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KR20160075766A - 퀴나졸린계 호흡기 세포융합 바이러스 억제제 - Google Patents

퀴나졸린계 호흡기 세포융합 바이러스 억제제 Download PDF

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KR20160075766A
KR20160075766A KR1020167014320A KR20167014320A KR20160075766A KR 20160075766 A KR20160075766 A KR 20160075766A KR 1020167014320 A KR1020167014320 A KR 1020167014320A KR 20167014320 A KR20167014320 A KR 20167014320A KR 20160075766 A KR20160075766 A KR 20160075766A
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South Korea
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alkyl
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heteroaryl
heterocyclyl
mmol
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KR1020167014320A
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English (en)
Inventor
클라우디오 스투리노
테디 할모스
앤 데코르
마르탱 뒤플레시스
파트릭 드루아
아라즈 자칼리안
루이 모랑시
사이릴 쿤
샹탈 그랑-메트르
마르탱 트랑블레
크리스티앙 브로쉬
Original Assignee
메디비르 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

화학식 I의 화합물은 RSV의 억제제로서 유용하다.
[화학식 I]
Figure pct00142

상기 화학식 I에 있어서,
R1, R2, R3, R4 및 n은 본원 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

퀴나졸린계 호흡기 세포융합 바이러스 억제제{QUINAZOLINE BASED RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INHIBITORS}
본 발명은, 퀴나졸린 유사체들 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제 억제제로서의 이들의 용도, 이러한 유사체들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 RSV 감염의 치료 및 예방에 있어서 이들 유사체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
세계적으로, RSV로 인한 연간 사망률은 160,000 초과로 추산되며, RSV 감염의 임상 부담은 인플루엔자의 그것에 필적한다(Bourgeois et al., 2009; Boyce et al., 2000; Hall et al., 2009; Stockman et al., 2012). RSV의 유행 계절은 늦가을부터 초봄까지 계속된다. 불량 예후에 대한 위험이 있는 1차 개체군은, 5세 미만의 아동, 면역력이 약화된 환자 및 노인, 특히 보호시설에 수용되거나 만성 기저 질환을 갖는 노인이다(Hall et al., 2009; Falsey et al., 2005). 일반적으로, 지지 치료를 제외하고는 RSV 감염에 대하여 사용 가능한 치료는 없다. 흡입 리바비린은, 실험실 진단된 RSV 감염의 치료에 허용되지만, 이의 제한된 유효성, 투여의 복잡성 및 환자 및 의료진의 잠재적 변이원성으로 인해, 일부 골수 이식 및 면역력이 약화된 환자에게만 투여된다. RSV 감염에 대한 효과적 요법의 부재, 및 위험성 있는 개체군의 RSV 이환 및/또는 도덕성의 유의성으로 인해, 효과적인 RSV 약제의 도입은 이러한 환자들의 치료에 주된 돌파구로 고려될 것이다.
본 발명은, RSV의 복제에 대하여 억제 활성을 나타내는 일련의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 대상(object)들은, 하기의 설명 및 실시예들로부터 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 유발될 것이다.
본 발명의 일 양태는, 화학식 I로 나타내는 화합물, 또는 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 토토머, 또는 이들의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에 있어서,
R 1 은 R 1A , 옥소, 할로, -CN, (C1- 6)할로알킬, OH, -O(C1-6)알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)-O-(C1-6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 1 내지 4회 치환된 8 내지 14원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R 1A 는 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 (C1- 6)알킬, (C1- 6)할로알킬, 할로, -O(C1-6)알킬, -CN, NH2, -N(H)R 1B , -N((C1-6)알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-R 1B , -C(=O)-(C1- 6)알킬-N((C1- 6)알킬)2, -C(=O)-O-R 1B , -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(H)R 1B , -C(=O)-N((C1-6)알킬)2, -SO2(C1-6)할로알킬 또는 -SO2 R 1B 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R 1B 는 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R 2 는 (C1- 6)알킬, -0-, -S- 또는 -NR 2A 이고;
R 2A 는 H 또는 (C1- 6)알킬이고;
R 3 은 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -(C1- 6)알킬-아릴, -(C1- 6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나;
또는 상기 R 2A 및 R 3 은 이들이 부착되어 있는 상기 N과 함께 서로 연결되어, R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R 3A 는 할로, 옥소, -CN, OH, -COOH, (임의로 -OH로 치환된) -(C1- 6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1- 6)할로알킬, -O-C(=O)-R 3B , -C(=O)-O-R 3B , -S-(C1-6)알킬, -SO2NH2, -SO2-N(H)R 3B , -SO2-N((C1- 6)알킬)2, -SOR 3B , -S02 R 3B , -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(H)R 3B , -C(=O)-N((C1- 6)알킬)2, -C(=O)-NH-SO2 R 3B , -SO2-NH-C(=O)R 3B , -NH2, -N(H)R 3B , -N((C1-6)알킬)2, -NH-C(=O)R 3B , -NH-C(=O)O-R 3B , -C(=O)-R 3B , 및 (임의로 (C1- 6)알킬로 치환된) R 3B 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R 3B 는 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -COOH, -(C1- 6)알킬, -O-(C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1- 6)할로알킬, -C(=O)-O-(C1- 6)알킬, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-6)알킬, -SO2-N((C1- 6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6)알킬, -C(=0)-N((C1-6)알킬)2, -C(=O)-NH-S02(C1-6)알킬, -SO2-NH-C(=O)-(C1- 6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1-6)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-6)알킬)(C3-7)사이클로알킬, -NH-C(=O)(C1-6)알킬, -NH-C(=O)O(C1-6)알킬 및 R 4a 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R 4a 는 -(C1- 6)알킬-헤테로사이클릴, -(C1- 6)알킬-헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 각각의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 (C1- 6)알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 약물(medicament)로서의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
인간의 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이러한 양태의 추가적인 양상에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 항바이러스제의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다.
본 발명은 RSV 감염되었거나, RSV 감염의 위험이 있는 인간의 RSV 감염을 치료하기 위한 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도도 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 개시된 바와 같은 조성물의 항-RSV 바이러스성 유효량을 인간에게, 단독으로 투여하거나, 또는 함께 또는 별도로 투여될 하나 이상의 다른 항바이러스제와 병용하여 투여함으로써 인간의 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태는 RSV 감염의 치료에 효과적인 조성물(여기서 상기 조성물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다); 및 상기 조성물이 RSV에 의한 감염의 치료에 사용될 수 있음을 가리키는 라벨을 포함하는 포장재를 포함하는 제조품(article of manufacture)을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태는, RSV의 복제가 억제되는 조건하에 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염에 상기 바이러스를 노출시키는 단계를 포함하는 RSV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
RSV의 복제를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 용도가 본 발명의 범위에 추가로 포함된다.
정의
본원 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들은, 본원 명세서 및 문맥을 고려하여 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용어에 부여되는 의미가 부여되어야만 한다. 하지만, 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, 반대로 특정되지 않는 한, 하기의 용어들은 나타내는 의미를 갖고, 하기의 관례는 고수된다. 하기 정의되는 기(group), 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소수는 흔히 기에 선행하여 특정되며, 예를 들어 C1-6-알킬은 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위 기를 포함하는 기에 대해, 먼저 명명되는 하위 기는 라디칼 부착점이고, 예를 들어 치환체 "-C1-3-알킬-아릴"은, C1-3-알킬기에 부착된 아릴기를 의미하고, 상기 C1-3-알킬기가 코어에 결합한다. 다르게 특정하여 언급하지 않는 한, 2개 이상의 하위 기를 포함하는 기에 대하여, 치환체는 하위 기들 중 어느 하나에 부착될 수 있다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 도시되고, 그리고 임의의 불일치의 경우에 화학식으로 도시되는 경우, 화학식이 우선되어야만 한다. 별표 또는 표시 "----"는 정의되는 코어 분자에 연결되는 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 사용될 수 있다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 본원 명세서 및 청구된 청구범위를 통틀어 제공된 화학식 또는 화학명은, 이들의 토토머 및 모든 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 기하 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E/Z 이성질체, 회전장애 이성질체) 및 라세미체, 및 상이한 비율의 개별 거울상 이성질체들의 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물, 예를 들어 상기 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함하는 이러한 이성질체 및 거울상 이성질체 및 염이 존재하는, 임의의 상기한 형태의 혼합물을 포괄해야만 한다.
당해 기술 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체를 분리, 농축, 또는 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다. 순수 입체 이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 또는 목적하는 거울상 이성질체 과량(ee) 또는 거울상 이성질체 순도의 혼합물의 제조는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 (a) 거울상 이성질체의 분리 또는 분할, 또는 (b) 거울상 이성질 선택적 합성, 또는 이들의 조합의 다수의 방법 중 1 이상의 방법에 의해 달성된다. 이러한 분할 방법은 일반적으로 키랄성 인식에 의존하며, 키랄성 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 거울상 이성질 선택적 호스트-게스트 착물화(host-guest complexation), 키랄 보조물을 사용하는 분할 또는 합성, 거울상 이성질 선택적 합성, 효소 및 비효소 동력학적 분할(enzymatic 및 nonenzymatic kinetic resolution), 또는 자발적 거울상 이성질 선택적 결정화를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌(참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(2nd Ed.),g. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 및 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000)에 개시된다. 게다가, GC, HPLC, CE, 또는 NMR을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 거울상 이성질체 과량 또는 순도의 정량 분석 방법, 및 CD, ORD, X-레이 결정학, 또는 NMR을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 절대 위치 배열(configuration) 및 회전 배열(conformation)의 규정을 위한 동등하게 널리 공지된 방법이 존재한다.
용어 "할로"는 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
n이 2 내지 n의 정수이고, 단독이거나 또는 또 다른 라디칼과 결합된, 용어 "C1-n-알킬"은, 탄소수 1 내지 n의 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1-3-알킬은 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, 및 H3C-CH(CH3)- 라디칼을 포괄한다.
