KR20160048119A - 프리칼리크레인 (pkk) 발현의 조절 - Google Patents
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Abstract
PKK mRNA 및 단백질 발현을 감소시키기 위한 안티센스 화합물 및 방법이 본원에 제공된다. 본 발명에서는 PKK 연관된 질환, 장애, 및 병태를 치료, 예방 또는 개선하는데 유용한 방법, 화합물, 및 조성물이 제공된다.
Description
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분야
동물에서 인간 혈장 프리칼리크레인 (PKK) mRNA 및 단백질의 발현을 감소시키기 위한 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에서 제공된다. 본 발명에서는 염증성 및 혈전색전성 병태를 치료, 예방 또는 개선하는데 유용한, 그러한 조성물 및 방법이 제공된다.
혈장 프리칼리크레인 (PKK)은, KLKB1 유전자로부터 암호화된 혈장 칼리크레인 (PK)의 전구체이다. PKK는 혈액 응고, 섬유소용해, 키닌 생성, 및 염증의 표면-의존성 활성에 참여하는 당단백질이다. PKK는 내부 Arg-Ile 펩타이드 결합의 절단에 의한 인자 XIIa에 의하여 PK로 전환된다. PK는 키니노겐으로부터 키닌을 방출시키고, 또한 플라스미노겐으로부터 플라스민을 생성한다. PK는 키닌-칼리크레인 경로의 구성원이며, 이는 염증, 혈압 제어, 응고 및 고통에서 역할을 하는 몇몇의 단백질로 구성되어 있다.
요약
PKK mRNA 및 단백질의 발현을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서, PKK mRNA 및 단백질의 발현을 조절하기 위한 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, 조절은 세포 또는 조직에서 발생할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 세포 또는 조직은 동물 내의 것이다. 특정 구현예에서, 상기 동물은 인간이다. 특정 구현예에서, PKK mRNA 수준은 감소된다. 특정 구현예에서, PKK 단백질 수준은 감소된다. 그러한 감소는 시간-의존적 방식 또는 용량-의존적 방식으로 발생할 수 있다.
본 발명에서는 PKK와 연관된 질환, 장애, 및 병태를 예방, 치료, 및 지연하는데 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 그러한 PKK 연관된 질환, 장애, 및 병태는 염증성 질환이다. 특정 구현예에서, 상기 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증성 질환일 수 있다. 특정 구현예에서, 그러한 염증성 질환은 유전성 혈관부종(HAE), 부종, 혈관부종, 종창, 눈꺼풀의 혈관부종, 눈의 부종, 황반 부종, 및 뇌 부종을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 그러한 PKK 연관된 질환, 장애, 및 병태는 혈전색전성 질환이다. 특정 구현예에서, 그러한 혈전색전성 질환은 혈전증, 색전증, 혈전색전증, 심부정맥혈전증, 폐색전증, 심근경색증, 뇌졸중, 및 경색을 포함할 수 있다.
그러한 질환, 장애, 및 병태는 하나 이상의 위험인자, 원인 또는 결과를 공통적으로 가질 수 있다.
염증성 질환의 발병에 대한 특정 위험 인자 및 원인은 염증성 질환에 대한 유전적 소인 및 환경적 인자를 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 변이된 보체 1 에스테라아제 억제제 (C1-INH) 유전자 또는 변이된 인자 12 유전자를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 안지오텐신-전환 효소 억제제 (ACE 억제제) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)를 투여받았거나 투여 중이다. 특정 구현예에서, 대상체는 혈관부종을 야기하는 알레르기 반응을 보인 것이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 유형 I HAE를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 유형 II HAE를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 유형 III HAE를 갖는다.
염증성 질환의 발병과 연관된 특정 결과는 하기를 포함한다: 사지 (즉, 손, 발, 다리), 장 (복부), 안면부, 생식기, 후두 (즉, 성낭)을 포함하는 다양한 신체 부위에서의 부종/종창; 혈관투과성; 혈관 유출, 일반화된 염증; 복부 통증; 팽만; 구토; 설사; 피부 가려움증; 호흡기 (천식성) 반응; 비염; 아나필락시스; 기관지수축; 저혈압; 코마; 및 사망.
혈전색전성 질환의 발병에 대한 특정 위험 인자 및 원인은 혈전색전성 질환, 부동성, 수술 (특히 정형외과적 수술), 악성종양, 임신, 노령, 구강 피임제의 사용, 심방 세동, 과거 혈전색전성 병태, 만성 염증성 질환 및 유전성 또는 후천성 예비혈전성 응고 장애에 대한 유전적 소인을 포함한다. 혈전색전성 병태의 발병과 연관된 특정 결과는 환부 혈관을 통한 감소된 혈류, 조직 괴사 및 사망을 포함한다.
특정 구현예에서, 치료 방법은 PKK 안티센스 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료 방법은 PKK 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 11에 기술된 혈액 샘플로부터의 HMWK 웨스턴 블랏 정량화이다.
도 2는 실시예 14에 기술된 혈액 샘플로부터의 HMWK 웨스턴 블랏 정량화이다.
도 2는 실시예 14에 기술된 혈액 샘플로부터의 HMWK 웨스턴 블랏 정량화이다.
전술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구될 때 본 발명을 제한하지 않음이 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, "또는"의 사용은 다른 식으로 명시되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 및 "포함한다" 및 "포함하였다"와 같은 다른 형태의 사용은 비제한적이다. 또한, "요소" 또는 "성분"은 다른 식으로 구체적으로 명시되지 않는 한, 하나의 유니트를 포함하는 요소 및 성분들 및 하나를 초과하는 서브유니트를 포함하는 요소 및 성분들 둘 다를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목들은 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 기술된 요지를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 본 출원에 인용된, 모든 문서 또는 문서들의 부분은, 임의의 목적을 위하여 이들의 전문이 참고로 명백하게 편입된다.
정의
구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제학적 화학과 관련하여 이용된 명명법, 및 그의 절차 및 기술은 본 기술분야에서 잘 알려지고 통상적으로 사용되는 것들이다. 화학적 합성 및 화학적 분석을 위해서는 표준 기술이 사용될 수 있다. 허용되는 경우에, 모든 특허, 특허출원, 공개된 특허출원 및 다른 저널 출판물을 포함하여 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 본 출원에서 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부분, 유전자은행 (GENBANK) 수탁 번호 및 국립 바이오테크놀로지 정보 센터(National Center for Biotechnology Information; NCBI) 및 본 명세서에서 전체적으로 언급된 다른 데이터와 같은 데이터베이스를 통해 수득될 수 있는 관련된 서열 정보는 온전하게 뿐만 아니라 여기에서 거론된 문서의 일부분에 대한 참고로 포함된다.
다른 식으로 지적되지 않는 한, 하기 용어들은 하기의 의미를 갖는다:
"2'-O-메톡시에틸" (또한 2'-MOE 및 2'-OCH2CH2-OCH3 및 MOE)은 푸로실 환의 2' 위치의 O-메톡시에틸 변형을 나타낸다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드" (또한 2'-MOE 뉴클레오사이드)는 2'-O-메톡시에틸 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-치환된 뉴클레오사이드"는 H 또는 OH 이외의 푸라노스 환의 2' 위치에서 치환체를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2' 치환된 뉴클레오사이드는 이환식 당 변형을 갖은 뉴클레오사이드를 포함한다.
"2'-데옥시뉴클레오사이드"는 뉴클레오사이드의 당 부분의 2' 위치에 수소를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"3' 표적 부위"는 특정한 안티센스 화합물의 3'-모스트 (most) 뉴클레오타이드에 대해서 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 나타낸다.
