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KR20160098491A - 베르베린 제형 및 이의 용도 - Google Patents

베르베린 제형 및 이의 용도 Download PDF

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KR20160098491A
KR20160098491A KR1020167019395A KR20167019395A KR20160098491A KR 20160098491 A KR20160098491 A KR 20160098491A KR 1020167019395 A KR1020167019395 A KR 1020167019395A KR 20167019395 A KR20167019395 A KR 20167019395A KR 20160098491 A KR20160098491 A KR 20160098491A
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KR
South Korea
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berberine
pharmaceutical composition
penetration enhancer
induced
composition according
Prior art date
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Withdrawn
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KR1020167019395A
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Inventor
와이-위 린
파오-리 왕
천-마오 린
포-위안 청
Original Assignee
티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드
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Publication date
Application filed by 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드 filed Critical 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 피부 장애 치료용의 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

베르베린 제형 및 이의 용도{BERBERINE FORMULATIONS AND USES THEREOF}
발명의 배경
증상 유사성 및 아마도 병리학적 원인을 공유하는 안면 홍조(red face) 관련 피부 장애는, 주사(rosacea), 보통여드름, 지루피부염, 광피부염 및 접촉피부염을 포함한다. 이들 안면 홍조 관련 상태는 열감 및 민감성에서부터 극도로 민감성을 갖는 홍조 또는 작열까지일 수 있다. 안면 홍조 관련 피부 장애를 갖는 환자는 종종 환경 및 국소 인자에 대한 심각한 민감성을 나타낸다. 스테로이드-유도된 주사양 피부염(또는 스테로이드 주사)은 모세혈관확장이 있거나 없는 홍반 및 부종 기저를 갖는 구진 또는 농포 병소이고, 이는 얼굴로의 국소 스테로이드의 연장된 적용에 의해 또는 국소 스테로이드의 중지 후 반동 상태로서 야기된다.
피부과적 독성은 표적화 요법 또는 면역요법과 관련된 공지된 피부의 유해 사건이고, 안면 홍조-관련 피부 장애의 유사한 증상 및 개연성 있는 병리학적 원인을 공유한다. 표적화된 요법, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 멀티티로신 키나제(MTK), MEK, 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K), 단백질 키나제 B(AKT) 및 BRAF 억제제는 구진농포성 발진, 반구진 발진, 홍반, 모세혈관확장 홍조, 손발톱주위염 및 틈새, 모발 변화, 건조증, 점막염, 가려움 및 손발 피부 반응을 포함하는 독성을 유도할 수 있고, 이는 90% 초과의 환자에서 발생할 수 있고, 또한 박테리아, 예를 들면, 황색포도상구균(staphylococcus aureus)에 중복감염될 수 있다. [참조: Wollenberg A, Kroth J et al, 2010; Lacouture M E, Maitland M L et al, 2010; Curry J.L., Torres-Cabala C.A., et al., 2014]. 이러한 피부 독성의 조직병리학적 발견은 염증이 흔히 여드름모양 피부 발진에 관련되고, 이를 야기한다는 것을 나타내었다. 구진농포성 발진은 세툭시맙(환자의 83%) 및 아파티닙(환자의 90%)과 같은 EGFR 억제제, 및 셀루메티닙(환자의 93%) 및 트라메티닙(환자의 80%) 요법과 같은 MEK 억제제에서 더 자주 보고되었다. 반구진 발진은 BKM-120(환자의 37%) 및 MK2206(환자의 52%) 요법과 같은 PI3K 억제제에서 보다 일반적으로 기술되었다.
베르베린(Natural Yellow 18, 6-디하이드로-9,10-디메톡시벤조(g)-1,3-벤조디옥솔로 (5,6-a) 퀴놀리지늄)은 약초 식물, 예를 들면, 황련(Coptidis rhizome), 황백나무(phellodenron), 황금(Scutellaria baicalensis), 마호니아 아퀴폴리움(Mahonia aquifolium) 및 베르베리스에 존재하는 이소퀴놀린 알칼로이드이다. 베르베린 및 이의 유도체는 항균 및 항말라리아 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 다양한 종류의 병원균, 예를 들면, 균류, 사카로마이세트(saccharomycete), 기생충, 세균 및 바이러스에 대항하여 작용할 수 있다.
