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KR20160089929A - 신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트, 이의 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트, 이의 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20160089929A
KR20160089929A KR1020150009327A KR20150009327A KR20160089929A KR 20160089929 A KR20160089929 A KR 20160089929A KR 1020150009327 A KR1020150009327 A KR 1020150009327A KR 20150009327 A KR20150009327 A KR 20150009327A KR 20160089929 A KR20160089929 A KR 20160089929A
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camsylate
tenofovir disoproxil
tenofovir
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disoproxil
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Abstract

본 발명은 신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트, 특정 X-선 분말 회절 패턴으로 정의되는 이의 신규 결정형 및 상기 신규 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 비흡습성이므로 장기간 보관하여도 초기 무수물 수준의 낮은 함수량을 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 기존의 사용되는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트에 비해 열 및/또는 수분에 대해 안정하며 우수한 물리화학적 성질을 나타내므로 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 물리화학적 특성으로 인해 야기되는 제제학적 단점을 해결하여 우수한 제제가공성을 갖는다. 또한, 부식성이 없으며 인체에 무해하므로 제조상 안전하고 취급이 용이하므로 약물의 대량 생산에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트, 이의 결정형 및 이의 제조방법{Tenofovir disoproxil camsylate, a novel crystal form thereof and a preparation method thereof}
본 발명은 신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트, 특정 X-선 분말 회절 패턴으로 정의되는 이의 신규 결정형 및 상기 신규 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
테노포비어 디소프록실(Tenofovir disoproxil; TD)는 IUPAC 명 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)포스포릴)비스(옥시)비스(메틸렌) 이소프로필 디카보네이트의 화합물로, HIV-1 감염 및 B형 간염의 치료에 유용하게 사용되는 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체이다. 그러나, 수분의 영향으로 안정성에 심각한 문제가 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 예컨대, TD는 수분을 흡수하여 가수분해되어 불순물인 테노포비어 디소프록실 모노에스테르와 포름알데하이드를 발생시키며, 상기 포름알데하이드는 TD의 N6-아민기와 축합반응을 일으켜 또 다른 불순물인 테노포비어 디소프록실 이량체(Tenofovir disoproxil dimer)를 형성하는 것으로 보고되었다(Pharmaceutical Research, 2001, 18: 234-237; Pharmaceutical Research, 2000, 17: 1098-1103).
이와 같이, 테노포비어 디소프록실은 열 및 수분에 대한 안정성을 확보하기 어려워 장기간 원료를 보관하거나 완제품으로 제조시 보관 및/또는 제조 환경 및 기후에 따른 세심한 주의를 필요로 하며 흡습으로 인하여 공정상 관리가 어렵거나 번거로운 단점이 있다. 따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용하고자 한다.
시판되는 약물에서는 주로 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(Tenofovir disoproxil fumarate; TDF)의 형태로 사용되며, 이는 테노포비어 디소프록실과 푸마르산이 1:1로 혼합된 염 형태의 화합물로서, 체내 흡수시 수분을 흡수하여 가수분해되는 전구약물(prodrug)이며, HIV-1 감염 및 B형 간염의 치료에 유용하게 사용되는 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체이다.
TDF는 강한 항바이러스 효과와 더불어 내성발현이 없는 장점을 가지므로, 미국 간학회, 유럽 간학회 가이드라인에서 간염 치료를 위한 1차 약제로 권장되고 있다. 또한 미국 식약청(FDA)의 약제 태아 위험도 분류 기준에서 B 등급(동물연구에서 태아 위험도가 없는 약)으로 임산부에게 처방 가능한 약제로 분류된 물질이다. B형 간염 치료제는 통상적으로 장기간 복용해야 한다는 점에서 약물의 안정성 및 장기간 보관 가능성은 매우 중요하다. 그러나, TDF는 보관 상태에 따라 유연물질의 증가로 인해 유효성분의 함량이 낮아지는 현상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 현상은 유효 활성물질의 물리적 불안정성의 원인이 될 뿐만 아니라 이를 유효성분으로 함유하는 제제 자체의 용량 정확도를 신뢰하기 어려우며, 나아가 상기 제제의 품질을 저하시키는 문제로 발전할 수 있다.
