서 약간의 용해도를 가질 수 있지만, 이 상은 에멀젼의 응집된(coherent) 수상 내에서만 분산되며 이로써 제제 내의 최대 전체 약물 농도는 매우 제한된다.

수성 또는 유성 용액과 같은 단상계와 대조적으로, 수중유적형 에멀젼은 또한, 특히 살균한 형태로 제조하기 더 복합하고 어렵다. 흔히, 에멀젼은 에멀젼의 물리적 특성에 대한 부정적인 영향 없이 열처리로 손쉽게 살균할 수 없다. 다른 한편으로, 무균성 공정은 복합하고, 비싸며, 더 높은 실패 위험, 즉 제품의 더 높은 미생물 오염 위험과 관련된다.

뿐만 아니라, 수중유적형 에멀젼은 사용 동안에 미생물 오염되기 쉬운 유사 수성 용액이다. 만약 이들이 1회용 바이알보다 환자에게 원칙적으로 더 비용 효율적이고 편리한 다회-복용량 용기에 존재하게 된다면, 이들은 이들의 미생물학적 질을 보장하기 위해서 보존되어야만 할 것이다. 동시에, 안구 제제에 사용될 수 있는 방부제는 눈, 특히 안구 표면에 잠재적으로 손상을 주고 있으며, 건조 안구 질환의 맥락에서 회피되어야만 한다.

WO 2005/123035는 안구 약물 제제로서 유용할 수 있는 소수성 조성물을 개시한다. 그 조성물은 안구건조증을 포함하는 다양한 안구 질병 및 질환을 치료하는데 사용될 수 있으며 항생제, 항미생물제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항알레르기제, 항염증제, 알킬화제, 베타-차단제, 콜린제, 혈관수축제, 동공크기관리제, 녹내장제, 황반변성제, 및 백내장의 발달을 저지하기 위한 물질과 같은 다양한 서로 다른 치료적 카테고리로부터 선택된 치료적 물질을 포함할 수 있다. 조성물의 소수성은 특히 실리콘 중합체, 불소화된 실리콘 중합체, 과불소화된탄소, 불소화된 알코올, 및 과불소화된 폴리에테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 소수성 액체 비히클을 선택함으로써 달성된다. 그러나, 그 문헌에 개시된 오직 특정한 조성물만이 활성 성분을 포함하지 않지만, 이는 단지 두 개의 실리콘 중합체, 즉 약 8,000 센티스토크의 점도를 내도록 조합된, 디메티콘 및 시클로메티콘의 혼합물로 이루어지는 비히클이다.

US 6,262,126은 부분불소화된 알칸 및 이들의 제조를 개시하며, 안구 제조에서 비히클로서 이들의 사용을 제안한다. 그러나, 이는 부분불소화된 알칸 및 포함된 활성 성분을 포함하는 임의의 특정한 조성물을 개시하고 있지 않다. 이는 안구건조증의 치료도 언급하고 있지 않고 매크로라이드 면역억제제의 포함도 언급하고 있지 않다. 이는 또한 부분불소화된 알칸 및 공용매의 혼합물을 포함하는 안구 비히클에 대해서 침묵하고 있다.

이러한 점에서 본 발명의 목적은 건성각결막염의 치료에 유용하고, 동시에 이러한 문제들을 해결하고 선행기술의 제제와 관련된 제한 또는 단점 중 적어도 하나를 극복하는 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다. 구체적인 양태에서, 본 발명의 목적은 건성각결막염의 관리에 유용한 물에 잘 녹지 않는 약물 물질의 실질적인 함량을 포함할 용량을 가지는 안구 조성물을 제공하는 것이다. 추가 양태에서, 본 발명의 목적은 선행기술의 단점 중 하나 또는 그 초과를 나타내지 않는 건성각결막염의 치료를 위한 조성물을 포함하는 약학 키트를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 아래의 발명의 상세한 설명, 실시예, 및 특허청구범위를 기초로 명확해질 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은 건성각결막염 또는 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 유용한 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분은 매크로라이드 면역억제제 군으로부터 선택된다. 상기 조성물은 부분불소화된 알칸을 포함하는 액체 비히클을 추가로 포함한다.

바람직한 구현예 중 하나에서, 조성물은 시클로스포린, 특히 시클로스포린 A와 같은 면역억제제 활성을 갖는 치료학적 유효량의 물에 잘 녹지 않는 매크로라이드를 포함한다. 조성물이 액체 형태이고 환자의 눈 내부로 국부로 투여되도록 맞춰지는 것이 더욱 바람직하다.

추가 양태에서, 본 발명은 건성각결막염 또는 이와 관련된 임의의 증상의 예방 또는 치료에서의 이러한 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 예방 또는 치료는 환자의 눈 내로 조성물을 투여함으로써 바람직하게 수행된다.