베르베린은 또한 소염성 기능을 갖지만, 아직 정확한 기전은 공지되지 않았다.
미국 특허 제6,440,465호는 건선 치료용 베르베린을 포함하는 에몰리언트 기제의 글루코사민의 국소 피부 제형에 관한 것이다. 미국 특허 출원 공보 제20050158404호는 경구 투여로 여드름을 치료하기 위한 비타민 A, 비타민 E, 셀레늄, 비타민 B6, 아연, 크로뮴, 및 약초 근원의 베르베린을 포함하는 영양 제품, 식이 보충제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 미국 특허 제6,974,799호는 주름, 튼살, 다크서클을 포함하는 가시적 노화 징후의 치료를 위한 트리펩타이드(N-팔미토일-Gly-His-Lys) 및 테트라펩타이드(N-팔미토일-Gly-Gln-Pro-Arg)를 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다. 제형은 베르베린을 포함하는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이들 발명에서, 베르베린은 다수의 성분 중의 하나로서 포함되고, 이의 농도는 명시되지 않는다.
미국 특허 출원 공보 제2004/0146539호는 피부 노화, 피부 주름, 피부 박리, 여드름, 주사 및 다른 피부 문제를 치료하는데 사용할 수 있는 신체 슬리밍(body slimming) 및 톤-퍼밍(tone-firming) 항-노화 이점을 갖는 국소 기능식품(nutraceutical) 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 베르베린을 포함하는 수개의 제제로부터 선택된 향균제를 포함한다. 이들 기능식품 조성물에서, 베르베린은 다수의 성분 중 하나로서 포함되고, 이의 농도는 명시되지 않는다. 건선 치료용 0.1% 베르베린을 포함하는 10% 마호니아 아퀴폴리움 크림(RelievaTM, Apollo Pharmaceutical Canada Inc)이 있다.
미국 특허 출원 공보 제2012/0165357호에는 다양한 안면 홍조 관련 피부 장애를 치료하기 위한 베르베린의 용도가 개시되지만, 특정한 상태의 치료에 효과적인 것으로 밝혀진 베르베린의 임의의 특정한 제형은 개시되지 않는다. 추가로, 베르베린이 피부를 용이하게 효과적으로 침투할 수 없고, 이에 따라, 조직 내로 즉시 방출되어 일시적 효과를 야기하는 경향이 있다는 것이 공지되어 있다.
따라서, 다양한 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료용 베르베린의 신규한 효과적인 제형을 개발할 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요지
본 발명은 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다. 제공된 제형은 크림-기제(즉, 크림) 제형 또는 겔-기제 제형이다.
특히, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 조성물은 수상(water phase) 및 오일 상(oil phase)을 포함하는 크림 제형이다.
하나의 양태에서, 제공된 크림 제형 중 베르베린의 농도는 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.01% 내지 1% w/w, 바람직하게는 0.01% 내지 0.3% w/w, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 0.2% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.1% 내지 0.15% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.12% w/w이다.
이러한 적용에서 모든 w/w 양은 제형의 총 중량을 기준으로 한 중량으로 언급된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 침투 증진제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 침투 증진제는 음이온성 침투 증진제이다.
또다른 양태에서, 침투 증진제는 Tween® 60 및 글리세린을 포함한다.
하나의 양태에서, 베르베린은 제공된 제형에서 단독 약제학적 활성 성분이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7, 보다 바람직하게는 약 5.5이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 베르베린을 단독 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 베르베린은 0.1% 내지 0.2% w/w의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이고, 상기 조성물은 침투 증진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7이다.
보다 더 바람직한 양태에서, 본 발명은 베르베린을 단독 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 베르베린은 약 0.12% w/w의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이고, 상기 조성물은 침투 증진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물의 pH는 약 5.5이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 조성물은 겔-기제 제형이고, 상기 조성물은 음이온성 침투 증진제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 음이온성 침투 증진제는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명에 제공된 겔-기제 약제학적 조성물에서, 베르베린의 약 90%의 평균 입자 크기는 10㎛ 미만이다.