"5' 표적 부위"는 특정한 안티센스 화합물의 5'-모스트 뉴클레오타이드에 대해서 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오타이드를 나타낸다.
"5-메틸시토신"은 5' 위치에 부착된 메틸 기에 의해서 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸시토신은 변형된 핵염기이다.
"약"은 값의 ±7% 범위 내를 의미한다. 예를 들어, "화합물은 PKK 억제의 적어도 약 70%만큼 영향을 미칠 수 있다"라고 언급된 경우에, 이것은 PKK 수준이 63%-77% 범위 내로 억제될 수 있음을 시사한다.
"수반하여 투여된다"는 둘 다의 약물학적 효과가 환자에게서 동시에 나타나도록 하는 임의의 방식으로의 두 가지 약제학적 제제의 공동-투여를 나타낸다. 수반되는 투여는 두 가지 약제학적 제제를 단일 약제학적 조성물로, 단일 투약형으로, 또는 동일한 투여 경로에 의해서 투여할 것을 필요로 하지 않는다. 두 가지 약제학적 제제의 효과는 그들 자체가 동시에 나타날 필요는 없다. 효과는 단지 기간의 중복이 필요할 뿐이며, 동일한 시간에 걸칠 필요는 없다.
"투여하는"은 약제학적 제제를 동물에게 제공하는 것을 의미하며, 의료 전문가에 의한 투여 및 자가-투여를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
"개선"은 연관된 질환, 장애 또는 상태의 적어도 하나의 지표, 징후 또는 증상을 약화시키는 것을 나타낸다. 지표의 중증도는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 주관적 또는 객관적 척도에 의해서 결정될 수 있다.
"동물"은 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 및 원숭이 및 침팬지를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-인간 영장류를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 인간 또는 비-인간 동물을 나타낸다.
"안티센스 활성"은 안티센스 화합물의 그의 표적 핵산에 대한 혼성화에 기인할 수 있는 임의의 검출 가능하거나 측정 가능한 활성을 의미한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 표적 핵산 또는 이러한 표적 핵산에 의해서 코드화된 단백질의 양 또는 발현의 감소이다. "안티센스 화합물"은 수소 결합을 통해서 표적 핵산에 대한 혼성화를 겪을 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물의 예시는 단일 가닥 및 이중 가닥 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, ssRNA, 및 점유도-기반 화합물을 포함한다.
"안티센스 화합물"은 수소 결합을 통해서 표적 핵산에 대한 혼성화를 겪을 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물의 예시는 단일 가닥 및 이중 가닥 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, ssRNA, 및 점유도-기반 화합물을 포함한다.
"안티센스 억제"는 안티센스 화합물의 부재 하에서의 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해, 표적 핵산에 대해 상보적인 안티센스 화합물의 존재 하에서의 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준의 감소를 의미한다. "안티센스 기전"은 표적 핵산을 갖는 화합물의 혼성화를 포함하는 모든 기전이며, 여기서 상기 혼성화의 결과 또는 효과는 예를 들어 전사 또는 스플라이싱을 포함하는 세포 기작의 수반된 스톨링(stalling)을 갖는 표적 저하 또는 표적 점유이다.
"안티센스 기전"은 표적 핵산을 갖는 화합물의 혼성화를 포함하는 모든 기전이며, 여기서 상기 혼성화의 결과 또는 효과는 예를 들어 전사 또는 스플라이싱을 포함하는 세포 기작의 수반된 스톨링(stalling)을 갖는 표적 저하 또는 표적 점유이다.
"안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산의 상응하는 분절에 대한 혼성화를 허용하는 핵염기 서열을 갖는 단일-가닥 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. "염기 상보성"은 표적 핵산 (즉, 혼성화)에서의 상응하는 핵염기를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 핵염기의 정확한 염기 짝짓기에 대한 능력을 지칭하며, 이는 상응하는 핵염기 사이의 왓슨-크릭, 후그스텐 또는 역방향 후그스텐 수소 결합을 지칭한다.
"염기 상보성"은 표적 핵산 (즉, 혼성화)에서의 상응하는 핵염기를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 핵염기의 정확한 염기 짝짓기에 대한 능력을 지칭하며, 이는 상응하는 핵염기 사이의 왓슨-크릭, 후그스텐 또는 역방향 후그스텐 수소 결합을 지칭한다.
"이환식 당"은 두 개의 원자의 가교화 (bridging)에 의해서 변형된 푸로실 환을 의미한다. 이환식 당은 변형된 당이다.
"이환식 뉴클레오사이드" (또는 이환식 핵산 또는 BNA)는 당 환의 두 개의 탄소 원자를 연결하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 갖고, 이로써 이환식 환계를 형성하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 가교는 당 환의 4'-탄소 및 2' 탄소를 연결한다.
"캡 (cap) 구조" 또는 "말단 캡 모이어티"는 안티센스 화합물의 어느 하나의 말단에 포함된 화학적 변형을 의미한다.
"cEt" 또는 "제한된 에틸"은 4'-탄소 및 2' 탄소를 연결하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 갖는 이환식 뉴클레오사이드를 의미하며, 이때 상기 가교는 하기 화학식: 4'-CH(CH3)-O-2'를 갖는다.
"cEt 변형된 뉴클레오사이드" (또한 "제한된 에틸 뉴클레오사이드")는 4'-CH(CH3)-O-2' 가교를 포함하는 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"화학적으로 구분되는 영역"은 어떤 점에서 동일한 안티센스 화합물의 또 다른 영역과 화학적으로 상이한 안티센스 화합물의 영역을 나타낸다. 예를 들어, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드를 갖는 영역은 2'-O-메톡시에틸 변형이 없는 뉴클레오사이드를 갖는 영역과 화학적으로 구분된다.
"키메라 안티센스 화합물"은 적어도 두 개의 화학적으로 구분되는 영역을 갖고, 각 위치는 다수의 하부단위를 갖는 안티센스 화합물을 의미한다.
"공동-투여"는 개체에게 두 개 이상의 약제학적 제제를 투여하는 것을 의미한다. 두 개 또는 그 이상의 약제학적 제제는 단일 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별개의 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 두 개 또는 그 이상의 약제학적 제제 각각은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 투여될 수 있다. 공동-투여는 병행 또는 순차적 투여를 포함한다.
"상보성"은 제1 핵산과 제2 핵산의 핵염기 사이의 짝짓기 능력을 의미한다.
본 명세서 전체에서, "포함하다" 또는 이것의 변형인 "포함하는" 등의 용어는 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들을 포함한다는 뜻이나, 그 밖의 다른 요소, 정수, 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 집합들이 배제된다는 뜻이 아님이 이해될 것이다.
"인접 핵염기"는 서로에 대해 바로 인접한 핵염기를 의미한다.
"설계" 또는 "~를 위하여 설계된"은 선택된 핵산 분자와 특히 혼성화하는 올리고머 화합물을 창조하는 과정을 지칭한다.
"희석제"는 약물학적 활성을 결여하고 있지만, 약제학적으로 필요하거나 바람직한 조성물 내의 성분을 의미한다. 예를 들어, 주사용 약물 내의 희석제는 액체, 예를 들어, 식염수일 수 있다.
"용량"은 단일 투여에서, 또는 명시된 기간 동안에 제공된 약제학적 제제의 명시된 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 용량은 하나, 둘 또는 그 이상의 볼러스 (boluses), 정제, 또는 주사제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 피하 투여를 원하는 특정 구현예에서, 원하는 용량은 단일 주사에 의해서 쉽게 수용되지 않는 용적을 필요로 하며, 따라서 두 개 또는 그 이상의 주사제를 사용하여 원하는 용량을 달성할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 제제는 장시간에 걸쳐서, 또는 연속적으로 주입함으로써 투여된다. 용량은 시간, 일, 주, 또는 개월 당 약제학적 제제의 양으로 언급될 수 있다.
