KR20160094268A - A pharmaceutical composition for treating gastrointestinal diseases - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 유효성분으로 위장질환 치료용 의약 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따르면 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트의 복합제를 제조함에 있어 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 입도를 조절함으로써 라니티딘의 흡습성의 문제를 해소하는 동시에 제제의 안정성과 약물의 생체이용률을 높일 수 있게 된다.The present invention provides a pharmaceutical composition for treating gastrointestinal diseases using ranitidine, sucralfate, and bismuth subcitrate as an active ingredient, and a method for producing the same. According to the present invention, in the preparation of a combination of ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate, the problem of hygroscopicity of ranitidine is solved by controlling the particle size of sucralate and bismuth subcitrate, and at the same time, the stability of the preparation and the bioavailability .
Description
본 발명은 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 유효성분으로 위장질환 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating gastrointestinal diseases using ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate as an active ingredient.
라니티딘(ranitidine)은 H2 수용체 차단을 통해 위산 생성을 억제하는 약물로서 위궤양 또는 역류성 식도염의 치료에 사용되고 있다. 라니티딘은 비스무트 서브시트레이트(bismuth subcitrate) 및 수크랄페이트(sucralfate)와 함께 복합제로 투여하게 되면 위궤양, 십이지장궤양에 뛰어난 치료 효과를 보인다는 사실이 밝혀져(대한민국 특허공고 제1997-006083호, 특허문헌 1), 현재 이들 세 가지 약물을 유효성분으로 포함하는 복합제가 시판 중이다.Ranitidine has been used to treat gastric ulcer or reflux esophagitis as a drug that inhibits the production of gastric acid by blocking H2 receptors. It has been found that ranitidine, when administered in combination with bismuth subcitrate and sucralfate, exhibits an excellent therapeutic effect on gastric ulcer and duodenal ulcer (Korean Patent Publication No. 1997-006083, 1), and a compound containing these three drugs as an active ingredient is currently on the market.
그런데 라니티딘은 흡습성(hygroscopicity)이 강하여 보관 중 함습을 일으켜 정제의 무게 및 성상의 변형을 야기하며(PDA J. Pharm. Sci. Tech. 2009 May-Jun:63(3):223-33), 이로 인해 정제의 붕해시간이 달라지는 문제점을 갖고 있다.However, since ranitidine has a strong hygroscopicity, it causes humidification during storage, resulting in deformation of the weight and properties of the tablet (PDA J. Pharm. Sci. Tech. 2009 May-Jun: 63 (3): 223-33) The disintegration time of the tablets is changed.
또한 라니티딘은 비스무트 서브시트레이트와 혼합하게 될 경우 비스무트 서브시트레이트에 의해 라니티딘의 물성이 변화하는 문제가 발생된다. Further, when the ranitidine is mixed with the bismuth subcitrate, there arises a problem that the physical properties of the ranitidine are changed by the bismuth subcitrate.
이에, 특허문헌 1에서는 라니티딘을 핵정으로 제조하고 비스무트 서브시트레이트와 수크랄페이트를 혼합하여 핵정을 포함하는 이중정으로 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 또한, 특허문헌 2(대한민국 등록특허 제10-0453179호)에서는 라니티딘이 위에서 용출되는 경우 라니티딘이 수크랄페이트에 흡착되어 라니티딘의 흡수율이 낮아지는 문제점을 발견하고, 라니티딘을 함유하는 핵정을 피막 형성 조성물로 피복한 후 비스무트 서브시트레이트와 수크랄페이트와 혼합하여 이중정을 제조하는 방법을 제시한 바 있다. 그러나, 라니티딘을 함유하는 핵정을 피막으로 피복하여 이중정을 제조하는 것은 제조과정을 복잡하게 하고 제조비용을 상승시키는 문제가 있다. 또한 이중정은 동일 용량의 매트릭스 정제에 비해 정제 크기가 크기 때문에, 약물의 용량이 증대될 경우 정제의 크기가 과도하게 커져 환자의 복용편의성을 떨어뜨린다.Thus,
따라서, 라니티딘, 비스무트 서브시트레이트 및 수크랄페이트의 복합제를 제조함에 있어서, 1)라니티딘 자체의 흡습성의 문제, 2)비스무트 서브시트레이트와의 혼합에 따른 라니티딘의 안정성 저하의 문제, 3)세 가지 약물들의 혼합에 의해 발생하는 약물의 흡수율 저하의 문제를 해결하면서도 제조 과정이 간단하고, 환자의 복용편의성을 높이며, 생체이용률은 우수한 복합제를 제조할 필요가 있다.Therefore, in the preparation of a combination of ranitidine, bismuth subcitrate and sucralate, there is a problem of 1) a problem of hygroscopicity of ranitidine itself, 2) a problem of lowering the stability of ranitidine due to mixing with bismuth subcitrate, and 3) There is a need to prepare a complex agent having a simple manufacturing process, high convenience for taking the patient, and excellent bioavailability, while solving the problem of lowering the absorption rate of the drug caused by the mixing of the drugs.
본 발명은 라니티딘, 비스무트 서브시트레이트 및 수크랄페이트의 복합제에 있어서 제제 안정성 및 생체이용률과 관련한 문제점들을 해결하면서 제조 과정은 간단하고 환자의 복용편의성은 높일 수 있는 복합제를 제공하고자 한다.Disclosure of the Invention The present invention aims to provide a complex agent which can solve the problems associated with formulation stability and bioavailability in a complex of ranitidine, bismuth subcitrate and sucralfate, while simplifying the manufacturing process and enhancing the convenience of taking the patient.
본 발명자들의 연구 결과, 라니티딘, 비스무트 서브시트레이트 및 수크랄페이트의 복합제를 제조함에 있어서 비스무트 서브시트레이트와 수크랄페이트의 입도를 조절하면 라티티딘의 함습을 억제하여 제제 안정성을 도모할 수 있을 뿐만 아니라, 약물 간의 물리적 상호작용을 방지하여 이중정을 제조하지 않고도 약물의 생체이용률을 달성할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. As a result of research conducted by the inventors of the present invention, it has been found that by controlling the particle size of bismuth subcitrate and sucralfate in the preparation of a combination of ranitidine, bismuth subcitrate and sucralate, In addition, it has been found that the bioavailability of the drug can be achieved without the physical interactions between the drugs and without the production of double crystals.
구체적으로, 하기 실시예에서는 분쇄기나 각 종류별 메쉬(mesh)를 이용하여 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트를 크기별로 분류하여 입도를 측정하고, 크기별로 분류된 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트를 이용하여 라니티딘과 혼합한 후, 라니티딘의 함습, 제제안정성 및 생체이용률을 관찰하였다. 그 결과, 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 특정 입도 범위 내에서 라니티딘의 함습이 억제되며, 제제 안정성이 유지되고, 또한 약물의 생체이용률도 우수함을 확인하고, 이를 최적 입도로 선택하였다.Specifically, in the following examples, the particle size of sucralfate and bismuth sub-citrate was classified by size using a grinder or mesh of each kind, and the particle size was measured using sucralfate and bismuth sub citrate After mixing with ranitidine, the humidification of ranitidine, formulation stability and bioavailability were observed. As a result, it was confirmed that the humidification of ranitidine was suppressed within a specific particle size range of sucralate and bismuth subcitrate, the preparation stability was maintained, and the bioavailability of the drug was also excellent, and the optimum particle size was selected.
