KR20160088436A - 니코틴아미드 및 5-아미노살리실산의 조합을 포함하는, 장내 세균총에 유익한 영향을 미치거나 및/또는 위장 염증을 치료하기 위한 약학 조성물 - Google Patents
니코틴아미드 및 5-아미노살리실산의 조합을 포함하는, 장내 세균총에 유익한 영향을 미치거나 및/또는 위장 염증을 치료하기 위한 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-아미노살리실산 및 니코틴아미드 또는 관련 화합물의 조합을 포함하는 새로운 약학 조성물에 관한 것이다. 이 조합은 장내 세균총에 유익하게 작용하며 및/또는 위장 염증을 줄이는 것으로 생각된다. 특정 구현예에서, 본 약학 조성물은 소장 또는 대장으로 일부 또는 전부 방출된다.
Description
본 발명은 니코틴아미드 또는 관련 화합물과 5-아미노살리실산 (5-ASA) 또는 관련 화합물의 조합을 포함하는 새로운 약학 조성물 및 치료 용법 (treatment regimen)에 관한 것이다. 이들 조합은 장내 세균총에 유익하게 작용하는 것으로 보인다. 이 약학 조성물은 소장 및/또는 대장으로 특이적으로 (예, 선택적으로) 방출될 수 있다.
장의 벽과 관련된 다수의 염증 질환들은 장내 세균총의 변화 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애로 인해 유발된다. 이들 장 염증은 인간에서, 예를 들어 크론 질환 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환 (IBD)을 일으킬 뿐만 아니라, 다른 포유류들에서도 질환 (예, 개에서의 만성적인 특발성 대장염)을 발생시킨다. 이들 질환은 완전히 해명되지는 않은 복잡한 면역학적 프로세스를 기반으로 한다.
하지만, 장내 세균총의 변화와 상호작용 장애는 다른 여러 질환들의 원인 인자일 수도 있다. 그 예로는, 아토피성 습진과 같은 아토피 질환, 알레르기 증상 또는 천식 (예, Bisgaard et al. 2011, J. Allergy Clin. Immunol. 128:646; Iebba et al. 2011, Dig. Dis. 29:531; Abrahamsson et al. 2012, J. Allergy Clin. Immunol. 129:434; Candela et al. 2012, BMC Microbiol. 12:95; Olszak et al. 2012, Science 336:489), 뿐만 아니라 동맥경화 및 그로 인한 관상 심장 질환과 같은 염증 인자를 동반한 대사 질환, 지방과다 또는 당뇨병을 포함한다 (Ott et al. 2006, Circulation 113:929; Koren et al. 2011, PNAS 108 Suppl 1:4592; for reviews see Caesar et al. 2010, J. Intern. Med. 268:320; and Vrise et al. 2010, Diabetologia 53:606).
장내 세균총과 다양한 질환들 간의 병리학적 또는 병리생리학적 연관성은 알려져 있기는 하지만, 세균총에 어떻게 영향을 미쳐서 관련 질환에 유익한 영향을 미치는 지에 대해서는 파악되지 않았다.
니코틴아미드 (니코틴산 아미드) 및 관련 니코틴산 (니아신, 비타민 B)은 수십년간 니아신 결핍 질환 (예, 펠라그라)의 치료제로 사용되고 있다. 펠라그라는 장 염증을 동반할 수 있는 것으로 알려져 있는데, 장 염증은 니아신 투여 후 완화되며, 치료 원리는 정상적인 장 세포 증식, 분화 및 발생에 필요한 비타민 보조인자를 회복시키는 것이다 (Segal et al. 1986, Int. J. Colorectal Dis. 1:238; 및 Clayton et al. 1991, Eur. J. Pediatr. 150:498).
5-ASA를 함유한 제형 역시 수십년간 IBD, 특히 궤양성 대장염의 치료에 사용되고 있다 (최근 리뷰 문헌: Sonu et al. 2010, Gastroenterol. Clin. North Am. 39:559; Klotz 2012, Arzneimittelforschung/Drug Research 62:53). 5-ASA의 작용 기전은 여전히 명확하진 않지만, 염증이 발생된 점막에서 면역계와 염증성 프로세스에 대한 다원적인 효과일 것으로 여겨진다.
본 발명의 과제는 인간 및 동물에서 장내 세균총의 변화 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애와 관련있는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 새로운 형태의 치료제를 제공하는 것으로서, 이들 질환의 다수는 장 염증과 관련있다.
본 발명에 따르면, 상기한 과제는, 5-ASA 및 니코틴아미드 또는 본원에 기술된 다른 화합물의 조합물을 포함하며, 장내 세균총과 장 간의 상호작용에 유익한 효능을 미치는, 약학 조성물 또는 치료 용법에 의해 해결된다. 이 조합물은 동일한 또는 분리된 투약 형태로 존재할 수 있으며, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 니코틴아미드 및 5-ASA 중 어느 하나 또는 둘다는 장 점막과 장내 세균총에 국소적으로 작용하도록 투여된다 (예, 다른 활성 물질은 선택적으로 전신으로 투여되거나, 또는 오직 부분적으로 하부 소장 및/또는 결장에서 방출됨). 예를 들어, 활성 물질은 선택적으로 변형시킬 장내 세균총이 위치한 하부 소장 및/또는 결장, 바람직하게는 회장 말단부 및/또는 결장에 투여되도록 제형화된다. 동물 체내 (예, 인체)에서 니코틴아미드로 변환되는 다른 활성 물질들 역시 본 발명에 고려된다.
이에, 니코틴아미드와 5-ASA를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이들 2가지 물질은 항-염증성 및/또는 유익한 방식으로 서로 조합하여 작용한다. 본 발명자들은 이론으로 결부되기를 원하는 것은 아니지만, 그 기전에는 소장 및/또는 대장내 세균총에 대한 영향을 포함하는 것으로 생각하며; 이러한 영향은 전적으로 또는 주로 니코틴아미드 또는 관련 화합물로 인한 것일 수 있다. 본 조성물은 하부 소장 및/또는 결장에서, 바람직하게는 회장 말단부 및/또는 결장에서 특이적인 국부 또는 국소 효능을 위해 활성 물질을 조절형 방출 및/또는 지연형 방출로 경구 투여하는데 적합하다. 치료 병태의 예로는 염증성 소장 질환, 염증성 대장 질환에 대한 치료 또는 예방, 결장암의 예방, 및 장내 세균총의 변화 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애로 인해 발생되는 기타 질환들의 치료 또는 예방을 포함한다. 또한, 본 조성물은 염증성 대장 질환 또는 맹낭염 (pouchitis)의 국부 및/또는 국소 치료를 위해, 결장 또는 낭내 (neo) 직장 투여하는데 적합하다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 질환 또는 병태를 본원에 기술된 약학 조성물로 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조에 있어서의 본원에 기술된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
도 1은 덱스트란 소듐 설페이트 (DSS)로 대장염을 시험 발생시키고, 사료에 2가지 용량 (30 또는 60 mg/kg; 각각 NAM 30 및 NAM 60으로 표시됨)으로 NAM 조절 방출형 과립 제형을, 5-ASA (용량: 150 mg/kg)의 조절 방출형 과립 제형과 함께 또는 이의 사용없이 사료에 첨가하여 처리한, 마우스의 결장 점막에 대한 조직학적 스코어를 나타낸 것이다. *, p < 0.05 vs. 대조군; **, p < 0.01 vs. 대조군.
도 2는 NAM 또는 5-ASA를 포함하는 조절 방출형 과립제들의 조합이 여러가지 용량으로 첨가된 정상 사료 섭취시, 덱스트란 소듐 설페이트 (DSS)로 대장염을 시험 발생시킨 마우스에 대한 거시적인 염증 스코어, 변의 굳기 (설사) 및 분변 잠혈 존재 결과들로부터 조합한 질병 활동 지수 (DAI)를 나타낸 것이다. *, p < 0.0001 vs. 대조군 (DSS); # p < 0.0001 vs. 표시된 베이스라인.