상기 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(미국등록특허 5,935,946호) 이외에도 숙시네이트(국제특허 WO2010/142761), 말레이트(중국공개특허 101985454호), L-타르트레이트, 옥살레이트, 사카레이트, 시트레이트, 살리실레이트(이상 국제특허 WO2009/074351호), 오로테이트(한국등록특허 10-1458330호) 및 아스파테이트(한국등록특허 10-1439255호) 등의 염이 개발되었으나, 여전히 열 및 수분에 대한 안정성이나 장기간 보관 안정성을 개선하는 면에 있어서 만족할만한 성과를 달성하지 못하였으며, 이러한 문제점을 해결하기 위한 우수한 물리화학적 성질을 갖는 신규한 염에 대한 연구가 필요하다.
이에 본 발명자들은 기존의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트와 동등 이상의 약리학적 활성을 가지면서, 열 및 수분에 대한 안정성을 향상시켜 유연물질 발생을 최소화할 수 있는 물리화학적 성질이 개선된 테노포비어 디소프록실의 신규한 염을 발굴하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 흡습성 및 부식성이 없으며 인체에 무해하여 제조상 안전하고 취급이 용이하여 대량생산에 유용한 캠포술폰산과 반응시켜 염의 형태로 제조한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트(Tenofovir disoproxil camsylate; TDC)가 흡습성이 낮고, 물리화학적 성질이 우수하여 열 및 수분에 안정할 뿐만 아니라, 높은 용해도를 가지므로 제제 가공성이 우수하며 장기간 보관에도 안정함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트(tenofovir disoproxil camsylate)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 7.5°, 8.1°, 9.0°, 11.7°, 16.0°, 17.1°, 22.5°, 23.7°, 25.4°, 31.7° 및 33.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트(tenofovir disoproxil camsylate)를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
.
다른 양태로서, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 7.5°, 8.1°, 9.0°, 11.7°, 16.0°, 17.1°, 22.5°, 23.7°, 25.4°, 31.7° 및 33.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 결정형을 제공한다.
상기 본 발명의 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)포스포릴)비스(옥시)비스(메틸렌) 이소프로필 디카보네이트((R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yloxy)methyl)phosphoryl)bis(oxy)bis(methylene) isopropyl dicarbonate)의 IUPAC 명을 갖는 화합물의 캠포술폰산 염으로, 각각의 화학식은 (1R)-(-)-10-캠포술폰산 및 (1S)-(+)-10-캠포술폰산과 형성한 염의 형태를 나타낸다.
본 발명의 용어, "테노포비어 디소프록실"은 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제(nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitors)로서 알려진 항레트로바이러스 약물로의 일종으로, 역전사효소, 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1)에서 결정적인 바이러스성 효소 및 B형 간염 바이러스 감염을 차단하는 것으로 알려져 있다. 푸마레이트 염의 형태로서 Gilead Sciences 사에 의해 Viread라는 상품명으로 제품화되어 판매되고 있다.
본 발명에 신규 염 형태의 화합물을 제조하는 원료로서 사용되는 테노포비어 디소프록실은 시판되는 물질을 구입하여 사용하거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 의해 제공되는 신규 결정형을 보다 구체적으로 특정하면 다음의 특성을 갖는다.
예컨대, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물의 결정형은 시차주사열량계로 측정시 125 내지 130℃에서 흡열피크를 갖는 것이 특징이다.
본 발명의 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 무수물로, 바람직하게, 총 질량의 0.1 중량% 내지 0.6 중량%의 수분을 함유할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 테노포비어 디소프록실을 유기용매 또는 증류수에 용해 또는 현탁시키는 제1단계; 캠포술폰산(camphosulfonic acid)을 첨가하고, 가열 교반하여 염을 형성하는 제2단계; 상온 이하로 냉각하고 교반하여 이전 단계에서 형성된 염을 결정화하는 제3단계; 및 반용매를 가하여 결정을 숙성시키는 제4단계;를 포함하는 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 유기용매로는 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산, 이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 아세톤을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
캠포술폰산은 (7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산((7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)methanesulfonic acid)의 IUPAC 명을 갖는 화합물로서, 의약품에서 광범위하게 사용되고 있는 안전한 산이며, 안정한 무색의 고체로서 흡습성 및 부식성이 없고 인체에 유해하지 않아 제조상 안전하고 취급이 용이하여 약물의 대량 생산에 유용하게 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 캠포술폰산으로는 (1R)-(-)-10-캠포술폰산 또는 (1S)-(+)-10-캠포술폰산을 사용할 수 있다.