"하류(downstream)"은 핵산의 3' 말단 또는 C-말단으로의 상대적인 방향을 지칭한다.
병태를 치료 또는 예방의, 또는 이의 활성을 조절하는 맥락에서 "효과적인 양"은 그러한 조절, 치료, 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 약제학적 제제의 그와 같은 양을, 그러한 병태의 치료 또는 예방 또는 개선을 위하여, 또는 그러한 병태의 효과 조절에 대해 효과적인, 단일 투여 또는 일련의 것 중 부분으로투여하는 것을 의미한다. 유효량은 치료될 개체의 건강 및 신체 조건, 치료될 개체의 분류군, 조성물의 제형, 개체의 의학적 상태의 평가, 및 그 밖의 다른 관련된 인자에 따라 개체들 사이에서 달라질 수 있다.
"효능"은 원하는 효과를 생성하는 능력을 의미한다.
"발현"은 유전자 암호화된 정보가 세포 내에서 존재 및 작동하는 구조로 전환되는 모든 기능을 포함한다. 그러한 구조는 비제한적으로 전사 및 번역의 생성물을 포함한다.
"완전히 상보적" 또는 "100% 상보적"은 제1 핵산의 핵염기 서열의 각각의 핵염기가 제2 핵산의 제2 핵염기 서열 내에 상보적인 핵염기를 갖는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 제1 핵산은 안티센스 화합물이고, 표적 핵산은 제2 핵산이다.
"갭머 (gapmer)"는 RNase H 분해를 지지하는 다수의 뉴클레오사이드를 갖는 내부 영역이 하나 또는 그 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 배치된 키메릭 안티센스 화합물을 의미하며, 여기에서 내부 영역을 구성하는 뉴클레오사이드는 외부 영역을 구성하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드들과 화학적으로 구분된다. 내부 영역은 "갭"로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙 (wing)"로 지칭될 수 있다.
"혼성화"는 상보적 핵산 분자의 어닐링 (annealing)을 의미한다. 특정 구현예에서, 상보적 핵산 분자는 비제한적으로 안티센스 화합물 및 표적 핵산을 포함한다. 특정 구현예에서, 상보적 핵산 분자는 비제한적으로 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 핵산 표적을 포함한다.
"염증성 질환을 갖는 동물을 동정하는 것"은 염증성 질환을 갖는 것으로 진단되었거나 염증성 질환을 발병할 소인이 있는 동물을 동정하는 것을 의미한다. 염증성 질환을 발병할 소인이 있는 개체는 하나 이상의 염증성 질환에 개인 또는 가족력, 또는 유전적 소인을 갖는 환경적 요인을 포함하는 염증성 질환의 발병에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖는 개체를 포함한다. 그러한 동정은 개체의 병력 및 표준 임상 시험 또는 평가, 예컨대 유전자 시험을 평가하는 단계를 포함하는 임의의 방법에 의하여 수반될 수 있다.
"PKK 연관된 질환을 갖는 동물을 동정하는 것"은 PKK 연관된 질환으로 진단되었거나 PKK 연관된 질병을 발병할 소인이 있는 동물을 동정하는 것을 의미한다. PKK 연관된 질환을 발병할 소인이 있는 개체는 하나 이상의 PKK 연관된 질환에 개인 또는 가족력, 또는 유전적 소인을 포함하는 PKK 연관된 질환의 발병에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖는 개체를 포함한다. 그러한 동정은 개체의 병력 및 표준 임상 시험 또는 평가, 예컨대 유전자 시험을 평가하는 단계를 포함하는 임의의 방법에 의하여 수반될 수 있다.
"혈전색전성 질환을 갖는 동물을 동정하는 것"은 혈전색전성 질환으로 진단되었거나 혈전색전성 질환을 발병할 소인이 있는 동물을 동정하는 것을 의미한다. 혈전색전성 질환을 발병하는 소인을 가진 개체는 개인 또는 가족력, 또는 혈전색전성 질환, 부동성, 수술 (특히 정형외과적 수술), 악성종양, 임신, 노령, 구강 피임제의 사용, 심방 세동, 과거 혈전색전성 병태, 만성 염증성 질환 및 유전성 또는 후천성 예비혈전성 응고 장애 중 하나 이상의 유전적 소인을 포함하는 혈전색전성 질환 발병에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖는 개체들을 포함한다. 그러한 동정은 개체의 병력 및 표준 임상 시험 또는 평가, 예컨대 유전자 시험을 평가하는 단계를 포함하는 임의의 방법에 의하여 수반될 수 있다.
"바로 인접한"은 바로 인접한 요소들 사이에 개입성 요소가 없는 것을 의미한다. "개체" 는 치료 또는 치료법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"개체" 는 치료 또는 치료법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"PKK 억제"는 PKK mRNA 및/또는 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, PKK mRNA 및/또는 단백질 수준은, PKK 안티센스 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 부재 하에서 PKK mRNA 및/또는 단백질 수준의 발현과 비교하여, PKK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 PKK 표적화하는 안티센스 화합물의 존재 하에서 억제된다.
"발현 또는 활성을 억제하는"은 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 나타내며, 반드시 발현 또는 활성의 전체 제거를 나타내지는 않는다.
"뉴클레오사이드간 연결"은 뉴클레오사이드들 사이의 화학적 결합을 나타낸다.
"연결된 뉴클레오사이드"는 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 함께 연결된 인접한 뉴클레오사이드를 의미한다.
"잠금 핵산" 또는 "LNA" 또는 "LNA 뉴클레오사이드"는 뉴클레오사이드 당 단위의 4' 및 2' 위치 사이의 두 개의 탄소 원자를 연결하여, 이로써 이환식 당을 형성하는, 가교를 갖는 핵산 모노머를 의미한다. 이환식 당의 예시는, 비제한적으로, 하기 묘사된 A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA, (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA, (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') LNA, (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') LNA, 및 (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') LNA를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, LNA 화합물은, 비제한적으로, 당의 4' 및 2' 위치 사이의 적어도 하나의 가교를 갖는 화합물을 포함하고, 여기서 상기 가교 중 각각은 독립적으로, -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=O)x- 및 -N(R1)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4개의 연결기를 포함한다; 여기서
x는 0, 1, 또는 2이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이고; R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H, 보호기, 히드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환식 라디칼, 치환된 C5-C7 지환식 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고; 그리고 J1 및 J2 각각은 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기이다.
LNA 정의 내에 포괄된 4'-2' 가교기의 예시는, 다음 화학식 중 하나를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)-O- 또는 -C(R1R2)-O-N(R1)-. 더욱이, LNA의 정의 내에서 포괄된 다른 가교 그룹은 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R1)-2' 및 4'-CH2-N(R1)-O-2'- 가교이고, 이때 R1 및 R2 각각은 독립적으로, H, 보호기, 또는 C1-C12 알킬이다.
또한 본 발명에 따른 LNA의 정의 내에 포함된 것은 리보실 당 환의 2'-히드록실 기가 당 환의 4' 탄소 원자와 연결되어, 이로써 이환식 당 모이어티를 형성하는 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') 가교를 형성하는 LNA이다. 상기 가교는 또한 2' 산소 원자 및 4' 탄소 원자를 연결하는 메틸렌 (-CH2-) 기 일 수 있으며, 이에 대해 용어 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA가 사용된다. 더욱이, 이러한 위치에서 에틸렌 가교 그룹을 갖는 이환식 당 모이어티의 경우에서, 용어 에틸렌옥시 (4'-CH2CH2-O-2') LNA가 사용된다. α-L- 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2'), 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA의 이성질체는 또한 본원에 사용된 바와 같이 LNA의 정의 내에 포괄된다.