추가 양태에서, 본 발명은 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하도록 맞춰진 분배 수단을 가지는 용기에 이러한 조성물을 포함하는 약학 키트를 제공한다.

본 발명의 상세한 설명

제1 양태에서, 본 발명은 건성각결막염 또는 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 유용한 활성 성분의 치료학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분은 매크로라이드 면역억제제 군으로부터 선택된다. 상기 조성물은, 이러한 조성물이 부분불소화된 알칸을 포함하는 액체 비히클을 포함하는 것으로 추가로 특징지어진다.

본원에서 사용된 것처럼, 약학 조성물은 하나 이상의 약학 부형제와 결합한 하나 이상의 약리학적으로 활성인 성분 또는 진단 물질을 포함하는 조성물이다. 치료학적 유효량은 원하는 약리학적 효과를 낳기에 유용한 복용량, 농도 또는 강도를 나타낸다.

건성각결막염은 전술한 바와 같이 복합하고, 다면적인 질병 또는 질환이다. 이것은 또한 안구건조증, 건조 안구 질환(DED), 또는 눈물 불안정 증후군으로도 알려져 있다. 수성-결핍성 DED, 증발성 DED, 쇼그렌 증후군, 눈물샘 불충분, 마이봄샘 질병 및 다른 질환들은 모두 건성각결막염의 범위 내이며 이들의 구체적인 서브타입을 구성한다. 건성각결막염의 증상은 눈에서의 건조한, 가려운, 모래가 든, 또는 모래 같은 느낌; 이물감; 통증 또는 쓰림; 찔림 또는 작열; 가려움; 증가한 눈깜박임; 눈 피로; 눈부심; 흐릿한 시력; 발적; 점액 분비물; 콘택트렌즈 못견딤; 과도한 반사 눈물흘림을 포함한다. 건성각결막염으로 고통받고 있는 모든 환자가 모든 증상을 동시에 나타내지는 않는 것으로 이해된다. 이런 이유로, 그 질병을 진단하기 위한 획일적인 세트의 기준이 현재 없다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서, DED의 임의의 양태, 증상 또는 병리생리학적 결과가 극복될 수 있음을 주목하는 것이 중요하다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 활성 성분은 이에 따라 DED와 관련된 염증성 케스케이드에 개입하는 것으로 여겨지는 시클로스포린과 같은, 질병 그 자체에 대해 효과적인 것으로 알려진 물질일 수 있거나, 치유 활성 없이, DED와 관련된 증상 중 하나 또는 그 초과에 대해 효과적인 물질일 수 있다. 아래에서 더 상세히 설명되는 것처럼, 활성 성분은 시클로스포린, 타크로리무스, 피메크로리무스, 에베로리무스, 시로리무스, 데포로리무스, 템시로리무스, 및 조타로리무스, 아베티무스, 구스페리무스, 및 마이코페놀산과 같은 매크로라이드 면역억제제로부터 선택된다.

본 발명의 가장 중요한 이점 중 일부는 조성물 내의 부분불소화된 알칸의 존재에 의해서 달성된다. 부분불소화된 알칸은 선형 또는 분지형 알칸이며, 이들의 수소 원자들 중 일부는 불소로 치환되어 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 사용되는 부분불소화된 알칸(SFA)은 하나 이상의 불소화되지 않은 탄화수소 세그먼트 및 하나 이상의 과불소화된 탄화수소 세그먼트로 구성된다. 특히 유용한 것은, 일반 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH에 따른, 하나의 과불소화된 탄화수소 세그먼트에 부착된 하나의 불소화되지 않은 탄화수소 세그먼트를 갖거나, 일반 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_OF에 따른, 하나의 불소화되지 않은 탄화수소 세그먼트에 의해 분리된 두 개의 과불소화된 탄화수소 세그먼트를 갖는 SFA이다.

본원에서 사용된 또 다른 명명법은 두 개 또는 세 개의 세그먼트를 갖는 전술한 SFA를 각각 RFRH 및 RFRHRF로 나타내며, 여기서 R_F는 과불소화된 탄화수소 세그먼트를 나타내며, R_H는 불소화되지 않은 세그먼트를 나타낸다. 택일적으로, 화합물들은 각각 FnHm 및 FnHmFo로 표시될 수 있으며, 여기서 F는 과불소화된 탄화수소 세그먼트를 의미하고, H는 불소화되지 않은 세그먼트를 의미하며, n, m 및 o는 각각의 세그먼트의 탄소 원자들의 수이다. 예컨대, F3H3은 퍼플루오로프로필프로판에 사용된다. 또한, 이러한 유형의 명명법은 보통 선형 세그먼트를 갖는 화합물에 사용된다. 따라서, 달리 언급하지 않으면, F₃H₃은 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판이기 보다는 1-퍼플루오로프로필프로판을 의미하는 것으로 추정되어야 한다.