이에 본 발명은 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 유효성분으로 포함하며, 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 위장질환 치료용 의약 조성물을 제공한다:Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases comprising, as an active ingredient, lanitidine, sucralate and bismuth subcitrate, and satisfying one or more of the following conditions:
(a) 수크랄페이트의 평균 입도가 1 내지 25㎛,(a) an average particle size of sucralate of 1 to 25 mu m,
(b) 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 5 내지 90㎛.(b) the average particle size of the bismuth subcitrate is 5 to 90 占 퐉.
본 발명의 의약 조성물에서, 수크랄페이트의 평균 입도는 1 내지 25㎛, 예를 들어, 1 내지 20㎛, 2 내지 25㎛, 2 내지 20㎛, 2 내지 15 ㎛, 3 내지 15㎛, 2 내지 10㎛, 3 내지 10㎛, 3 내지 8㎛, 4 내지 10㎛, 4 내지 8㎛ 등 일 수 있다. In the medicinal composition of the present invention, the mean particle size of sucralfate is 1 to 25 탆, for example, 1 to 20 탆, 2 to 25 탆, 2 to 20 탆, 2 to 15 탆, 3 to 15 탆, 3 to 10 mu m, 3 to 8 mu m, 4 to 10 mu m, 4 to 8 mu m, and the like.
본 발명의 의약 조성물에서, 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도는 5 내지 90㎛, 예를 들어, 5 내지 80㎛, 5 내지 75㎛, 5 내지 70㎛, 10 내지 75㎛, 10 내지 60㎛, 10 내지 50㎛, 15 내지 75㎛, 20 내지 75㎛, 25 내지 70㎛, 25 내지 65㎛, 25 내지 60㎛, 25 내지 55㎛, 25 내지 50 ㎛등 일 수 있다.In the medicinal composition of the present invention, the average particle size of the bismuth subcitrate is 5 to 90 탆, for example, 5 to 80 탆, 5 to 75 탆, 5 to 70 탆, 10 to 75 탆, 25 to 65 占 퐉, 25 to 60 占 퐉, 25 to 55 占 퐉, 25 to 50 占 퐉, and the like.
구체예에서, 수크랄페이트의 평균 입도는 2 내지 25㎛, 또는 2 내지 10㎛일 수 있다.In embodiments, the average particle size of the sucralfate may be from 2 to 25 占 퐉, or from 2 to 10 占 퐉.
구체예에서, 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도는 5 내지 75㎛, 25 내지70 ㎛, 또는 25 내지 50 ㎛일 수 있다.In embodiments, the average particle size of the bismuth subcitrate may be between 5 and 75 mu m, between 25 and 70 mu m, or between 25 and 50 mu m.
한 구체예에서, 수크랄페이트의 평균 입도는 1 내지 25㎛이고, 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도는 5 내지 90㎛일 수 있다.In one embodiment, the average particle size of sucralate is 1 to 25 占 퐉, and the average particle size of bismuth subcitrate is 5 to 90 占 퐉.
다른 구체예에서, 수크랄페이트의 평균 입도는 2 내지 25㎛이고 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도는 5 내지 75㎛일 수 있다. In other embodiments, the average particle size of sucralate may be between 2 and 25 microns and the average particle size of bismuth subcitrate may be between 5 and 75 microns.
또 다른 구체예에서, 수크랄페이트의 평균 입도는 2 내지 10㎛이고 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도는 25 내지 70㎛일 수 있다. In yet another embodiment, the average particle size of sucralate may be between 2 and 10 mu m and the average particle size of bismuth subcitrate may be between 25 and 70 mu m.
비록 구체예로 명시하지 않았다고 하더라도 앞서 예시한 범위 내의 평균 입도를 가진 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트를 조합하여 사용하면 본 발명에서 목적하는 의약 조성물을 얻을 수 있다. Although not specifically described, a combination of sucralate and bismuth subcitrate having an average particle size within the range exemplified above can be used in combination to obtain a desired pharmaceutical composition of the present invention.
본 명세서에서 평균 입도는 부피 또는 질량의 평균으로 각각 분포의 중량 중심으로 Volume weighted Mean D[4,3] 값을 의미한다.In the present specification, the average particle size means the volume weighted mean D [4,3] value as the center of gravity of the distribution as the average of the volume or mass, respectively.
약물 입도의 미분화가 필요한 경우, 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀을 사용하여 분쇄할 수 있다. 또한, 체(sieve)를 사용하여 수행되는 체과법 또는 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용하여 약물의 입도를 세분화할 수 있다. 원하는 입도의 조절 방법에 대해서는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 하기 문헌 참조: [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)].When undifferentiation of the drug particle size is required, a conventional mill capable of pulverizing particles such as a Z-mill, a hammer mill, a ball mill, and a fluid energy mill is used . In addition, the particle size of the drug can be subdivided by using a sieve method or a size classification method such as air current classification. Methods for adjusting the desired particle size are well known in the art. See, for example, Pharmaceutical dosage forms:
본 명세서에서 약물의 입도는 d(X) = Y (여기에서 X 및 Y는 양의 숫자임)와 같은 입도 분포(particle size distribution)를 기준으로도 표현된다. d(X) = Y는 제제 내 어떤 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도 분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X%(%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y 임을 의미한다. 예를 들어, d(10)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 10%가 되는 지점의 입자의 지름을, d(50)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 50%가 되는 지점의 입자의 지름을, d(90)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현한다.Here, the particle size of the drug is also expressed on the basis of a particle size distribution such as d (X) = Y (where X and Y are positive numbers). d (X) = Y represents the cumulative distribution of the particle size distribution of a drug obtained by measuring the particle diameter of a drug in a drug product. X (cumulative% The calculated particle size is Y). For example, d (10) is the diameter of the particle at 10% by accumulating the particle size of the drug in small order, d (50) is the particle size at 50% And d (90) represents the diameter of the particle at 90% by accumulating the particle size of the drug in small order.
본 명세서 내에서 d(X)는 다르게는 d(0.X)로도 표현되는데, d(X)와 d(0.X)는 상호교환적으로 사용 가능하다. 예를 들어, d(50)은 d(0.5)로도 표현되며, d(10) 및 d(90)은 각각 d(0.1) 및 d(0.9)로도 표현된다. In this specification, d (X) is alternatively expressed as d (0.X), where d (X) and d (0.X) are interchangeably usable. For example, d (50) is also expressed as d (0.5), and d (10) and d (90) are also expressed as d (0.1) and d (0.9), respectively.
입도 분포 d(X)가 수, 부피, 또는 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지는 입도 분포를 측정하는데 사용하는 방법에 따라 달라진다. 입도 분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 입도 분포를 측정하는 경우, d(X) 중 X 값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낸다. 특정 방법에 의해 얻어진 입도 분포 측정 결과는 통상적인 실험에 의해 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관관계에 있을 수 있음을 당업자는 잘 알고 있다. 예를 들어, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.The extent to which the particle size distribution d (X) represents the percentage of the total cumulative particle by number, volume, or weight depends on the method used to determine the particle size distribution. Methods of measuring particle size distribution and the types of% associated therewith are known in the art. For example, when the particle size distribution is measured by a well-known laser diffraction method, the X value in d (X) represents the percentage calculated by the volume average. Those skilled in the art are well aware that the results of particle size distribution measurements obtained by a particular method may be correlated with those obtained from other techniques based on experience with conventional experiments. For example, laser diffraction methods respond to the volume of particles to provide volume average particle size, which corresponds to weight average particle size when the density is constant.