도 3은 도 2에 나타낸 질병 활동 지수의 개별 파라미터들, 즉, 거시적인 염증 스코어 (A), 변의 굳기 (설사) (B) 및 분변 잠혈 존재 (C)에 대한 결과를 나타낸 것이다. *, p < 0.0001 vs. 대조군 (DSS); # p < 0.0001 vs. 표시된 베이스라인.
도 2는 NAM 또는 5-ASA를 포함하는 조절 방출형 과립제들의 조합이 여러가지 용량으로 첨가된 정상 사료 섭취시, 덱스트란 소듐 설페이트 (DSS)로 대장염을 시험 발생시킨 마우스에 대한 거시적인 염증 스코어, 변의 굳기 (설사) 및 분변 잠혈 존재 결과들로부터 조합한 질병 활동 지수 (DAI)를 나타낸 것이다. *, p < 0.0001 vs. 대조군 (DSS); # p < 0.0001 vs. 표시된 베이스라인.
도 3은 도 2에 나타낸 질병 활동 지수의 개별 파라미터들, 즉, 거시적인 염증 스코어 (A), 변의 굳기 (설사) (B) 및 분변 잠혈 존재 (C)에 대한 결과를 나타낸 것이다. *, p < 0.0001 vs. 대조군 (DSS); # p < 0.0001 vs. 표시된 베이스라인.
본 발명의 핵심은, 장내 세균총에 유익한 효능을 나타내는, (i) 니코틴산 (NA); 니코틴아미드 (NAM); 동물의 체내 (예, 인체)에서 니코틴아미드로 변환되는 화합물, 예를 들어, 이노시톨 헥사니코티네이트; 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (NAD); 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트 (NADP); NAD 또는 NADP 생합성의 중간산물로부터 선택되는, 1, 2, 또는 3종의 활성 물질(들)을, (ii) 5-ASA 또는 5-ASA로 대사되는 화합물과 조합하여 포함하는, 약학 조성물 또는 치료 용법이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 바람직하게는, 장내 세균총에 유익한 효능을 나타내도록 제형화된다. 약제학적 투약 형태는 선택적으로, 하부 소장, 바람직하게는, 회장 말단부, 결장 또는 이들 모두에서 분비되도록 (예, 부분적으로 분비되거나, 선택적으로 분비되도록), 지연형 방출로 설계된다.
본원에서, "하부 소장"은 소장의 뒷쪽 절반을 의미하며, "회장 말단부"는 회장의 뒷쪽 절반을 의미한다.
여러가지 조절 방출형 및 지연 방출형 제형을 이용한 니코틴아미드의 하부 소장 및/또는 결장내 국소 방출이 장내 세균총 (장내 모든 미생물 전체, 특히 박테리아)에 영향을 미침으로써 놀라운 항-염증 효과가 있음은 종래에 입증된 바 있다 (PCT/EP2013/062363). 이러한 놀라운 효과를 뒷받침하는 기전도 장내 항-미생물 펩타이드의 분비 패턴에 니코틴아미드-유발성 변화가 관여하는 것으로 곧이어 밝혀졌는데, 이러한 변화는 정상적이고 건강한 장내 세균총의 유지 및/또는 재생을 지원한다 (Hashimoto et al. 2012, Nature 487:477). 하시모토 등은, 마우스에서 트립토판 흡수 불량이 자극제인 덱스트란 소듐 설페이트 (DSS)에 의해 유발된 대장염의 중증도를 심각하게 심화시킨다는 것을 확인하였다. 트립토판 또는 니코틴아미드의 식이성 보충은 대장염에서 이러한 심화를 예방하였다. 하시모토 등은, 이러한 중증 대장염에 대한 감수성 증가는 바뀐 장내 세균총이 원인이며, 다른 마우스에 이식한 경우, 이식체에서 역시 대장염 중증도가 증가한다는 것을 입증하였다. 장내 세균총의 좋지않은 변화는, 특정 항-미생물 펩타이드 (AMP), 특히 트립토판 또는 니코틴아미드에 의해 유발되는 mTOR 신호전달에 의해 회장 말단부의 상피 세포에서 그 발현이 대부분 조절되는, 알파-데펜신의 상당한 양적 감소가 원인인 것으로 밝혀졌다.
본 발명자들은, 이제, 니코틴아미드와 5-ASA의 조합이 놀랍게도 우수한 항-염증 효과를 나타냄을 인지하였으며, 이러한 우수한 효과가 이들 2가지 활성 물질의 효과의 합 및/또는 이들 성분의 상승 작용으로 인한 것으로 생각하였다. 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여한 후 변형된 장내 세균총은 염증-촉진 작용이 거의 없거나 또는 항-염증성이며, 따라서 인간 또는 기타 포유류 (예, 개의 만성 특발성 대장염)에서 크론 질환 또는 궤양성 대장염과 같은 IBD의 증상의 명백한 감소를 야기 또는 뒷받침한다.
이에, 본원에서, "장내 세균총에 유익한 효능을 가진"은 건강에, 특히 본원에 기술된 한가지 이상의 질환 및 병태에 유익한 효과를 나타내는 변화를 장내 세균총에서 유발하는 것을 의미한다. 예를 들어, 유익한 효과는 병원성 박테리아의 수적 감소, 유익 박테리아에 대한 병원성 박테리아의 비율 감소, 세균총의 다양성 증대, 세균총에 의해 장에서 유도되는 염증의 양적 감소, 및 세균총의 병리학적 장형 (enterotype) 변화의 일부 또는 전체 복원 (예, 박테로이데스 (Bacteroides), 프레보텔라 (Prevotella) 및 루미노코커스 (Ruminococcus)와 관련된 장형)과 관련있다. 일반적으로 염증성 장 질환에서 병인으로 간주되는 박테리아로는, 예를 들어, 침습 특성 또는 병독성 인자를 가진 엔테로박테리에이시이 (Enterobacteriaceae) (예, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)), 설파이드를 생산하는 데설포비브리오 spp. (Desulfovibrio spp.) 및 침습 특성을 가진 푸조박테리움 spp. (Fusobacterium spp.)를 포함한다. 이로운 것으로 일반적으로 간주되는 박테리아는 속명 락토바실러스 (Lactobacillus), 비피도박테리움 (Bifidobacterium) 및 패칼리박테리움 (Faecalibacterium)으로부터 유래된 종, 예컨대 락토바실러스 카세이 (L. casei), 락토바실러스 플란타룸 (L. plantarum) 및 패칼리박테리움 프라우스니치이 (F. prausnitzii)를 포함한다. 염증성 장 질환에서 장 세균총에 대한 최근 리뷰로, Manichanh et al. 2012, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9:599를 참조한다.
만성적인 장 염증은 대장암 발병 위험성을 상당히 높이기 때문에 (예, Ullman & Itzkowitz 2011, Gastroenterology 140:1807), 본 발명에 따른 조성물의 사용은 또한 재발성 장 염증 또는 만성 장 염증 사례에서 대장암을 예방하는 방법이다.
정상적인 장 세균총의 확립 또는 재-확립에 의한 또는 이로운 박테리아의 보충에 의한 치료학적 개입이 다양한 질환 모델들과 해당 인간 질환들에서 유익한 것으로 입증되고 있다. 예를 들어, Olszak 등 (Science 2012, 336:489)은, 최근, IBD 또는 천식에 대한 뮤라인 무균 모델에서, 병에 걸린 장기에 불변성 자연 살상 T 세포가 병적으로 축적되는 것을, 마우스 신생아에 정상 세균총을 군락화함으로써 예방할 수 있다는 것을 입증하였다. 연구들을 통해, 여러가지 질환들에서, 특정 프리바이오틱, 프로바이오틱 또는 신바이오틴의 유익한 효과들이 입증되고 있다. 예를 들어, 락토바실러스는 비만에서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있지만, 기전은 여전히 완전히 해명되지 않았다 (Caesar et al. 2010, J. Intern. Med. 268:320). 염증성 장 질환에서, VSL#3 (비피도박테리움 브레비 (Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 인판티스 (Bifidobacterium infantis), 락토바실러스 액시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 플라타룸 (Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 델키브루에키 ssp. 불가리쿠스 (Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus) 및 스트렙토코커스 서모필러스 (Streptococcus thermophilus)의 혼합물)와 같은 일부 프로바이오틱스들만 제한된 수의 임상 실험들에서 성공적으로 사용되고 있다. 적어도 수종의 박테리아 균주를 보충하는 것은 통상적으로 유의한 치료학적 이점을 제공하는데 필연적인 것으로 보인다. 복합적인 박테리아 개입에 따른 놀라운 효능에 대한 최근 예가 클로스트리듐 디피실리 (Clostridium difficile)에 대한 성공적인 변 이식 사례이다 (van Nood et al. 2013, New Engl. J. Med. 368:407). 그러나, 본 발명은, 장내 세균총에 유익한 효능을 나타내기 위해, 이상적으로는 내인성 장내 세균총을 정상화하기 위해, 즉, 고유한 장내 세균총을 정상화하기 위해, 장 본래의 신호전달 기전을 이용함으로써, 전체 세균총 에코시스템을 이식하는 것 보다 훨씬 정교한 방식을 이용한다.