또다른 양태에서, 본 발명에 제공된 겔-기제 약제학적 조성물에서, 베르베린의 약 50%의 평균 입자 크기는 4㎛ 미만이다.
하나의 양태에서, 제공된 겔-기제 제형 중 베르베린의 농도는 0.01% 내지 0.3% w/w, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 0.2% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.1% 내지 0.15% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.12% w/w이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 안면 홍조 관련 피부 장애는 주사, 보통여드름, 지루피부염, 광피부염, 접촉피부염, 스테로이드-유도된 주사양 피부염, 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제-유도된 피부 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
도 1은 베르베린의 6개의 시험된 제형에 대해 시간에 대한 침투된 누적 베르베린(ng/㎠)의 플롯이다.
도 2는 베르베린의 3개 겔 현탁액 제형(G22, G23 및 G24)에 대해 시간에 대한 침투된 누적 베르베린(ng/㎠)의 플롯이다.
도 3은 아파티닙을 투여받고 그의 얼굴의 한쪽에 겔 제형(G23)으로 국소 투여받는 환자의 팔자주름으로부터 양측 피부 생검의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 나타내는 사진이다.
도 4는 아파티닙을 투여받고 그의 얼굴의 다른 쪽에 비히클 겔(베르베린 없이 G23)로 국소 투여받는 환자의 팔자주름으로부터 양측 피부 생검의 H&E 염색을 나타내는 사진이다.
발명의 상세한 설명
치료될 특정한 장애에 좌우되어, 베르베린은 피부를 효율적으로 침투할 수 있는 것이 중요하다. 베르베린은 친수성 화합물(1.07의 확산 계수)이고, 이는 베르베린이 각질층(SC)를 통해 침투하여 표적 위치, 예를 들면, 진피 또는 표피에 도달하기가 어렵게 하고, 여기서, 안면 홍조 관련 피부 장애 또는 표적 요법-유도된 피부과적 독성이 발생할 수 있다 추가로, 베르베린은 다소 용해성(1.57 mg/ml의 용해도)이고, 이에 따라, 표적 세포로 신속하게 방출되어 일시적인 효과(temporary effect)를 야기할 수 있다.
따라서, 본 발명은 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 베르베린의 개선된 침투 속도를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 제공된 제형은 크림-기제(즉, 크림) 제형 또는 겔-기제 제형이다.
특히, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이다.
본 발명의 크림 제형이 베르베린의 피부 내로의 침투를 촉진할 수 있기 때문에, 비교적 소량의 베르베린이 목적하는 치료 효과를 성취하는데 충분하다. 하나의 양태에서, 제공된 크림 제형에서 베르베린의 농도는, 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01% 내지 10% w/w, 바람직하게는 0.01% 내지 1% w/w, 바람직하게는 0.01% 내지 0.3% w/w, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 0.2% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.1% 내지 0.15% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.12% w/w이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 침투 증진제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 침투 증진제는 음이온성 침투 증진제이다. 예를 들면, 음이온성 침투 증진제는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 침투 증진제는 Tween® 60 및 글리세린을 포함한다. 본 발명의 크림 제형은 바람직하게는 Tween® 60 및 글리세린을 침투 증진제로서 포함한다. 동일한 침투 증진제가 비-크림 제형에서 사용되는 경우, 이는 개선된 침투 속도를 야기하지 않고, 이는 크림-기제 제형에 대해 고유한 것이 있다는 것을 시사한다.
하나의 양태에서, 베르베린은 제공된 제형에서 단독 약제학적 활성 성분이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7, 보다 바람직하게는 약 5.5이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 베르베린을 단독 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 베르베린은 0.1% 내지 0.2% w/w의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이고, 상기 조성물은 침투 증진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7이다.
보다 더 바람직한 양태에서, 본 발명은 베르베린을 단독 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 베르베린은 약 0.12% w/w의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이고, 상기 조성물은 침투 증진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물의 pH는 약 5.5이다.