단독이거나 또는 또 다른 라디칼과 결합된, 본원 명세서에 사용되는 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은, 탄소수 3 내지 14의 일환-, 이환- 또는 삼환 구조를 의미한다. 상기 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 완전 포화 및 방향족 환 시스템 및 부분 포화 환 시스템을 나타낸다. 상기 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 융합된 시스템, 브릿지된 시스템 및 스피로환 시스템을 포괄한다.
n이 4 내지 n의 정수이고, 단독이거나 또는 또 다른 라디칼과 결합된, 용어 "C3-n-사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 n의 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
단독이거나 또는 또 다른 라디칼과 결합된, 본원 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은, 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 하나 이상의 다른 5- 또는 6원 카보사이클릭기에 추가로 융합될 수 있는 탄소수 6을 포함하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭기를 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2이다)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 헤테로 원자들 중 어떠한 것도 방향족 환의 일부가 아닌 3 내지 14환 원자로 구성되는 방향족환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리사이클릭환 시스템을 의미한다. 상기 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하는 것이 의도된다. 상기 "헤테로사이클릴"은, 예를 들어 옥소 모이어티를 포함하는 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 상기 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴"은, 적당한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있는 라디칼로 도시되지 않는 하기 예시적 구조를 포함한다.
Figure pct00002
따라서, 옥소 모이어티로 치환된 "헤테로사이클릴"은, 적당한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있는 라디칼로 도시되지 않는 하기의 예시적인 구조를 포함한다.
Figure pct00003
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2이다)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 헤테로 원자들 중 하나 이상이 방향족 환의 일부인 5 내지 14환 원자로 구성되는 모노- 또는 폴리사이클릭환 시스템을 의미한다. 상기 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하는 것이 의도된다. 상기 "헤테로아릴"은, 예를 들어 옥소 모이어티를 포함하는 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 상기 용어 "헤테로아릴"은 적당한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있는 라디칼로 도시되지 않는 하기의 예시적인 구조를 포함한다.
Figure pct00004
따라서, 옥소 모이어티로 치환된 "헤테로아릴"은 적당한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있는 라디칼로 도시되지 않는 하기의 예시적인 구조를 포함한다.
Figure pct00005
다수의 상기 제공된 용어는 화학식 또는 기의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각각의 경우, 또 다른 용어와 독립적으로 상기 부여된 의미 중 하나를 갖는다. "약제학적으로 허용되는"이란 구절은, 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증을 포함하지 않고 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 용도에 적절하게, 합리적인 이익/위험비와 균형을 이루는 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원 명세서에서 사용된다.
본원 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모화합물이 이의 산성 염 또는 염기성 염의 제조에 의해 변성된, 본원 명세서에 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 무기산 염 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예를 들어 카복실산의 알칼리 염 또는 유기 염들을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 이러한 염들은 아세트산염, 아스코르브산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 중타타르산염, 브롬화물/브롬화수소산염, Ca-에데트산염/에데트산염, 캄실산염, 탄산염, 염화물/염화수소산염, 시트르산염, 에디실산염, 에탄 디설포네이트, 에스톨산염 에실산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 글리콜릴아스닐산염, 헥실레조르신산염, 하이드라바민, 하이드록시말레산염, 하이드록시나프토산염, 요오드화물, 이소티온산염, 락트산염, 락토비오산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 메실산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 뮤크산염, 납실산염, 질산염, 옥살산염, 파모산염, 판토텐산염, 페닐아세트산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투론산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염 아아세트산염, 숙신산염, 설파마이드, 황산염, 탄닌산염, 타타르산염, 테오클산염, 톨루엔설폰산염, 트리에티요오드화물, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온을 사용하여 형성될 수 있다(참조: Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 수중 또는 유기 희석제, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서, 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는데에 유용한 상기 언급된 것들 이외의 다른 산의 염은, 본 발명의 일부를 구성한다.
본원 명세서에 사용되는 용어 "치료"는 RSV 질병의 징후를 완화 또는 제거하기 위해서/위하거나 환자의 바이러스량을 감소시키기 위해서 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다.
본원 명세서에 사용되는 용어 "예방"은, 상기 바이러스에 대한 개인의 사후 노출에 대하여, 상기 질병의 징후의 출현 이전, 및/또는 상기 바이러스의 검출 이전에, 상기 질병의 징후의 출현을 예방하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은, 본 발명에 따른 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 본 발명에 따른 화합물이 유용성을 갖는 질병 상태, 병태, 또는 장애를 치료하기에 충분한, 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 조직(tissue) 시스템, 또는 연구원 또는 임상의에 의해 발견된 환자로부터 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내기에 충분하다. 치료학적 유효량이 되는 본 발명에 따른 화합물의 양은, 상기 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 상기 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 치료중인 질병 상태 또는 장애의 유형 및 중증도, 본 발명의 화합물과 병용하여 사용되거나 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관과 같은 요인들에 따라 다양해질 것이다. 이러한 치료학적 유효량은, 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 이들의 지식, 최신 기술, 및 본원 명세서의 개시 내용에 따라 일상적으로 결정될 수 있다.
추가적인 양태
하기의 양태들에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화학물의 기 및 치환체가 상세히 개시된다.
[화학식 I]
Figure pct00006
하기 정의들 중 어느 것 및 하기 정의 각각은 서로 조합될 수 있다.
R 1 :
R 1 -A: R 1 은 R 1A , 옥소, 할로, -CN, (C1- 6)할로알킬, OH, -O(C1-6)알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)-O-(C1- 6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 1 내지 4회 치환된 8 내지 14원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R 1A 는 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 (C1- 6)알킬, (C1- 6)할로알킬, 할로, -O(C1-6)알킬, -CN, NH2, -N(H)R 1B , -N((C1-6)알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-R 1B , -C(=O)-(C1- 6)알킬-N((C1- 6)알킬)2, -C(=O)-O-R 1B , -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(H)R 1B , -C(=O)-N((C1-6)알킬)2, -SO2(C1-6)할로알킬 또는 -SO2 R 1B 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R 1B 는 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
R 1 -B: R 1 은 옥소, (C1- 6)알킬, 할로, -CN, (C1- 6)할로알킬, OH, -O(C1-6)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)-(C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 9 내지 14원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이다.
R 1 -C: R 1 은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 9 내지 14 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 (C1- 6)알킬, 할로, -CN, (C1- 6)할로알킬, OH, -O(C1-6)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)-(C1- 6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된다:
Figure pct00007
R 2 / R 3 :
R 2 /R 3 -A: R 2 는 (C1- 6)알킬, -0-, -S- 또는 -NR 2A 이고;
R 2A 는 H 또는 (C1- 6)알킬이고;
R 3 은 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -(C1- 6)알킬-아릴, -(C1- 6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나;
또는 상기 R 2A 및 R 3 은 이들이 부착되어 있는 상기 N과 함께 서로 연결되어, 임의로 R 3A 로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R 3A 는 할로, 옥소, -CN, OH, -COOH, (임의로 -OH로 치환된) -(C1- 6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1- 6)할로알킬, -O-C(=O)-R 3B , -C(=O)-O-R 3B , -S-(C1-6)알킬, -SO2NH2, -SO2-N(H)R 3B , -SO2-N((C1- 6)알킬)2, -SOR 3B , -S02 R 3B , -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(H)R 3B , -C(=O)-N((C1- 6)알킬)2, -C(=O)-NH-SO2 R 3B , -SO2-NH-C(=O)R 3B , -NH2, -N(H)R 3B , -N((C1-6)알킬)2, -NH-C(=O)R 3B , -NH-C(=O)O-R 3B , -C(=O)-R 3B , 및 (임의로 (C1- 6)알킬로 치환된) R 3B 로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R 3B 는 (C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
R 2 /R 3 -B: R 2 는 (C1- 6)알킬, -0-, 또는 -NR 2A 이고;
R 2A 는 H 또는 (C1- 6)알킬이고;
R 3 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -(C1-6)알킬-아릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R 3A 로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R 3A 는 할로, 옥소, -CN, OH, -COOH, (임의로 -OH로 치환된) -(C1- 6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1- 6)할로알킬, -O-C(=O)-(C1- 6)알킬, -C(=O)-O-(C1-6)알킬, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-6)알킬, -SO2-N((C1- 6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6)알킬, -C(=O)-N((C1- 6)알킬)2, -C(=O)-NH-SO2(C1-6)알킬, -SO2-NH-C(=O)-(C1- 6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1- 6)알킬)2, -NH-C(=O)(C1-6)알킬, -NH-C(=O)O(C1-6)알킬, (임의로 (C1- 6)알킬로 치환된) 헤테로사이클릴 및 (임의로 (C1- 6)알킬로 치환된) 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R 2 /R 3 -C: R 2 는 -0- 또는 -NR 2A 이고;
R 2A 는 H 또는 (C1- 6)알킬이고;
R 3 은 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R 3A 는 할로, 옥소, -CN, OH, -COOH, -(C1- 6)알킬, -O-(C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1- 6)할로알킬, -O-C(=O)-(C1- 6)알킬, -C(=O)-O-(C1- 6)알킬, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-6)알킬, -SO2-N((C1- 6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6)알킬, -C(=O)-N((C1- 6)알킬)2, -C(=O)-NH-SO2(C1-6)알킬, -SO2-NH-C(=0)-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1- 6)알킬)2, -NH-C(=0)(C1-6)알킬, -NH-C(=O)O(C1-6)알킬, (임의로 (C1- 6)알킬로 치환된) 헤테로사이클릴 및 (임의로 (C1-6)알킬로 치환된) 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R 4 :
R 4 -A: R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -COOH, -(C1- 6)알킬, -O-(C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1- 6)할로알킬, -C(=O)-O-(C1- 6)알킬, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-6)알킬, -SO2-N((C1-6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6)알킬, -C(=0)-N((C1-6)알킬)2, -C(=O)-NH-SO2(C1-6)알킬, -SO2-NH-C(=O)-(C1- 6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1- 6)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-6)알킬)(C3-7)사이클로알킬, -NH-C(=O)(C1-6)알킬, -NH-C(=O)O(C1-6)알킬 및 R 4a 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R 4a 는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 각각의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 (C1- 6)알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
R 4 -B: R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -(C1- 6)알킬, -O-(C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬 및 R 4a 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R 4a 는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 각각의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 (C1-6)알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다
R 4 -C: R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -(C1- 6)알킬, -O-(C1- 6)알킬, (C3- 7)사이클로알킬 및 (C1-6)할로알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
n:
n-A: n은 0, 1, 2 또는 3이다.
n-B: n은 0 또는 1이다.
n-C: n은 0이다.
본 발명의 바람직한 하위속(subgeneric) 양태의 예는 하기 표에 기재되어 있으며, 여기서 각 양태의 각각의 치환체 그룹은 상기 기재된 정의에 따라 정의된다.