장내 세균총의 병리학적인 변화는, 또한 아토피 장애에 기인한 다른 다수의 질환들 뿐만 아니라 염증성 인자를 수반한 대사 질환에서 인과적인 역할을 할 수 있기 때문에, 이러한 질환에 대한 치료 및/또는 예방 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 특히, 아래 질환들은 이러한 증상의 예이다:
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피부: 알레르기, 아토피성 습진, 건선;
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폐: 낭포성 섬유증, 천식, COPD;
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혈관: 관상 심장 질환, 동맥경화, 죽상동맥경화;
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내분비계: 당뇨병, 지방과다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 장 점막과 장내 세균총, 장 염증 및 장 점막을 직접 치료하기 위한, 5-ASA와 니코틴아미드 (및 관련 활성 물질)의 조합물의 특이적인 국소 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 적어도 NA/NAM-활성 화합물(들) (특히 NAM)은 국소 효능을 위해 사용되지만, 다수의 사례들에서는, 더 바람직하게는 NA/NAM 화합물(들) 및 5-ASA 둘다 국소 효능을 위해 사용된다.
본원에서, "국소 효능"이라는 용어는 약력학적 의미에서 국소 효과를 의미하며, 즉, 약물요법의 전신이 아닌 국지적인 타겟팅을 지칭한다. 즉, 국소 효능은, 예를 들어, 약물이 직접적인 치료 효과 및/또는 예방 효과를 전달하여야 하는 위치로의 활성 물질의 특이적인 또는 선택적인 국소 치료 및/또는 예방을 의미하며, 순환계로는 도입되지 않거나 또는 낮은 수준으로만 도입되어, 예를 들어 어떠한 전신성 작용을 야기하기 않거나 또는 단지 낮은 수준의 전신 작용을 야기한다. 이런 점에서, 본 발명의 국소 효능은 또한 장 (소화관) 및 혈관내/정맥내 (순환계로의 주입) 투여과는 대조적이다. 높은 전신 이용가능성을 목표로 하는 조성물과 비교해, 본 발명의 국소 효능은 활성 물질(들)의 전신 수준이 증가할 때까지 잠복기가 더 긴 것이 특징적일 수 있다. 국소 방출에 걸리는 잠복 기간은 당해 기술 분야에 공지된 장 통과 시간 (intestinal transit time)과 상호 관련있을 수 있다 (예, Davis et al. 1986, Gut 27:886; Evans et al. 1988, Gut 29:1035; Kararli 1995, Biopharm. Drug Dispos. 16:351; Sutton 2004, Adv. Drug Deliv. Rev. 56:1383). 예를 들어, (투약 형태와 투입 상태에 따라 결정되며, 1시간 내지 10시간 범위임) 위에서 배출되는 가변적인 시간이 경과한 후, 소장 통과 시간은 제형들과 실험들에서 통상 3-4시간으로 오히려 일정하다 (Davis et al. 1986, Gut 27:886). 따라서, 공복 환자에서의 잠복기의 예는 2시간 이상으로, 이때 제형이 하부 소장에 도달하게 되며, 전신 수준이 상승하기 시작할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 맥락에서, 국소 효능은, 바람직하게는, 활성 물질 (예, NA/NAM 성분) 및/또는 이의 대사산물의 혈중, 혈장내 및/또는 혈청내 수준이 복용 전 동일 인에서 측정된 수준에 2배를 넘지 않는 수준 (바람직하게는 1배)이라는 것을 의미한다. 다른 예로 또는 아울러, 국소 효능은, 동일한 조건과 방식으로 오직 투여된 활성 물질 (제형화 없이)의 동량에 대해, 혈중, 혈장내 및/또는 혈청내 수준에서 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 95% 또는 그 이상의 감소로 표현될 수 있다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 5-ASA 성분과 NA/NAM 성분을 둘다를 단 하나의 제조물로 포함하는 것이 바람직하지만, 치료 용법으로 함께 투여할 활성 물질 중 단 하나만 (5-ASA 성분 또는 NAM/NA 성분)을 각각 포함하는 2개의 분리된 약학 조성물을 제공하는 것도 유익할 수 있다. (치료 용법으로 함께 투여될) 이러한 약학 조성물 세트 역시 본원의 정의에 따르면 본 발명에 따른 약학 조성물임에 유념하여야 한다.
이와 관련하여, 또한, 본 발명은 5-ASA 성분과 NA/NAM 성분의 가변적인 용량 조합 또는 고정 용량 조합과 같이, 본 발명의 활성 물질들의 조합 조제물을 포함한다. 본원에 기술된 조합물은 동일 또는 분리된 투약 형태로 존재할 수 있으며, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동일한 투약 형태이더라도, 5-ASA 성분과 NA/NAM 성분이 물리적으로 분리되어 있을 수 있다.
본원에서, "가변적인 용량 조합"이라는 용어는, 2종 이상의 활성 물질이 각각 분리된 약학 조성물 형태로, 예를 들어 2개의 단일 투약 형태로 적용되어, 분리된 약학 조성물이 연속적인 또는 후속적인 투여 용법에 의해 같이 투여할 수 있는, 2 이상의 활성 물질의 약물/약물 조합을 지칭한다. 예를 들어, 임의의 적합한 투여량의 5-AA 약학 조성물은, 임의의 적합한 투여량의 분리된 니코틴아미드 약학 조성물과 함께, 연이어 또는 후속적으로 투여할 수 있다. 즉, 한가지 활성 물질, 예를 들어 5-ASA를 가변적인 용량으로, 다른 활성 물질, 예를 들어 니코틴아미드의 가변적인 용량과 조합할 수 있다. 이러한 가변적인 용량 조합은 관례적으로 이용가능한 약학 조성물을 이용하거나, 또는 컴파운딩을 통해 맞춤형 다중약물요법 (customised polypharmacy)에 의해 달성할 수도 있다.
가변적인 용량 조합과는 반대로, 고정-용량 조합은, 2 이상의 활성 약제 성분, 예를 들어, 활성 물질을 하나의 투약 형태로 조합하여 포함하는 제형인, 조합 약물로서, 이는 각각의 소정의 고정된 용량으로 제조 및 분배된다. 고정-용량 조합은 대부분 (컴파운딩을 통한 맞춤형 다중약물요법과는 반대로) 약물들 (활성 물질들)과 각각의 용량으로 된 미리 정해진 조합을 포함하는 대량-생산된 제품을 지칭한다.