매우 놀랍게도 그리고 예상치 못하게, 본 발명의 크림 제형은 비-크림 베르베린 제형에 비해 우수한 침투 속도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
또다른 양태에서, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 조성물은 겔-기제 제형이고, 상기 조성물은 음이온성 침투 증진제를 포함한다.
바람직한 양태에서, 음이온성 침투 증진제는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다. 음이온성 침투 증진제로서 SDS를 포함하는 것은 제공된 겔-기제 제형이 소수성(50.1의 분배 계수)이 되게 하고, 약 0.011 mg/ml의 매우 낮은 용해도를 갖게 하고, 베르베린의 목적하는 세포로의 느린 방출을 허용하고, 연장된 방출 프로파일을 야기한다.
본 발명에서, pH 4 내지 7에서, SDS의 존재하에 베르베린 용해도는, 0.01 내지 0.06 mg/mL의 범위이고, 즉, 베르베린 수용해도(1.57 mg/mL) 보다 25 내지 150배 낮고, pH 5.5에서 상대적으로 낮은 것을 밝혀내었다.
놀랍게도 모든 시험된 침투 증진제(SDS, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 에탄올, 및 Tween®) 외에, 겔-기제 제형에서 SDS의 첨가는 표피 및 진피에서 가장 증진된 침투 속도 및 베르베린의 증가된 국소 농도를 야기한다는 것을 발견하였다.
하나의 양태에서, 본 발명에 제공된 겔-기제 약제학적 조성물에서, 베르베린의 약 90%의 평균 입자 크기는 10㎛ 미만이다.
또다른 양태에서, 본 발명에 제공된 겔-기제 약제학적 조성물에서, 베르베린의 약 50%의 평균 입자 크기는 4㎛ 미만이다.
또한 놀랍게도 겔-기제 제형에서 SDS의 양 및 침투 속도 간에는 양의 상관관계이고, 베르베린의 크기 및 침투 속도 간에는 음의 상관관계인 것이 밝혀졌다.
본 발명의 겔-기제 제형은 피부로의 베르베린의 침투를 촉진할 수 있기 때문에, 비교적 소량의 베르베린은 목적하는 치료 효과를 성취하기에 충분한다. 하나의 양태에서, 제공된 겔-기제 제형에서 베르베린의 농도는, 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01% 내지 0.3% w/w, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 0.2% w/w, 보다 더 바람직하게는 0.1% 내지 0.15% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.12% w/w이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 안면 홍조 관련 피부 장애는 주사, 보통여드름, 지루피부염, 광피부염, 접촉피부염, 스테로이드-유도된 주사양 피부염, 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제-유도된 피부 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는 표적 요법-유도된 피부과적 독성의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 상기 표적 요법은 EGFR, 멀티티로신 키나제(MTK), MEK, 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K), 단백질 키나제 B(AKT) 및 BRAF 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 표적 요법-유도된 피부과적 독성은 구진농포성 발진, 반구진 발진, 홍반, 모세혈관확장 홍조, 손발톱주위염 및 틈새, 모발 변화, 건조증, 점막염, 가려움 및 손발 피부 반응으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
표피, 진피, 및 리시버(receiver)(피부와 접촉하여 PBS로 충전된 컨테이너(container)를 언급한다)에서 베르베린의 농도는 다음 접근법으로 측정된다. 프란츠(Franz) 확산 셀(diffusion cell) 셋업(setup)은 본질적으로 2개의 클램프 사이에 클램핑된 피부의 단편이다. 약물은 피부의 한면(상부)에 적용되고, 약물 농도는 셋업의 수용 부분(received portion)(하부)에서 측정된다.
본원에 사용된 용어 "침투 속도"는 표피 또는 진피 조직 1그램당 존재하는 베르베린의 양, 또는 피부로의 제형의 적용으로부터 특정 시간 기간 후 리시버에 존재하는 피부 1㎠당 베르베린의 양을 언급한다.
리시버에서 측정되는 약물의 양은 SC, 피부의 표피 및 진피 영역을 통해 침투되는 총량을 지시한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개선된 침투 속도를 갖고, 침투 속도의 바람직한 범위는 다음과 같다:
표피: 조직 1그램당 0.4 내지 4000μg의 베르베린
진피: 조직 1그램당 0.003 내지 30μg의 베르베린
리시버: 피부의 1 X 1 ㎠ 당 0.0001 내지 1μg의 베르베린.