"미스매치 (mismatch)" 또는 "비-상보적 핵염기"는 제1 핵산의 핵염기가 제2 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 짝짓기 할 수 없는 경우를 나타낸다.
"변형된 뉴클레오사이드간 연결"은 천연적으로 발생하는 뉴클레오사이드간 결합 (즉, 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 결합)으로부터의 치환 또는 임의의 변화를 나타낸다.
"변형된 핵염기"는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티미딘 (또한 5-메틸우라실로 알려짐), 또는 우라실이 아닌 임의의 핵염기를 나타낸다. "비변형된 핵염기"는 퓨린 염기인 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 및 피리미딘 염기인 티민 (T), 시토신 (C), 및 우라실 (U)을 의미한다.
"변형된 뉴클레오사이드"는 독립적으로, 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"변형된 뉴클레오타이드"는 독립적으로, 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오사이드간 연결, 또는 변형된 핵염기를 갖는 뉴클레오타이드를 의미한다.
"변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결, 변형된 당, 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
"변형된 당"은 천연 당 모이어티로부터의 치환 또는 임의의 변화를 나타낸다.
"모노머"는 올리고머의 단일 단위를 의미한다. 모노머는 비제한적으로 천연 발생하거나, 변형된 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드를 포함한다.
"모티프"는 안티센스 화합물 내에서 비변형 및 변형된 뉴클레오사이드의 패턴을 의미한다.
"천연 당 모이어티"는 DNA (2'-H) 또는 RNA (2'-OH)에서 발견되는 당 모이어티를 의미한다.
"천연적으로 발생하는 뉴클레오사이드간 연결"은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 연결을 의미한다.
"비-상보적 핵염기"는 다른 하나와 수소 결합을 형성하거나 달리 혼성화를 지지하지 않는 핵염기 쌍을 지칭한다.
"핵산"은 모노머 뉴클레오타이드로 구성된 분자를 지칭한다. 핵산에는 비제한적으로, 리보핵산 (RNA), 데옥시리보핵산 (DNA), 단일-가닥 핵산, 이중-가닥 핵산, 소형 개입성 리보핵산 (siRNA), 및 마이크로RNA (miRNA)가 포함된다.
"핵염기"는 또 다른 핵산의 염기와 짝짓기 할 수 있는 헤테로환 모이어티를 의미한다.
"핵염기 상보성"은, 또 하나의 핵염기와 염기 짝짓기할 수 있는 핵염기를 지칭한다. 예를 들면, DNA에서, 아데닌 (A)은 티민 (T)에 대해 상보적이다. 예를 들면, RNA에서, 아데닌 (A)은 우라실 (U)에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 상보적 핵염기는 그것의 표적 핵산의 핵염기와 염기 짝짓기할 수 있는 안티센스 화합물의 핵염기를 지칭한다. 예를 들면, 안티센스 화합물의 임의의 위치에 있는 핵염기가 표적 핵산의 임의의 위치에서 핵염기와 수소 결합할 수 있다면, 이때 올리고뉴클레오타이드와 표적 핵산 사이의 수소 결합의 위치는 핵염기쌍에서 상보적인 것으로 간주된다.
"핵염기 서열"은 임의의 당, 연결 및/또는 핵염기 변형에 독립적인 인접 핵염기의 순서를 의미한다.
"뉴클레오사이드"는 당에 연결된 핵염기를 의미한다.
"뉴클레오사이드 모방체"는 당 또는 당 및 염기, 및 반드시는 아니지만 예를 들어, 모폴리노, 사이클로헥세닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로 또는 트리사이클로 당 모방체, 예를 들어, 비-푸라노즈 당 유니트를 갖는 뉴클레오사이드 모방체와 같은 올리고머 화합물의 하나 또는 그 이상의 위치에서의 연결을 대체시키기 위해서 사용된 이들 구조를 포함한다. 뉴클레오타이드 모방체는 뉴클레오사이드 및 하나 이상의 위치에서의 연결을, 예를 들어, 펩타이드 핵산 또는 모폴리노 (-N(H)-C(=O)-O- 또는 다른 비-포스포디에스테르 연결에 의해서 연결된 모폴리노)와 같은 올리고머 화합물로 대체하기 위하여 사용된 이들 구조를 포함한다. "당 대용물"은 조금 더 넓은 용어 "뉴클레오사이드 모방체"와 중복되나, 오직 당 단위 (푸라노스 환)의 대체를 지시하도록 의도된다. 본원에 제공된 테트라히드로피라닐 환은 당 대용물의 예로 예시되고, 이때 푸라노스 당 그룹은 테트라히드로피라닐 환계로 대체되었다. "모방체"는 당, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 연결을 대신하는 그룹을 지칭한다. 일반적으로, 모방체는 당 또는 당-뉴클레오사이드간 연결 조합에서 사용되고, 핵염기는 선택된 표적으로의 혼성화를 위하여 유지된다.
"뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드의 당 부분에 공유적으로 연결된 인산기를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
"오프-타겟 효과"는 의도된 표적 핵산 이외의 유전자의 RNA 또는 단백질 발현 조절과 연관된 원하지 않거나 유해한 생물학적 효과를 지칭한다.
"올리고머 화합물" 또는 "올리고머"는 적어도 하나의 핵산 분자의 영역에 혼성화할 수 있는, 연결된 모노머 하부단위의 중합체를 의미한다.
"올리고뉴클레오타이드"는 각각 서로 독립적으로 변형되거나 비변형될 수 있는 연결된 뉴클레오사이드의 중합체를 의미한다.
"비경구 투여"는 주사 (예컨대 볼러스 주사) 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여에는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예를 들어, 척추강내 또는 뇌실내 투여가 포함된다.
"펩타이드"는 아미드 결합에 의해 적어도 두 개의 아미노산을 연결시킴으로써 형성된 분자를 의미한다. 제한 없이, 본원에서 사용된 바와 같이, 펩타이드는 폴리펩타이드 및 단백질을 지칭한다.
"약제학적 제제"는 개체에게 투여하였을 때 치료학적 이점을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, PKK에 표적화된 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 약제학적 제제이다.
"약제학적 조성물"은 개체에게 투여하는데 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 본 명세서에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 공액체, 프로드럭 (prodrug) 또는 이성질체를 포괄한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 안티센스 화합물의 생리적으로 및 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 모 올리고뉴클레오타이드의 원하는 생물학적 활성을 유지하며, 원치 않는 독물학적 효과를 그에 부여하지 않는 염을 의미한다.
"포스포로티오에이트 연결"은 포스포디에스테르 결합이 비-가교화 산소 원자들 중의 하나를 황 원자로 대체시킴으로써 변형된 뉴클레오사이드들 사이의 연결을 의미한다. 포스포로티오에이트 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다.
"PKK"는 인간 혈장 프리칼리크레인을 포함하는 포유류 혈장 프리칼리크레인을 의미한다. 혈장 프리칼리크레인 (PKK)은, KLKB1 유전자로부터 암호화된 혈장 칼리크레인 (PK)의 전구체이다.
"PKK 연관된 질환"은 임의의 PKK 핵산 또는 이의 발현 생성물과 연관된 임의의 질환을 의미한다. 그러한 질환은 염증성 질환 또는 혈전색전성 질환을 포함할 수 있다. 그러한 질환은 유전성 혈관부종 (HAE)을 포함할 수 있다.