예컨대, 상기 제2단계는 용액의 온도를 23 내지 30℃까지 상승시켜 수행할 수 있으며, 0.5시간 내지 3시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어, "반용매(antisolvent)"는 표적 화합물에 대해 낮은 용해도를 나타내는 또는 불용성인 용매로서 해당 화합물이 용해된 용액에 반용매를 첨가함으로써 표적 화합물을 석출시키기 위하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조방법에서는 화합물이 용해되어 있는 용매의 종류 이에 대한 화합물의 용해도 등을 고려하여 적절한 반용매를 선택하여 첨가함으로써 화합물을 결정화할 수 있으며, 이때 생성되는 결정은 전술한 X-분말 회절 패턴, 흡열피크 및/또는 IR 특성 흡수피크를 갖는 것일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조에 사용하는 반용매는 tert-부틸메틸에테르일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반용매를 첨가하여 결정을 숙성시키는 제4단계는 0.5시간 내지 24시간 동안 교반하여 수행할 수 있다.
또한, 이물질, 여분의 용매 등을 제거함으로써 고순도로 생성물을 수득하기 위하여 상기 제조방법은 이후 여과 또는 건조하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 상기 여과 및/또는 건조는 당업계에 공지된 방법을 제한없이 사용하여 수행할 수 있다.
상기 본 발명의 방법으로 결정형의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트 무수물을 90% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 테노포비어 디소프록실을 각각 (1R)-(-)-10-캠포술폰산 및 (1S)-(+)-10-캠포술폰산과 반응시켜 캠실레이트 염으로 제조하고 반용매로서 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 결정화함으로서 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트를 수득하였으며, 테노포비어 디소프록실의 2종 캠실레이트 염의 결정형은 동일한 X-선 회절 패턴 및 동일한 1H-NMR 스펙트럼을 가짐을 확인하였다.
본 발명의 신규한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 비흡습성이므로 장기간 보관하여도 초기 무수물 수준의 낮은 함수량을 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 기존의 사용되는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트에 비해 열 및/또는 수분에 대해 안정하며 우수한 물리화학적 성질을 나타내므로 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 물리화학적 특성으로 인해 야기되는 제제학적 단점을 해결하여 우수한 제제가공성을 갖는다. 또한, 부식성이 없으며 인체에 무해하므로 제조상 안전하고 취급이 용이하므로 약물의 대량 생산에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 X-선 회절 패턴을 나타낸 도이다.
도 2는 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 시차주사열량계(differential scanning calorimetry; DSC) 열분석도(thermogram)를 나타낸 도이다.
도 4는 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5는 결정형 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 X-선 회절 패턴을 나타낸 도이다.
도 6은 결정형 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 7은 결정형 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 DSC 열분석도를 나타낸 도이다.
도 8은 결정형 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조 (1)
테노포비어 디소프록실 220 g(0.4235 mol)을 에틸 아세테이트 880 ml에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 (1R)-(-)-10-캠포술폰산 100.3 g(0.4235 mol)을 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하여 결정화하였다. 동일한 온도를 유지하면서 tert-부틸메틸에테르 1760 ml를 서서히 가하고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하였다. 수득한 고체를 tert-부틸메틸에테르 220 ml로 세척하고, 40℃에서 진공건조하여 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트를 수득하였다(229 g, 수율 94%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.34(s, 1H), 8.23(s, 1H), 5.67~5.57(m, 4H), 4.93~4.88(m, 2H), 4.45~4.16(m, 2H), 4.00~3.68(m, 3H), 3.41~3.38(d, 1H), 2.96~2.92(d, 1H), 2.68~2.62(m, 1H), 2.34~2.30(m, 1H), 2.08~2.03(m, 2H), 1.92~1.86(m, 2H), 1.41~1.40(m. 1H), 1.31~1.29(m, 12H), 1.22~1.20(m, 3H), 1.08(s,3H), 0.84(s, 3H).