다음 표 1은 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 다양한 성분을 열거한다. 그러나, 이러한 열거는 단지 설명을 위한 목적으로 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 추가로, 상이한 성분/부형제는 하나 초과의 방식으로 작용할 수 있는데, 예를 들면, 침투 증진제, 유화제, 습윤제 등으로서 기능할 수 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
본원에 사용된 용어 "베르베린"은 5,6-디하이드로-9,10-디메톡시벤조(g)-1,3-벤조디옥솔로(5,6-a) 퀴놀리지늄을 언급한다. 본 발명은 또한 베르베린의 유사체의 사용을 고려하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자트로리진, 팔마틴, 콥티신, 9-데메틸베르베린, 9-데메틸팔마틴, 13-하이드록시베르베린, 베르베르루빈, 팔마트루빈, 9-O-에틸베르베르루빈, 9-O-에틸-13-에틸베르베르루빈, 13-메틸디하이드로베르베린 N-메틸 염, 테트라하이드로프로토베르베린 및 이의 N-메틸 염, 9-라우로일베르베르루빈 클로라이드, 및 모든 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐카본산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드화수소산, 또는 포스포러스산 등으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 비교적 비독성 유기산, 예를 들면, 아세트산; 프로피온산; 이소부티르산; 말레산; 말론산; 벤조산; 석신산; 수베르산; 푸마르산; 만델산; 프탈산; 벤젠설폰산; p-톨루엔설폰산, m-톨루엔설폰산, 및 o-톨루엔설폰산을 포함하는 톨루엔설폰산; 시트르산; 타르타르산; 메탄설폰산; 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아미노 산의 염, 예를 들면, 알기네이트 등, 및 유기산의 염, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 상태의 억제, 증상의 중증도 및/또는 빈도 감소를 야기함, 증상 및/또는 기저 원인의 제거, 증상의 발생 및/또는 이의 기저 원인의 방지, 환자의 상태의 완화 및/또는 개선을 포함한다. 따라서, 본 발명의 상기 조성물로 환자를 "치료하는"은 민감한 개체에서 특정 장애의 예방, 뿐만 아니라 장애 또는 질환의 회귀를 억제하거나 야기하기 위해 임상적으로 증상을 보이는 개체의 관리, 현상태의 유지 및/또는 장애 또는 질환의 진행의 예방을 포함한다. 치료는 예방, 요법 또는 치유를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 본 발명의 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 "약제학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이득/위험 비에서 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료, 억제, 완화 또는 예방하기 위한 화합물 및/또는 조성물의 충분한 양을 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 총 일일 사용은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물; 의학 기술 분야에 잘 공지된 인자 등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 예를 들면, 조성물의 용량을 목적하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 요구되는 것 보다 낮은 수준에서 시작하여 목적하는 효과가 성취될 때까지 점차적으로 용량을 증가시키는 것이 당해 기술 분야의 기술 내에서 양호하다.
약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태일 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 정제, 산제, 캡슐제, 펠릿, 용액제, 현탁액제, 엘릭서제, 에멀젼, 겔, 크림, 패치, 또는 직장 및 요도 좌제를 포함하는 좌제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 투여 방식에서 조성물의 다른 성분과 적합하고, 환자에게 해롭지 않다. 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비-수성 중 어느 하나일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질, 및 이의 혼합물을 포함한다. 약제학적으로-허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: (a) 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (b) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (c) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (d) 분말 트라가칸트; (e) 맥아; (f) 젤라틴; (g) 탈크; (h) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (i) 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; (j) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (k) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (l) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (m) 아가; (n) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 붕산 및 나트륨 보레이트, 및 포스페이트 완충액; (o) 알긴산; (p) 발열원-비함유 물; (q) 등장성 염수; (r) 링거 용액; (s) 에틸 알콜; (t) 포스페이트 완충 용액; 및 (u) 약제학적 조성물에서 사용하기 위해 적합한 다른 비-독성 적합한 물질을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피, 또는 직장 투여 경로를 포함하여 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 수단을 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 또는 국소 투여를 위해 개조된다. 예를 들면, 조성물의 활성 성분은 정제, 캡슐제, 펠릿, 트로키제, 로젠지제, 용액제, 산제 또는 과립제, 현탁액제, 경질 또는 연질 캡슐제, 패치 및 임의의 다른 적합한 형태의 제조를 위한 적합한 부형제로 제형화될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 몇몇 측면을 예시한다. 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명을 한정하려는 의미는 아니다.