본 발명에서 비스무트 서브시트레이트와 수크랄페이트 입자의 평균 입도 및 입도 분포의 측정은 Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면, Malvern Instruments사의 Mastersizer 레이저 회절 장치 등의 시판의 장치를 이용하여 측정한다. 이 장치는 헬륨-네온 레이저빔 및 청색 발광 다이오드를 입자에 조사하면 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나고, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것이다. 측정법은 건식 및 습식법 중 어느 것이라도 가능하지만, 하기 실시예에서는 습식법을 이용하여 측정한 결과를 나타냈다. In the present invention, the average particle size and particle size distribution of bismuth subcitrate and sucralate particles can be measured using a commercially available apparatus based on the laser diffraction / scattering method based on the Mie theory. For example, a commercially available apparatus such as a Mastersizer laser diffraction apparatus manufactured by Malvern Instruments. In this device, scattering occurs when a helium-neon laser beam and a blue light emitting diode are irradiated to a particle, a light scattering pattern appears on the detector, and the light scattering pattern is analyzed according to the Mie theory to obtain a particle diameter distribution. The measurement method can be either a dry method or a wet method, but the measurement results are shown in the following examples using a wet method.
한 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 추가로 수크랄페이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것일 수 있다:In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may further have a particle size distribution of sucralfate satisfying one or more of the following conditions:
1) d(10)은 1 내지 10㎛, 1) d (10) is 1 to 10 mu m,
2) d(50)은 3 내지 25㎛,2) d (50) is 3 to 25 mu m,
3) d(90)은 5 내지 50㎛.3) d (90) is 5 to 50 mu m.
한 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 추가로 비스무트 서브시트레이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것일 수 있다:In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may further have a particle size distribution of bismuth subcitrate satisfying one or more of the following conditions:
1) d(10)은 5 내지 17㎛,1) d (10) is 5 to 17 mu m,
2) d(50)은 20 내지 70㎛,2) d (50) is 20 to 70 mu m,
3) d(90)은 40 내지 130㎛.3) d 90 is from 40 to 130 탆.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 추가로 수크랄페이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하고,In yet another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the particle size distribution of sucralate satisfies one or more of the following conditions:
1) d(10)은 1 내지 10㎛, 1) d (10) is 1 to 10 mu m,
2) d(50)은 3 내지 25㎛,2) d (50) is 3 to 25 mu m,
3) d(90)은 5 내지 50㎛,3) d 90 is 5 to 50 μm,
비스무트 서브시트레이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것일 수 있다:The particle size distribution of the bismuth subcitrate may satisfy one or more of the following conditions:
1) d(10)은 5 내지 17㎛,1) d (10) is 5 to 17 mu m,
2) d(50)은 20 내지 70㎛,2) d (50) is 20 to 70 mu m,
3) d(90)은 40 내지 130㎛.3) d 90 is from 40 to 130 탆.
수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도 또는 입도 분포가 특정 범위 내인 것이 바람직한 것과는 달리 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 라니티딘의 입도는 특별히 제한되지 않는다.Unlike the case where the average particle size or particle size distribution of sucralate and bismuth subcitrate is within a specific range, the particle size of the ranitidine contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
본 발명은 또한 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도 또는 입도 분포가 상기 제시한 범위를 가지며, 수크랄페이트의 용출률이 알비스TM정의 수크랄페이트의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 의약 조성물을 제공한다. 여기에서, 용출률이 동등한 수준을 나타내는지는 의약품동등성시험관리규정에 따라 판단할 수 있다. The present invention also provides a medicinal composition wherein the average particle size or particle size distribution of sucralate and bismuth subcitrate has the above-mentioned range and the dissolution rate of sucralfate is equivalent to the dissolution rate of the albis TM -defined sucralate . Here, whether the dissolution rate shows an equivalent level can be judged in accordance with the drug equivalence test management regulation.
또한, 본 발명은 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도 또는 입도 분포가 상기 제시한 범위를 가지며, 라니티딘과 비스무트 서브시트레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 알비스TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 의약 조성물을 제공한다. 여기에서, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)이 생물학적 동등 수준을 나타내는지는 의약품동등성 기준에 따라 판단할 수 있다. 예를 들어, 약사관련법규집 의약품동등성 시험기준의 생물학적 동등성 시험에 따라 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1) 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그 변환한 평균치의 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내인 경우, 2)의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.In addition, the invention sucralfate and bismuth have an average particle size or particle size distribution of the sub-citrate has the proposed range, ranitidine and bismuth sub citrate as compared Albis TM Jung having the same active ingredient dose blood of biological equivalent level (AUC) and a maximum blood concentration (C max ). Here, it can be judged according to the drug equivalency criteria whether the blood concentration-time curve lower limit (AUC) and the highest blood concentration (C max ) indicate a biological equivalent level. For example, according to the bioequivalence test of the pharmacist equivalence test standard, when the blood concentration-time curve lower limit (AUC) and the highest blood concentration (C max ) of the reference drug and the test drug were log-transformed and statistically processed, If both items meet within the range of log 0.8 to log 1.25 in the 90% confidence interval of the mean difference value, the equivalence test of the drug is considered to be equivalent. However, if the difference between the log-transformed mean values of the comparative evaluation items of the reference drug and the test drug is within the range of log 0.9 to log 1.11, 2) when the comparative dissolution test is performed according to the drug equivalency test standard, If all of the conditions are equivalent under the condition, it is judged to be equivalent.
한편, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트의 함량은 약리적으로 유효하게 작용할 수 있도록 라니티딘 1 내지 2 중량부, 수크랄페이트 6 내지 12 중량부, 비스무트 서브시트레이트 2 내지 4 중량부의 조성비로 구성할 수 있다. The content of ranitidine, sucralfate, and bismuth subcitrate, which are effective ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, is 1 to 2 parts by weight of ranitidine, 6 to 12 parts by weight of sucralfate, And a rate of 2 to 4 parts by weight.
구체적으로, 본 발명의 의약 조성물은 라니티딘 50 내지 300㎎, 수크랄페이트 240 내지 1200㎎, 비스무트 서브시트레이트 80 내지 400㎎을 함유하도록 제조하는 것이 바람직하며, 라니티딘 50 내지 150㎎, 수크랄페이트 240 내지 600㎎, 비스무트 서브시트레이트 80 내지 200㎎을 함유하도록 제조하는 것이 특히 바람직하다.Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably prepared so as to contain 50 to 300 mg of ranitidine, 240 to 1200 mg of sucralate, 80 to 400 mg of bismuth subcitrate, 50 to 150 mg of ranitidine, 240 mg of sucralfate 240 To 600 mg of bismuth subcitrate, and 80 to 200 mg of bismuth subcitrate.
유효 성분 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 부형제를 함유한다. In addition to the active ingredient, the pharmaceutical composition of the present invention contains at least one excipient.
희석제는 고상의 약학적 조성물의 부피를 증가시켜, 환자 및 보호자가 조성물을 함유하는 약학적 제형을 더 용이하게 다룰 수 있게 한다. 고상 조성물에 대한 희석제는 예컨대 미정질 셀룰로오스(예, Avicel®), 미세(microfine) 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화분 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.The diluent increases the volume of the solid pharmaceutical composition so that the patient and the caregiver can more easily handle the pharmaceutical formulation containing the composition. Diluents for solid phase compositions include, for example, microcrystalline cellulose (e.g., Avicel ® ), microfine cellulose, lactose, starch, citron starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugar, dextrates, dextrin, dextrose, Calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylate (eg Eudragit ® ), potassium chloride, powdered cellulose, sodium chloride, sorbitol and talc.