국소 사용은, 활성 물질이 흡수되어 전신 작용하도록 하는, 일반적인 사용과는 차이가 있다. 니코틴아미드 (및 본원에 언급된 다른 화합물)는, 새로운 항-염증 효과 및/또는 장내 세균총을 변형시키는 효과로 인해, 따라서 5-ASA와 조합하여 소장 및/또는 대장의 염증성 질환을 치료하기 위한 활성 물질로서 적합하다. 구체적인 병태로는 장 염증의 치료, 대장암 예방 및 장내 세균총 변화 및/또는 장내 세포균과 장 간의 상호작용 장애로 인해 발생되는 기타 질환의 치료 또는 예방을 포함한다. 바람직하게는, 이들 활성 물질과 조합은 활성 물질이 상부 소장에서 가능한 가장 많이 체내 흡수되지 않고, 오히려 변형시킬 장내 세균총이 위치한 하부 소장 및/또는 결장, 바람직하게는 회장 말단부 및/또는 결장에서 방출 (예, 조절 방출 및/또는 지연 방출)되게 하는 (예, 활성 물질은 하부 소장 및/또는 결장, 바람직하게는 회장 말단부 및/또는 결장에서 선택적으로 방출됨) 약학 제형에 사용된다.
일 구현예에서, 니코틴아미드 (또는 관련 화합물)는 장 점막에 국지적으로 (국소적으로) 작용하도록 투여되며, 5-ASA (또는 관련 화합물)는 위, 소장 또는 대장 (예, 결장) 어디선가 모두 또는 일부가 방출되게 투여된다. 또한, 5-ASA는 에틸셀룰로스 코팅 (예, PENTASA), 멀티-매트릭스 기법 (예, LIALDA) 및 장 코팅 (예, 메타크릴산 폴리머 및 코폴리머, 예컨대, APRISO, ASACOL, ASACOL HD) 등의 공지된 제형에 따라 방출을 조절하도록 제형화할 수 있다.
특히, 본원에 기술된 조합은 크론 질환, 궤양성 대장염, 맹낭염, 대장의 추가적인 만성 질환 또는 대장의 염증, 전환 대장염 (diversion colitis), 감염성 장염, 항생제-관련 설사, 예를 들어, 클로스트리듐 디피실-관련 설삼, 감염성 대장염, 대장게실염 및 방사능, 항생제, 화학요법제, 약제학적 산물 또는 화학제에 의해 형성되는 염증의 치료용 약제 뿐만 아니라 장내 세균총의 변화 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애로 인한 기타 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제에 사용하기 적합하다.
청구 물질은 인간과 다른 포유류들에서, 특히 가축 및 유용 동물에서 비슷한 기원을 가진 질환을 치료 또는 예방하는데 동일하게 유용하다. 상기한 동물의 예로는 개, 고양이, 말, 카멜 또는 소가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
활성 물질, 즉, 니코틴아미드는, 시판되는 예를 들어 Merck KgaA에서 생산되는 임의 형태로 사용할 수 있다.
NA/NAM 성분으로서, 니코틴산 또는 니코틴아미드 외에도, 다른 관련 화합물도 본원에 기술된 본 발명에 활성 물질으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 상기한 물질들 중 하나로 (예로, 가수분해, 대사에 의해) 변환되는 화합물, 예컨대 니코틴산 에스테르 (예, 이노시톨 헥사니코티네이트)가 적합하다. 아울러, 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (NAD) 또는 NAD 포스페이트 (NADP) 합성의 중간 산물, 예로, N-포르밀키누레닌, L-키누레닌, 3-하이드록시-L-키누레닌, 3-하이드록시안트라닐레이트, 2-아미노-3-카르복시무코네이트 세미알데하이드, 퀴놀리네이트 및 베타-니코티네이트 D-리보뉴클레오티드도 사용할 수 있다. 다른 예로 NAD와 NADP를 포함한다.
5-ASA 성분으로서, 5-ASA 외에도, 다른 관련 화합물을 활성 물질으로서 본 발명에 사용할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 5-ASA로 (예를 들어, 가수분해, 대사에 의해) 변환되는 화합물, 예를 들어 프로드럭인 설파살라진 및 발살라지드가 적합하다.
5-ASA 및 니코틴아미드 (또는 전술한 다른 물질들 중 하나)의 조합을 포함하는 약학 조성물은, 바람직하게는, 경구로 (예를 들어, 활성 물질 방출 지연) 또는 바람직하게는 직장 적용 방식 (예, 관장제 또는 좌제)으로 투여할 수 있다. 활성 물질, 구체적으로 니코틴아미드의 전달 부위는, 바람직하게는, 염증 프로세스를 저해하기 위한 소장의 하부 영역 및/또는 결장이며, 따라서, 예컨대 유기체에서 최대 흡수 및 대사를 달성하여 전신 효과를 나타내는 적용 방식 - 예를 들어, 펠라그라와 니코틴을 이용한 치료 - 과는 기본적으로 다르다. 아울러, 본 발명에 따른 투여 방식과 본 발명에 따른 투여량은 부작용 발생 가능성을, 예를 들어 니코틴아미드의 고 투여량의 전신 투여에서 기술된 바와 같은 부작용 발생 가능성을 최소화한다.
회장 말단부 및/또는 결장에서 항-염증 효과 및/또는 장내 세균총 개질 효과를 가진 활성 조합물의 경구 투여용 제형을 제조하기 위해서는, 조절형 및/또는 지연형 방출 방식을 사용하는 것이 유익하다. 예를 들어, 펠라그라의 사례에서, 니코틴아미드를 최적으로 보충하기 위한 전형적인 (일부 경우에는 또한 지연형임) 방출 방식과는 대조적으로, 본 발명의 특정 구현예는 소장의 상부와 위에서의 흡수를 일부 또는 실질적으로 방지한다.
크론 질환 또는 궤양성 대장염을 치료하기 위해서는, 경구 및/또는 직장 적용 방식 (예, 관장)이 적합하다. 궤양성 대장염의 경우 맹낭염을 치료하기 위해서는, 직장 적용 (예, 관장)이 바람직하다. 또한, 전술한 경구 제형, 예컨대 지연형 방출 조제물을 경구 투여함으로써 유지할 수 있다. 임의의 다른 대장염 형태에 대한 대증 요법 (symptomatic therapy)의 경우, 장내 세균총을 치료학적으로 변형시키기 위해 경구 적용과 직장 적용을 선택할 수 있다. 경구 적용은 대장암, 특히 궤양성 대장염에서 대장암을 예방하고, 장내 세균총의 변화 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애로 인해 일부 또는 실질적으로 기인하는 그외 질환들을 치료 및/또는 예방하는데, 바람직하다.
경구 투여를 위해서는, 특수 제제 (special galenics) (소위 조절형 방출, 서방형 또는 지연형 방출 형태)로 인해 활성 물질의 방출을 조절 및/또는 지연시키는 특수 투약 형태가 특히 적합하다. 이러한 투약 형태는 단순 정제 및 코팅 정제, 예컨대 필름 정제 또는 당의정제일 수 있다. 정제는 통상 둥근형 또는 양면 볼록형이다. 정제를 분리시킬 수 있는 장방형 정제 (Oblong tablet) 형태도 가능하다. 아울러, 과립제, 회전 타원체 (spheroids), 펠렛제 또는 마이크로캅셀제도 바람직하며, 적절한 경우 사셰제 (sachet) 또는 캡슐 안에 충진된다.
용어 "지연형 방출"은 바람직하게는 지연 기간을 경과한 후 활성 물질을 방출시키는 약학 제형이다. 특정 구현예에서, 지연은 제형내 활성 물질을 하부 소장 (예, 회장 말단부) 및/또는 결장에서 일정 부분 이상 방출시키는데 충분하다.
용어 "조절형 방출"은 바람직하게는 약학 제형 또는 그 구성 성분이 장기간에 걸쳐 (시간-의존형 방출) 또는 소정의 생리학적 조건 하에 (예, pH-의존형 방출) 하나 이상의 활성 물질을 방출 또는 전달하는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 그 기간 또는 생리학적 조건 (예, pH)에 따른 방출은 제형내 활성 물질을 하부 소장 (예, 회장 말단부) 및/또는 결장에서 일정 부분 이상 방출시키는데 충분하다.