Figure pct00008
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물의 예는 본 발명의 각각의 단일 화합물이며, 즉, 화합물 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1082, 1083, 1084, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1104, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, 1126, 1127, 1128, 1129, 1130, 1131, 1132, 1133, 1134, 1135, 1136, 1137, 1138, 1139, 1140, 1141, 1142, 1143, 1144, 1145, 1146, 1147, 1148, 1149, 1150, 1151, 1152, 1153, 1154, 1155, 1156, 1157, 1158, 1159, 1160, 1161, 1162, 1163, 1164, 1165, 1166, 1167, 1168, 1169, 1170, 1171, 1172, 1173, 1174, 1175, 1176, 1177, 1178, 1179, 1180, 1181, 1182, 1183, 1184, 1185, 1186, 1187, 1188, 1189, 1190, 1191, 1192, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1212, 1213, 1214, 1215, 1216, 1217, 1218, 1219, 1220, 1221 및 1222이다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 적절한 제제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명할 것이며, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 좌약, 로젠지, 트로키, 용액제, 시럽, 엘릭서, 사쉐, 주사 가능 물질, 흡입물 및 분말 등을 포함할 것이다.
약제학적 활성 화합물들의 함량은 전제 조성물의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량% 범위여야 한다.
적절한 정제는 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 담체, 결합제, 붕해제, 보조제, 계면 활성제 및/또는 윤활제를 혼합하여 얻을 수 있다. 상기 정제는 다층으로 구성될 수도 있다.
적절한 흡입물은 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 용액, 건조 분말 또는 현탁액 형태로 투여하여 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 용량의 용액 흡입을 통해 투여될 수 있다.
일일당 투여 가능한 본 발명의 화합물의 용량 범위는 일반적으로 체중 1kg당 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg이다. 각각의 투여 단위는 편의적으로 5 내지 95%(w/w) 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 이러한 제조물은 20 내지 80% 활성 화합물을 포함한다.
물론, 실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 요인들, 예를 들어 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질병의 중증도에 의할 것이다. 임의의 경우, 상기 조합물은 투여량으로, 그리고 환자 특유의 병태에 따라 약제학적 유효량이 전달되게 하는 방식으로 투여될 것이다.
병용 치료
본 발명의 조성물이 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 병용물을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가적인 제제 둘 다는 단일치료 요법에서 일반적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여 수준으로 제공되어야 한다. 따라서, 일 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 하나 이상의 항바이러스제를 포함한다.
이러한 병용 치료에 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제는, 인간 내에서의 바이러스의 생산 및/또는 복제에 요구되는 숙주 또는 바이러스 기전을 간섭하는 제제를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는, 인간 내에서의 바이러스의 생산 및/또는 복제를 억제하는데에 효과적인 (화합물 또는 생의약) 제제를 포함한다. 이러한 제제들은 RSV 융합 억제제, 예를 들어 MDT-637(MicroDose), BTA-9881(Biota); RSV 중합 효소 억제제, 예를 들어 ALS-8112(Alios), ALS-8176(Alios) 및 비라졸(리바비린); 다른 제제, 예를 들어 GS-5806(Gilead Sciences) 및 RSV-604(Novartis); 항체, 예를 들어 Synagis®(palimizumab), RespiGam®(RSV-IG), MEDI-557(MedImmune/AstraZeneca), ALX-0171(Ablynx), motavizumab(MedImmune/AstraZeneca); 다른 생물학적 제제, 예를 들어 ALN-RSV-01(Alnylam) 및 백신, 예를 들어 MEDI-559(MedImmune/AstraZeneca), RSV F(Novavax), MEDI-534(MedImmune/AstraZeneca)로부터 선택될 수 있다.
실시예
본 발명의 다른 특징들은, 본 발명의 원리들을 설명하는 하기의 비제한적 실시예들로부터 자명해질 것이다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 널리 공지된 바와 같이, 공기 또는 수분으로부터 반응 성분을 보호하기 위해 요구되는 (질소 또는 아르곤을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는) 불활성 분위기 중에서 반응은 실시될 것이다. 온도는 섭씨(℃)로 제공된다. 용액 퍼센티지 및 비율은 달리 언급하지 않는 한, 용적 대 용적 관계로 나타낸다. 하기 실시예들에서 사용되는 반응물은 본원 명세서에 개시되는 바와 같이 얻을 수 있거나, 또는 본원 명세서에 개시되지 않는 경우, 상업적으로 구매 가능한 것이거나, 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 상업적으로 구매 가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 실시예들과 유사하게 합성된다. 본원 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 적절한 변경을 포함하는 유사한 합성 경로가 사용될 수 있음은 숙련가에게 자명해질 것이다.
화합물들 및 중간체들은, 상업적인 정상 실리카 4-120g Redisep Rf를 사용하여 또는 Silicycle 컬럼을 사용하여 254nm에서 컬럼 크기에 따라 18 내지 85ml/분의 유동 속도로 Teledyne ISCO Combiflash Rf 시스템에 의해 정제될 수 있다. 질량 분광 분석기는 유동 주입 분석 질량 분광계 또는 샘플 오거나이저, PDA 검출기, 컬럼 매니저, 샘플 매니저, 이성분 용매 매니저 및 SQ 검출기로 구성되는 Waters Acquity 초고성능 LC 시스템을 사용하여 기록될 수 있다.
마이크로웨이브 조건에서 실시되는 반응은 바이알 조작용 Robot Sixty가 장착된 Biotage Innitiator 2.0 마이크로웨이브 합성기에서 수행된다. 온도 범위는 40 내지 250℃이다. 압력 범위는 0 내지 20bar이고, 출력 범위는 2.45GHz에서 0 내지 400Watt이다. 바이알 크기는 0.5 내지 20ml로 다양하다. 용매 흡수 수준은 기본적으로 높다. 특정 반응 시간 및 온도가 적용되는 경우 실험 영역에서 제공된다.
분취용 HPLC-MS는 하기에 나타내는 조건들 중 하나를 사용하는 Waters 장비를 사용하여 수행된다.
Sunfire Prep C18 칼럼, OBD, 5μm, 30x75mm, 120Å, 0.06% TFA를 포함하는 ACN/H20의 구배를 사용하는 용리, 60ml/분.
Sunfire Prep C18 칼럼, OBD, 5μm, 19x50mm, 120Å, 0.06% TFA를 포함하는 ACN/H20의 구배를 사용하는 용리, 30ml/분.
Sunfire Prep C18 칼럼, OBD, 5μm, 19x50mm, 실온 또는 45℃에서 120Å, H20 중 10mM MeOH 또는 ACN/포름산 암모늄의 구배를 사용하는 용리, pH 3.8, 30ml/분 또는 45ml/분.
X-Bridge Prep C18 칼럼, OBD, 5μm, 19x50mm, 실온에서 120Å, H20 중 10mM MeOH 또는 ACN/중탄산 암모늄의 구배를 사용하는 용리, pH 10, 30ml/분.
SFC-MS는 하기에 나타내는 조건들 중 하나를 사용하는 Waters Prep-100 장비를 사용하여 수행된다.
2-에틸피리딘 컬럼, 30x150mm, C02/MeOH 또는 C02/iPrOH 중 하나를 사용하는 용리, 100ml/분.
분석 HPLC 및 UPLC-MS는, 하기 나타내는 특정 조건들을 포함하여 4개 컬럼(Sunfire C18, CombiScreen ODS-AQ, HSS C18 또는 BEH C18) 중 하나를 사용하는 표준 조건하에서 수행된다.
컬럼: Sunfire C18, 3.5μm, 4.6x30mm
용리액 A: H2O+0.06% 또는 0.1% TFA
용리액 B: ACN+0.06% 또는 0.1% TFA
구배: 0.6분간 선형으로 2% B, 4.9분간 2%에서 50% B, 1.8분간 50%에서 100% B, 0.6분간 100% B에서 등용매
컬럼: CombiScreen ODS-AQ, S-5μm, 12nm, 4.6x50mm
용리액 A: H2O+0.1% TFA
용리액 B: ACN+0.1% TFA
구배: 0.5분간 선형으로 5% B, 5.5분간 5%에서 50% B, 4.5분간 50%에서 100% B, 1.0분간 100% B에서 등용매
컬럼: HSS C18, 1.8μm, 25℃ 또는 45℃에서 2.1x30mm
용리액 A: H2O 중 포름산 암모늄 10mM, pH 3.8
용리액 B: MeOH 또는 ACN
구배: 2.3분간 5%에서 100% B, 0.7분간 100% B에서 등용매
컬럼: HSS C18, 1.8μm, 2.1x30mm
용리액 A: H2O+0.06% TFA
용리액 B: ACN
구배: 2.2분간 5%에서 100% B, 0.8분간 100% B에서 등용매
컬럼: BEH C18, 1.7μm, 25℃ 또는 45℃에서 2.1x30mm
용리액 A: H2O 중 중탄산 암모늄 10mM, pH 10.0
용리액 B: MeOH 또는 ACN
구배: 2.2분간 5%에서 100% B, 0.8분간 100% B에서 등용매
실시예에서 사용되는 약어는 다음을 포함한다:
ACN: 아세토니트릴; AcOH: 아세트산; AmFor: 포름산 암모늄 수용액; AmBicar: 중탄산 암모늄 수용액; BEH: 에틸렌 다리 걸친 혼성체; CDI: 1,1'-카보닐 디이미다졸; DCM: 디클로로메탄; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMA; N,N-디메틸아세트아미드; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; DMEM: 둘베코 변형 이글 배지; dppf: 1,1'-디페닐포스피닐페로센; EC50: 50% 유효 농도; Et: 에틸; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Et20: 에틸 에테르; h: 시간; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; HSS: 고강도 실리카; [M+H]+: 양성자화 분자 이온; m-CPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; MOI: 감염 다중도; MS: 질량 분석; OBD: 최적 층 밀도(optimum bed density); Me: 메틸; MeOH: 메탄올; PCC: 클로로크롬산 피리디늄; PSI: 제곱인치당 파운드; RT: 실온(18 내지 22℃); RP-HPLC: 역상-고압 액체 크로마토그래피; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; sat: 포화; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; tR: 체류 시간; Ph: 페닐; Ph3P: 트리페닐포스핀; DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트; MS: 질량; iPrOH: 이소프로판올; Et3N: 트리에틸아민; EtONa: 나트륨 에톡사이드; min: 분; M: 몰; W: 와트; PPA: 폴리인산; conc: 농축; UPLC-MS: 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석.