정제와 같은 제형 내에 압착된 고상 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 등의 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, Klucel®), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(예, Methocel®), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon®, Plasdone®), 전호화분 녹말, 알긴산 나트륨 및 전분을 포함한다.Solid pharmaceutical compositions compressed into a formulation, such as tablets, may contain excipients that act, for example, to help bind the active ingredient and other excipients together after compression. Binders for solid pharmaceutical compositions include, but are not limited to, acacia, alginic acid, carbomer (e.g., carbopol), carboxymethylcellulose sodium, dextrin, ethylcellulose, gelatin, guar gum, hydrogenated vegetable oil, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose for example, Klucel ®), hydroxypropyl methyl cellulose (e.g., Methocel ®), liquid glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, methylcellulose, polymethacrylates, povidone (e.g., Kollidon ®, Plasdone ®), arc pollen starch , Sodium alginate and starch.
조성물에 붕해제를 첨가하여 환자의 위 내에서의 압착된 고상의 약학적 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕해제는 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium)(예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 미정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨, 전호화분 녹말, 알긴산, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab®) 및 전분 등을 포함한다.The disintegrant can be added to the composition to increase the dissolution rate of the pressed solid pharmaceutical composition in the stomach of the patient. Disintegrants include hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium (e.g., Ac-Di-Sol ® , Primellose ® ), microcrystalline cellulose, methylcellulose, powder Cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone (eg Kollidon ® , Polyplasdone ® ), guar gum, magnesium aluminum silicate, polacrilin potassium, pregelatinized starch, alginic acid, sodium alginate, sodium starch glycolate for example, and the like Explotab ®) and starch.
분말 조성물을 압착하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이는 제품으로 하여금 피팅(pitting) 및 그 외의 표면 불규칙성을 갖게 할 수 있다. 점착성을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 배출시키기 위해 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 아연과 같은 스테아르산 염, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨,나트륨라우릴설페이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 탈크 등을 포함한다.When a powder composition is pressed to produce a formulation such as a tablet, the composition is subjected to pressure from punches and dyes. Some excipients and active ingredients tend to adhere to the surfaces of punches and dies, which can cause the product to have pitting and other surface irregularities. Lubricants can be added to the composition to reduce tack and ease the release of product from the die. The lubricant may be selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, stearates such as zinc stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate , Sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, talc, and the like.
저장 안정성을 개선하기 위해 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화히드록실톨루엔, 부틸화히드록시아니솔 및 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 보존 및 킬레이트 제제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다Preservative and chelating agents such as alcohols, sodium benzoate, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole and ethylenediamine tetraacetic acid can be added to the intake to a safe level to improve storage stability
본 발명의 의약 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제로 제제화될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, but may be formulated into tablets.
한 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 매트릭스 정제로 제제화될 수 있다. 하기 실시예에 따르면, 본 발명의 의약 조성물은 핵정을 포함하는 이중정의 형태로 제제화하지 않고, 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 입도를 조절한 후 매트릭스 정제로 제제화하였는데, 그럼에도 불구하고 종래의 복합 제제가 갖는 문제점들을 모두 해결하였음을 확인할 수 있다. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into a matrix tablet. According to the following examples, the pharmaceutical composition of the present invention was formulated into a matrix tablet after controlling the particle size of sucralfate and bismuth subcitrate without formulating it into a double definite form including a nucleus tablet. Nevertheless, It can be confirmed that all the problems of the formulation are solved.
본 발명에 따른 의약 조성물을 포함하는 정제는 추가로 코팅기제로 코팅될 수 있다. The tablets comprising the medicinal compositions according to the invention may further be coated with a coating agent.
본 발명의 한 구체예는 라니티딘, 수크랄페이트, 비스무트 서브시트레이트를 유효성분으로 포함하는 나정을 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol)로 코팅한 정제를 제공한다. One embodiment of the present invention provides tablets coated with polyvinyl alcohol as a raw material containing ranitidine, sucralfate, and bismuth subcitrate as an active ingredient.
하기 실시예에서는 코팅기제로서 폴리비닐알코올을 이용하여 코팅을 진행함으로써 보다 우수한 안정성을 확보할 수 있음을 확인하였다.In the following examples, it was confirmed that excellent stability could be secured by coating with polyvinyl alcohol as a coater.
본 발명에 따른 의약 조성물의 제제화 공정을 예를 들어 설명하면 다음과 같다.The pharmaceutical composition of the present invention will be described below.
라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트의 혼합비율을 150:600:200으로 하여 과립을 제조한다. 여기에 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스나 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 등을 기타 결합제로 하여 사용할 수 있다. 그리고 상기 본 발명의 제조방법에 있어서, 과립 조성물의 수분 함량이 전체 중량 대비 11% 이하가 될 때까지 30 내지 60℃의 온도에서 건조함이 바람직하며, 가장 바람직하게는 50℃의 온도로 건조한다. The mixture ratio of ranitidine, sucralfate and bismuth is set to 150: 600: 200 to prepare granules. As the binder, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and polyvinyl pyrrolidone may be used as other binding agents. In the production process of the present invention, drying is preferably performed at a temperature of 30 to 60 ° C, and most preferably at a temperature of 50 ° C, until the moisture content of the granular composition becomes 11% or less of the total weight .
본 발명은 또한 앞서 예시한 입도 범위를 갖는 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 유효성분으로 포함하는 상기 의약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 위장질환 치료 방법 및 위장질환 치료용 의약의 제조를 위한 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 유효성분으로 포함하는 상기 조성물의 용도를 제공한다.The present invention also relates to a gastrointestinal disease treatment method and a gastrointestinal disease treatment method, which comprises administering to a subject in need thereof the above-mentioned pharmaceutical composition comprising as an active ingredient lanitidine, sucralfate and bismuth subcitrate having the above- The present invention provides the use of the composition as an active ingredient, wherein the composition contains ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate for the preparation of pharmaceutical preparations.
본 발명에 있어서, '위장질환'이라 함은 소화기에 발생하는 염증, 궤양 등의 증상 또는 질환을 모두 포함한다. 예를 들어, 위장질환에는 위궤양, 위염, 십이지장궤양, 졸링거엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 마취전 투약(멘델슨 증후군 예방), 수술후 궤양, 비스테로이성 소염진통제(NSAID)로 인한 위ㆍ십이지장궤양을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the term " gastrointestinal disease " includes all symptoms or diseases such as inflammation and ulcer that occur in the digestive system. For example, gastrointestinal disorders include gastric and duodenal ulcers caused by gastric ulcers, gastritis, duodenal ulcers, Solinger-Ellison syndrome, reflux esophagitis, pre-narcotic medication (Mendelson syndrome prevention), postoperative ulcers, But are not limited thereto.
본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the term 'subject' refers to a warm-blooded animal such as a mammal afflicted with a specific disease, disorder or disease and includes, for example, a human, an orangutan, a chimpanzee, a mouse, a rat, a dog, a cattle, , Amount, and the like, but are not limited to these examples.
본 발명에 있어서, '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.In the present invention, " treatment " includes, but is not limited to, alleviating symptoms, temporarily or permanently eliminating the cause of symptoms, or preventing or slowing the appearance of symptoms and progression of a disease, disorder or disease.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 의약 조성물은 1일 1 내지 3회 투여할 수 있으며, 라니티딘을 기준으로 1회 50 내지 150mg의 범위로 복용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.An effective amount of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention means an amount required to achieve the treatment of the disease. Accordingly, the present invention is not limited to the particular type of the disease, the severity of the disease, the kind and amount of the active ingredient and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the patient's age, body weight, general health status, sex and diet, Rate of administration, duration of treatment, concurrent medication, and the like. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered 1 to 3 times a day, and may be administered in the range of 50 to 150 mg once per day based on the ranitidine, but is not limited thereto.