"PKK mRNA"는 PKK를 암호화하는 임의의 DNA 서열의 메신저 RNA 생성물을 의미한다.
"PKK 핵산"은 PKK를 암호화하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, PKK 핵산은 타우를 암호화한 DNA 서열, PKK를 암호화한 DNA (인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA를 포함)로부터 전사된 RNA 서열, 및 PKK를 암호화한 mRNA 서열을 포함한다. "PKK mRNA"는 PKK 단백질을 암호화한 mRNA를 의미한다.
"PKK 단백질"은 PKK 핵산의 폴리펩타이드 발현 생성물을 의미한다.
"부분"은 핵산의 인접 (즉, 연결된) 핵염기의 규정된 수를 의미한다. 특정 구현예에서, 부분은 표적 핵산의 인접 핵염기의 규정된 수이다. 특정 구현예에서, 부분은 안티센스 화합물의 인접 핵염기의 규정된 수이다.
"예방하다"는 질환, 장애 또는 상태의 시작 또는 발생을 몇 분으로부터 무한대까지의 기간 동안 지연시키거나 미연에 방지하는 것을 나타낸다.
"프로드럭"은 내인성 효소 또는 다른 화학물질 또는 조건의 작용에 의해 신체 또는 그의 세포 내에서 활성 형태 (즉, 약물)로 전환되는 불활성 형태로 제조된 치료제를 의미한다.
"예방학적 유효량"은 예방학적 또는 방지적 이점을 동물에게 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"영역"은 적어도 하나의 식별가능한 구조, 기능 또는 특성을 갖는 표적 핵산의 부분으로서 정의된다.
"리보뉴클레오타이드"는 뉴클레오타이드의 당 부분의 2' 위치에 히드록시를 갖는 뉴클레오타이드를 의미한다. 리보뉴클레오타이드는 다양한 치환체 중의 임의의 것에 의해서나 변형될 수 있다.
"염"은 안티센스 화합물의 생리적으로 및 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 모 올리고뉴클레오타이드의 원하는 생물학적 활성을 유지하며, 원치 않는 독물학적 효과를 그에 부여하지 않는 염을 의미한다.
"분절"은 표적 핵산 내의 더 작거나 아-부분의 영역으로서 정의된다.
"부작용"은 원하는 효과 이외에 치료에 기인하는 생리적 반응을 의미한다. 특정 구현예에서, 부작용은 비제한적으로 주사 부위 반응, 간 기능 시험 이상, 신장 기능 이상, 간 독성, 신장 독성, 중추신경계 이상, 근병증, 및 권태감을 포함한다.
"단일-가닥 올리고뉴클레오타이드"는 상보적 가닥에 혼성화되지 않은 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부위"는 표적 핵산 내의 특별한 핵염기 위치로 정의된다.
"특이적으로 혼성화할 수 있는" 또는 "특이적으로 혼성화하는"은 특이적 결합이 바람직한 조건 하에서, 즉 생체내 검정 및 치료학적 치료의 경우에 생리적 조건 하에서, 비-표적 핵산에 대해서는 최소의 효과를 나타내거나 효과를 나타내지 않으면서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 표적 핵산 사이에서 원하는 효과를 유도하기에 충분한 정도의 상보성을 갖는 안티센스 화합물을 지칭한다.
"엄격한 혼성화 조건" 또는 "엄격한 조건"은 올리고머 화합물이 이의 표적 서열에 혼성화하나, 다른 서열의 최소 수로 혼성화할 것인 조건을 의미한다.
"대상체" 는 치료 또는 치료법을 위해서 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
"표적"은 이의 조절을 원하는 단백질을 지칭한다.
"표적 유전자"는 표적을 암호화하는 유전자를 지칭한다.
"표적화" 또는 "표적화된"은 표적 핵산에 특이적으로 혼성화하여 원하는 효과를 유도할 것인, 안티센스 화합물의 설계 및 선택의 과정을 의미한다.
"표적 핵산", "표적 RNA", "표적 RNA 전사체" 및 "핵산 전사체"는 모두 안티센스 화합물에 의해서 표적화될 수 있는 핵산을 나타낸다.
"표적 영역"은 하나 이상의 활성 안티센스 화합물이 표적화된 표적 핵산 영역의 부분을 의미한다.
"표적 분절"은 안티센스 화합물이 표적화되는 표적 핵산의 뉴클레오타이드의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 분절의 5'-모스트(most) 뉴클레오타이드를 나타낸다. "3' 표적 부위"는 표적 분절의 3'-모스트 뉴클레오타이드를 나타낸다.
"치료학적 유효량"은 개체에게 치료학적 이점을 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"치료하다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 병태의 개선을 달성하기 위해서 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
"비변형된 핵염기"는 퓨린 염기인 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 및 피리미딘 염기인 티민 (T), 시토신 (C), 및 우라실 (U)을 의미한다.
"비변형 뉴클레오타이드"는 천연적으로 발생하는 핵염기, 당 모이어티, 및 뉴클레오사이드간 연결으로 구성된 뉴클레오타이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 비변형 뉴클레오타이드는 RNA 뉴클레오타이드 (즉, β-D-리보뉴클레오사이드) 또는 DNA 뉴클레오타이드 (즉, β-D-데옥시리보뉴클레오사이드)이다.
"하류(downstream)"은 핵산의 5' 말단 또는 N-말단으로의 상대적인 방향을 지칭한다.
"윙 분절"은 예컨대 개선된 억제 활성, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화도, 또는 생체내 핵염기에 의한 저하에 대한 저항성과 같은 올리고뉴클레오타이드 특성을 부여하기 위하여 변형된 다수의 뉴클레오사이드를 의미한다.