바람직하게, 일반 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH 및 F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)₀F에 따른 부분불소화된 알칸은 3 내지 20개의 탄소 원자의 범위의, 즉 n, m 및 o가 독립적으로 3 내지 20의 범위에서 선택되는 세그먼트 크기를 갖는다. 본 발명의 맥락에서 유용한 SFA는 또한 EP-A 965334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에도 기재되어 있으며, 이러한 문헌들에 개시된 내용은 본원에 통합된다.

추가의 구현예에서, 부분불소화된 알칸은 화학식 RFRH에 따른 화합물이며, 이의 세그먼트 R_F 및 R_H는 선형이고, 각각 - 그러나 서로 독립적으로 - 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 특정 구현예에서, 과불소화된 세그먼트는 선형이고 4 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며/거나 불소화되지 않은 세그먼트는 선형이고 4 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 SFA는 특히 화합물 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10을 포함한다. 본 발명을 수행하기에 현재 가장 바람직한 것은 F4H5, F6H6 및 F6H8이다.

임의적으로, 조성물은 하나 이상의 SFA를 포함할 수 있다. 예컨대, 특정 밀도 또는 점도와 같은 특정 타겟 특성을 달성하기 위해, SFA를 결합하는 것이 유용할 수 있다. SFA의 혼합물이 사용되는 경우, 상기 혼합물이 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10 중 하나 이상, 특히 F4H5, F6H6 및 F6H8 중 하나를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 또 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, 및 F6H10으로부터 선택되는 두 개 이상의 멤버, 특히 F4H5, F6H6 및 F6H8으로부터 선택되는 두 개 이상의 멤버를 포함한다.

액체 SFA는 화학적으로 그리고 생리학적으로 불활성이고, 무색이며, 안정하다. 이들의 전형적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/㎤의 범위이며, 이들의 표면 장력은 19 mN/m 정도로 낮을 수 있다. RFRH 유형의 SFA는 물에 녹지 않을 뿐만 아니라 어느 정도 양친매성(amphiphilic)으로, 불소화되지 않은 세그먼트의 크기가 증가함에 따라 친유성이 증가한다.

RFRH 유형의 액체 SFA는, 망막의 전개(unfolding) 및 재적용(reapplying)을 위해, 유리액(vitreous humor) 대체물로서 장기적인 탐폰삽입(tamponade)을 위해(H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10 (3), pp. 189-197, 2000), 그리고 유리체망막(vitreo-retinal) 수술 이후에 잔류하는 실리콘 오일에 대한 워시-아웃(wash-out) 용액으로서 상업적으로 사용되고 있다. 실험적으로, 이들은 또한 혈액 대체물로서도 사용되어왔다(H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). 이러한 적용들은 SFA를 생리학적으로 잘 용인되는 화합물로서 확립시켰다.

반면, SFA는 현재 시점에서 승인된 약물 제품들에서 부형제로서 사용되어오지는 않았다.

이제 SFA가 국소 투여용 안구 조성물에서 담체, 비히클 또는 부형제로서 특히 적합하다는 점이 본 발명자들에 의해 놀랍게도 밝혀졌다. 이것은 SFA가 안과학에서 관심인 많은 물에 잘 녹지 않는 화합물들을 용해시킬 수 있다는 사실뿐만 아니라, 이들이 사전임상실험에서 나타난 것과 같이, 눈에 의해서 예상외로 잘 견뎌진다는 발견을 기초로 하고 있다. 이것은 매우 놀라운데, 왜냐하면 유기 또는 비수성 용매는, 아마도 유성 화합물을 제외하고, 눈에 국소 투여되었을 때 일반적으로 매우 자극적이거나 심지어 대단히 손상을 주기 때문이다.

국소용 안구 조성물에서의 유성 담체 또는 비히클과 비교하여, SFA는 최소로 영향을 받는 시력을 목표로 훨씬 더 상용성 있는 굴절률을 나타낸다: 유성 제제가 흐릿한 시력에 이르게 하여 이에 따라 환자가 깨끗한 시력을 필요로 하는 임의의 상황에서 투여될 수 없는 반면, SFA는 흔들림을 거의 또는 전혀 발생시키지 않는다.