본 발명에 따르면 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트의 복합제를 제조함에 있어 수크랄페이트와비스무트 서브시트레이트의 입도를 조절함으로써 라니티딘의 흡습성과 제제의 안정성과 관련한 문제점을 해결하면서도 제조 과정이 간단하고, 생체이용률은 우수한 복합제를 제조할 수 있게 된다.According to the present invention, by controlling the particle size of sucralfate and bismuth subcitrate in the preparation of a combination of ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate, problems of hygroscopicity of ranitidine and stability of the preparation are solved, And can produce a complex agent having excellent bioavailability.
도 1 및 2는 각각 제조예 12, 15 및 16과 제조예 14 및 17의 정제를 투여한 피험자의 혈장 중 비스무트 서브시트레이트의 평균 농도 추이를 보여준다. 도 2는 도 1을 확대하여 나타낸 것이다.
도 3 내지 5는 각각 제조예 12, 15 및 16의 정제를 투여한 피험자의 혈장 중 라니티딘 평균 농도 추이를 보여준다.Figs. 1 and 2 show the average concentrations of bismuth subcitrate in blood plasma of the subjects to which tablets of Preparation Examples 12, 15 and 16 and Preparation Examples 14 and 17 were administered, respectively. Fig. 2 is an enlarged view of Fig.
Figs. 3 to 5 show the average concentrations of ranitidine in the plasma of the subjects to which tablets of Production Examples 12, 15 and 16 were administered, respectively.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention and methods of achieving them will become apparent with reference to the embodiments described in detail below. The present invention may, however, be embodied in many different forms and should not be construed as being limited to the embodiments set forth herein. Rather, these embodiments are provided so that this disclosure will be thorough and complete, and will fully convey the scope of the invention to those skilled in the art. Is provided to fully convey the scope of the invention to those skilled in the art, and the invention is only defined by the scope of the claims.
[[ 실시예Example ]]
실시예Example 1: 수크랄페이트 및 비스무트 1: sucralfate and bismuth 서브시트레이트의Sub-rate 입도 조절 Grain size control
표 1의 미분화 전 원료 입도를 갖는 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 실험에 사용하였다.Ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate having pre-micrometer raw material particle sizes shown in Table 1 were used in the experiment.
원료 입도는 입자도 측정기(Malvern Mastersizer 2000 / Hydro S)를 이용하여 습식 방법으로 다음과 같은 조건으로 측정하였다. The raw material particle size was measured by a wet method using a particle size analyzer (Malvern Mastersizer 2000 / Hydro S) under the following conditions.
<입도 분포 측정 조건>≪ Conditions for measuring particle size distribution &
장치: 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 Malvern Mastersizer 2000 / Hydro S(Malvern)Apparatus: Laser diffraction particle size analyzer Malvern Mastersizer 2000 / Hydro S (Malvern)
습식 유닛 Hydro 2000S Wet Unit Hydro 2000S
샘플 사용량: 1gSample usage: 1 g
샘플 굴절률: 1.520 Sample refractive index: 1.520
샘플 측정 시간: 10초Sample measurement time: 10 seconds
백그라운드 측정 시간: 10초Background measurement time: 10 seconds
해석 모델: General purpose Analytical model: General purpose
계산 감도: Normal Calculation sensitivity: Normal
입자 형상: IrregularParticle shape: Irregular
해석 범위: 0.020~2000㎛Interpretation range: 0.020 ~ 2000㎛
라니티딘은 특별한 입도 조절 없이 이후 실험에 그대로 사용하였다. Ranitidine was used in the subsequent experiments without special particle size control.
수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트는 제트 밀과 분쇄기를 이용하거나 또는 메쉬를 이용하여 미분화하여 입도를 조절하였다. Sucralate and bismuth subcitrate were micronized and granulated using a jet mill and a pulverizer or using a mesh.
미분화시킨 후, 평균 입도와 입도 분포에 따라 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트 원료를 수크랄페이트 1 내지 6, 및 비스무트 서브시트레이트 1 내지 5로 구분하고, 하기의 표 2 및 3에 각각 기재하였다.After pulverization, sucralate and bismuth subcitrate raw materials were classified into
((
미분화전Before undifferentiation
))
((
미분화전Before undifferentiation
))
각기 다른 원료 입도 조합을 갖는 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 포함하는 제제를 제조하여 제제의 안정성, 약물의 적절한 용출율 및 생체이용률을 확보할 수 있는 약물의 입도를 선택하고자 하였다. A formulation containing ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate with different raw material particle size combinations was prepared to select the particle size of the drug to ensure stability of the formulation, proper dissolution rate of the drug, and bioavailability.
이에 하기 실험예에서는 각기 다른 입도 조합을 갖는 원료를 이용하여 표 4의 조성에 따라 제제화한 후 이후 실험을 진행하였다. In the following Experimental Example, the raw materials having different particle size combinations were formulated according to the composition of Table 4, and then the experiment was conducted.
실험예Experimental Example 1: 수크랄페이트의 입도 조절 1: Grain size control of sucralfate
수크랄페이트의 입도 조절에 따른 수크랄페이트의 용출률 변화를 확인하기 위하여, 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이 라니티딘과 비스무트 서브시트레이트의 입도는 고정한 채, 수크랄페이트의 입도만 변경한 입도 조합을 갖는 원료를 이용하여 상기 표 4의 조성에 따라 제제화한 후 이후 실험을 진행하였다. In order to confirm the change of the dissolution rate of sucralfate by controlling the particle size of sucralate, as shown in Table 5, the particle size of the sucralfate was changed while the particle size of lanitidine and bismuth subcitrate was fixed, Were prepared according to the composition of Table 4, and then the experiment was conducted.
원료 입도가 상이한 점을 제외하고는, 표 4에 기재된 동일한 조성에 따라 건식과립 또는 정제수(또는 정제수와 에탄올의 혼합용매)를 이용하여 통상의 방법에 의한 습식과립을 제조하고, 50 ℃에서 건조한 후 18 mesh로 정립하였다. 이후 제조된 과립물을 타정 및 코팅하여 매트릭스 정제로 제조하였다. 코팅은 PVA 3% 코팅하였으며, 성상은 연두색의 장방형 필름코팅정제이다. Wet granules were prepared by a conventional method using dry granules or purified water (or a mixed solvent of purified water and ethanol) according to the same composition shown in Table 4, except that the raw material granules were different, and dried at 50 캜 18 mesh. The resulting granules were then tableted and coated to produce matrix tablets. The coating was coated with 3% of PVA, and the properties were a green-yellow rectangular film-coated tablet.
상기 제조예 1 내지 6의 정제를 가지고 수크랄페이트의 비교용출시험을 실시하였다. 수크랄페이트의 경우, 생체 내 흡수가 안되기 때문에 생물학적 동등성시험을 진행하지 않고 비교용출 결과로 대체하였으며, 대조약은 대웅제약의 알비스TM정을 사용하였다. 비교용출시험은 의약품동등성시험관리규정 제3조 제1항 제1호에 따라 실시하였으며, 용출액은 pH 1.2를 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출액 온도 37 ± 0.5 ℃, 50rpm에서 2시간동안 진행하였으며, HPLC법을 이용하였다. Comparative elution tests of sucralate were carried out with the tablets of Preparation Examples 1 to 6 above. In the case of sucralfate, it was replaced with the comparative dissolution results without proceeding the bioequivalence testing because andoegi in vivo absorption, the reference product is used the definition of Albis TM Daewoong Pharm. The comparative dissolution test was carried out in accordance with Article 3 (1) (1) of the Pharmaceutical Equivalency Test Management Regulation. The pH of the eluate was 1.2, and the eluent temperature was 37 ± 0.5 C for 2 hours at 50 rpm and HPLC method was used.