실시예 2: 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조 (2)
테노포비어 디소프록실 10 g(0.0192 mol)을 아세톤 20 ml에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 (1S)-(+)-10-캠포술폰산 3.56 g(0.0202 mol)을 적가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 동일한 온도를 유지하면서 tert-부틸메틸에테르 550 ml를 서서히 가하고 12시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하였다. 수득한 고체를 tert-부틸메틸에테르 30 ml로 세척하고, 40℃에서 진공건조하여 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트를 수득하였다(12.7 g, 수율 87%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): 실시예 1의 결과와 동일.
비교예 1: 결정형 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 제조
대한민국 특허등록공보 제10-0619298호에 기재된 방법에 따라 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 제조하였다.
실험예 1: X-선 회절 분광도 분석
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 분석하기 위하여 stone 투사 회절 측정기(X-선 파장: 0.01~100Å, 초당 스캔 속도: 0.02)를 이용하여 스펙트럼을 측정 및 분석하였다. 실시예 1 및 2로부터 수득한 각각의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 동일한 X-선 회절 패턴을 나타내었다. 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 대표적인 X-선 회절 패턴을 각각 도 1 및 5에 나타내었으며, 그 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
테노포비어 디소프록실 염 2θ±0.2°
테노포비어 디소프록실 푸마레이트 4.9°, 10.2°, 11.4°, 14.9°, 18.1°, 19.9°, 23.5°, 30.1°, 35.3°
테노포비어 디소프록실 캠실레이트 7.5°, 8.1°, 9.0°, 11.7°, 16.0°, 17.1°, 22.5°, 23.7°, 25.4°, 31.7°, 33.4°
실험예 2: IR 스펙트럼 분석
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 대상으로 IR 분광분석을 실시하였으며, Varian 660-IR 분광기를 이용하여 스펙트럼을 기록하고 분석하였다. 실시예 1 및 2로부터 수득한 각각의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 동일한 IR 스펙트럼을 나타내었으며, 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 대표적인 IR 스펙트럼을 각각 도 2 및 6에 나타내었다.
실험예 3: 시차주사열량( differential scanning calorimetry ; DSC ) 분석
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 대상으로 시차주사열량분석을 수행하였다. DSC 열분석도는 Mettler Toledo Star system 열분석기를 사용하여 분석하였다. 실시예 1 및 2로부터 수득한 각각의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 동일한 DSC 열분석도를 나타내었으며, 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 대표적인 DSC 열분석도를 각각 도 3 및 7에 나타내었다. 또한, 분석 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
On set (℃) Peak (℃)
테노포비어 디소프록실 푸마레이트 115.90 116.51
테노포비어 디소프록실 캠실레이트 127.54 128.53
실험예 4: 1 H NMR 분석
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 대상으로 1H NMR 분석을 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker의 400 MHz 핵자기공명 분석기를 사용하여 기록하고 분석하였다. 실시예 1 및 2로부터 수득한 각각의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 동일한 1H NMR 스펙트럼을 나타내었으며, 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 각각 도 4 및 8에 나타내었다.
실험예 5: 흡습성 시험
제제학적으로 바람직한 화합물의 형태는 초기 무수물의 형태를 유지하면서 높은 습도의 환경에서도 흡습하지 않는 형태인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 흡습성을 확인하기 위하여, 25℃에서 다양한 상대습도 조건(33%, 75% 및 93% RF) 및 가속 조건(40±2℃, 75±5% RH) 하에 상기 각 결정형 화합물들의 시간에 따른 함수량(K.F. 수분 %)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
TDF TDC
보관조건
(상대습도)		 33% 75% 93% 가속 33% 75% 93% 가속
초기 0.38 0.53
2주 0.42 0.47 0.47 0.38 0.57 0.58 0.60 0.59
4주 0.43 0.55 0.56 0.75 0.62 0.61 0.60 0.58
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 다양한 습도조건에서 흡습성을 나타내지 않았다. 즉, 초기 함수량과 비교하여 2주 또는 4주 경과하여도 함수량은 유사한 수준으로 유지되었으며, 특히, 상대습도과 무관하게 또한 가속 조건에서도 일정한 수준으로 유지되었다. 반면, 시판되고 있는 비교예 1의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 상대습도가 증가할수록 공기 중의 수분을 인습하여 함수량이 증가하는 것을 확인하였으며, 그 증가량은 상대습도가 증가함에 따라 증가하여, 특히 가속 조건에서는 초기 함수량 대비 약 2배 수준의 수분 함량을 나타내었다.