특정
구현예
특정 구현예는 인간 혈장 프리칼리크레인 (PKK) mRNA 및 단백질의 발현을 감소시키기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다. 특정 구현예는 PKK mRNA 및 단백질 수준을 감소시키기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
특정 구현예는 혈장 프리칼리크레인 (PKK) 핵산에 표적화된 안티센스 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, PKK 핵산은 유전자은행 수탁 번호 NM_000892.3 (본원에서 서열 번호: 1로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DC412984.1 (본원에서 서열 번호: 2로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 CN265612.1 (본원에서 서열 번호: 3로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AK297672.1 (본원에서 서열 번호: 4로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DC413312.1 (본원에서 서열 번호: 5로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AV688858.2 (본원에서 서열 번호: 6로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 CD652077.1 (본원에서 서열 번호: 7로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 BC143911.1 (본원에서 서열 번호: 8로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 CB162532.1 (본원에서 서열 번호: 9로서 포함), 핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19 (본원에서 서열 번호: 10로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_008455.2 (본원에서 서열 번호: 11로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 BB598673.1 (본원에서 서열 번호: 12로서 포함), 핵염기 6114001 내지 6144000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_039460.7 (본원에서 서열 번호: 13로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_012725.2 (본원에서 서열 번호: 14로서 포함), 핵염기 10952001 내지 10982000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NW_047473.1 (본원에서 서열 번호: 15로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 XM_002804276.1 (본원에서 서열 번호: 17로서 포함), 핵염기 2358000 내지 2391000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NW_001118167.1 (본원에서 서열 번호: 18로서 포함)에서 제시된 서열이다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 30-2226의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 570의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 705의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 1666의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 서열 번호: 570의 핵염기 서열을 갖고, 20 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 서열 번호: 705의 핵염기 서열을 갖고, 20 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 서열 번호: 1666의 핵염기 서열을 갖고, 16 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 62, 72, 103, 213, 312, 334-339, 344, 345, 346, 348, 349, 351, 369, 373, 381, 382, 383, 385, 387-391, 399, 411, 412, 414, 416, 444, 446-449, 452, 453, 454, 459, 460, 462-472, 473, 476, 477, 479, 480, 481, 484, 489-495, 497, 500, 504, 506, 522, 526, 535, 558, 559, 560, 564, 566, 568-571, 573, 576, 577, 578, 587, 595, 597-604, 607, 608, 610, 613, 615, 618, 619, 622, 623, 624, 633, 635, 636, 638, 639, 640, 642, 643, 645, 652, 655-658, 660, 661, 670, 674-679, 684, 685, 698, 704, 705, 707, 708, 713, 716, 717, 728, 734, 736, 767, 768, 776, 797, 798, 800, 802, 810, 815, 876, 880, 882, 883, 886, 891, 901-905, 908-911, 922, 923, 924, 931, 942, 950-957, 972, 974, 978, 979, 980, 987-991, 1005, 1017-1021, 1025, 1026, 1029, 1030, 1032, 1034, 1035, 1037, 1040, 1041, 1045, 1046, 1051, 1054, 1059, 1060, 1061, 1064, 1065, 1066, 1075, 1076, 1087, 1089, 1111, 1114, 1116, 1117, 1125, 1133, 1153, 1169, 1177, 1181, 1182, 1187, 1196, 1200, 1214, 1222, 1267, 1276, 1277, 1285, 1286, 1289, 1290, 1291, 1303, 1367, 1389, 1393, 1398-1401, 1406, 1407, 1408, 1411, 1419-1422, 1426, 1430, 1431, 1432, 1434-1437, 1439, 1440, 1443, 1444, 1451, 1452, 1471, 1516, 1527, 1535, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1563, 1564, 1567, 1568, 1616, 1617, 1623, 1629, 1664, 1665, 1666, 1679, 1687, 1734, 1804, 1876, 1886, 1915, 2008, 2018, 2100, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 80% PKK mRNA 억제를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 62, 72, 103, 213, 334-339, 344, 346, 348, 349, 351, 381, 382, 383, 385, 389, 390, 391, 446, 448, 452, 453, 454, 466-473, 476, 481, 484, 491, 492, 494, 495, 497, 504, 526, 558, 559, 566, 568-571, 576, 578, 587, 595, 597, 598, 600-604, 607, 610, 613, 618, 619, 624, 635, 638, 639, 645, 652, 656, 657, 658, 660, 674, 675, 676, 684, 698, 704, 705, 707, 713, 716, 768, 876, 880, 901-905, 908-911, 922, 923, 924, 931, 942, 951, 954-957, 972, 974, 978, 979, 987, 988, 990, 1005, 1019, 1020, 1021, 1025, 1032, 1037, 1040, 1041, 1045, 1054, 1059, 1060, 1061, 1064, 1065, 1066, 1075, 1111, 1116, 1117, 1125, 1133, 1153, 1169, 1177, 1200, 1222, 1267, 1285, 1290, 1291, 1303, 1367, 1398, 1399, 1401, 1406, 1408, 1411, 1419, 1420, 1421, 1426, 1430, 1431, 1432, 1434-1437, 1440, 1443, 1444, 1451, 1537-1540, 1563, 1616, 1679, 1687, 1804, 2008, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 85% PKK mRNA 억제를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 346, 351, 382, 390, 391, 446, 448, 452, 453, 468, 469, 470, 471, 472, 476, 481, 491, 495, 504, 558, 566, 568, 570, 571, 578, 587, 597, 598, 600, 604, 613, 635, 638, 645, 656, 658, 660, 674, 675, 684, 704, 705, 880, 901-905, 909, 922, 931, 951, 954, 956, 990, 1005, 1020, 1032, 1037, 1040, 1041, 1045, 1054, 1075, 1111, 1125, 1133, 1153, 1200, 1267, 1291, 1303, 1398, 1399, 1401, 1406, 1420, 1426, 1430, 1431, 1434, 1435, 1436, 1440, 1443, 1451, 1537-1540, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 90% PKK mRNA 억제를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 391, 448, 468, 469, 568, 570, 598, 635, 658, 674, 684, 705, 901, 903, 904, 922, 990, 1267, 1291, 1420, 1430, 1431, 1434, 1435, 1436, 1537, 1538, 및 1540의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 95% PKK mRNA 억제를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 338, 346, 349, 382, 383, 390, 448, 452, 453, 454, 495, 526, 559, 570, 587, 598, 635, 660, 705, 901, 903, 904, 908, 923, 931, 955, 974, 988, 990, 1020, 1039, 1040, 1111, 1117, 1267, 1291, 1349, 1352, 1367, 1389, 1393, 1399, 1401, 1408, 1411, 1426, 1499, 1516, 1535, 1544, 1548, 1563, 1564, 1568, 1569, 1598, 1616, 1617, 1623, 1624, 1643, 1661, 1665, 1666, 1673, 1679, 1695, 1720, 1804, 1817, 1876, 1881, 1886, 1940, 1947, 2008, 2018, 2019, 2031, 2044, 2100, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.4 이하의 IC50 (μM)를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 346, 349, 382, 453, 454, 495, 526, 570, 587, 598, 635, 660, 901, 903, 904, 931, 955, 990, 1020, 1111, 1267, 1349, 1352, 1367, 1389, 1399, 1408, 1411, 1426, 1516, 1535, 1544, 1548, 1563, 1564, 1568, 1569, 1598, 1616, 1617, 1623, 1643, 1661, 1665, 1666, 1673, 1695, 1804, 1876, 1881, 2019, 2044, 2100, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.3 이하의 IC50 (μM)를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 346, 382, 453, 495, 526, 570, 587, 598, 635, 901, 904, 931, 955, 1020, 1111, 1349, 1352, 1389, 1426, 1516, 1535, 1544, 1548, 1564, 1569, 1598, 1616, 1617, 1665, 1666, 1804, 1876, 1881, 2019, 2044, 2101, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.2 이하의 IC50 (μM)를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 495, 587, 598, 635, 1349, 1352, 1389, 1516, 1544, 1548, 1569, 1598, 1617, 1665, 1666, 1804, 1881, 및 2019의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.2 미만의 IC50 (μM)를 달성한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27466와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 33183-33242와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 30570-30610와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27520와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 33085-33247와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 30475-30639와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 27362-27524와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 33101-33240와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 30463-30638와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예는 12 내지 30 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, PKK 핵산의 엑손 9, 엑손 12, 또는 엑손 14의 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열 번호: 10에 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적이다.
특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결은
포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 당은 2' 변형된 당, BNA, 또는 THP이다.
특정 구현예에서, 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 제한된 에틸, LNA, 또는 3'-플루오로-HNA 중 임의의 것이다.
특정 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, 2'-O-메틸 뉴클레오사이드, 제한된 에틸 뉴클레오사이드, LNA 뉴클레오사이드, 또는 3'-플루오로-HNA 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함한다:
10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
여기서 상기 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는, 화합물.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 19 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 18 개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 구성된 화합물을 제공한다: Tes Ges mCes Aes Aes Gds Tds mCds Tds mCds Tds Tds Gds Gds mCds Aes Aes Aes mCes Ae;
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 그리고
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 구성된 화합물을 제공한다: mCes mCes mCes mCes mCes Tds Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds Ads Gds mCes mCes Aes Ges mCe;
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 그리고
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 구성된 화합물을 제공한다: mCes Ges Aks Tds Ads Tds mCds Ads Tds Gds Ads Tds Tds mCks mCks mCe;
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
k는 cEt 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 그리고
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
특정 구현예는 하기 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
특정 구현예는 선행 청구항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 구현예는 동물에게 선행 청구항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 동물은 인간이다.