일반 반응 도식
Figure pct00009
실시예 1: (일반 절차 A): 중간체 1a3의 제조
친핵성 치환
Figure pct00010
용매, 예를 들어 이소프로판올 중 시약 1a1(Syntech로부터의 1a1-1, 실시예 22에서 합성된 1a1-2)(예를 들어 1당량)의 용액에, 용매, 예를 들어 이소프로판올 중 아민 1a2(1당량)를 첨가하고, 이후 염기, 예를 들어 트리에틸아민(2당량) 또는 DIPEA(2.2당량)을 첨가한다. 필요한 경우, 약간의 추가적인 1a2(0.2 추가 당량 이하)를 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 내지 4일(예를 들어 20시간)의 다양한 기간동안 RT에서 교반한다. 생성물은:
·상기 반응 혼합물을 여과제거하거나,
·또는, 1-부탄올 중에서 용해한 후, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다.
·또는, 용매를 감압하에 농축한다. 용매 증발의 경우, 얻어진 잔류물은 다음 단계에서, 또는 후처리가 완료되었을 때 직접적으로 사용된다. 일반적인 후처리는 하기의 방법으로 수행될 수 있다: 물 또는 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 EtAOc(2회) 또는 DCM을 사용하여 추출한다. 합한 유기층들을 염수를 사용하여 세척한 후, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 다음 단계에서 사용되거나, 또는 용리제로 ACN과 DCM 또는 EtOAc를 사용하는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되거나, C18 SunFire 컬럼 및 ACN과 AmFor의 구배를 사용하는 질량 기반 정제에 의해 정제되거나, "2-에틸피리딘" 컬럼 및 용리제로 CO2와 MeOH의 혼합물을 사용하는 SFC-MS에 의해 정제되는 화합물 1a3을 제공한다.
·시약 1 a1 -1을 사용한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
·시약 1 a1 -2를 사용한다.
Figure pct00014
실시예 2: (일반 절차 B): 중간체 2a3의 제조
미츠노부 반응
Figure pct00015
Figure pct00016
하이드록시퀴나졸린 2a1(1당량)(2a1-1, Apollo), 알코올 2a2(1당량) 및 Ph3P(1.5당량)을 THF 속에 넣고, 0℃로 냉각시킨다. THF(0.05 내지 0.1mol/L) 중 DIAD(1.5 내지 2.5당량) 용액을 적가하여 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반을 지속한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 30분 내지 하룻밤의 다양한 기간동안 교반한다. 실리카겔을 첨가하고, 상기 용매를 진공 중에서 증발시키고, 얻어지는 잔류물을, 용리제로 EtOAc와 헥산 또는 ACN과 DCM 또는 MeOH와 DCM을 사용하는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피 및/또는 "2-에틸피리딘" 컬럼 및 용리제로 CO2와 iPrOH의 혼합물을 사용하는 SFC-MS 및/또는 분취용 HPLC에 의해 정제한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 3: (일반 절차 C): 화합물 3a2의 제조:
최종 친핵성 치환
Figure pct00022
용매, 예를 들어 DMA 또는 DMF(0.05 내지 0.3mol/L) 중 친핵성 단량체 3a1(1 내지 1.5당량) 용액에 염기, 예를 들어 (DMA의 경우) 수산화 칼륨(4당량) 또는 (DMF의 경우) 탄산 세슘(2당량) 수용액 및 DMA 또는 DMF 중 시약 1a3 또는 2a3(1당량)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4시간 내지 하룻밤 이상의 다양한 기간동안 RT에서 교반하거나, 가열한다(예를 들어 80℃). 상기 혼합물을
·역상 HPLC 컬럼에 의해 직접적으로 정제한 뒤, 동결 건조를 수반하거나 수반하지 않거나,
·또는, 물을 첨가하고, 여과를 수행하고, 생성물을 헥산을 사용하여 세척한다.
이는 화합물 3 a2를 야기한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
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Figure pct00040
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Figure pct00060
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Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 4: (일반 절차 D): 중간체 4a2의 제조
Figure pct00068
DMA(3ml) 중 사이클릭 우레아 4a1-1(409mg, 2.35mmol) 용액에 KOH(0.18ml, 12.7N)을 첨가한다. 상기 반응을 RT에서 10분간 교반하고, 염화물 1a1 -1(Bioblocks, 500mg, 2.35mmol)을 고체로 상기 혼합물에 첨가한다. 상기 반응을 RT에서 2시간 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물을 사용하여 희석한다. 층들을 분리하고, EtOAc를 사용하여 수성층을 2회 추출한다. 유기층들을 합하고, 물, 염수를 사용하여 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨고, 여과하고, 농축한다. EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제가 화합물 4a2 -1을 제공한다.
실시예 5: (일반 절차 E): 중간체 5a1의 제조
Figure pct00069
THF:iPrOH(10:1, 0.02 내지 0.1mmol) 혼합물 또는 iPrOH(0.02 내지 0.1mmol) 중 시약 4a2 -1(1당량) 현탁액에 2a2(5당량)에 이어 Et3N(5당량)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 얻어지는 잔류물을 역상 HPLC 컬럼상에서 질량 기반 정제에 의해 정제하고, 동결 건조한다.
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 6: 중간체 3a1 -14의 제조
Figure pct00072
단계 1
밀봉된 바이알 중에, 이소부틸클로로포르메이트(2mmol)을 차가운 THF(10ml) 중 6a2(2mmol)(Aldrich) 및 N-메틸모르폴린(2mmol) 용액(-15℃)에 첨가한다. 상기 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반한다. 이후, 화합물 6a1(2mmol)(Aldrich)를 첨가하고, 상기 밀봉된 바이알을 마이크로웨이브에서 20분간 120℃에서 방사선 조사한다(100W). RT로 냉각한 후, EtOH(2ml) 중 2M EtONa 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 마이크로웨이브에서 10분간 120℃에서 가열한다(100W). 감압하에 증발 후, 침강물이 형성될 때 까지 생성된 잔류물을 1M HCl(10ml)을 사용하여 가수분해한다. 상기 침강물을 EtOH로부터 재결정화하여 화합물 6a3을 제공한다.
단계 2
DCM(20ml) 중 6a3(1mmol) 및 TFA(2.5mol) 용액을 2시간 동안 환류한다. 용매를 진공 중 농축한 후, Et3N(2ml) 및 에틸 포르메이트(10ml)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 밤새 환류한다. 물을 사용하는 용매 증발 후 상기 잔류물의 연마는 EtOH로부터 재결정화되어 중간체 6a4를 제공하는 고체를 제공한다.
단계 3
자일렌(5ml) 중 중간체 6a4(1mmol) 및 PPA(3g/mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분간 120℃에서 방사선 조사한다(20W). 상기 자일렌을 경사 분리하고, 나머지 잔류물을 석유 에테르를 사용하여 2회 세척하고, 물에 용해시킨다. 상기 수용액을 여과하고, 30% NaOH의 적가가 생성물의 침강을 초래하고, 이 생성물은 여과에 의해 제거되고, EtOH로부터 재결정화되어 화합물 3a1-14를 제공한다.
실시예 7: 중간체 3a1-28의 제조
Figure pct00073
단계 1
하이드라진 수화물(2.2ml) 중 7a1(260mg, 1.7mmol)(Matrix) 용액을 4시간 동안 100℃에서 가열한다. 진공 중에서 증발 후, 잔류물을 물(~2.5ml)에 용해시킨 후, 농축 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 침강물을 여과하고, EtOH 및 에테르를 사용하여 세척하여 중간체 7a2를 제공한다.
단계 2
중간체 7a2(160mg, 1mmol)를 물(2ml)에 현탁시킨다. 농축 HCl(0.2ml) 및 케토-니트릴 7a3(86mg, 1mmol)(J&W Pharmalab)을 상기 현탁액에 첨가한다. 상기 혼합물을 RT에서 30분간 교반한 후, 2시간 동안 가열하여 환류한다. 상기 현탁액 중 고체를 여과한 후, 에테르를 사용하여 세척하여 약간의 7a4를 제공한다. 여과물을 역상 HPLC 컬럼상에서 질량 기반 정제에 의해 정제하여 화합물 7a4를 제공한다.
단계 3
DAF(1.5ml) 중 중간체 7a4(65mg, 0.3mmol) 용액에 4N HCl/디옥산(0.3ml, 0.9mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 130℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 역상 HPLC 컬럼 상에서의 질량 기반 정제에 의해 정제하여 화합물 3a1-28을 제공한다.
실시예 8: 중간체 3a1-13의 제조
Figure pct00074
단계 1
EtOH(60ml) 중 EtONa(5.1g, 75.3mmol) 용액에 8a1 디에틸옥살레이트(10g, 68.4mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 30분간 교반한다. ACN(2.5ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류한다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 침강된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 에테르를 사용하여 세척하여, 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 중간체 8a2를 제공한다.
단계 2
에탄올성 HCl(120ml, HCl 가스를 EtOH에 대하여 버블링시킴) 중 8a3(7g, 46mmol) 및 8a2(6.7g, 46mmol)의 현탁액을 밤새 환류한다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 침강된 생성물을 여과에 의해 수집한다. 고체를 에틸 아세테이트 및 EtOH로부터 결정화하여 화합물 3a1-13을 제공한다.
실시예 9: 중간체 3a1-7의 제조
Figure pct00075
단계 1
교반된 EtOH(100.0ml) 중 9a1 이사토산 무수물(10.0g, 61.3mmol)(Lancaster) 용액에 Et3N(8.48ml, 61.3mmol)을 첨가한다. 사이클로프로필아민(6.51ml, 61.3mmol)을, 반응 온도가 30℃ 초과로 상승하지 않는 속도로 첨가한다. 상기 첨가 후, 상기 반응을 16시간 동안 70℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 침강물이 형성된다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 디에틸 에테르를 사용하여 세척한다. 이후, 상기 고체를 디에틸 에테르 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르를 사용하여 세척하여 중간체 9a2를 제공한다.