예로서, 눈물액의 굴절률은 물의 굴절률에 가깝다, 즉 실온(RT)에서 1.333 이다. 기름은 일반적으로 약 1.46(땅콩유), 1.47(참기름), 또는 1.48(피마자유)과 같은 실질적으로 더 높은 굴절률을 가진다. 대조적으로, 본 발명자들은 1.29 내지 1.35의, 즉 물의 굴절률에 훨씬 가까운 영역 내에 있을 관심 있는 다양한 SFA의 굴절률을 측정하였다. 특정한 구현예 중 하나에서, 본 발명은 따라서 굴절률이 20 ℃에서 1.29 내지 1.35, 특히 약 1.30 내지 약 1.35인 SFA를 가지고 실시된다. 선택된 SFA에 대한 굴절률이 표 1에 나타나있다.

표 1

더욱이, SFA는 주목할 만한 습윤 및 퍼짐 거동을 나타내며 이에 의해서 이들은 포함된 활성 성분을 신속히 그리고 효과적으로 각막 표면 및 결막에 전달한다. 습윤은 둘이 함께 제공되었을 때 분자 사이의 상호 작용으로부터 생긴, 고체 표면과의 접촉을 확립하고 유지하는 액체의 능력을 의미한다. 접착력 및 응집력 사이의 균형은 습윤의 정도를 결정한다. 응집력과 비교하여 접착력이 더 크면 클수록, 더 많은 액적이 고체 물질의 표면 전역에 퍼질 것이다. 정반대로, 액체 내의 아주 큰 응집력은 방울이 구를 형성하도록 할 것이며, 이에 따라 표면과의 접촉을 방지하게 할 것이다. 유사하게, 퍼짐은 또한 서로 접촉하도록 제공된 두 가지의 액체의 계면에서 일어날 수 있다.

습윤 및 퍼짐에 대한 척도는 접촉각 θ이다. 접촉각은 액체-기체 계면이 고체-액체 또는 액체-액체 계면과 만나는 각도이다. 방울의 퍼지려는 경향은 접촉각이 감소함에 따라 증가한다. 따라서, 접촉각은 습윤성의 정반대 측정을 제공한다.

90°미만의 낮은 접촉각은 높은 습윤성 및/또는 퍼짐을 가리키는 반면, 더 높은 접촉각은 불충분한 습윤성 및 퍼짐을 가리킨다. 완벽한 습윤 및 퍼짐은 측정할 수 없는 접촉각으로도 또한 보고된, 0°의 접촉각의 결과를 낳는다.

본 발명자들은 본 발명에 사용되는 SFA, 특히 바람직한 SFA가 종래의 약물 제제에 의해서 쉽게 적셔지지 않는 다양한 표면에 탁월한 습윤을 나타내는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, 트로스피움 클로라이드(trospium chloride) 또는 페노피브레이트(fenofibrate)로부터 압축된 정제(13 mm 지름의 정제에 대하여 15-20 kN로 압축된 150 mg의 약물 물질)에 대한 F4H5 및 F6H8 모두의 접촉각은 측정할 수 없었다, 즉 완벽한 습윤이 일어났다. 페노피브레이트는 소수성이고, 물에 잘 녹지 않는 화합물의 한 예인 반면, 트로스피움 클로라이드는 친수성 및 수용성이라는 점이 주목된다. 비교하면, 페노피브레이트 정제에 대한 정제수의 접촉각은 92.5°로 측정되었으며, 즉 정제는 물에 의해서 불충분하게 적셔졌다.

본 발명자들에 의해서 밝혀진 SFA의 추가의 놀라운 이점은 이들이 점안기와 같은 점적기로부터 분배되었을 때 매우 작은 방울을 형성하는 것으로 보인다는 점이다. 이론에 의해서 구속됨 없이, 작은 방울 크기는 SFA의 이들의 밀도, 점도, 및 표면 장력 면에서의 독특한 특성의 상호 작용의 결과인 것으로 여겨진다. 어떤 경우에서도, 안구 내로의 국소 투여에 대하여 작은 방울 또는 투여 부피는 눈물주머니의 유체를 수용하고 잡는 능력이 극히 제한되기 때문에 대단히 이로운 것으로 여겨진다. 실제로, 물 또는 기름을 기초로 한 종래의 점안 제제의 투여가 즉시 투여된 약의 실질적인 부분뿐만 아니라 일부 눈물액의 분비로 이어지는 것은 매우 흔하다. 동시에, 투여된 복용량의 일부가 비루관을 통하여 전신적으로 흡수될 위험이 있다. 따라서, 만약 활성 성분의 효과적인 복용량이 매우 작은 방울로 분배될 수 있는 작은 부피의 액체로 포함될 수 있다면, 이것은 실질적으로 증가된 복용 신뢰성 및 재현성으로 이어질 것이며, 이에 따라 치료법의 안정성 및 유효성을 향상시킬 것이다.