지체 및/또는 지연형 방출 및/또는 조절형 방출은, 예를 들어, 위액에 내성을 나타내며 pH에 따라 용해되는 코팅제에 의해, 마이크로셀룰로스 및/또는 멀티 매트릭스 (MMX) 기술을 이용함으로써, 여러가지 담체 매트릭스를 이용함으로써 또는 이들 기술을 조합 사용함으로써, 편리하게 달성된다. 그 예로는, 조절형 방출 및/또는 지연형 방출을 위한 다양한 혼합물 형태로 아크릴 폴리머 및/또는 메타크릴레이트 폴리머를 포함하는 필름 코팅제를 포함한다. 예를 들어, 활성 물질(들)은 일반적인 미세결정 셀룰로스 또는 젤라틴 매트릭스 안에 함유되거나, 또는 MMX 기술을 이용하여 함유시킬 수 있으며, 이는 활성 물질(들)의 지연성 방출을 제공하는 물질로 코팅된다. 활성 물질은, 공지의 방법을 이용하여 코팅된 대용량 (large-volume) 캡슐 (예, 용량이 0.68 ml인 젤라틴 캡슐제) 안에 넣어 투여할 수 있다. 적합한 코팅제로는, 수-불용성 왁스, 예컨대 카나우바 왁스, 및/또는 폴리머, 예컨대 폴리(메트)아크릴레이트 (예, 폴리(메트)아크릴레이트 제품 포트폴리오, 상품명 Eudragit®, 특히 Eudragit® L 30 D-55 (관능기로서 메타크릴산을 가진 음이온성 폴리머의 수성 분산제), Eudragit® L 100-55 (이는 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트를 주 성분으로 하는 음이온성 코폴리머를 함유함), Eudragit® L 100 또는 L 12,5 또는 S 100 또는 S 12,5 (메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트를 주 성분으로 하는 음이온성 코폴리머), 또는 Eudragit® FS 30 D (메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 주 성분으로 하는 음이온성 코폴리머의 수성 분산제); Evonik Industries AG, Essen, Germany) 및/또는 수-불용성 셀룰로스 (예, 틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스)가 있다. 적절한 경우, 수용성 폴리머 (예, 폴리비닐피롤리돈), 수용성 셀룰로스 (예, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스), 유화제 및 안정화제 (예, 폴리소르베이트 80), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 락토스 또는 만니톨도 코팅 물질에 포함될 수 있다.
예를 들어, Eudragit® S와 L 화합물의 조합 (예, Eudragit® L/S 100)은, 회장 말단부에서 형성되는 pH > 6.4에서 본 발명에 따른 활성 물질들의 조절형 방출을 구현한다. 나아가, Eudragit® 조제물 및 이의 혼합물 (FS, L, S 및 R 화합물들)의 사용 역시 활성 물질의 패키지에 고려가능한 것이며, 따라서, 전체 위장관 중 정해진 부위에서의 국소적인 사용은 특정 pH 값에서의 조절형 방출을 통해 달성할 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐제 및 최근 개발된 Eudragit® 폴리머를 이용한 체계적인 장 타겟팅 실험이 2002년에 콜 등 (Int. J. Pharm. 231:83)에 의해 발표되었다
또한, 약학 조성물은, 결합제, 충진제, 유동화제, 윤활제 및 흐름 조절제 ( flow regulating agent)와 같은 약제학적 부형제 성분을 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 적절한 경우, 추가적인 활성 물질과 약학 조성물에서 통상적인 부형제, 예를 들어, 탈쿰, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 및 비-수성 담체, 동물성 또는 식물성 지질 물질, 파라핀 유도체, 글리콜 (특히, 폴리에틸렌 글리콜), 다양한 가소제, 분산제, 유화제 및/또는 보존제와 함께, 제형화될 수 있다
직장 적용을 위한 관장제 또는 좌제를 제조하기 위해, 활성 물질의 조제물을 적정 용매에 용해한 다음 공지의 약학적 방법에 따라 관장제나 좌제로 가공할 수 있다.
니코틴아미드 및 관련 활성 물질의 경우, 최종 투약 형태에서 활성 물질의 함량은 경구 투여의 경우 1 - 5000 mg, 예를 들어, 1 - 3000 mg, 바람직하게는 10 - 1000 mg이며; 관장제 및/또는 좌제의 경우에는 활성 물질을 10 mg - 5000 mg의 함량으로 포함할 수 있다. 염증성 질환의 강도 및 중증도에 따라, 투약 형태는 매일 1회 또는 수회로, 또는 의사가 정한 다른 투약 용법으로 투여된다. 성인의 니코틴아미드 1일 투여량은 전형적으로 50 mg - 2 g이며, 예를 들어, 50-200 mg 또는 500 mg - 2 g이다.
5-ASA의 경우, 최종 투약 형태내 활성 물질의 함량은, 경구 투여의 경우 1 - 5000 mg, 1 - 3000 mg, 바람직하게는 10 - 1500 mg이며; 관장제 및/또는 좌제는 활성 물질을 10 mg - 5000 mg 함량으로 포함할 수 있다. 염증성 질환의 강도 및 중증도에 따라, 투약 형태는 매일 1회 또는 수회로, 또는 의사가 정한 다른 투약 용법으로 투여된다. 성인의 5-ASA 1일 투여량은 전형적으로 500 mg - 5 g이며, 예를 들어, 1 - 4.8 g이다.
본원에서, 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같이 질환 또는 장애 또는 이의 한가지 이상의 증상을 회복시키거나, 완화하거나, 발병을 지연하거나 또는 진행을 저해하는 것을 의미한다. 일부 구현예들에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발현된 이후에 투여할 수 있다. 다른 구현예들에서, 치료제는 증상이 없을 때 투여할 수 있다. 예를 들어, 치료제는 증상이 발현되기 전에 의심되는 개체 (예, 증상의 병력 및/또는 유전적 요인이나 다른 의심되는 요인을 토대로 함)에게 투여할 수 있다. 또한, 치료는 증상이 해소된 후에도, 예를 들어 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해, 계속될 수 있다.
본원에서, 용어 "예방" 및 "예방한다"는 치료하지 않은 대조군 개체군과 비교하여 질환, 장애 또는 이의 한가지 이상의 증상을 발병을 지연하거나 또는 발병 가능성을 낮추는 것을 의미한다.
본원에 기술된 본 발명의 다른 측면은 치료할 개체의 유전적 및/또는 미생물학적 데이타 및 특별한 필요성에 준하여 청구된 약제를 효과적으로 사용하는 것에 관한 것이다. 모든 타입의 질환 (특히, 장내 세균총과 장 간의 상호작용에 장애가 발생한 질환)에 대한 개체의 유전학적 소인과 약물유전학에 대한 새로운 식견은, 예를 들어, 약제 및/또는 이의 대사산물 및/또는 이의 하류 작동자 (downstream effector)와 상호작용하는, 세포 표면 수용체, 수송체 단백질, 대사 효소 또는 신호 전달 단백질을 코딩하는 해당 위험 유전자 및 유전자들의 유전자 분석 등의 증거에 기반한 개인 맞춤형 의료가, 본원에 기술된 약제의 사용 타입, 적용 방식, 사용 횟수(들), 용량 및/또는 투약 용법과 관련된 정보와 개선에 기여할 수 있음을 보여준다. 이러한 개인 맞춤형 치료가 유익할 수 있는 개체로는, 혈청 트립토판이 저하된 개체, B0AT1 (예, 장의 상피 세포에서) 발현이 변형된 개체 및 B0AT1 다형성 개체를 포함한다. 이는, 장내 세균총 분석에, 특히, 변 샘플에서 세균총의 변화가 확인되는 경우에 마찬가지로 적용된다. 본 발명은, 따라서, 본 발명에 따른 약제에 특히 감수성인 개체를 동정하거나 및/또는 본 발명에 따른 약제를 개체의 상황에 따라 조절하기 위한, 적합한 유전자 및/또는 미생물 테스트 방법의 사용을 또한 포함한다. 또한, 본 발명은, 개체의 유전적 특성 및 미생물학적 특성에 따라 여러가지 투여 방식으로 5-ASA를 다른 물질 (니코틴아미드 및/또는 관련 활성 물질)과 조합하여 사용하는 것을 확실히 포함한다. 이를 위해, 실험실 테스트 및/또는 적정 테스트 키트를 사용할 수 있으며, 또한 예를 들어 혈액, 뇨 또는 그외 체액에서 적정 파라미터들을 분석하거나 또는 변 샘플을 취하기 위해, 의사, 사용자 및/또는 환자가 선택한 측정 방법, 장치 및/또는 키트도 사용할 수 있다.