특정 구현예에서, 상기 화합물의 투여는 PKK 연관된 질환 또는 장애 또는 병태를 예방, 치료, 또는 개선한다.
특정 구현예에서, PKK 연관된 질환 또는 장애 또는 병태는 유전성 혈관부종(HAE), 부종, 혈관부종, 종창, 눈꺼풀의 혈관부종, 눈의 부종, 황반 부종, 뇌 부종, 혈전증, 색전증, 혈전색전증, 심부정맥혈전증, 폐색전증, 심근경색증, 뇌졸중, 또는 경색이다.
특정 구현예는 염증성 질환 또는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 선행 청구항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
안티센스
화합물
올리고머 화합물은, 비제한적으로, 올리고뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오타이드 유사체, 올리고뉴클레오타이드 모방체, 안티센스 화합물, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 및 siRNA를 포함한다. 올리고머 화합물은 표적 핵산에 대한 "안티센스"일 수 있고, 이것은 수소 결합을 통해 표적 핵산에 대한 혼성화를 경험할 수 있다는 것을 의미한다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은, 5'에서 3' 방향으로 쓰여질 때, 그것이 표적화된 표적 핵산의 표적 분절의 역보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다. 그와 같은 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는, 5'에서 3' 방향으로 쓰여질 때, 그것이 표적화된 표적 핵산의 표적 분절의 역보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 12 내지 30 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 12 내지 25 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 12 내지 22 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 14 내지 20 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 15 내지 25 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 18 내지 22 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 19 내지 21 개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 길이가 8 내지 80개, 12 내지 50개, 13 내지 30개, 13 내지 50개, 14 내지 30개, 14 내지 50개, 15 내지 30개, 15 내지 50개, 16 내지 30개, 16 내지 50개, 17 내지 30개, 17 내지 50개, 18 내지 30개, 18 내지 50개, 19 내지 30개, 19 내지 50개, 또는 20 내지 30개 연결된 하부 단위이다.
특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 12개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 13개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 14개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 15개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 16개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 17개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 18개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 19개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 20개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 21개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 22개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 23개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 24개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 25개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 26개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 27개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 28개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 29개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 30개의 하부단위이다. 특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 그 길이가 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80개 결합된 하부단위 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의하여 정의된 범위 내이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드이고, 상기 연결된 하부단위는 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 단축되거나 절단될 수 있다. 예를 들어, 단일 하부단위는 5' 말단 (5' 절단), 또는 대안적으로 3' 말단 (3' 절단)로부터 결실될 수 있다. PKK 핵산에 표적화된 단축된 또는 절단된 안티센스 화합물은 상기 안티센스 화합물의 5' 말단으로부터 결실된 2 개의 하부단위를 가질 수 있고, 또는 대안적으로 이의 3' 말단으로부터 결실된 2개의 하부단위를 가질 수 있다. 대안적으로, 결실된 뉴클레오사이드는, 예를 들면, 5' 말단으로부터 결실된 하나의 뉴클레오사이드 및 3' 말단로부터 결실된 하나의 뉴클레오사이드을 갖는 안티센스 화합물에서 변형된 올리고뉴클레오타이드를 통해 분산될 수 있다.
단일 부가적 하부 단위가 늘어난 안티센스 화합물에서 존재할 때, 부가적 하부 단위는 안티센스 화합물의 5' 또는 3' 말단에서 위치할 수 있다. 2 개 이상의 부가적 하부단위가 존재할 때, 부가된 하부단위는, 예를 들면, 안티센스 화합물의 5' 말단 (5' 부가), 또는 대안적으로 3' 말단 (3' 부가)에 부가된 2개의 하부 단위를 갖는 안티센스 화합물에서 서로 인접할 수 있다. 대안적으로, 부가된 뉴클레오사이드는, 예를 들면, 5' 말단에 부가된 하나의 뉴클레오사이드 및 3' 말단에 부가된 하나의 서브유닛을 갖는 올리고뉴클레오타이드에서 안티센스 화합물을 통해 분산될 수 있다.
안티센스 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가 또는 감소시키고/시키거나 활성을 제거하지 않으면서 미스매치 염기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 다음을 참고: in Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), 일련의 길이가 13-25개의 핵염기인 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 난모세포 주사 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 그들의 능력에 대해 시험되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 말단 근처의 8 또는 11 미스매치 염기를 가지며 그 길이가 25개 핵염기인 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 미스매치를 함유하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오타이드보다 더 적을지라도 표적 mRNA의 직접적인 특이적 절단이 가능했다. 마찬가지로, 표적 특이적 절단은 1 또는 3 미스매치를 갖는 것을 포함하는 13개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 달성되었다.
Gautschi 등 (J.Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001)은 bcl-2 및 bcl-xL 둘 다의 시험관내 및 생체내 발현을 감소시키기 위해 bcl-2 mRNA에 대해100% 상보성을 가지며 bcl-xL mRNA에 대한 3 개의 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 능력을 실증했다. 더욱이, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 생체내 강력한 항-종양 활성을 실증했다.
Maher 및 Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988) 는 토끼 망상적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 저지하는 그것의 능력에 대한, 각각의 탠덤 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 2개 또는 3개 서열로 구성된, 일련의 탠덤 14 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및, 28 및 42 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 시험했다. 각각의 3 개의 14 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드 단독은 28 또는 42 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드보다 더 보통의 수준일지라로 번역을 억제할 수 있었다.
안티센스
화합물 모티프
특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 안티센스 화합물 특성 예컨대 증대된 억제 활성, 증가된 표적 핵산에 대한 결합 친화도, 또는 생체내 뉴클레아제에 의한 분해에 대한 내성을 부여하기 위해 패턴, 또는 모티프에서 배열된 화학적으로 변형된 하부단위를 갖는다.
키메라 안티센스 화합물은 전형적으로 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 내성, 증가된 세포 흡수, 표적 핵산의 증가된 결합 친화도, 및/또는 증가된 억제 활성을 부여하기위해 변형된 적어도 하나의 영역을 함유한다. 키메라 안티센스 화합물의 제 2 영역은 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제 RNase H의 기질로서 임의로 쓰일 수 있다.