SFA의 사용을 기초로 한 본 발명의 추가의 이점은 이들이 투여 후에 최적으로 조절된 증발 거동을 위해서 디자인되거나 혼합될 수 있다는 것이다. 따라서 액체 비히클이 증발을 통하여 그 뒤에 제거되는 방식으로 활성 화합물을 눈에 효과적으로 전달하는 안구 조성물을 제제화하는 것이 가능하다. 이것은 증발하지 않고 이에 따라 투여 부위에, 예를 들어 눈물주머니 내에 비생리학적 잔여물을 형성하는 유성 점안 비히클과는 완전히 대조적이다.

더욱이, 본 발명은 미생물학적으로 안정한 비수성 안구 조성물을 제제화하는 수단을 제공한다. 이것은 SFA가 보통 미생물 오염되기 쉽지 않다는 사실 때문이다. 따라서, 많은 환자들, 특히 건성각결막염으로 고통받고 있는 환자에 대하여 더 잘 견딜 수 있는 방부제가 없는 안구 조성물을 제제화하는 것이 가능하다.

언급한 바와 같이, 본 발명을 수행하기 위해 선택될 활성 성분은 건성각결막염 또는 건조 안구 질환, 또는 이 질병과 관련된 임의의 증상의 관리, 예방 또는 치료에 유용한 매크로라이드 면역억제제이다.

만약 그렇지 않으면 안구 용도에 대하여 제제화하기에 도전적인 물에 잘 녹지 않는 약물 물질로부터 활성 화합물이 선택된다면 본 발명은 특히 유용한 것으로 여겨진다. 본원에서 사용된 것처럼, 만약 화합물이 (Ph. Eur. 6th Ed.에 따른) "조금 녹는(sparingly soluble)", "약간 녹는(slightly soluble)", "극히 약간 녹는(very slightly soluble)", 또는 "거의 녹지 않는(practically insoluble)"의 정의에 속하는 용해도를 나타낸다면 그 화합물은 물에 잘 녹지 않는다. 특히 바람직한 것은 "극히 약간 녹는" 또는 "거의 녹지 않는" 활성 성분이다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분이 실온(15 내지 25 ℃)에서 그리고 중성 pH(pH 6.0 및 pH 8.0)에서 측정한 경우에, 약 1 mg/mL 미만의 물 용해도를 나타내는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 활성 성분의 예는 시클로스포린 A이며, 이것은 아래에서 더 상세히 설명된다. 시클로스포린은 물에 거의 녹지않는다. 시클로스포린은 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%와 같이, 임의의 치료적으로 유용한 농도로 포함될 수 있다. 추가 구현예에서, 시클로스포린의 농도는 각각 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%와 같이, 약 0.01 중량% 이상이다. 시클로스포린의 치료적으로 유용한 농도는 또한 0.02 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 및 0.2 중량%를 포함한다.

활성 성분이 용해된 상태로 포함되는 것이 또한 바람직하다. 이것은 조성물이 깨끗한 용액으로 제제화되는 것을 가능하게 한다. 택일적으로, 조성물은 또한 서스펜션 또는 에멀젼으로 디자인될 수도 있다.

본 발명자들에 의해서 어떤 SPA가 시클로스포린 A와 같은 심지어 극히 도전적인 잘 녹지 않는 화합물도 용해시키는 놀랄 만큼 높은 능력을 가지는 것이 밝혀졌다. 바람직한 구현예의 일부에서, 안구 용액은 F4H5, F4H6, F6H6, 및 F6H8로부터 선택되는 SFA 및 활성 성분으로서 시클로스포린 A를 포함한다. 이들 구현예 내에서, 시클로스포린 A의 농도가 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%인 것이 바람직하다.

활성 성분, 이의 복용량 및 담체로서 선택되는 SFA 또는 SFA의 혼합물에 따라, 활성 화합물이 완전히 용해된 형태로 포함될 수 있는 것을 보장하기 위해서 또 다른 액체 부형제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 그런 다른 액체 부형제는 바람직하게 글리세라이드유, 액체 왁스, 및 액체 파라핀으로부터 선택되는 기름과 같은, 유기 공용매, 또는 고도의 생체적합성을 나타내는 유기 용매이다.

하나 또는 그 초과의 SFA와 결합하여 사용될 수 있는 잠재적으로 유용한 유성 부형제의 예는 트리글리세라이드유(즉 콩기름, 올리브유, 참기름, 면실유, 피마자유, 감편도유), 광유(즉 바셀린 및 액체 파라핀), 중간사슬트리글리세라이드(MCT), 유성 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 유성 지방 알코올, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 유성 수크로오스 에스테르, 또는 눈에 의해서 생리학적으로 견뎌질 수 있는 임의의 다른 유성 물질을 포함한다.