단계 2
교반된 0℃의 THF(77ml) 중 수소화 알루미늄 리튬(2.9g, 76.7mmol) 용액에, 반응 온도가 10℃ 초과로 상승하지 않는 속도로 THF(60ml) 중 중간체 9a2(5.0g, 28.4mmol)를 첨가한다. 상기 첨가 후, 상기 반응을 16시간 동안 60℃에서 가열한다. 상기 반응을 NaOH의 1N 수용액을 사용하여 급냉시킨다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 EtOAc 및 물을 사용하여 세척한다. 수성층을 분리하고, EtOAc를 사용하여 추출한다. 합한 유기 추출물들을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 여과하고 농축한다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(50:50 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 9a3을 제공한다.
단계 3
교반된 THF(22.0ml) 중 중간체 9a3(2.0g, 12.3mmol) 용액에 카보닐디이미다졸(3.0g, 18.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축한다. 조악한 생성물을 DCM을 사용하여 희석하고, 물을 사용하여 세척한다. 유기층을 HCl 1M 수용액을 사용하여 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 3a1 -7을 제공한다.
실시예 10: 중간체 3a1-3의 제조
Figure pct00076
단계 1
EtOH(15ml) 중 10a1(4g, 26mmol)(Molekula), 사이클로프로필아민 10a2(4.5ml, 64.9mmol)(Avra) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.9ml, 54mmol) 용액을 3시간 동안 환류한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 현탁액 중 고체를 여과에 의해 수집한다. 얻어진 고체를 차가운 EtOH를 사용하여 세척하여 중간체 10a3을 제공한다.
단계 2
EtOH(32ml) 중 중간체 10a3(3.8g, 21mmol) 및 Pd/C 10%(760 mg) 용액을 50psi의 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반한다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과한다. 여과물을 감압하에 증발시켜 중간체 10a4를 제공한다.
단계 3
0℃의 ACN(40ml) 중 중간체 10a4(2g, 13.4mmol) 용액에 카보닐디이미다졸(2.2g, 13.4mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반한다. 침강물을 여과에 의해 수집하여 중간체 3a1-3을 제공한다.
실시예 11: 중간체 4a1-1의 제조
Figure pct00077
단계 1
교반된 THF(400ml) 중 시약 11a1(40.0g, 283.5mmol)(Avra) 용액에 사이클로프로필아민(49.0ml, 708.7mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 밤새 환류한다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 및 DCM을 사용하여 희석한다. 층들을 분리하고, 유기 추출물을 물을 사용하여 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 중간체 11a2를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
단계 2
EtOH(980ml) 중 중간체 11a2(10.0g, 56.1mmol) 및 10% Pd/C(2.4g, 2.3mmol) 용액을 50psi의 수소 압력하에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 중간체 11a3을 제공한다.
단계 3
0℃의 교반된 THF(400ml) 중 중간체 11a3(20.0g, 135.0mmol) 용액에 카보닐디이미다졸(43.8g, 270.0mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 물을 사용하여 희석하고, EtOAc를 사용하여 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축한다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4a1-1을 제공한다.
실시예 12: 중간체 3a1-10의 제조
Figure pct00078
단계 1
교반된 DCM(825.0ml) 중 시약 12a1(55.0g, 393mmol)(Aldrich) 용액에 Et3N(81.3ml, 583.3mmol) 및 트리플릭 무수물(80.3ml, 477.3mmol)을 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 현탁액을 물을 사용하여 희석하고, DCM을 사용하여 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 12a2를 제공한다.
단계 2
교반된 톨루엔(50.0ml) 중 중간체 12a2(5.0g, 19.0mmol) 용액에 사이클로프로필아민(2.3ml, 33.2mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 물을 사용하여 희석하고, DCM을 사용하여 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 12a3을 제공한다.
단계 3
EtOH(567ml) 중 12a3(30.0g, 167.0mmol) 및 10% Pd/C(6.5g, 6.1mmol) 용액을 50psi의 수소 압력하에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 12a4를 제공한다.
단계 4
0℃의 교반된 THF(625ml) 중 중간체 12a4(20.0g, 135.0mmol) 용액에 카보닐디이미다졸(45.7g, 281.5mmol)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물을 사용하여 희석하고, EtOAc를 사용하여 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조악한 물질을 EtOAc 및 냉각된 ACN을 사용하여 세척하여 중간체 3a1-10을 제공한다.
실시예 13 ( 트리사이클릭 락탐에 대한 일반 방법):
중간체 3a1 -26 및 3a1 -8, 3a1 -15, 3a1 -17, 3a1 -21, 3a1 -25, 3a1 -27의 제조
Figure pct00079
단계 1
0 내지 -10℃의 농축 HCl(10ml) 중 13a1(1g, 6mmol)(Acros) 용액에 수(1ml) 중 NaNO2(0.45g, 6.5mmol) 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후, 농축 HCl(5ml) 중 SnCl2-2H2O(3g, 23.8mmol) 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반한다. 현탁액 중 고체를 여과한 후, 물 및 EtOAc 또는 Et2O를 사용하여 세척하여 다음 단계에서 사용되는 중간체 13a2를 제공한다.
단계 2
2M HCl(1.5ml) 중 중간체 13a2(200mg, 0.91mmol) 용액 및 케토-니트릴 7a3(200mg, 2.4mmol)(J&W Pharmalab)을 2시간 동안 환류한다. 현탁액 중 고체를 여과한 후, 물 및 EtOAc를 사용하여 세척하여 다음 단계에서 사용되는 중간체 3a1-26을 제공하거나, 상기 반응 혼합물을 역상 HPLC 컬럼상에서의 질량 기반 정제에 의해 정제한다.
Figure pct00080
케토-니트릴, 및 상응하는 아닐린 또는 헤테로 방향족 아민의 디아조화(단계 1)로부터 얻어지는 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진을 사용하는 유사체 합성 경로(단계 2)로 중간체 3a1 -8, 3a1 -15, 3a1 -21, 3a1 -25 및 3a1 -27을 제조한다. 중간체 3a1 -17은 에틸 케토-니트릴(Matrix) 및 상업적으로 구매 가능한 2-하이드라지노-벤조산(Alfa)을 사용하는 유사체 경로를 사용하여 제조된다.
실시예 14: 중간체 3a1-16의 제조
Figure pct00081
단계 1
0℃의 DCM(100ml) 중 14a1(10g, 120mmol)(Aldrich) 용액에 DCM(100ml) 중 14a2(9.5g, 120mmol)(RanchChem) 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하여 배스를 RT로 가온되게 한다. 상기 반응을 NaHCO3 포화 용액을 사용하여 급냉시키고, DCM을 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 조악한 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음 단계에서 사용되는 중간체 14a3을 제공한다.
단계 2
DMF(80ml) 중 14a3(3g, 15mmol) 및 K2CO3(4g, 29mmol) 용액을 3시간 동안 140℃에서 가열한다. 용매를 진공 중에서 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음 단계에서 사용되는 중간체 3a1 -16을 제공한다.
실시예 15: 화합물 2a1-2의 제조
Figure pct00082
플라스크 중에서, 안트라닐산 에스테르 15a(Lancaster, 9.50g, 41.3mmol) 및 클로로아세토니트릴(4.68g, 61.9mmol)을 혼합하고, 교반하에 HCl 용액(디옥산 중 4M, 27.9ml)을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, RT로 냉각한다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 초음파 처리하고, 여과한다. 수집된 고체를 물에 넣고, 가용화될 때 까지 NaOH 5M 또는 NaHCO3를 사용하여 염기화한다(초음파 처리 및 격렬한 교반이 요구된다). 상기 용액을 HCl 2M을 사용하여 교반하에 재차 중화한다. pH가 약 7인 경우, 현탁액을 여과지 상에 여과하고, 물을 사용하여 세척한 후, 헥센을 사용하여 세척하여 2a1 -2를 제공한다.
실시예 16: 화합물 2a1-3의 제조
Figure pct00083
실시예 15에 개시된 절차와 유사하지만, 15a 대신 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 16a(Apollo)를 사용하여 화합물 2a1-3을 제조한다.
실시예 17: 화합물 2a1-4의 제조
Figure pct00084
실시예 15에 개시된 절차와 유사하지만, 15a 대신 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조에이트 17a(Aldrich)를 사용하여 화합물 2a1-4를 제조한다.
실시예 18: 화합물 2a1-5의 제조
Figure pct00085
실시예 15에 개시된 절차와 유사하지만, 15a 대신 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트 18a(Lancaster)를 사용하여 화합물 2a1 -5를 제조한다.
실시예 19: 화합물 2a1-6의 제조
Figure pct00086
플라스크 중에서, 안트라닐산 에스테르 19a(Lancaster, 12.0g, 64.7mmol) 및 클로로아세토니트릴(6.35g, 84.0mmol)을 혼합하고, 교반하에 HCl 용액(디옥산 중 4M, 43.6ml)을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, RT로 냉각한다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 상기 혼합물을 초음파 처리한다. 상기 고체를 여과하고, 물을 사용하여 수회 세척하고, 생성된 생성물을 고진공하에 건조시켜 2a1-6을 제공한다.
실시예 20: 화합물 2a1-7의 제조
Figure pct00087
단계 1
2-아미노-6-클로로벤조산 20a(Aldrich, 5g, 29mmol)을 톨루엔/MeOH(40ml/10ml)에 용해시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄(Et2O 중 2M, 16ml) 용액을 RT에서 첨가한다. 상기 용액을 RT에서 30분간 교반하고, AcOH 몇 방울을 사용하여 급냉시킨다. 상기 용액을 EtOAc를 사용하여 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액을 사용하여 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 20b를 제공한다.
단계 2
플라스크 중에서, 안트라닐산 에스테르 20b(Lancaster, 3.44g, 18.5mmol) 및 클로로아세토니트릴(1.65ml, 25.9mmol)을 혼합하고, 교반하에 HCl 용액(디옥산 중 4M, 12.5ml)을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, RT로 냉각한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 상기 혼합물을 초음파 처리한다. 상기 고체를 여과하고, 물을 사용하여 수회 세척하고, 생성물을 고진공하에 건조시켜 2a1-7을 제공한다.
실시예 21: 화합물 2a1-8의 제조
Figure pct00088
플라스크 중에서, 안트라닐산 에스테르 21a(Combi-Blocks, 5.00g, 26.9mmol) 및 클로로아세토니트릴(2.38ml, 37.5mmol)을 혼합하고, 교반하에 HCl 용액(디옥산 중 4M, 18.2ml)을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, RT로 냉각한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 상기 혼합물을 초음파 처리한다. 상기 고체를 여과하고, 물을 사용하여 수회, 이어서 Et2O를 사용하여 세척하고, 생성물을 고진공하에 건조시켜 2a1-8을 제공한다.