실시예
본 발명의 교시 내용을 유리하게 전개하고, 더욱 발전시킬 수 있는 다양한 가능성들이 존재한다. 이를 위해, 본 발명을 예를 들어 기술한 아래 실시예들을 참조한다.
실시예 1:
5-ASA와 니코틴아미드 (NAM)를 장 상피로 타겟 전달하기 위한 조절 방출형 제형에서 이들 2 물질의 조합 효과를 규명하기 위해, 덱스트란 소듐 설페이트 (DSS) 마우스 대장염 모델로 실험을 수행하였다. 본 실험에서, 조절 방출형 과립 제형을 2가지 서로 다른 용량 (30 mg/kg 및 60 mg/kg)으로 테스트하였다. 5-ASA에 대한 대표적인 조절 방출 제형으로서, 5-ASA 과립제 (PENTASA®; Ferring Pharmaceuticals, Saint-Prex, Switzerland)를 단독으로도, 그리고 NAM 과립과 조합하여서도 사용하였다.
NAM에 대한 조절 방출형 제형은 25% 니코틴아미드, 70% 다이베이직 칼슘 포스페이트 및 5% 포비돈 K30으로 구성된다. 평균 입도는 234 ㎛이다. 이후, 과립을 에틸셀룰로스 7로 필름 코팅하여, 이에 중량은 30% 증가하였고 평균 입도는 640 ㎛가 되었다. 이를 여과하여, 입도가 355 ㎛ 미만인 입자는 제거하였다. 대조군 과립제는 NAM을 동량의 다이베이직 칼슘 포스페이트로 치환하였다.
C57BL/6J 수컷 마우스 (특정 병원체 부재 동물; Charles River Laboratories, Saint-Germain-sur-l'Arbresle, France)를 >12주령에 시험 시설로 옮겨 1주간 순응시켰다. 순응 기간 동안의 사료는 SAFE (Scientific Animal Food and Engineering, Augy, France) 사의 사료 A4였다. 순응 기간이 끝난 후, 사료를 트립토판, 니코틴산 또는 니코틴아미드가 첨가되지 않은 Ssniff (Soest, Germany) 사의 주문 제작 사료 (Trp/Nia/NAM-무함유 사료)로 바꾸었다. Trp/Nia/NAM-무함유 사료는 분말로 제공하였는데, 이를 이용해 과립제 무첨가 (대조군), NAM 과립, 5-ASA 과립 또는 NAM과 5-ASA 과립 조합물 중 어느 하나를 첨가하여 사료 펠렛을 제조하였다. 과립은 사료에 균일하게 분산시켰다. 길이 약 2 cm x 직경 1 cm의 펠렛을 최소량의 멸균수를 사용하여 제조하고, 1회분 분획으로 -20℃에서 냉동시켜 저장하고, 마우스에 공급하기 위해 매일 사용 전에 해동하였다. 사료 펠렛의 과립제 함량은 체중 30 g과 1일 사료 섭취량 3 g을 기준으로 한 계산으로 다음과 같이 정하였다.
5-ASA 과립제 (5-ASA의 타겟 용량: 150 mg/kg 체중; 5-ASA 함량: 52%): 사료 3 g에 4.5 mg 5-ASA이 사용되었고; 사료 3 g에 과립제는 8.65 mg이 사용되었고; 사료 1 kg 당 과립제 2.88 g을 첨가하였다. 다른 과립제의 고정 용량은 유사한 방식으로 계산하였다.
NAM 과립제 (NAM의 타겟 용량: 30 또는 60 mg/kg 체중; NAM 함량: 19.1%): 30 mg/kg NAM의 경우, 사료 1 kg 당 과립제 1.57 g; 60 mg/kg NAM의 경우, 사료 1 kg 당 과립제 3.14 g; 120 mg/kg NAM의 경우, 사료 1 kg 당 과립제 6.28 g.
과립제가 첨가 또는 무첨가된 Trp/Nia/NAM-무첨가 사료를, 마우스를 희생시킬 때까지 투여하였다. Trp/Nia/NAM-무첨가 식이를 10일간 수행한 후, 마우스에 1.5% DSS (TDB Consultancy, Uppsala, Sweden)를 음용수에 첨가하여 5일간 제공하였으며, 정상 음용수를 3일간 제공한 후 희생시켰다.
치료 용법은 각 마우스 15마리로 구성된 6개의 그룹으로 수행하였으며, 다음과 같이 처리하였다:
그룹 1: 대조군 사료.
그룹 2: NAM 과립제/사료 (최종 용량: 30 mg/kg 체중).
그룹 3: NAM 과립제/사료 (최종 용량: 60 mg/kg 체중).
그룹 4: 5-ASA 과립제/사료 (최종 용량: 150 mg/kg 체중).
그룹 5: NAM 과립제/사료 (최종 용량: 30 mg/kg 체중) + 5-ASA 과립제/사료 (최종 용량: 150 mg/kg 체중).
그룹 6: NAM 과립제/사료 (최종 용량: 60 mg/kg 체중) + 5-ASA 과립제/사료 (최종 용량: 150 mg/kg 체중).
실험 종료 후, Dieleman et al. 1998 (Clin. Exp. Immunol. 114:385)에 따라 조직학적 수준에서 염증과 결장 병변을 평가하였다. 스코어에는 다음과 같은 파라미터들이 포함된다: 염증의 중증도, 이의 범위 (발생율) 및 결장 전체 음와 손상 (crypt damage)의 존재.
도 1에 나타낸 바와 같이, NAM 또는 5-ASA 과립제 한가지를 이용한 단일요법은 조직학적으로 개선되는 추세를 이끌었지만, 이들의 조합은 현저한 치료 효과를 유발하였는데 (*, p = 0.04, 30 mg/kg NAM + 5-ASA; **, p = 0.005, 60 mg/kg NAM + 5-ASA), 이는 이러한 다소 가혹한 조건에서의 2종의 활성 물질의 조합 치료 효과를 입증하는 것이다. 놀랍게도, 투여된 용량이 이러한 DSS 대장염 모델에서 최적화된 용량이었기 때문에, 5-ASA 단독 효과도 개선되었다.
실시예 2:
더 큰 규모의 2차 실험에서, NAM 및 5-ASA 조절 방출형 과립제를 다시 뮤라인 DSS 대장염 모델 (실시예 1)에 사용하여, 한가지 저 용량 (30 mg/kg)에서 NAM의 항-염증 특성을 검증하고, 1차 실험에서 투여하지 않은 2가지 고 용량 (120 또는 240 mg/kg)을 조사하였다.
구체적으로, 본 2차 실험에서는 준최적 용량의 5-ASA 과립제 (최적 용량인 150 mg/kg 대신 75 mg/kg)가 조합된 NAM의 잠재적인 상승적인 항-염증 특성을 조사하고자 하였다.
실시예 1의 1차 실험과 가장 중요한 차이는, 마우스에 트립토판, 니코틴산 및 니코틴아미드가 정상 수준으로 첨가된 정상 식이를 제공하였다는 점이다 (SAFE 사료 A4; Scientific Animal Food and Engineering, Augy, France; 실시예 1 참조). 따라서, 본 2차 실험에서 관찰된 모든 효과들은 NA/NAM/Trp-결핍 마우스 (starved mice)에 대한 NAM 보충으로 인한 것일 순 없다.