실험예 6: 가속 및 가혹조건에서의 안정성 시험
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 대상으로 ICH 가이드라인에 따라 가속 조건(40±2℃, 75±5% RH) 및 가혹 조건(60±2℃, 85±5% RH)에서 4주간 안정성 실험을 실시하고 미국약전(USP)에 기재된 순도 측정법을 이용하여 그 결과를 분석하였다. 가속 조건 및 가혹 조건에 대한 결과를 각각 하기 표 5와 6에 정리하였다.
본 실험에 사용한 HPLC 분석 조건은 하기와 같다:
- 검출기; 자외부흡광광도계(측정파장 260 nm),
- 컬럼; 4.6×250 mm, 5 μm, L1(Inertsil ODS-3V),
- 컬럼 온도; 35℃,
- 샘플 온도; 4℃,
- 유속; 1.0 ml/분,
- 주입량; 10 μl,
본 발명에 사용한 시간에 따른 이동상 기울기 용리 조성을 하기 표 4에 나타내었다. 이동상 A 및 이동상 B로는 각각 메탄올, t-부틸알콜 및 완충액을 11:1:28 및 27:1:12의 부피비로 혼합한 용액을 사용하였다. 완충액은 인산일수소나트륨을 정제수에 0.01 M 농도로 조제한 후, 인산으로 pH 5.5가 되도록 조정하여 준비하였다.
시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0 100 0
2 100 0
30 0 100
45 0 100
50 100 0
60 100 0
유연물질 상대유지시간 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 테노포비어 디소프록실 캠실레이트
초기 3일 6일 2주 4주 초기 3일 6일 2주 4주
Tenofovir 0.14 0.01 - 0.01 0.01 0.02 - - - - -
Adenine 0.16 - - - - - - - - - -
Tenofovir
disoproxil
monoester		 0.24 0.78 0.79 0.80 0.85 0.89 0.36 0.39 0.39 0.42 0.40
Tenofovir
disoproxil
ethyl
ester		 0.80 - - - - - - - - - -
Tenofovir
isopropyl
isoproxil		 0.82 0.26 0.25 0.26 0.26 0.25 - - - - 0.06
Tenofovir
disoproxil
carbamate		 1.40 - - - - - - - - - -
Tenofovir
disoproxil
dimer		 1.76 - - - 0.09 0.06 - - - - -
*가속 조건(40±2℃, 75±5% RH)
유연물질 상대유지시간 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 테노포비어 디소프록실 캠실레이트
초기 3일 6일 2주 4주 초기 3일 6일 2주 4주
Tenofovir 0.14 0.01 0.02 0.03 0.15 0.44 - - 0.02 0.06 0.74
Adenine 0.16 - - - - - - - - - -
Tenofovir
disoproxil
monoester		 0.24 0.78 0.80 0.84 1.57 11.85 0.36 0.44 0.48 0.48 1.41
Tenofovir
disoproxil
ethyl
ester		 0.80 - - - - 0.54 - - - - -
Tenofovir
isopropyl
isoproxil		 0.82 0.26 0.26 0.26 0.25 0.16 - - - - 0.06
Tenofovir
disoproxil
carbamate		 1.40 - - - - - - - - - -
Tenofovir
disoproxil
dimer		 1.76 - - 0.10 0.64 9.33 - - - - -
*가혹 조건(60±2℃, 80±5% RH)
상기 표 5와 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 열 및 수분에 대한 안정성을 확인하기 위한 가속 및 가혹 조건에서의 시험에서 유연물질이 거의 발생하지 않고 높은 순도를 유지하는 것을 확인하였다. 반면, 비교예 1의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 시간이 경과함에 따라 생성되는 유연물질의 양이 현저히 증가하였다. 특히, 주 분해산물인 테노포비어 디소프록실 모노에스테르(Tenofovir disoproxil monoester, 기준 2.0% 이하) 및 테노포비어 디소프록실 이량체(Tenofovir disoproxil dimer, 기준 1.0% 이하)의 경우 가혹 조건에서 4주 경과한 후 그 함량이 각각 11.85%와 9.33%까지 증가한 것으로 나타나, 동일한 조건에서 테노포비어 디소프록실 캠실레이트에 대해 각각 1.41%와 미검출된 것과 크게 대조되었다. 이는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 기존에 사용되고 있는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트에 비해 열 및 수분에 대한 물리화학적 안정성이 크게 개선었음을 나타내는 것이다.