실시예 22: 화합물 1a1-2의 제조
Figure pct00089
중간체 2a1 -6(901mg, 3.93mmol)을 클로로포름(40ml)에 용해시킨다. 2,6-루티딘(978㎕, 8.40mmol) 및 포스포릴 클로라이드(900㎕, 9.83mmol)를 연속하여 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃(환류)로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 DCM에 배치하고, 물을 사용하여 세척한다. 수성층을 DCM을 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기층들을 염수를 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 상기 절차는 중간체 1a1-2를 제공한다.
실시예 23: 화합물 3a1-30의 제조
Figure pct00090
단계 1
-15℃의 THF(10ml) 중 N-아세틸아미노아세트산 23a(Aldrich, 502mg, 3.67mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.40ml, 3.67mmol) 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트(Aldrich, 0.41ml, 3.67mmol)를 첨가한다. 30분간 교반 후, 2-아미노벤자마이드 23c(Aldrich, 500mg, 3.67mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 120℃에서 가열한다. NaOEt(Lancaster, 4ml, EtOH 중 21%)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 120℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고, H2O에 현탁시키고, HCl(1N)을 사용하여 중화하고, 여과하고, 헥산을 사용하여 세정하여 중간체 23d를 제공한다.
단계 2
밀봉된 튜브 중에서, PPA(3.0g) 및 자일렌(10ml)을 120℃에서 가열하고, 중간체 23d(440mg, 2.03mmol)를 첨가한다. 상기 튜브를 밀봉하고, 밤새 120℃에서 가열한다. 자일렌상을 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 세척한다. 생성된 고체를 H2O에 용해시키고, 침강될 때 까지 및 NaOH(10N)를 첨가한다. 현탁액을 여과하고, H2O, Et2O를 사용하여 세정하고, 건조시켜 화합물 3a1-30을 제공한다.
실시예 24: 화합물 3a1-31의 제조
Figure pct00091
단계 1
-15℃의 THF(15ml) 중 (R)-2-3급-부톡시카보닐아미노프로피온산 24a(Bachem, 695mg, 3.67mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.40ml, 3.67mmol) 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트(Aldrich, 0.41ml, 3.67mmol)를 첨가한다. 30분간 교반 후, 2-아미노벤자마이드 23c(Aldrich, 500mg, 3.67mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 120℃에서 가열한다. NaOEt(Lancaster, 4ml, EtOH 중 21%)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 120℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고, H2O에 현탁시키고, HCl(1N)을 사용하여 중화하고, 여과하고, 헥산을 사용하여 세정하여 중간체 24c를 제공한다.
단계 2
DCM(10ml) 중 중간체 24c(350mg, 1.21mmol) 용액에 TFA(3ml)를 첨가하고, 상기 용액을 RT에서 15분간 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, Et3N(2ml, 14.3mmol) 및 에틸 포르메이트(10ml, 123mol)를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 환류한다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 H2O를 사용하여 연마하고, 여과하여 중간체 24d를 제공한다.
단계 3
밀봉된 튜브 중에서, PPA(2.0g) 및 자일렌(5ml)을 120℃에서 가열하고, 중간체 24d(178mg, 0.819mmol)를 첨가한다. 상기 튜브를 밀봉하고, 밤새 120℃에서 가열한다. 자일렌상을 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 세척한다. 생성된 잔류물을 H2O에 용해시키고, 침강될 때 까지 및 NaOH(10N)를 첨가한다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3a1-31을 제공한다.
실시예 25: 화합물 3a1-32의 제조
Figure pct00092
교반된 농축 HCl(260ml) 중 2-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 25a(Bio-Blocks, 3.5g, 16.1mmol) 용액에 MeOH(130ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석한다. 빙수(ice water)를 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 Na2CO3를 사용하여 (pH가 9.0에 도달할 때 까지) 염기화한다. 화합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 염수를 사용하여 세척한다. 상기 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 얻어진 고체를 EtOH를 사용하여 세척하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 3a1 -32를 제공한다.
실시예 26: 화합물 3a1-33의 제조
Figure pct00093
1-(2-아미노-4-메톡시-페닐)-에타논 26a(JW-Pharmlab, 5.0g, 30.2mmol)에 에틸 시아노아세테이트(6.8g, 60.4mmol) 및 암모늄 아세테이트(11.7g, 151.2mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 침강물을 여과제거하고, EtOH를 사용하여 세척하여 화합물 3a1 -33을 제공한다.
실시예 27: 화합물 3a1-34의 제조
Figure pct00094
EtOH(13ml) 중 2-아미노-5-클로로벤즈알데하이드 27a(Aldrich, 1.0g, 6.43mmol) 용액을 피페리딘(0.32ml, 3.21mmol)을 사용하여 처리한 후, 에틸 시아노아세테이트(Pfaltz-Bauer, 2.05ml, 19.3mmol)를 사용하여 처리한다. 상기 혼합물을 15분간 100℃에서 가열한 후, 고체가 침강한다. 상기 혼합물을 RT까지 냉각한 후, 여과하고, EtOH를 사용하여 세척하여 화합물 3a1-34를 제공한다.
실시예 28: 화합물 3 a1 -35의 제조
Figure pct00095
단계 1
EtOH(50ml) 중 3-아미노옥세탄 28b(2.0g, 27.4mmol, Aldrich), 4-메톡시-3-니트로피리딘 28a(8.43g, 54.7mmol, Combi-Blocks) 및 디이소프로필에틸아민(7.14ml, 41.0mmol) 용액을 밀봉된 튜브 중에서 16시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압하에 농축하여 용적을 절반으로 한 후, 0℃로 냉각시킨다. 생성된 침강물을 여과하고, 헥산을 사용하여 연마하여 화합물 28c를 제공한다.
단계 2
중간체 28c(2.60g, 13.3mmol)를, 40psi에서 탄소(0.80g)상 5% 팔라듐의 존재하에 RT에서 2.5시간 동안 무수 MeOH(50ml) 중에서 수소화한다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH를 사용하여 세척한다. 합한 여과물들을 감압하에 농축하여 화합물 28d를 제공한다.
단계 3
고체 1,1'-카보닐디이미다졸(1.46g, 9.07mmol)을 RT에서 N2하에 무수 ACN(20ml) 및 무수 THF(10ml) 중 28d(1.0g, 6.05mmol) 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류에서 가열한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 DCM(30ml)에 용해시키고, 물(20ml)을 사용하여 세척한다. 수성상을 DCM을 사용하여 추출하고, 합한 유기 추출물들을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물을 Biotage 시스템(5:95 내지 30:70 MeOH/EtOAc)상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3a1-35를 제공한다.
실시예 29: 화합물 3a1-36의 제조
Figure pct00096
중간체 3a1-36을, 출발 물질로 28b 대신 (S)-3-아미노테트라하이드로푸란(Small-Mol) 29b를 사용하여 화합물 3a1-35(실시예 28)에 대하여 개시된 절차와 유사하게 제조한다.
실시예 30: 화합물 3a1-37의 제조
Figure pct00097
중간체 3a1-37을, 출발 물질로 28b 대신 (R)-3-아미노테트라하이드로푸란(Small-Mol) 30a를 사용하여 화합물 3a1-35(실시예 28)에 대하여 개시된 절차와 유사하게 제조한다.
실시예 31: 화합물 3a1-38의 제조
Figure pct00098
중간체 3a1-38을, 출발 물질로 28b 대신 4-아미노테트라하이드로푸란(Combi-Blocks) 31a를 사용하여 화합물 3a1-35(실시예 28)에 대하여 개시된 절차와 유사하게 제조한다.
실시예 32: 화합물 3a1-39의 제조
Figure pct00099
중간체 3a1-39를, 출발 물질로 28b 대신 1,1-디옥사이도테트라하이드로티엔-3-일아민 32a(Intermed)를 사용하여 화합물 3a1-35(실시예 28)에 대하여 개시된 절차와 유사하게 제조한다.
실시예 33: 화합물 1038의 제조
Figure pct00100
화합물 1032(40mg, 0.081mmol), 시안화 아연(20mg, 0.170mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 DMA(0.80ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 초음파 처리하에 아르곤을 사용하여 10분간 탈기한 후, 마이크로웨이브 방사선 조사를 사용하여 30분간 교반하면서 125℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 희석하고, 분취용 HPLC를 사용하여 정제한다. 순수 분획의 동결 건조 후, 화합물 1038을 얻는다.
실시예 34: 화합물 1036의 제조
Figure pct00101
1032를 1031로 교체하여, 실시예 33의 방법을 사용하여 화합물 1036을 제조한다.
실시예 35: 화합물 1074의 제조
Figure pct00102
1032를 1073으로 교체하여, 실시예 33의 방법을 사용하여 화합물 1074를 제조한다.
실시예 36: 화합물 1034의 제조
Figure pct00103
화합물 1032(40mg, 0.081mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Strem)(6.5mg, 0.009mmol)을 아르곤 탈기된 1,4-디옥산(0.80ml) 중에 현탁시킨다. 0℃로 냉각시킨 상기 혼합물에 트리메틸알루미늄 용액(헥산 중 2M, 0.185ml, 0.37mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 교반하며 60℃로 가열한다. 2시간 후, 상기 반응을 아세트산:MeOH의 1:1 혼합물을 사용하여 급냉시키고, 분취용 HPLC에 의해 직접적으로 정제한다. 순수 분획의 동결 건조 후, 화합물 1034를 얻는다.
실시예 37: 화합물 1037의 제조
Figure pct00104
1032를 1031로 교체하여, 실시예 36의 방법을 사용하여 화합물 1037을 제조한다.
실시예 38: 화합물 1048의 제조
Figure pct00105
1032를 1047로 교체하여, 실시예 36의 방법을 사용하여 화합물 1048을 제조한다.
실시예 39: 화합물 1075의 제조
Figure pct00106
1032를 1073으로 교체하여, 실시예 36의 방법을 사용하여 화합물 1075를 제조한다.