잠재적으로 유용한 유기 용매의 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에탄올을 포함한다. 그러나, 공용매의 농도는 바람직하게 SFA 또는 SFA 혼합물의 농도에 비하여 낮아야 한다. 만약 에탄올과 같은 유기 용매가 사용된다면, 농도를 거의 5 중량%의 수준 아래로 유지하는 것을 추천할 수 있다. 더 바람직하게, 에탄올의 함량은 약 0.1 내지 약 2 중량%이며 가장 바람직하게 약 1 중량% 이하이다. 특정한 구현예 중 하나에서, 약 99 중량%의 F4H5 및 약 1 중량%의 에탄올을 포함하는 액체 비히클 내의 (예를 들어 0.5 mg/mL의 농도를 갖는) 시클로스포린의 용액이 제공된다.

에탄올이, 일반적으로 말하면, 사람 눈에 의해서 매우 잘 견뎌지지 않지만, 본 발명자들에 의해서 부분불소화된 알칸과 1 중량%와 같은, 매우 적은 양의 에탄올의 혼합물이 시클로스포린 A와 같은 소수성이고, 잘 녹지 않는 화합물의 실질적으로 더 높은 함량을 용해시킬 수 있는 반면, 조성물의 인용성(認容性)(tolerability)은 에탄올 내용물에 의해서 부정적으로 영향을 받지 않았다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.

조성물은 물론 요구되는 또는 유용한 약학 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 잠재적으로 유용한 부형제는 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제 또는 양친매성 지질, 산, 염기, 산화방지제, 안정제, 상승제, 및 -만약 필요하다면 특별한 경우에- 방부제를 포함한다.

잠재적으로 유용한 것으로 고려되는 계면활성제는 틸록사폴(tyloxapol), 폴록사머(poloxamers) 예컨대 Pluronic F68LF 또는 Lutrol F68, Pluronic L-G2LF 및 Pluronic L62D, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트, 및 이들의 둘 또는 그 초과의 혼합물을 포함한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 앞에서 설명한 것과 같은 조성물 및 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 약학 키트를 제공한다. 바람직하게, 조성물을 함유하는 용기는 환자의 눈에 조성물을 국소 투여하도록 맞춰진 적하 장치와 같은 분배 수단을 가진다.

아래의 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 한다; 그러나, 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지는 않아야 한다.

실시예

실시예 1

3 개의 점적기로부터 방울의 중량 및 부피 면에서 선택된 SFA의 방울 크기가 측정되었고 정제수의 그것과 비교되었다. 방울을 분배하기 위해 사용된 장치는 (a) 유리로 만들어진 2 mL 파스퇴르피펫(벽 두께 0.53 mm; 외부 팁 지름: 1.50 mm; 길이: 150 mm), (b) 20 G(0.9 mm x 50 mm) 주사바늘, 및 (c) 상업적인 점안액 제품(Hylo-Vision)으로부터의 점적기였다. 방울 중량은 실험실 저울을 사용하여 25 ℃에서 측정되었다; 부피는 계산되었다. 각 시험은 10 번 수행되었다. 실험의 결과(방울 크기의 평균값 및 표준편차)가 표 2에 나타내진다.

표 2

표 2는 F4H5 및 F6H8의 방울이 동일한 장치로부터 분배된 물방울보다 극적으로 작고 가볍다는 것을 보여준다. SFA가 많은 활성 성분을 아주 잘 용해시키는 높은 능력을 가진다는 사실을 고려하면, SFA는 눈물주머니에 의해서 더 잘 보유되고, 유출을 거의 발생시키지 않고, 따라서 복용량을 눈에 대하여 종래의 점안 제제보다 더 신뢰성 있고 재현성 있게 전달하는 잠재력을 가지는 것으로 결론지어진다.

실시예 2

다양한 부분불소화된 알칸에서의 시클로스포린 A의 용해도가 역상 HPLC/DAD 방법을 사용하여, Ph. Eur. 2.2.29에 따라 시험되었다. 결과가 표 3에 주어진다.

표 3

실시예 3

실시예 2에서와 동일한 방식으로, SFA와 1.0 중량%의 에탄올(EtOH)의 혼합물에서의 시클로스포린 A의 용해도가 측정되었다. 결과는 표 4에 주어진다. 이들은 심지어 1 중량%와 같이, 적은 함량의 에탄올이라도 부분불소화된 알칸의 용해도를 현저하게 증가시킨다는 점, 및 이 효과는 F4H5와 함께 특히 확연하다는 점을 가리킨다.

표 4

실시예 4

에탄올이 F4H5와 혼합되어 1 중량%의 에탄올 농도를 갖는 용액을 생산하였다. 2.5 mg의 시클로스포린 A가 이 용액의 5 ml에 용해되어, 0.5 mg/mL의 시클로스포린 농도를 갖는 깨끗한 용액을 생산하였다. 용액은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.321이었다.