이와 같이, 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실의 캠포설폰산과의 염의 형태인 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 다양한 기후에서 장기간 동안 유연물질의 발생을 최소화하고 높은 순도를 유지할 수 있으므로 뛰어난 보관 안정성 및 우수한 제제가공성을 갖는 테노포비어 디소프록실의 신규한 염 형태임을 확인하였다.
실험예 7: 용해도 시험
25℃에서 다양한 pH의 용액 조건(대한약전에 따른 pH 완충용액)에 대한 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조한 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트와 비교예 1에 따라 제조한 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 용해도를 확인하였다. 그 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
용매 용해도 (mg/ml)
테노포비어 디소프록실 푸마레이트 테노포비어 디소프록실 캠실레이트
증류수 6.9 410.7
pH 1.2 완충액 35.1 418.0
pH 4.0 완충액 5.3 432.2
pH 6.8 완충액 4.1 428.9
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 증류수 및 다양한 pH의 완충용액에서 본 발명의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 용해도는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 용해도에 비해 10배 이상 높은 값을 나타내었다. 이로부터 본 발명의 테노포비어 디소프록실 캠실레이트는 종래 테노포비어 디소프록실 푸마레이트에 비해 현저히 개선된 물리화학적 성질을 나타내므로 약물의 흡수 및 용출에 매우 유리함을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트(tenofovir disoproxil camsylate):
    [화학식 1]
    Figure pat00003

    [화학식 2]
    Figure pat00004
    .
  2. X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 7.5°, 8.1°, 9.0°, 11.7°, 16.0°, 17.1°, 22.5°, 23.7°, 25.4°, 31.7° 및 33.4°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 결정형:
    [화학식 1]
    Figure pat00005

    [화학식 2]
    Figure pat00006
    .
  3. 제2항에 있어서,
    시차주사열량계로 측정시 125 내지 130℃에서 흡열피크를 갖는 것이 특징인 화학식 1로 표시되는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 결정형.
  4. 제2항에 있어서,
    총 질량의 0.1 중량% 내지 0.6 중량%의 수분을 함유한 것인 화학식 1로 표시되는 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 결정형.
  5. 테노포비어 디소프록실을 유기용매 또는 증류수에 용해 또는 현탁시키는 제1단계;
    캠포술폰산(camphosulfonic acid)을 첨가하고, 가열 교반하여 염을 형성하는 제2단계;
    상온 이하로 냉각하고 교반하여 이전 단계에서 형성된 염을 결정화하는 제3단계; 및
    반용매를 가하여 결정을 숙성시키는 제4단계;를 포함하는 결정형 테노포비어 디소프록실 캠실레이트의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유기용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산, 이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합물인 것인 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 캠포술폰산은 (1R)-(-)-10-캠포술폰산 또는 (1S)-(+)-10-캠포술폰산인 것인 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 제2단계에서 가열은 용액의 온도를 23 내지 30℃까지 상승시키는 것인 제조방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 제2단계는 0.5시간 내지 3시간 동안 수행하는 것인 제조방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 반용매는 tert-부틸메틸에테르인 것인 제조방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 제4단계는 0.5시간 내지 24시간 동안 교반하여 수행하는 것인 제조방법.
  12. 제5항에 있어서,
    여과 또는 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
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