실시예 1
베르베린 제형의 마우스 피부 침투 연구
다음 6개의 베르베린 제형을 비교하였다: C8, 0.125%, 0.3%, G22, G23 및 G24.
제형
제형은 다음과 같다:
C8(크림-기제 제형):
수상
베르베린 (0.12%), Tween® 60 (1%), 글리세린 (3%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), NaOH (pH 5.5까지 조정함), 및 EDTA (0.02%).
오일 상
스테아르산 (7.5%), 피마자유 (8%), 백색 바셀린 (6%), 및 SPAN 60 (2%).
0.125% (겔-기제 제형):
베르베린 (0.125%), 에탄올 (2.5%), 글리세롤 (10%), 페녹시에탄올 (0.3%), 카보머.
0.3% (겔-기제 제형):
베르베린 (0.3%), 프로필렌 글리콜 (9.25%), PEG 400 (5.03%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), NaOH (0.4%), EDTA (0.02%), 카보머 934P (1%).
G22 (겔-기제 제형):
베르베린 (0.1%), SDS (0.086%), 글리세롤 (10%), Tween® 80 (0.5%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), 시트르산 (0.033%), 나트륨 시트레이트 이수화물 (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), 카보머 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). 입자 크기 분포: 3.83/11.34/27.24 (포맷 D10/D50/D90에서, 여기서, 각각의 값은 각각 기재된 크기 아래의 입자의 퍼센트를 언급하는데, 즉, 10%의 입자는 3.83 미만이다 등).
G23(겔-기제 제형):
베르베린 (0.1%), SDS (0.086%), 글리세롤 (10%), Tween® 80 (0.5%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), 시트르산 (0.033%), 나트륨 시트레이트 이수화물 (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), 카보머 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). 입자 크기 분포: 1.45/2.85/9.30.
G24 (겔-기제 제형):
베르베린 (0.1%), SDS (0.043%), 글리세롤 (10%), Tween® 80 (0.5%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), 시트르산 (0.033%), 나트륨 시트레이트 이수화물 (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), 카보머 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). 입자 크기 분포: 1.55/2.86/5.44.
G22, G23 및 G24 제형의 입자 크기를 하기와 같이 측정하였다.
정제수를 제조하고, 이어서, 베르베린 클로라이드, Tween® 80 및 나트륨 라우릴 설페이트(SDS)를 첨가하였다. 잘 분산되게 한 후, 혼합물을 미분화하였다. 이후에, 입자 크기를 회절 분석기로 측정하였다.
실험 조건
마우스를 경추 탈구로 희생시켰다. 전층(full-thickness) 옆구리 피부를 제거하고, 확산 셀 상에서 수용체 상(phase)과 접촉하도록 위치시키고, 이는 0.01M PBS(37℃에서 pH 7.4)이었다. 완충액을 리시버 구획을 통해 3 내지 4mL/h의 유속으로 펌핑하였다. 300㎕의 제형을 도너(donor) 구획에서 피부 표면 위로 첨가하였다. 리시버 용액을 HPLC 분석에 대해 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 및 12시간에 수집하였다. 피부 플럭스(skin flux)를 시간 곡선에 대하여 침투된 누적 양 베르베린 클로라이드의 선형 부분의 기울기로부터 계산하였다.
결과
도 1은 모든 6개의 시험된 제형에 대해 시간에 대한 침투된 누적 베르베린(ng/㎠)의 플롯을 나타낸다. 누구나 알 수 있는 바와 같이, C8(크림 제형) 및 G23(겔-기제 제형)은 다른 제형과 비교하여 최상으로 침투되었다. 이는 이론적으로, 모든 6개의 제형이 수상 중 베르베린의 물리적 특성 때문에 유사한 속도로 침투되어야 하기 때문에 뜻밖이다.