실시예 5

(실시예 4에서와 같이) 0.5 mg/mL의 명목상 시클로스포린 농도를 갖는 F4H5 및 1 중량%의 에탄올의 혼합물 내의 시클로스포린 A의 용액이 살균한 유리 바이알(10 mL) 내에 채워졌고 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 보관되었다. 샘플은 보관 기간의 시작에서 그리고 그 후에 어떤 시간 간격에서 뽑혀졌고, 시클로스포린 A의 농도는 역상 HPLC/DAD 방법을 사용하여, Ph. Eur. 2.2.29에 따라 측정되었다. 결과는 표 5에 주어진다.

표 5

실시예 6

F4H5의 그리고 실시예 4(F4H5에서 1 중량% 에탄올)에서 사용된 비히클의 생리학적 인용성이 막 희생된 동물로부터 취해진 토끼 눈을 사용하여 생체 밖 눈 자극 시험(ex-vivo eye irritation test)(EVEIT)으로 평가되었다. 눈은 소태아혈청 없이 눈에 배양액(최소 필수 배지, MEM T031-05)을 연속적으로 공급하는 챔버 연결 마이크로펌프 시스템(chambers coupled micropump systems) 내에 고정되었다. 눈의 활력은 챔버 용출액 내의 락테이트 및 글루코오스의 농도를 규칙적으로 측정함으로써 관찰되었다. 눈의 각막 표면은 치과 세라믹 연마제(638XF, Meisinger)를 사용하여, 연마함으로써 손상되었다. 각 눈에 대하여, 3.0 내지 4.5 mm²의 4 개의 병변이 준비되었다.

각막에 대한 F4H5 및 1 중량% 에탄올을 포함하는 F4H5의 효과를 평가하기 위해서, 거의 0.25 내지 0.50 ㎕ 함량의 각각의 시험 물질이 각막의 중심 위에 매 시간마다 12 시간의 기간 동안 떨어뜨려졌으며, 그 다음에 12 시간 휴식 기간에 각막이 야간 상 동안에 닫힌 뚜껑을 가장하기 위해서 배양액 내에 잠겨졌다. 게다가, 히알루론산(0.1 중량%)의 수용액이 참조로 사용되었고(히알루론산은 손상 후에 각막 표면의 회복을 향상시키는 것으로 알려져 있다), 배양액은 대조군으로서 사용되었고, 수성 벤잘코늄 클로라이드 용액(0.01 중량%)은 음성 대조군으로서 사용되었다. 각 시험은 3일의 기간 동안 수행되었다. 효과는 광간섭단층촬영(OCT)에 의해서, 플루오레세인으로 염색한 후에 병변의 크기를 디지털방식으로 결정하는 것에 의해서, 마지막으로 각 실험의 끝에서 각막 상피 및 내피의 조직학적 평가에 의해서, 관찰되었다.

그 결과, 특히 F4H5는 배양액보다 더 잘 견뎌졌다는 점, 및 이것은 히알루론산의 그것과 유사하게 손상된 각막의 치유에 긍정적인 영향을 나타낸다는 점이 밝혀졌다. 심지어 1 중량%의 에탄올을 포함하는 경우에도, F4H5는 눈에 의해서 매우 잘 견뎌졌다. OCT 이미지는 각막 내부로의 F4H5의 침투의 징후가 없었음을 밝혔다.

표 6

*EtOH: 에탄올

표 7

*HA: 히알루론산; BAC: 벤잘코늄 클로라이드; MEM: 최소 필수 배지

**병변이 완전한 각막 표면을 근본적으로 덮음

더 상세하게, 연마에 의해서 준비된 병변이 각막에 투여된 액체에 따라 시간에 걸쳐 더 작거나 더 크게 되는 것이 밝혀졌다. F4H5, 1 중량% 에탄올을 포함하는 F4H5, 또는 히알루론산이 사용되었을 때 실질적인 치유가 일어났다. 크게 대조적으로, 벤잘코늄 클로라이드 투여는 병변의 빠른 성장으로 이어져 결국 각막 상피의 완전한 분해로 이어진다. 배양액은 중간 효과를 가진다. 표 6 및 7은 각각 다양한 시험 액체 및 조건을 이용한 시험의 전과 후의 병변의 크기[mm²]를 나타낸다.