#용출기# Eluent
-제조사 : VARIAN- Manufacturer: VARIAN
-모델명 : VK7025 Vk8000- Model name: VK7025 Vk8000
#HPLC 분석법 # HPLC Method
-HPLC equipment :Waters-HPLC equipment: Waters
-Analytical column :Aminopropylsilyl silica gel (4.6 x250 mm, 5㎛)-Analytical column: Aminopropylsilyl silica gel (4.6 x 250 mm, 5 탆)
-Mobile phase : buffer solution : acetonitrile = 9 : (0.45㎛멤브레인 필터로 여과)-Mobile phase: buffer solution: acetonitrile = 9: (filtration with 0.45 μm membrane filter)
(buffer solution :황산암모늄 79.3g을 취하여 물을 넣어 1000mL로 한 후 인산으로 pH 3.5로 조절) (buffer solution: 79.3 g of ammonium sulfate, water was added to make 1000 mL, and adjusted to pH 3.5 with phosphoric acid)
-Column temperature: 25℃-Column temperature: 25 ℃
-Flow rate : 1.0ml/min-Flow rate: 1.0 ml / min
-detector : 시차굴절계-detector: differential refractometer
-Injection volume : 50㎕-Injection volume: 50 μ
시간(분)division/
Time (minutes)
상기와 같이 비교용출시험을 진행하였고, 그 결과 표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 수크랄페이트 4 내지 6로 나타낸 입도를 갖는 수크랄페이트를 사용한 제조예 4 내지 6의 정제가 대조약과 동등한 수크랄페이트의 용출률을 보임을 확인하였다. 동등성 판단기준은 의약품동등성시험관리규정 제21조 제1항에 따라 비교하였을 때 대조약의 평균용출률이 규정된 시험시간 내에 85% 이상 용출하여 대조약의 평균용출률이 40%, 85% 부근인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내이면 동등한 것으로 판단하였다.As a result, as shown in Table 6, the tablets of
실험예Experimental Example 2: 비스무트 2: bismuth 서브시트레이트의Sub-rate 입도 조절 Grain size control
상기 실험예 1의 결과를 근거로 수크랄페이트는 표 2의 수크랄페이트 4 내지 6로 나타낸 입도의 원료를 사용하는 것이 바람직하다고 판단하였고, 이에 수크랄페이트의 입도를 '수크랄페이트 6'의 입도로 고정한 후, 비스무트 서브시트레이트의 입도를 조절하여 비스무트의 입도에 따른 정제의 안정성을 평가해 보고자 하였다. Based on the results of Experimental Example 1, sucralfate was judged to be preferable to use a raw material having a particle size represented by
표 7의 입도 조합을 갖는 원료를 이용하여 상기 표 4의 조성에 따라 제제화한 후 이후 실험을 진행하였다. The raw materials having the particle size combinations shown in Table 7 were formulated according to the composition of Table 4, and then the experiment was conducted.
원료 입도가 상이한 점을 제외하고는, 표 4에 기재된 동일한 조성에 따라 라니티딘, 수크랄페이트 및 비스무트 서브시트레이트를 건식과립 또는 정제수(또는 정제수와 에탄올의 혼합용매)를 이용하여 통상의 방법에 따라 습식 과립을 제조하고, 50 ℃에서 건조한 후 18 mesh로 정립하였다. 이후 제조된 과립물을 타정하여 매트릭스 정제로 제조하여 실온안정성을 평가하였다. Ricinoleate and bismuth subcitrate were prepared according to a conventional method using dry granules or purified water (or a mixed solvent of purified water and ethanol) according to the same composition as shown in Table 4, except that the raw material particle size was different. Wet granules were prepared, dried at 50 < 0 > C and then sized 18 mesh. The resulting granules were then tableted to prepare matrix tablets, and the stability at room temperature was evaluated.
그 결과, 표 8에 나타낸 바와 같이, 제조예 8, 9, 10과 같은 특정 입도에서 성상 및 수분함량이 모두 양호함을 확인하였다. 이는 라니티딘이 비스무트 서브시트레이트와 혼합하게 될 경우 비스무트 서브시트레이트에 의해 라니티딘의 물성이 변하는 문제점이 개선된 것으로 특정 입도에서 약물 간의 물리적인 상호작용이 억제된 결과로 예측된다. As a result, as shown in Table 8, it was confirmed that the properties and moisture content were all good at the specific particle sizes as in Production Examples 8, 9, and 10. This is an improvement in the problem that the physical properties of ranitidine are changed by the bismuth subcitrate when the ranitidine is mixed with the bismuth subcitrate, which is predicted as a result of inhibiting the physical interaction between the drugs at specific particle sizes.
비스무트 서브시트레이트에 의해 라니티딘의 물성이 변하는 문제점을 개선하는 것으로 나타난 상기 제조예 8, 9, 10의 제제의 입도 조합이 제제 안정성, 수분 흡수성 및 생체이용률의 측면에서 적합한지 추가로 확인하고자 이후 실험을 진행하였다.In order to further confirm whether the particle size combinations of the preparations of Preparation Examples 8, 9 and 10 are improved in terms of formulation stability, water absorbency and bioavailability, it was found that the following experiment .
실험예Experimental Example 3: 코팅 기제의 선정을 위한 비교 안정성 시험 3: Comparative stability test for selection of coating agent
상기의 제조예 9의 나정을 바탕으로 라니티딘의 추가 함습을 방지하기 위해 코팅기제 선정을 위한 시험을 진행하였다. 제조예 9의 나정을 PVA(polyvinyl alchol)(제조예 12), 및 HPMC(제조예 13)로 각각 코팅하였다(나정 대비 3중량%). 그 후 코팅 정제들의 실온 안정성 시험을 진행하였다. 그 결과 두 샘플 모두 성상은 적합이나, PVA를 코팅한 제조예 12의 정제가 수분함량 시험에서 유의적인 변화가 없이 우수한 방습효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.Based on the results of the above preparation example 9, a test for the selection of a coater was conducted in order to prevent the addition of ranitidine. The foil of Production Example 9 was coated with polyvinyl alchol (Production Example 12) and HPMC (Production Example 13), respectively (3% by weight). Thereafter, the room temperature stability test of the coated tablets was carried out. As a result, it was confirmed that the properties of both samples were favorable, but that the tablets of Production Example 12 coated with PVA showed excellent moisture-proof effect without significant change in moisture content test.
상기와 같이 진행된 시험을 바탕으로 코팅기제를 PVA로 선정하고, 제조예 7, 8, 10, 11의 나정에 3중량%의 PVA를 코팅하여 각각 제조예 14, 15, 16, 17의 코팅 정제를 제조하였다. 이후, 이들 코팅 정제를 이용하여 하기 실험예를 수행하였다.PVA was used as a coating agent on the basis of the above-mentioned test, and 3% by weight of PVA was coated on the rims of Production Examples 7, 8, 10 and 11 to prepare coating preparations of Production Examples 14, 15, 16 and 17, respectively . The following experimental examples were then carried out using these coated tablets.