도 2는 3개의 겔 현탁액 제형(G22, G23 및 G24)에 대해 시간에 대한 침투된 누적 베르베린(ng/㎠)의 플롯을 나타낸다. 누구나 알 수 있는 바와 같이, 침투 속도는 침투 증진제(SDS)와 양의 상관 관계가 있지만, 베르베린 크기와는 음의 상관 관계가 있다. D90이 10㎛ 미만인 베르베린 크기를 갖는 G23 및 G24는 D90이 10㎛ 보다 큰 G22 보다 더 높은 침투 속도를 갖는다.
실시예 2
베르베린 제형의 미니-돼지 침투 연구
하기 베르베린 제형을 비교하였다: 1) C8, G22, 및 G23; 및 2) 0.125%, 0.30%, 및 G23.
피부: 미니-돼지(란위(Lanyu) 돼지 또는 이 성(Lee sung) 돼지) 피부는 전기 저항 > 10 kΩ을 사용하여 700㎛로 피부분절되었다(Millicell-ERS, Millipore).
침투 실험:
돼지 피부를 확산 셀에 수용체 상과 접촉하여 진피 면으로 위치시키고, 이를 PBS(37℃에서 pH 7.4)로 충전하였다. 20㎕의 제형을 도너 구획에서 피부 표면 위로 첨가하였다. 8시간 후, 피부 표면 상 잔류 제형을 3개의 건조 면봉을 사용하여 제거하였다. 제형으로 12 및 24시간 처리 말단에, 피부를 확산 셀로부터 내리고, 다시 피부 표면을 3개의 수침(water-soaked) 면봉으로 조심스럽게 청소하였다. 10개의 테이프-스트라이핑(tape-strippings)을 각질층을 제거하는데 사용하였다. 이어서, 피부를 유리 디스크 상에 위치시키고, 표피 및 진피 내로 60℃ 수욕에서 90초 동안 열-분리하였다. 분리된 표피 및 진피 둘 다를 칭량하고, 갈고, 0.5ml 희석제(1%H3PO4:CH3OH (1:1))로 추출하였다. 피부 추출물을 14,500rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 리시버 용액 및 피부 추출물로부터의 상청액 중 베르베린 클로라이드 농도를 HPLC로 측정하였다. 베르베린 클로라이드의 피부로부터의 회수는 피부 조직 내로 약물의 공지된 양을 스파이킹(spiking)하여 결정하고, 상기한 바와 같이 처리하였다.
결과
표 2는 이러한 실험의 결과를 요약한다.
Figure pct00003
미니-돼지 피부 침투 결과는 다음을 나타낸다: a) C8(크림 제형)은 놀랍게도 잘 침투되고; b) 베르베린 입자를 포함하는 제형은 24시간 동안 연속적으로 방출되고(G22, G23 vs C8, 0.125% 및 0.3%); c) G22 & G23(베르베린 입자를 포함하는 제형)은, C8(크림 제형)과 비교하여, 24시간 후 더 많은 베르베린을 표피 및 진피에서 유지하고; d) 베르베린 입자를 포함하는 제형은 용액 중 베르베린을 갖는 제형(G23 vs 0.3%) 보다 더 우수하게 침투하고; e) G23이 단지 0.1% 베르베린을 포함함에도 불구하고, G23은, 0.3% 제형과 비교하여, 24시간 후 표피에서 대략적으로 동일한 양의 베르베린을 유지하고, 진피에서 더 많은 베르베린을 유지하고; f) 다른 침투 증진제(0.125% 제형에서 에탄올 및 글리세롤 및 0.3% 제형에서 프로필렌 글리콜 및 PEG 400)와 비교하여, G23에 SDS의 첨가는 개선된 침투 속도를 야기하고, 표피 및 진피에서 베르베린의 국소 농도를 증가시켰다.