형태학적 그리고 조직학적 평가는 F4H5 또는 히알루론산으로 처리된 각막 매우 잘 치유했을 뿐만 아니라, 또한 건강하고 매끄러운 표면 형태학과 함께, 시험의 종료시 완전히 깨끗하였음을 밝혔다. 1 중량% 에탄올을 포함하는 F4H5로 처리된 눈은 건강한 전체 형태학을 보였고, 각막은 깨끗하였고 상피는 병변으로부터 남은 단지 매우 작은 손상 흔적을 밝혔다. 대조적으로, 배양액으로 처리된 대조군 중 일부는 상당한 표면 거칠기를 보였으며, 벤잘코늄 클로라이드로 처리된 눈은 각막 상피의 완전한 분해뿐만 아니라, 심지어 내피를 포함하는 완전한 각막의 주요한 손상을 나타냈다.

실시예 7

실시예 6에 따른 생체 밖 눈 자극 시험(EVEIT)이 반복되었으며, 이때 F6H8 및 1 중량% 에탄올과 혼합된 F6H8을 비히클로서 사용하고 이의 인용성은 평가될 것이었다. 두 개의 비히클 각각은 두 개의 분리된 실행에서 시험되었다. 그 결과, 모든 병변이 실험 시간 동안에 완전히 치유되었다(표 8을 보라). 조직학은 매우 적은 틈(cleft) 및 잘 배열된 각막세포와 함께 밀집한 스트로마타(stromata)를 보였다.

표 8

실시예 8

2.5 mg의 시클로스포린 A가 F6H8 내의 에탄올(1 중량%) 용액의 5 ml에 용해되었다. 그 결과로 생긴 깨끗한 용액은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.3440이었다.

실시예 9

2.5 mg의 시클로스포린 A 및 20 mg의 α-토코페롤이 F4H5 내의 에탄올(1 중량%) 용액의 5 ml에 용해되었다. 그 결과로 생긴 깨끗하고 약간 노란 용액은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.3225이었다.

실시예 10

2.5 mg의 시클로스포린 A가 F4H5(49.5 중량%), F6H8(49.5 중량%), 및 에탄올(1 중량%)로 이루어진 액체 비히클의 5 mL에 용해되었다. 깨끗한 용액이 생겼으며, 이것은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.3310이었다.

실시예 11

2.5 mg의 시클로스포린 A 및 20 mg의 올리브유가 F4H5(49.5 중량%), F6H8(49.5 중량%), 및 에탄올(1 중량%)로 이루어진 액체 비히클의 5 mL에 용해되었다. 깨끗하고 약간 노란 용액이 생겼으며, 이것은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.3431이었다.

실시예 12

2.5 mg의 타크로리무스가 F6H8(99 중량%), 및 에탄올(1 중량%)로 이루어진 액체 비히클의 5 mL에 용해되었다. 깨끗한 용액이 생겼으며, 이것은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.3421이었다.

실시예 13

2.5 mg의 타크로리무스가 F4H5(99 중량%), 및 에탄올(1 중량%)로 이루어진 액체 비히클의 5 mL에 용해되었다. 깨끗한 용액이 생겼으며, 이것은 무균적으로 여과되었고 살균한 바이알 내에 채워졌다. 20 ℃에서의 굴절률은 1.3218이었다.

Claims

(a) 건성각결막염 또는 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 유용한 매크로라이드 면역억제제(macrolide immunosuppressants) 군으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 활성 성분; 및
(b) 부분불소화된(semifluorinated) 알칸을 포함하는 액체 비히클을 포함하는 약학 조성물.
제 1항에 있어서, 활성 성분이 실온 및 중성 pH에서 측정한 경우에, 약 1 mg/ml 미만의 물 용해도를 나타내는 조성물.
제 2항에 있어서, 활성 성분이 시클로스포린 A인 조성물.
제 3항에 있어서, 시클로스포린 A의 농도가 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%인 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 부분불소화된 알칸이 화학식 RFRH 또는 화학식 RFRHRF의 화합물이고
여기서 RF가 20개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 과불소화된 탄화수소 세그먼트이고,
RH가 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 불소화되지 않은 탄화수소 세그먼트인 조성물.
제 5항에 있어서, 부분불소화된 알칸이 화학식 RFRH의 화합물이고
여기서 RF가 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형의 과불소화된 탄화수소 세그먼트이고,
RH가 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬기인 조성물.
제 6항에 있어서, 부분불소화된 알칸이 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8로부터 선택되는 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 용액으로 제제화(formulated)되는 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 물이 실질적으로 없는 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 공용매(cosolvent)를 추가로 포함하는 조성물.
제 10항에 있어서, 유기 공용매가 에탄올인 조성물.
제 11항에 있어서, 에탄올을 약 1 중량% 또는 그 미만의 농도로 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 건성각결막염 또는 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료를 위한 용도.
제13항에 있어서, 조성물이 환자의 눈에 국소 투여하도록 맞춰진 용도.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 약학 키트로, 상기 용기가 환자의 눈에 조성물을 국소 투여하도록 맞춰진 분배 수단(dispensing means)을 가지는 약학 키트.