실험예Experimental Example 4: 제제 안정성 평가 4: Evaluation of formulation stability
상기 제조예 12, 14, 15, 16 및 17의 코팅 정제에 대해 실온/가속 안정성 시험을 진행하였고, 그 결과를 표 10에 기재하였다. 제조예 12, 15 및 16의 정제의 경우, 성상 및 함량 붕해시험이 모두 기준에 적합함을 보였고, 제조예 14 및 17의 경우는 성상에서 부적합함을 보여 이후의 함량 및 붕해시험은 중단하였다. The coated tablets of Preparation Examples 12, 14, 15, 16 and 17 were subjected to a room temperature / accelerated stability test. The results are shown in Table 10. In the case of tablets of Preparation Examples 12, 15 and 16, both the property and content disintegration tests were found to be in conformity with the standards, and in Preparation Examples 14 and 17, the contents and disintegration tests were discontinued.
실험예Experimental Example 5: 약물 5: Drugs 입도에In size 따른 제제 내 수분 함량 변화 Changes in moisture content in the formulation
상기 제조예 12, 14, 15, 16 및 17의 코팅 정제를 이용하여 수분함량 시험을 다음과 같이 진행하였다. 실온에서 6 개월 동안 진행하였으며, 수분측정 방법은 대한민국약전의 일반시험법 중 칼피셔법을 이용하여 수분함량을 측정하였다. 이는 메탄올 등의 저급 알코올 및 피리딘 등 유기염기의 존재 하에서 물이 요오드 및 이산화황과 정량적으로 반응하는 것을 이용하여 수분을 측정하는 방법으로 사용된 시약은 수분측정용 메탄올을 사용하여 진행하였고, 샘플은 정제를 분쇄하여 약 200mg을 취해 진행하였다. The moisture content test was carried out as follows using the coated tablets of Preparation Examples 12, 14, 15, 16 and 17. The water content was measured by the Karl Fischer method in the general test method of the Korean Pharmacopoeia. The reagent used for the measurement of water using a reaction of water with iodine and sulfur dioxide quantitatively in the presence of a lower alcohol such as methanol and an organic base such as pyridine was conducted using methanol for moisture measurement and the sample was purified Was pulverized to obtain about 200 mg.
표 11의 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 12, 15 및 16의 정제는 수분함량 기준에 적합하였지만, 제조예 14 및 17의 정제는 실온 안정성 6개월 시험에서 성상 부적합으로 인해 추가 수분시험은 진행하지 않았다. 이와 같은 결과를 바탕으로 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 입도에 의해 라니티딘의 함습이 억제됨을 확인할 수 있었고, PVA 코팅을 통해 보다 우수한 제품의 안정성을 확인할 있었다.As can be seen from the results in Table 11, the tablets of
실험예Experimental Example 6: 6: 입도의Granular 차이에 따른 PK 시험 결과 PK test results based on difference
상기 제조예 12, 14, 15, 16 및 17의 코팅 정제를 이용하여, 건강한 피험자를 대상으로 PK 시험을 진행하였다. AUC와 Cmax 2가지 비교평가항목의 로그 변환한 값에 대해서 비스무트 서브시트레이트와 라니티딘으로 각각 분산분석을 실시하였다. Using the coated tablets of
의약품동등성 기준은 약사관련법규집 의약품동등성 시험기준의 생물학적 동등성 시험에 따라 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1)대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그 변환한 평균치의 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내인 경우, 2)의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.The drug equivalence criteria were calculated by logarithmically transforming the blood concentration-time curve backward (AUC) and peak blood concentration (C max ) of the reference drug and the test drug according to the bioequivalence test of the drug equivalence test standard of the pharmacist- If both items meet within the range of log 0.8 to log 1.25 in the 90% confidence interval of the mean difference value, the equivalence test of the drug is considered to be equivalent. However, if the difference between the log-transformed mean values of the comparative evaluation items of the reference drug and the test drug is within the range of log 0.9 to log 1.11, 2) when the comparative dissolution test is performed according to the drug equivalency test standard, If all of the conditions are equivalent under the condition, it is judged to be equivalent.
대조약으로 ㈜대웅제약의 알비스TM정을 사용하였다.We used Albis TM tablets from Daewoong Pharm.
도 1 및 2는 각각 12, 14, 15, 16 및 17의 정제를 투여한 피험자의 혈중 약물 농도 데이터로부터 구한 비스무트 서브시트레이트의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)의 생체이용률 파라미터에 대해 통계적으로 그래프화한 것을 종합한 것이고, 도 3 내지 5는 각각 제조예 12, 15 및 16의 정제를 투여한 피험자의 혈중 약물 농도 데이터로부터 구한 라니티딘의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)의 생체이용률 파라미터에 대해 통계적으로 그래프화한 것이다. 제조예 12, 15 및 16의 정제와 제조예 14 및 17의 정제들은 모두 라니티딘과 수크랄페이트의 입도가 동일하고 부형제 및 코팅기제도 동일한데 비스무트 서브시트레이트의 입도만 다른 정제들로서, 도 1 및 2의 PK 시험 결과를 보면, 비스무트 서브시트레이트의 입도에 따라 그의 생체이용률이 달라짐을 확인할 수 있다. 즉, 비스무트 시트레이트의 생체이용률이 적합한 구간을 입도를 통해 확인할 수 있으며, 추가로 진행된 라니티딘의 생체이용률 역시 동등함을 확인할 수 있다. FIGS. 1 and 2 show the blood concentration-time curve subscale (AUC) and the maximum blood concentration (C max ) of bismuth subcitrate obtained from the blood drug concentration data of subjects administered tablets of 12, 14, 15, 3 to 5 are graphs showing blood concentration-time curves of ranitidine obtained from blood drug concentration data of subjects administered with tablets of Production Examples 12, 15 and 16, respectively, (AUC) and maximum blood concentration (C max ) bioavailability parameters. The tablets of Preparation Examples 12, 15 and 16 and the tablets of Preparation Examples 14 and 17 are tablets having the same particle sizes of ranitidine and sucralate and different granules of bismuth subcitrate, , The bioavailability of bismuth subcitrate varies according to the particle size of bismuth subcitrate. That is, it can be confirmed that the range of bioavailability of the bismuth citrate is suitable through the particle size, and the bioavailability of the further developed lanitidine is also equivalent.
제조예 12의 정제에 대한 PK 시험 결과를 대조약의 PK 시험 결과와 비교하였다. 그 결과, 비스무트 서브시트레이트의 경우 AUC는 0.8749~1.1967, Cmax는 0.8681~1.12342로 PK가 동등함을 확인하였다. 라니티딘 역시 AUC 0.9282~1.1213, Cmax 0.9282~1.1539로 동등하였다.The PK test results for the tablets of Preparation Example 12 were compared with the PK test results of the reference drug. As a result, in the case of bismuth sub citrate, the AUC was 0.8749 to 1.1967, and the C max was 0.8681 to 1.12342, confirming that PK was equivalent. Ranitidine was also equivalent to AUC 0.9282 to 1.1213, C max 0.9282 to 1.1539.
제조예 15의 정제에 대한 PK 시험 결과, 비스무트 서브시트레이트의 AUC는 0.7672~1.1624, Cmax는 0.7717~1.1633로 하한치가 부적합하여 PK가 비동등하였으나, 상기의 생동 예외규정에 따라 동등함을 확인하였다. 라니티딘은 AUC 0.9029~1.0108, Cmax 0.8151~1.0280로 동등하였다.As a result of the PK test on the tablets of Production Example 15, the AUC of bismuth subcitrate was 0.7672 to 1.1624, and the C max was 0.7717 to 1.1633. The lower limit of the bismuth subcitrate was 0.7717 to 1.1633, Respectively. The ranitidine was equivalent to AUC 0.9029 to 1.0108, C max 0.8151 to 1.0280.