실시예 40: 화합물 1043의 제조
Figure pct00107
아르곤 탈기된 1,4-디옥산(1.5ml) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 40a(Frontier Schientific)(62.9mg, 0.302mmol) 현탁액에 화합물 1032(100mg, 0.201mmol), 물(0.4ml), 탄산 칼륨(83.5mg, 0.604mmol) 및 불화 세슘(91.8mg, 0.604mmol)을 첨가한다. 팔라듐(dppf)디클로라이드:디클로로메탄 부가물(Strem)(16.5mg, 0.020mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 조사를 사용하여 30분간 교반하며 125℃로 가열한다. 유기상을 바이알로 이동하고, 아세트산(1ml)을 첨가한다. 생성물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제한다. 순수 분획의 동결 건조 후, 화합물 1034를 얻는다.
실시예 41: 화합물 1039의 제조
Figure pct00108
1032를 1031로 교체하여, 실시예 40의 방법을 사용하여 화합물 1039를 제조한다.
실시예 42: 화합물 1040의 제조
Figure pct00109
1032를 1031로 교체하고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 40a를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-이소옥사졸 42a(Frontier Scientific)로 교체하여, 실시예 40의 방법을 사용하여 화합물 1040을 제조한다.
실시예 43: 화합물 1041의 제조
Figure pct00110
1032를 1031로 교체하고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 40a를 3-피리딘보론산 43a(Aldrich)로 교체하여, 실시예 40의 방법을 사용하여 화합물 1041을 제조한다.
실시예 44: 화합물 1044의 제조
Figure pct00111
1032를 1073으로 교체하여, 실시예 40의 방법을 사용하여 화합물 1044를 제조한다.
실시예 45: 화합물 1045의 제조
Figure pct00112
1032를 1073으로 교체하고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 40a를 3-피리딘보론산 43a(Aldrich)로 교체하여, 실시예 40의 방법을 사용하여 화합물 1045를 제조한다.
실시예 46: 화합물 1042의 제조
Figure pct00113
화합물 1031(40mg, 0.081mmol), 1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸 46a(Aldrich)(37.4mg, 0.101mmol), 및 팔라듐(dppf)디클로라이드:디클로로메탄 부가물(6.6mg, 0.008mmol)을 DMF(0.98ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시킨 후, 마이크로웨이브 방사선 조사를 사용하여 15분간 교반하며 125℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 희석하고, 분취용 HPLC를 사용하여 정제한다. 순수 분획의 동결 건조 후, 화합물 1042를 얻는다.
실시예 47: 화합물 1046의 제조
Figure pct00114
1031을 1073으로 교체하여, 실시예 46의 방법을 사용하여 화합물 1046을 제조한다.
실시예 48: 화합물 1049의 제조
Figure pct00115
1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸 46a를 5-트리부틸스탄닐티아졸 48a(Synthonix)로 교체하여, 실시예 46의 방법을 사용하여 화합물 1049를 제조한다.
실시예 49: 화합물 1050의 제조
Figure pct00116
1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸 46a를 4-트리부틸스탄닐티아졸 49a(Synthonix)로 교체하여, 실시예 46의 방법을 사용하여 화합물 1050을 제조한다.
실시예 50: 화합물 1051의 제조
Figure pct00117
1-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-이미다졸 46a를 2-트리부틸스탄닐피라진 50a(Aldrich)로 교체하여, 실시예 46의 방법을 사용하여 화합물 1051을 제조한다.
실시예 51: 화합물 1007 및 1008의 제조
Figure pct00118
4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린(Bioblocks, 35mg, 0.164mmol)의 iPrOH(1.5ml) 현탁액에 2-메틸-프로판-1-올(61mg, 0.821mmol)에 이어 Et3N(0.046ml, 0.328mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc를 사용하여 희석하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 제공한다. DMA(1ml) 중 사이클릭 우레아 3a1-3(29mg, 0.164mmol) 용액에 KOH(0.013ml, 12.7N)를 첨가한다. 상기 용액을 RT에서 10분간 교반하고, 이전에 얻어진 잔류물을 DMA(0.5ml) 중 용액으로 첨가한다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, AcOH를 사용하여 산성화하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1007 및 1008을 제공한다.
실시예 52: 화합물 1062의 제조
Figure pct00119
화합물 1033(80mg, 0.183mmol)을 DCM(2ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, m-CPBA(80중량%, 39.4mg, 0.183mol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 휘발물을 감압하에 증발시키고, 조악한 잔류물을 MeOH 중에 용해시킨다. 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제한다. 순수 분획의 동결 건조 후, 화합물 1062를 얻는다.
실시예 53: 화합물 1104의 제조
Figure pct00120
1033을 1061로 교체하여, 실시예 52의 방법을 사용하여 화합물 1104를 제조한다.
실시예 54: 화합물 1052의 제조
Figure pct00121
1033을 1072로 교체하여, 실시예 52의 방법을 사용하여 화합물 1052를 제조한다.
실시예 55: 화합물 1064의 제조
Figure pct00122
단계 1
화합물 2a3-19(60mg, 0.183mmol)을 DCM(2ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, m-CPBA(80중량%, 44.9mg, 0.208mol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 고형 티오황산 나트륨을 사용하여 급냉시킨다. 포화 수성 중탄산 나트륨 및 DCM을 첨가한다. 상기 혼합물을 진탕한 후, 분할하고, 유기층을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조시킨고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 화합물 55a를 제공한다.
단계 2
화합물 1064를, 출발 물질로 중간체 55a 및 3 a1 -3을 사용하여 일반 절차 C에 따라 제조한다. 분취용 HPLC를 사용하는 정제 및 동결 건조가 1064를 제공한다.
실시예 56: 화합물 1065의 제조
Figure pct00123
단계 1
단계 1의 m-CPBA 0.208mmol 대신 0.416mmol 사용하여, 실시예 55에 따라 중간체 56a를 제조한다.
단계 2
출발 물질로 중간체 56a 및 3a1-3을 사용하여, 일반 절차 C에 따라 화합물 1065를 제조한다. 분취용 HPLC를 사용하는 정제 및 동결 건조가 화합물 1065를 제공한다.
실시예 57: 화합물 1089의 제조
Figure pct00124
단계 1
중간체 1a1-2(80mg, 0.323mg) 및 3-머캅토-1-프로판올(32.7mg, 0.356mmol)을 DMF(1.5ml) 중에 용해시킨다. 탄산 세슘(210mg, 0.646mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 교반한다. 포화 수성 중탄산 나트륨을 상기 혼합물에 첨가하고, EtOAc를 사용한 추출을 2회 실시한다. 합한 유기층들을 염수를 사용하여 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 57a를 제공한다.
단계 2
출발 물질로 중간체 57a 및 3a1-3을 사용하여, 일반 절차 C에 따라 화합물 1089를 제조한다. 분취용 HPLC를 사용하는 정제 및 동결 건조가 화합물 1089를 제공한다.
실시예 58: 화합물 1086의 제조
Figure pct00125
화합물 1085(50mg, 0.111mmol), Zn(CN)2(Aldrich, 65mg, 0.55mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)Pd(0)(28.2mg, 0.055mmol)을 결합하고, DMA(2ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 중에 배치하고, 염수를 사용하여 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조악한 생성물을 제공한다. 분취용 HPLC에 의한 정제는 화합물 1086을 제공한다.
실시예 59: 화합물 1087의 제조
Figure pct00126
화합물 1085(50mg, 0.11mmol), 메틸 보론산(39.7mg, 0.66mmol), CsF(50mg, 0.33mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)Pd(0)(28.2mg, 0.055mmol)을 결합하고, DMA(2ml)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 30분간 150℃에서 가열한다. 이후, 조악한 반응을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1087을 제공한다.
실시예 60: 화합물 1029의 제조
단계 1
0℃의 THF 중 에스테르 3a1-13 현탁액에 헥산 중 수소화 디이소부틸알루미늄 1.2M 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, RT에서 밤새 가온한다. 1M HCl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 현탁액 중 고체를 여과하고, 1M HCl 용액 및 EtOAc를 사용하여 세척한다. 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 중간체 60a1을 제공한다.
단계 2
DMF/물(9/1) 중 시약 60a1(21mg, 0.098mmol), 시약 1a3-1(30mg, 0.099mmol) 및 탄산 세슘(40mg, 0.123mmol) 현탁액을 80℃에서 1.5시간, 이후 RT에서 밤새 교반한다. 이는 질량 기반 정제에 의해 직접적으로 정제된다. 분획의 증발은 화합물 1029를 제공한다.
실시예 61: 화합물 1181의 제조
Figure pct00128
THF/MeOH(1:1, 2ml) 중 1182(22mg, 0.04mmol) 및 1M NaOH(0.2ml, 0.2mmol) 현탁액을 밤새 RT에서 교반한다. 상기 혼합물을 아세트산을 사용하여 산성화하고, 감압하에 농축한다. 상기 혼합물을 역상 HPLC 컬럼상에서의 질량 기반 정제에 의해 정제하여 화합물 1181을 제공한다.
실시예 62: 화합물 1091의 제조
Figure pct00129
1085를 1090으로 교체하여, 실시예 58의 방법을 사용하여 화합물 1091을 제조한다.
실시예 63: 화합물 1092의 제조
Figure pct00130
1085를 1090으로 교체하여, 실시예 59의 방법을 사용하여 화합물 1092를 제조한다.
실시예 64: 화합물 1015의 제조
Figure pct00131
디옥산/H2O(4:1, 1ml) 중 중간체 4a2-1(40mg, 0.114mmol), 2,4,4,5,5-펜타메틸-[1,3,2]디옥사보로란(32mg, 0.228mmol), NaHCO3(29mg, 0.347mmol) 현탁액에 PdCl2dppf(9mg, 0.012mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분간 120℃에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 AcOH를 사용하여 산성화한 후, 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 1015를 제공한다.
실시예 65: 화합물 1016의 제조
Figure pct00132
중간체 4 a2 -1(50mg, 0.142mmol)의 DMF(2ml) 용액에 부트-3-인-1-올(10mg, 0.142mmol), Et3N(43mg, 0.425mmol)에 이어, Cul(2.7mg, 0.014mmol) 및 트랜스디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(10mg, 0.014mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 115℃에서 가열한다. 생성된 용액을 분취용 HPLC를 사용하여 정제한다. 얻어진 중간체를 MeOH(3ml)를 사용하여 용해시키고, 5% Pd/C(10mg)를 첨가한다. 계(system)를 H2를 사용하여 퍼지하고, 2시간 동안 RT에서 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1016을 제공한다.