1. 재료 및 방법
1.1. 검사 시스템과 실험 설계
본 실험에서, 일부 약간의 변형을 가하였지만 실시예 1과 동일한 C57BL/6J 마우스의 DSS 대장염 모델을 사용하였다: 2.5% DSS를 사용해 보다 강한 DSS 챌린지를 제공하였다. 동물을 1주일간 적응시켜, 세균총을 안정시킨 후, 아래 표 1에 나타낸 바와 같이 9개의 그룹으로 무작위 할당하여, 10일간 여러가지 식이 (-10 일부터 -1 일간)를 유지한 다음 음용수에 DSS를 첨가함으로써 대장염을 유도하고 (0 일 - 6 일), 그런 후 정상 음용수를 제공하는 휴약기 (washout period) (6 일 - 9일)를 두었다. 모든 그룹들에게 2.5% DSS를 제공하였다.
| 그룹 (n = 15) | 처리 | 활성 화합물(들) |
| 1 | DSS 대조군 (재구성한 사료만 제공함) | 없음 |
| 2 | 5-ASA 과립제/사료 (150 mg/kg) | 5-ASA 4,5 mg/day |
| 3 | 5-ASA 과립제/사료 (75 mg/kg) | 5-ASA 2,25 mg/day |
| 4 | NAM 과립제/사료 (30 mg/kg) | NAM 0,9 mg/day |
| 5 | NAM 과립제/사료 (120 mg/kg) | NAM 3,6 mg/day |
| 6 | NAM 과립제/사료 (240 mg/kg) | NAM 7,2 mg/day |
| 7 | NAM 과립제 (30 mg/kg) + 5-ASA 과립제 (75 mg/kg) / 사료 |
NAM 0,9 mg/day + 5-ASA 2,25 mg/day |
| 8 | NAM 과립제 (120 mg/kg) + 5-ASA 과립제 (75 mg/kg) / 사료 |
NAM 3,6 mg/day + 5-ASA 2,25 mg/day |
| 9 | NAM 과립제 (240 mg/kg) + 5-ASA 과립제 (75 mg/kg) / 사료 |
NAM 7,2 mg/day + 5-ASA 2,25 mg/day |
1.2. 투약, 사료 및 활성 물질에 대한 상세 설명
| 방법 및 경로 | 사료에 활성 화합물을 혼합하여, 경구 투여 |
| 기간 | -10 일부터 9일 (안락사)까지 매일 |
| 빈도 | 사료, 자유롭게 |
| 용량 | 30 g 체중의 마우스에서 정해진 1일 사료 섭취량을 기준으로 한 투여량 |
5-ASA 과립제는 실시예 1과 동일하였다. 이의 5-ASA 함량은 52%였다 (과립 1개의 무게는 0.5 mg이며, 5-ASA 0.26 mg이 함유됨). 5-ASA 과립제는 1회분 사료 분획 조제를 위해 규정식과 혼합하였으며, -20℃에서 냉동 보관하고, 마우스에 제공하기 전에 매일 해동하였다. 사료 분획에는 5-ASA가 0.75 mg/g (사료) 또는 1.5 mg/g (사료)로 포함되어 있어, 5-ASA의 매일 섭취량은 각각 2.25 mg 또는 4.5 mg (사료 3 g)이며, 체중 1 kg 당 5-ASA의 투여량은 75 또는 150 mg/kg이다 (체중 30 g인 마우스를 대상으로 함). 1일 5-ASA의 바람직한 투여량을 투여하기 위해, 마우스에게 5-ASA 함량이 52%인 5-ASA 과립제를 ~2배 함량으로 섭취하도록 투여하였다 (즉, 150 mg/kg(체중) 또는 4.5 mg/mouse인 5-ASA 용량을 달성하기 위해서는, 매일 과립제 섭취량이 288 mg/kg 또는 8.65 mg/mouse이어야 함). 이에, 사료는, 사료 kg 당 과립제가 2.88 g (투여량이 150 mg/kg인 경우) 또는 1.44 g/kg (투여량이 75 mg/kg인 경우)이도록 준비하였다.
본 실험의 NAM 과립제는, 실시예 1과 동일한 제조사와 동일한 제형화로 제조하였다 (직경: 0.355-0.500 mm; NAM 함량: 19.1%). 3가지 타입의 사료를 전술한 5-ASA 과립제가 첨가된 사료와 동일한 방식으로 준비하였다. 1일 당 NAM을 원하는 투여량으로 투여하기 위해서는, 마우스는 NAM 함량이 19.1%인 과립제를 ~5배 용량으로 섭취하여야 하였다 (예, NAM 투여량 30 mg/kg (체중) 또는 0.9 mg/mouse을 달성하기 위해서는, 매일 과립제 섭취량은 157 mg/kg 또는 4.71 mg/mouse임). 이에, 3가지 투약군용 사료의 조제는 다음과 같이 수행하였다: 30 mg/kg 투약군의 경우 사료 1 kg 당 과립제 1.57 g, 120 mg/kg 투약군의 경우 사료 1 kg 당 과립제 6.28 g, 240 mg/kg 투약군의 경우 사료 1 kg 당 과립제 12.56 g.
대조군의 경우, 조제 가공품 (preparation artefact)을 배제하기 위해, 과립제를 첨가하지 않은 사료를 전술한 과립제-함유 사료 조제물과 동일한 방식으로 가공하였다.
1.3. 질병 활동 지수 파라미터들에 대한 분석과 스코어 평가
안락사 후, 결장을 분석하였고, Melgar et al. 2005 (Am J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 288:G1328)을 근간으로 하는 개선된 DAI 시스템을 이용해 스코어를 평가하였다. 가시적인 출혈은 관찰되지 않아, Melgar 등에 따른 혈액 스코링 파라미터는 ColoScreen test (Helena Laboratories, Beaumont, TX, USA)에 의해 검출하는 분변 잠혈에 대한 시그널 강도 평가로 바꾸었다. 이 시그널 강도 평가는 샘플의 정체에 대해 모르는 2명의 평가자에 의해 독립적으로 수행하였다.
| 스코어 | 염증 스코어 | 설사 스코어 | 분변 잠혈 |
| 0 | 정상 | 정상 펠릿형 | 없음 |
| 1 | 약간의 염증 | 약간 무른 변 | 경미 |
| 2 | 중등도의 염증 및/또는 부종 | 무른 변 | 중간 |
| 3 | 중증의 염증 및/또는 궤양 및/또는부종 | 물 같은 설사 | 심함 |
1.4. 통계학적 분석
모든 비교는 StatXact 소프트웨어 (Cytel, Cambridge, MA, USA)를 사용해 2개의 독립적인 샘플들에 대한 아노바 테스테를 이용해 분석하였다. p 값이 <0.05이면, 차이가 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
2. 결과 및 결론
사망은 기록되지 않았다.
150 mg/kg 5-ASA 투여군은, 종래 기술에 따르면 이 모델에서 최적의 치료이며, 기준 처리군으로 사용하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 질병 활동 지수는 전체 처리에서 매우 유의한 수준으로 감소하였다 (p < 0.0001). 흥미롭게도, 5-ASA 투여량이 75 mg/kg에서 150 mg/kg으로 2배가 되면, DAI가 더 많이 감소되었지만, NAM 처리는 30 - 240 mg/kg에서 DAI에 용량 반응을 나타내지 않았다. 이는, 실시예 1에 언급된 1차 실험의 관찰 결과와 매우 일치하였다. 그러나, 5-ASA를 준최적 투여량 75 mg/kg으로 조합한 경우, NAM의 여러가지 투여량은, 모든 파라미터들에서 일관되게, 역 투여량 효과 ( inverse dose effect)가 나타났으며, 30 mg/kg NAM + 75 mg/kg 5-ASA인 최적의 조합이, 30 mg/kg NAM 단독 또는 75 mg/kg 5-ASA 단독인 베이스 라인과 비교해 가장 유의한 차이를 나타내었다. 이는, 단순 상가 효과를 넘어서, 기존에 몰랐던 효능의 진정한 상승적인 기전을 시사해준다. 아래 표 4에서, 대조군 대비 DAI 개선%을 요약 개시한다.