제조예 16의 정제에 대한 PK 시험 결과, 비스무트 서브시트레이트의 AUC는 1.1058~1.2785, Cmax는 1.0545~1.3188로 상한치가 부적합하여 PK가 비동등하였으나, 역시 상기의 생동 예외규정에 따라 역시 동등함을 확인하였다. 라나티딘 또한 AUC 0.9085~1.0084, Cmax 0.8912~1.0411로 동등하였다.As a result of the PK test for the purified preparation of Production Example 16, the AUC of bismuth subcitrate was 1.1058 to 1.2785, the C max was 1.0545 to 1.3188, and the upper limit was inadequate due to the inactivation of PK, Respectively. Lanatidine was also equal to AUC 0.9085 to 1.0084, C max 0.8912 to 1.0411.
한편, 제조예 14의 정제에 대한 PK 시험 결과, 비스무트 서브시트레이트의 AUC는 0.5906~0.7805, Cmax는 0.4538~0.6794로 하한치가 PK가 비동등함을 확인하였다.On the other hand, as a result of the PK test on the tablets of Production Example 14, it was confirmed that the AUC of bismuth subcitrate was 0.5906 to 0.7805 and the Cmax was 0.4538 to 0.6794.
한편, 제조예 17의 정제에 대한 PK 시험 결과, 비스무트 서브시트레이트의 AUC는 1.8565~2.7649, Cmax는 2.0868~3.1544로 상한치가 부적합하여 PK가 비동등하였다.On the other hand, as a result of the PK test on the tablets of Production Example 17, the AUC of bismuth subcitrate was 1.8565 to 2.7649 and the C max was 2.0868 to 3.1544, indicating that the upper limit of the bismuth subcitrate was inadequate.
결과적으로, 제조예 12, 15 및 16의 정제는 수크랄페이트와 비스무트 서브시트레이트의 적절한 입도 조절을 통해 라니티딘의 함습을 억제하고, 약물 혼합에 따른 물성변화를 개선하는 동시에 우수한 생체이용률을 제공하는 복합제로서 사용할 수 있음이 확인되었다.As a result, the tablets of
Claims (19)
(a) 수크랄페이트의 평균 입도가 1 내지 25㎛,
(b) 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 5 내지 90㎛.A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases comprising, as an active ingredient, ranitidine, sucralfate and bismuth subcitrate, and satisfying one or more of the following conditions:
(a) an average particle size of sucralate of 1 to 25 mu m,
(b) the average particle size of the bismuth subcitrate is 5 to 90 占 퐉.
수크랄페이트의 평균 입도가 2 내지 25㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of sucralate is 2 to 25 占 퐉.
수크랄페이트의 평균 입도가 2 내지 10㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of sucralate is 2 to 10 占 퐉.
비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 5 내지 75㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of bismuth subcitrate is 5 to 75 占 퐉.
비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 25 내지 70㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of bismuth subcitrate is 25 to 70 占 퐉.
비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 25 내지 50㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of bismuth subcitrate is 25 to 50 占 퐉.
수크랄페이트의 평균 입도가 1 내지 25㎛이고, 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 5 내지 90㎛인 위장질환 치료용 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the mean particle size of sucralate is 1 to 25 占 퐉 and the average particle size of bismuth subcitrate is 5 to 90 占 퐉.
수크랄페이트의 평균 입도가 2 내지 25㎛이고 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 5 내지 75㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of sucralate is 2 to 25 占 퐉 and the average particle size of bismuth subcitrate is 5 to 75 占 퐉.
수크랄페이트의 평균 입도가 2 내지 10㎛이고 비스무트 서브시트레이트의 평균 입도가 25 내지 70 ㎛인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the average particle size of sucralate is 2 to 10 占 퐉 and the average particle size of bismuth subcitrate is 25 to 70 占 퐉.
추가로 수크랄페이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것인 위장질환 치료용 의약 조성물:
1) d(10)은 1 내지 10㎛,
2) d(50)은 3 내지 25㎛,
3) d(90)은 5 내지 50㎛.The method according to claim 1,
Wherein the particle size distribution of sucralate satisfies at least one of the following conditions:
1) d (10) is 1 to 10 mu m,
2) d (50) is 3 to 25 mu m,
3) d (90) is 5 to 50 mu m.
추가로 비스무트 서브시트레이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것인 위장질환 치료용 의약 조성물:
1) d(10)은 5 내지 17 ㎛,
2) d(50)은 20 내지 70㎛,
3) d(90)은 40 내지 130㎛.The method according to claim 1,
Wherein the particle size distribution of bismuth subcitrate satisfies at least one of the following conditions:
1) d (10) is 5 to 17 mu m,
2) d (50) is 20 to 70 mu m,
3) d 90 is from 40 to 130 탆.
추가로 수크랄페이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하고,
1) d(10)은 1 내지 10㎛,
2) d(50)은 3 내지 25㎛,
3) d(90)은 5 내지 50㎛,
비스무트 서브시트레이트의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것인 위장질환 치료용 의약 조성물:
1) d(10)은 5 내지 17㎛,
2) d(50)은 20 내지 70㎛,
3) d(90)은 40 내지 130㎛.The method according to claim 1,
Wherein the particle size distribution of sucralate satisfies at least one of the following conditions,
1) d (10) is 1 to 10 mu m,
2) d (50) is 3 to 25 mu m,
3) d 90 is 5 to 50 μm,
A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases, wherein the particle size distribution of bismuth subcitrate satisfies at least one of the following conditions:
1) d (10) is 5 to 17 mu m,
2) d (50) is 20 to 70 mu m,
3) d 90 is from 40 to 130 탆.
수크랄페이트의 용출률이 알비스TM정의 수크랄페이트의 용출률과 동등한 수준인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein the dissolution rate of sucralfate is equivalent to the dissolution rate of the albis TM -defined sucralate.
상기 의약 조성물 내 라니티딘과 비스무트 서브시트레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 알비스TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것인 의약 조성물.The method according to claim 1,
Wherein said ranitidine and bismuth subcitrate in said pharmaceutical composition exhibit a biological equivalent level of blood concentration-time curve back-off (AUC) and peak blood concentration ( Cmax ) compared to an Albis TM tablet having the same active ingredient capacity .
상기 의약 조성물은 라니티딘 50 내지 300㎎, 수크랄페이트 240 내지 1200㎎ 및 비스무트 서브시트레이트 80 내지 400㎎을 포함하는 것인 의약 조성물.15. The method according to any one of claims 1 to 14,
Wherein the medicinal composition comprises 50 to 300 mg of ranitidine, 240 to 1200 mg of sucralate and 80 to 400 mg of bismuth subcitrate.
상기 의약 조성물은 정제의 형태로 제제화된 것인 의약 조성물.15. The method according to any one of claims 1 to 14,
Wherein the medicinal composition is formulated in the form of a tablet.
상기 의약 조성물은 매트릭스 정제의 형태로 제제화된 것인 의약 조성물.15. The method according to any one of claims 1 to 14,
Wherein said medicinal composition is formulated in the form of a matrix tablet.
상기 정제는 코팅기제로 코팅된 것인 의약 조성물.18. The method of claim 17,
Wherein the tablet is coated with a coating agent.
상기 코팅기제는 폴리비닐알코올인 의약 조성물.19. The method of claim 18,
Wherein the coater agent is polyvinyl alcohol.
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