실시예 66: 화합물 1018의 제조
Figure pct00133
단계 1
4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린 1a1-1(Bioblocks, 100mg, 0.469mmol)의 THF(2ml) 용액에 3-메틸-부트-1-인(0.032ml, 0.469mmol), Et3N(142mg, 1.411mmol)에 이어, Cul(8.9mg, 0.047mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(33mg, 0.047mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 95℃에서 가열한다. 생성된 용액을 여과하고, EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 66a를 제공한다.
단계 2
DMA(1ml) 중 우레아 4a1-1(82mg, 0.468mmol) 용액에 KOH(0.075mmol, 12.7N)을 첨가한다. 상기 반응물을 RT에서 교반하고, 중간체 66a(115mg, 0.468mmol)를 고체로 상기 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 사용하여 희석한다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc를 사용하여 추출한다. 유기층들을 합하고, 물, 염수를 사용하여 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 헥산 중 20 내지 100% EtOAc를 사용하여 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 중간체 66b를 제공한다.
단계 3
중간체 66b(100mg, 0.261mmol)를 MeOH(3ml)에 용해시키고, 5% Pd/C(10mg)를 첨가한다. 계를 H2를 사용하여 퍼지하고, 2시간 동안 RT에서 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1018을 제공한다.
실시예 67: 화합물 1002의 제조
Figure pct00134
4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린 1a1-1(Bioblocks, 35mg, 0.164mmol)의 iPrOH(1.5ml) 현탁액에 1,3-프로판디올(13mg, 0.164mmol)에 이어, Et3N(0.046ml, 0.328mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc를 사용하여 희석하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 제공한다. DMA(1ml) 중 사이클릭 우레아 3a1-3(29mg, 0.164mmol) 용액에 KOH(0.013ml, 12.7N)를 첨가한다. 상기 용액을 RT에서 10분간 교반한다. 그리고 이전에 얻어진 잔류물을 DMA(0.5ml) 중 용액으로 첨가한다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, AcOH를 사용하여 산성화하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1002를 제공한다.
각 화합물에 대한 체류 시간(tR)을 실시예들에 개시된 표준 분석 HPLC 또는 UPLC 조건을 사용하여 측정한다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 널리 공지된 바와 같이, 체류 시간 값은 특정 측정 조건에 대해 민감하다. 따라서, 사용되는 용매, 유동 시간, 선형 구배 등이 이상적인 경우에도, 예를 들어 상이한 HPLC 또는 UPLC 장비에서 측정되는 경우, 체류 시간 값은 다양해질 수 있다. 동일한 장비에서 측정되는 경우라도 상기 값은 다양해질 수 있으며, 예를 들어, 상이한 개별 HPLC 또는 UPLC 컬럼을 사용하여 측정하거나, 동일한 장비 및 동일한 개별 컬럼 상에서 측정하는 경우, 예를 들어 상이한 때에 실시되는 개별 측정들 간에 상기 값이 다양해질 수 있다.
Figure pct00135
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 A: RSV 세포 병변 효과
먼저, 본 발명의 화합물을, 무한 증식 세포 및 실험실 RSV 균주(장)를 사용하는 세포 병변 효과(CPE) 기반 바이러스 복제 분석으로 시험한다. 이러한 분석은 바이러스 복제를 억제하는 화합물의 억제능을 평가한다.
절차:
20㎕ (2% 열-불활성 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 보충 DMEM로 정의되는) 분석 배지의 384-웰 블랙 투명-바닥 플레이트(Grenier Bio-One)의 웰당 2,500 HEp-2 세포(ATCC)를 씨딩하여 분석 접시를 준비한다. 5% CO2를 포함하는 항온 배양기에서 분석 접시를 37℃에서 밤새 항온 배양한다. 다음날, 시험 화합물의 10점 연속 희석을 DMSO로 제조한다. 후속적으로 화합물들을 분석 배지를 사용하여 희석하고, 항바이러스 활성을 평가하기 위해 (1.5% DMSO를 포함하는) 희석된 화합물 20㎕를 분석 접시로 이동한다.
CPE 분석을 위해, 분석 배지에 희석된 장 RSV(ATCC) 20㎕를 사용하는 0.015의 MOI에서 세포를 감염시킨다. DMSO 농도는 음성 및 양성 대조를 포함하여 분석 접시 전체적으로 균일하다. 5% CO2를 포함하는 항온 배양기에서 분석 접시를 37℃에서 3일간 항온 배양한다. 추가 CellTiter-Glo(ProMega) 10㎕를 사용하여 세포 생존력을 평가한다. EnVision 플레이트 리더(Perkin Elmer)를 사용하여 발광을 측정한다. CPE 분석으로부터의 원데이터(raw data)를 사용하여 EC50값을 각각 계산한다.
본 발명의 모든 화합물, 즉 화합물 1001 내지 1222를 실시예 A에 개시된 분석으로 시험한다. 실시예 A의 분석으로 시험된 화합물은 10μM 이하 범위의 EC50값을 보였다. 대표적인 데이터를 하기에 나타낸다.
Figure pct00139
본원 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 출판을 포함하는 각각의 참조문헌은, 이들 각각이 개별적으로 포함되는 것과 같이 이의 전문이 인용되어 본원 명세서에 포함된다. 또한, 본 발명의 상기 교시에서, 당해 기술 분야의 숙련가는 상기 발명에 대한 특정 변경 또는 수정을 생성할 수 있는 것으로 이해될 것이며, 이들 등가물은 본원 출원의 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 존재할 것이다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 토토머, 또는 이들의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00140

    상기 화학식 I에 있어서,
    R 1 은, R 1A , 옥소, 할로, -CN, (C1-6)할로알킬, OH, -O(C1-6)알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)-O-(C1-6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 1 내지 4회 치환된 8 내지 14원의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
    R 1A 는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 할로, -O(C1-6)알킬, -CN, NH2, -N(H)R 1B , -N((C1-6)알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-R 1B , -C(=O)-(C1-6)알킬-N((C1-6)알킬)2, -C(=O)-O-R 1B , -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(H)R 1B , -C(=O)-N((C1-6)알킬)2, -SO2(C1-6)할로알킬 또는 -SO2 R 1B 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    R 1B 는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R 2 는 (C1-6)알킬, -0-, -S- 또는 -NR 2A 이고;
    R 2A 는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
    R 3 은 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -(C1-6)알킬-아릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나;
    또는 상기 R 2A 및 R 3 은 이들이 부착되어 있는 상기 N과 함께 서로 연결되어, R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R 3A 는 할로, 옥소, -CN, OH, -COOH, (임의로 -OH로 치환된) -(C1-6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬, -O-C(=O)-R 3B , -C(=O)-O-R 3B , -SO2NH2, -SO2-N(H)R 3B , -SO2-N((C1-6)알킬)2, -SOR 3B , -SO2 R 3B , -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(H)R 3B , -C(=O)-N((C1-6)알킬)2, -C(=O)-NH-S02 R 3B , -SO2-NH-C(=O)R 3B , -NH2, -N(H)R 3B , -N((C1-6)알킬)2, -NH-C(=O)R 3B , -NH-C(=O)O-R 3B , -C(=O)-R 3B , 및 (임의로 (C1-6)알킬로 치환된) R 3B 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R 3B 는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -COOH, -(C1-6)알킬, -O-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬, -C(=O)-O-(C1-6)알킬, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-6)알킬, -SO2-N((C1-6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -SO2(C1-6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-6)알킬, -C(=O)-N((C1-6)알킬)2, -C(=O)-NH-SO2(C1-6)알킬, -SO2-NH-C(=O)-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1-6)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1-6)알킬)(C3-7)사이클로알킬, -NH-C(=O)(C1-6)알킬), -NH-C(=O)O(C1-6)알킬 및 R 4a 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R 4a 는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 각각의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 (C1-6)알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 옥소, (C1-6)알킬, 할로, -CN, (C1-6)할로알킬, OH, -0(C1-6)알킬, -C(=0)OH, -C(=O)-O-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된 9 내지 14 헤테로사이클 또는 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R 1 은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 9 내지 14원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00141

    여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은, (C1-6)알킬, 할로, -CN, (C1-6)할로알킬, OH, -0(C1-6)알킬, -C(=0)OH, -C(=O)-O-(C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬로 임의로 일- 또는 이-치환된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 는 (C1-6)알킬, -0- 또는 -NR 2A 이고;
    R 2A 는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
    R 3 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -(C1-6)알킬-아릴, -(C1_6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    R 3A 는 할로, -CN, OH, -COOH, -(C1-6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬, -O-C(=0)-(C1-6)알킬, -C(=0)-0-(C1-6)알킬, -S02NH2, -S02-NH(C1-6)알킬, -S02-N((C1-6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -S02(C1-6)알킬, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(C1-6)알킬, -C(=0)-N((C1-6)알킬)2, -C(=0)-NH-S02(C1-6)알킬, -S02-NH-C(=0)-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1-6)알킬)2, -NH-C(=0)(C1-6)알킬, -NH-C(=0)O(C1-6)알킬, (임의로 (C1-6)알킬로 치환된) 헤테로사이클릴 및 (임의로 (C1-6)알킬로 치환된) 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R 2 는 -O- 또는 -NR 2A 이고;
    R 2A 는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
    R 3 은 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6)알킬-헤테로아릴 또는 -(C1-6)알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 R 3A 로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
    R 3A 는 할로, 옥소, -CN, OH, -COOH, (-OH로 임의로 치환된) -(C1-6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬, -O-C(=0)-(C1-6)알킬, -C(=0)-0-(C1-6)알킬, -S02NH2, -S02-NH(C1-6)알킬, -S02-N((C1-6)알킬)2, -SO(C1-6)알킬, -S02(C1-6)알킬, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(C1-6)알킬, -C(=0)-N((C1-6)알킬)2, -C(=0)-NH-S02(C1-6)알킬, -S02-NH-C(=0)-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬, -N((C1-6)알킬)2, -NH-C(=0)(C1-6)알킬, -NH-C(=0)0(C1-6)알킬, (임의로 (C1-6)알킬로 치환된) 헤테로사이클릴 및 (임의로 (C1-6)알킬로 치환된) 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -(C1-6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)할로알킬 및 R 4a 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R 4a 는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 각각의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 (C1-6)알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R 4 는 H, 할로, -CN, OH, -(C1-6)알킬, -0-(C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-6)할로알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약물(medicament)로서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 인간의 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
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