| DSS 대비 DAI의 개선% | |
| 150 mg/kg 5-ASA | 43 |
| 75 mg/kg 5-ASA | 28 |
| 240 mg/kg NAM | 40 |
| 120 mg/kg NAM | 40 |
| 30 mg/kg NAM | 39 |
| 240 mg/kg NAM + 75 mg/kg 5-ASA | 49 |
| 120 mg/kg NAM + 75 mg/kg 5-ASA | 57 |
| 30 mg/kg NAM + 75 mg/kg 5-ASA | 79 |
표 5는, 대조군 (DSS), 30 mg/kg NAM 단독 (NAM 30), 75 mg/kg 5-ASA 단독 (5-ASA 75) 또는 150 mg/kg 5-ASA 단독 (5-ASA 150, 최신 표준 치료) 베이스라인 대비, 가장 효과적인 조합 치료 (30 mg/kg NAM + 75 mg/kg 5-ASA; NAM 30 + 5-ASA 75로 약기)의 p 값을 나타낸다.
| p 값 |
NAM 30 + 5-ASA 75
vs. DSS |
NAM 30 + 5-ASA 75
vs. NAM 30 |
NAM 30 + 5-ASA 75
vs. 5-ASA 75 |
NAM 30 + 5-ASA 75
vs. 5-ASA 150 |
| DAI | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 |
| 염증 | <0.0001 | 0.049 | 0.00041 | 0.00041 |
| 설사 | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 |
| 잠혈 | <0.0001 | 0.01 | 0.01 | 유의하지 않음 |
DAI의 가장 유의한 감소는 장 염증을 판단하기 위한 아래 3개의 주요 파라미터를 토대로 하였다:
1. 염증, 궤양 및/또는 부종의 존재와 양을 나타내는 거시적인 염증 스코어는, 모든 처리가 DSS-유도 염증을 다소 강력하고 매우 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다 (p < 0.0001) (도 3A). 여기서, NAM의 약간의 용량-의존적인 효과가 관찰된 반면, 2가지의 5-ASA 투여량에는 차이가 없었다. 다른 파라미터에서와 같이, 30 mg/kg NAM과 75 mg/kg 5-ASA로 구성된 최적 조합의 상승적인 개선이 모든 베이스라인과 비교해 검출되었다 (도 3A; 표 5).
2. 변의 굳기 (설사)는 여러가지 NAM 용량군과 또는 75 mg/kg 5-ASA 단독 투여군에서 거의 개선되지 않았고, 최적 치료인 150 mg/kg 5-ASA 투여군에서만 유의한 효과가 나타났다 (도 3B). 대조적으로, NAM과 75 mg/kg 5-ASA로 구성된 여러가지 조합들은 역위된 용량-의존적인 효과를 나타내었는데, 모든 베이스라인과 비교해 30 mg/kg NAM과 75 mg/kg 5-ASA로 구성된 최적 조합이 매우 유의한 상승적인 우수성이 나타났다 (도 3B; 표 5). 이 그룹에서, 마우스는 심지어 정상 변을 배변하였다.
3. 부검 당일에, 분변 잠혈 존재를 각 마우스에서 분석하였다. 가시적인 혈액이 관찰되지 않아, 잠혈 존재를 측정하였다. DSS 대조군에서, 잠혈은 모든 마우스 변에서 관찰되었다 (도 3C). 예상한 바와 같이, 5-ASA를 최적의 투여량인 150 mg/kg으로 투여한 경우, 대조군 마우스와 비교해, 강력하고 상승적인 효과가 관찰되었다 (혈변인 마우스 53% vs. 100%). DAI 스코어 평가를 위해 검사한 다른 파라미터들과 마찬가지로, 가장 효과적인 150 mg/kg 5-ASA를 제외하고는, 모든 베이스라인들과 비교해, 30 mg/kg NAM과 75 mg/kg 5-ASA로 구성된 최적 조합에서 유의하고 상승적인 개선이 측정되었다 (도 3C; 표 5).
요컨대, 1차 실험 (실시예 1)에서 관찰된 저 용량 (30 mg/kg)에서의 NAM의 예방 효과가 검증되었으며, 5-ASA가 명백히 준최적인 투여량으로 여러가지 투여량의 NAM과 조합한 경우, 모든 관련 베이스라인에 비해 매우 유의하며, 심지어 극적이고, 상승적인 개선으로 나타났어다. NAM은 용량-관계는 반대였기 때문에, 관찰되는 상승 작용은 투여량의 상가적인 효과로 인한 것이 아니며, 가장 중요한 의미에서 놀라운 상승 작용이다. 아울러, 본 발명의 제형 및 조합이 심지어 사료에 트립토판 및/또는 NA 및/또는 NAM이 정상적인 수준으로 있는 경우에도 유효한데 (실시예 1과 비교), 이는 NAM 및/또는 NAM과 5-ASA의 조합물의 예방 효과가 단순히 사료에 NAM 보충으로 인한 것이 아님을 명확하게 보여준다.
전술한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제공될 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
Claims (15)
- 5-아미노살리실산 또는 이의 프로드럭, 및
니코틴아미드; 동물 또는 인간의 체내에서 니코틴아미드로 변환하는 화합물; 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (NAD); 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트 (NADP); NAD 또는 NADP 생합성의 중간산물로부터 선택되는, 하나 이상의 활성 물질
의 조합을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
장내 세균총 (intestinal microbiota)에 유익하게 작용하기 위한 것이며,
상기 약학 조성물이 바람직하게는 하부 소장, 더 바람직하게는 회장 말단부, 결장 또는 이들 모두에서 국소적인 효능을 위해 하나 또는 2종의 활성 물질을 방출하는, 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
니코틴아미드를 포함하며,
상기 니코틴아미드는 하부 소장에서, 바람직하게는 회장 말단부, 결장 또는 이들 모두에서 방출되는, 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
바람직하게는, 장내 세균총에 유익하게 작용하기 위해 5-아미노살리실산과 니코틴아미드의 조합을 포함하며,
상기 약학 조성물은 회장 말단부, 결장 또는 이들 모두에서 국소적인 효능을 위해 상기 활성 물질을 방출하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
하부 소장, 바람직하게는 회장 말단부 및/또는 결장에서 특이적인 국소 효능을 위해 상기 활성 물질을 지연 방출 (delayed release)하는 경구 투여용인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
하부 소장, 바람직하게는 회장 말단부 및/또는 결장에서 특이적인 국소 효능을 위해 상기 활성 물질을 조절 방출 (controlled release)하는 경구 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
소장의 염증성 질환 및/또는 대장의 질환의 치료 또는 예방, 결장암의 예방, 및/또는 장내 세균총의 변화 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애로 기인하는 그외 질환의 치료 또는 예방을 위해, 바람직하게는, 경구 투여용으로 제형화되며, 더 바람직하게는 지연 방출 또는 조절 방출형의 경구 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
염증성 대장 질환 또는 낭염을 치료하기 위해 결장 또는 낭 (pouch)내 (neo-직장) 투여하기 위한 것인, 약학 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 결장 또는 낭내 (neo)직장 투여용으로 제형화되는, 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 경구 투여가 최종 투약 형태 당 니코틴아미드 1-3000 mg 및 5-아미노살리실산 1-3000 mg 함량의 활성 물질로 수행되며,
바람직하게는, 상기 경구 투여가 최종 투약 형태 당 니코틴아미드 1-1000 mg 및 5-아미노살리실산 10-1500 mg 함량의 활성 물질로 수행되는, 약학 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 직장 투여가 직장 또는 낭내 염증의 국소 치료를 위해 수행되는, 약학 조성물. - 제8항, 제9항 또는 제11항 중 어느 한항에 있어서,
직장 투여가 최종 투약 형태 당 니코틴아미드 10-5000 mg 및 5-아미노살리실산 10-5000 mg 함량의 활성 물질로 수행되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
(a) 염증성 장 질환, 바람직하게는 궤양성 대장염, 크론 질환 또는 맹낭염의 치료 또는 예방,
(b) 결장암의 치료 또는 예방, 또는
(c) 장내 세균총 및/또는 장내 세균총과 장 간의 상호작용 장애로 인해 발생되는, 다른 장기 질환의 치료 또는 예방
을 위한 것인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
상기 조합은 동일한 투약 형태로 또는 분리된 투약 형태로 투여되거나, 또는 동일한 투약 형태에서 물리적으로 격리되어 있는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물을 포함하며,
활성 물질을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있는, 치료 용법 (treatment regimen).
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