실시예 3
베르베린을 포함하는 국소 제형으로 치료된 환자로부터의 피부 생검 결과
시험 대상자는 소세포 폐암(NSCLC)의 치료를 위해 아파티닙, EGFRI 억제제를 투여받은 56세 남성이었다. 아파티닙를 투여받을 때, 대상자는 1일 1회 G23 제형의 국소 겔을 그의 얼굴의 한쪽에 도포하기 시작하고, 비히클 겔(베르베린을 포함하지 않는 G23)을 다른 쪽에 도포하기 시작하였다.
팔자주름(코의 양측)으로부터의 양측 피부 생검을 2-주 국소 치료를 완료한 대상자로부터 수집하였다. 피부 표본을 1.0cm x 0.5cm로 측정된 절개 생검으로 수득하고, 이어서, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 사용하여 조직학적으로 처리하였다. 평가는 숙달된 피부병리학자에 의해 수행되었다.
H&E 염색 결과(도 3 & 4)는 소포 구조가 손상되지 않고 유지되고, G23으로 처리된 피부 영역에 대해 염증 세포 침윤물이 없고(도 3), 반면에 비히클 겔로 처리된 피부에 대해 소포 상피의 진피-표피 경계의 소포주위 영역 공포 변화에서 소포 구조의 파괴, 염증 세포의 다량의 침윤이 있었다(도 4)는 것을 나타내고, 이는 EGFR 억제제-관련 피부 독성을 치료하기 위한 G23의 잠재적 소염성 효과를 나타낸다.

Claims (20)

  1. 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이고, 상기 베르베린은 0.01% 내지 10% w/w의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 침투 증진제를 포함하는, 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 베르베린의 농도가 0.01% 내지 0.3% w/w인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 침투 증진제가 음이온성 침투 증진제인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 음이온성 침투 증진제가 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 침투 증진제가 Tween® 60 및 글리세린을 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 베르베린이 단독 약제학적 활성 성분인, 약제학적 조성물.
  7. 베르베린을 단독 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 베르베린은 약 0.12% w/w의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 수상 및 오일 상을 포함하는 크림 제형이고, 상기 조성물은 침투 증진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물의 pH는 약 5.5인, 베르베린을 단독 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 겔-기제(gel-based) 제형이고, 상기 조성물은 음이온성 침투 증진제를 포함하는, 베르베린을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 음이온성 침투 증진제가 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 베르베린의 약 90%의 평균 입자 크기가 10㎛ 미만인, 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 베르베린의 농도가 0.01% 내지 0.3% w/w인, 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 베르베린이 단독 약제학적 활성 성분인, 약제학적 조성물.
  13. 안면 홍조(red face) 관련 피부 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료 방법.
  14. 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제8항에 따르는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 안면 홍조 관련 피부 장애의 치료 방법.
  15. 표적 요법-유도된 피부과적 독성의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 표적 요법-유도된 피부과적 독성의 치료 및/또는 예방 방법.
  16. 요법-유도된 피부과적 독성의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제8항에 따르는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여함을 포함하는, 요법-유도된 피부과적 독성의 치료 및/또는 예방 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 안면 홍조 관련 피부 장애가 주사(rosacea), 보통여드름, 지루피부염, 광피부염, 접촉피부염 및 스테로이드-유도된 주사양 피부염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 안면 홍조 관련 피부 장애가 주사, 보통여드름, 지루피부염, 광피부염, 접촉피부염 및 스테로이드-유도된 주사양 피부염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 표적 요법이 EGFR, 멀티티로신 키나제(MTK), MEK, 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K), 단백질 키나제 B(AKT) 및 BRAF 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 표적 요법-유도된 피부과적 독성이 구진농포성 발진, 반구진 발진, 홍반, 모세혈관확장 홍조, 손발톱주위염 및 틈새, 모발 변화, 건조증, 점막염, 가려움 및 손발 피부 반응으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 표적 요법이 EGFR, 멀티티로신 키나제(MTK), MEK, 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K), 단백질 키나제 B(AKT) 및 BRAF 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 표적 요법-유도된 피부과적 독성은 구진농포성 발진, 반구진 발진, 홍반, 모세혈관확장 홍조, 손발톱주위염 및 틈새, 모발 변화, 건조증, 점막염, 가려움 및 손발 피부 반응으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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