갭머 모티프를 갖는 안티센스 화합물은 키메라 안티센스 화합물로 간주된다. 갭머에서 RNaseH 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오타이드를 갖는 내부 영역은 내부 영역의 뉴클레오사이드로부터 화학적으로 뚜렷한 복수의 뉴클레오타이드를 갖는 외부 영역 사이에 배치된다. 갭머 모티프를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 경우에, 갭 분절은 일반적으로 엔도뉴클레아제 절단의 기질로서 쓰이지만, 윙 분절은 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 영역은 각각의 뚜렷한 영역을 포함하는 당 모이어티의 유형에 의해 분화된다. 갭머의 영역을 분화시키기 위해 사용된 당 모이어티의 유형은 일부 구현예에서 하기를 포함할 수 있다: β-D-리보뉴클레오사이드, β-D-데옥시리보뉴클레오사이드, 2'-변형된 뉴클레오사이드 (그와 같은 2'-변형된 뉴클레오사이드는 기타 중에서 2'-MOE 및 2'-O-CH3를 포함할 수 있다), 및 이환식 당 변형된 뉴클레오사이드 (그와 같은 이환식 당 변형된 뉴클레오사이드는 4'-(CH2)n-O-2' 가교(여기서 n=1 또는 n=2 및 4'-CH2-O-CH2-2')을 갖는 것을 포함할 수 있다). 특정 구현예에서, 윙은, 예를 들면 2'-MOE를 포함하는 몇 개의 변형된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 윙은 몇 개의 변형된 및 비변형된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 윙은 2'-MOE 뉴클레오사이드, 및 2'-데옥시뉴클레오사이드의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
각각의 뚜렷한 영역은 균일한 당 모이어티, 변이체, 또는 교차 당 모이어티를 포함할 수 있다. 윙-갭-윙 모티프는 "X-Y-Z"로서 빈번히 기재되고, 여기서 "X"는 5'-윙의 길이를 나타내고, "Y"는 갭의 길이를 나타내고, "Z"는 3'-윙의 길이를 나타낸다. "X" 및 "Z"는 균일한, 변이체, 또는 교대 당 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, "X" 및 "Y"는 하나 이상의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함할 수 있다. "Y"는 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "X-Y-Z"로서 기재된 갭머는, 갭이 각각의 5'-윙 및 3' 윙에 바로 인접하여 배치되는 정도의 배치를 갖는다. 따라서, 개재(intervening) 뉴클레오타이드는 5'-윙 및 갭, 또는 갭 및 3'-윙 사이에 존재하지 않는다. 본원에 기재된 안티센스 화합물의 임의의 것은 갭머 모티프를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, "X" 및 "Z"는 동일하고, 다른 구현예에서 y는 상이하다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 갭머는 예를 들어 5-10-5의 모티프를 갖는 20 량체(20 - mers)를 포함한다.
표적 핵산, 표적 영역 및 뉴클레오타이드 서열
인간 혈장 프리칼리크레인 (PKK)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 비제한적으로 하기를 포함한다: 유전자 은행 수탁 번호 NM_000892.3 (본원에서 서열 번호: 1로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DC412984.1 (본원에서 서열 번호: 2로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 CN265612.1 (본원에서 서열 번호: 3로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AK297672.1 (본원에서 서열 번호: 4로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 DC413312.1 (본원에서 서열 번호: 5로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 AV688858.2 (본원에서 서열 번호: 6로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 CD652077.1 (본원에서 서열 번호: 7로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 BC143911.1 (본원에서 서열 번호: 8로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 CB162532.1 (본원에서 서열 번호: 9로서 포함), 핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19 (본원에서 서열 번호: 10로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_008455.2 (본원에서 서열 번호: 11로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 BB598673.1 (본원에서 서열 번호: 12로서 포함), 핵염기 6114001 내지 6144000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_039460.7 (본원에서 서열 번호: 13로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 NM_012725.2 (본원에서 서열 번호: 14로서 포함), 핵염기 10952001 내지 10982000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NW_047473.1 (본원에서 서열 번호: 15로서 포함), 유전자 은행 수탁 번호 XM_002804276.1 (본원에서 서열 번호: 17로서 포함), 핵염기 2358000 내지 2391000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NW_001118167.1 (본원에서 서열 번호: 18로서 포함).
본원에 함유된 실시예에서 각각의 서열 번호로 제시된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 연결, 또는 핵염기에 대한 임의의 변형에 독립적인 것으로 이해된다. 그것으로서, 서열 번호에 의해 규정된 안티센스 화합물은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 연결, 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 독립적으로 포함할 수 있다. Isis 번호 (Isis No)에 의해 기재된 안티센스 화합물은 핵염기 서열 및 모티프의 조합을 나타낸다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 표적 핵산의 구조적으로 규정된 영역이다. 예를 들면, 표적 영역은 3' UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 엑손/인트론 접합, 코딩 영역, 번역 개시 영역, 번역 종료 영역, 또는 다른 규정된 핵산 영역을 포함할 수 있다. PKK의 구조적으로 규정된 영역은 서열 데이타베이스 예컨대 NCBI로부터의 승인 번호에 의해 수득될 수 있고 그와 같은 정보는 본원에 참고로 포함되어 있다. 특정 구현예에서, 표적 영역은 표적 영역내의 하나의 표적 분절의 5' 표적 부위로부터 표적 영역내의 또 다른 표적 분절의 3' 표적 부위로의 서열을 포괄할 수 있다.
표적화는 안티센스 화합물이 혼성화하는 적어도 하나의 표적 분절의 결정을 포함하고, 이로써 원하는 효과가 발생한다. 특정 구현예에서, 원하는 효과는 mRNA 표적 핵산 수준의 감소이다. 특정 구현예에서, 원하는 효과는 표적 핵산 또는 표적 핵산과 연관된 표현형 변화에 의해 암호화된 단백질의 수준의 감소이다.
표적 영역은 하나 이상의 표적 분절을 함유할 수 있다. 표적 영역 내의 다중 표적 분절은 중복일 수 있다. 대안적으로, 이들은 비-중복일 수 있다. 특정 구현예에서, 표적 영역 내의 표적 분절은 약 300개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 특정 구현예에서, 표적 영역 내의 표적 분절은 표적 핵산 상의 약 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10 또는 그 이하의 뉴클레오타이드이고, 이전의 값의 임의의 2개에 의해 규정된 범위인 수많은 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 특정 구현예에서, 표적 영역 내의 표적 분절은 표적 핵산 상의 약 5개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 특정 구현예에서, 표적 분절은 인접한다. 본원에서 열거된 5' 표적 부위 또는 3' 표적 부위의 임의의 것인 개시 핵산을 갖는 범위에 의해 규정된 표적 영역이 고려된다.
적당한 표적 분절은 5' UTR, 암호화 영역, 3' UTR, 인트론, 엑손, 또는 엑손/인트론 접합 내에서 발견될 수 있다. 시작 코돈 또는 정지 코돈을 함유하는 표적 분절은 또한 적당한 표적 분절이다. 적당한 표적 분절은 특정의 구조적으로 규정된 영역 예컨대 시작 코돈 또는 정지 코돈을 명시적으로 제외할 수 있다.
적당한 표적 분절의 결정은 게놈 도처의 다른 서열에 대한 표적 핵산의 서열의 비교를 포함할 수 있다. 예를 들면, BLAST 알고리즘은 상이한 핵산 중에서 유사성의 영역을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 비교는 선택된 표적 핵산 이외의 서열 (즉, 비-표적 또는 오프-타겟(off-target) 서열)과 비특이적 방식으로 혼성화할 수 있는 안티센스 화합물의 서열의 선택을 예방할 수 있다.
활성 표적 영역 내의 안티센스 화합물의 활성의 변화 (예를 들면, 표적 핵산 수준의 퍼센트 감소에 의해 규정된 바와 같이) 가 있을 수 있다. 특정 구현예에서, PKK mRNA 수준의 감소는 타우 발현의 억제를 가리킨다. PKK 단백질의 수준 감소는 또한 표적 mRNA 발현의 억제를 가리킨다. 게다가, 표현형 변화은 PKK 발현의 억제를 가리킨다. 예를 들어, 감소되거나 예방된 염증은 PKK 발현의 억제를 나타낼 수 있다. 또 다른 예시에서, 감소되거나 예방된 부종/종창은 PKK 발현의 억제를 나타낼 수 있다. 또 다른 예시에서, 감소되거나 예방된 혈관투과성은 PKK 발현의 억제를 나타낼 수 있다. 또 다른 예시에서, 감소되거나 예방된 혈관 유출은 PKK 발현의 억제를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 혈관투과성은 염료, 예컨대 에반스 블루(Evans Blue) 정량화에 의하여 측정된다.
혼성화
일부 구현예에서, 혼성화는 본원에 개시된 안티센스 화합물 및 표적 핵산 사이에서 발생한다. 혼성화의 가장 일반적인 기전은 핵산 분자의 상보적 핵염기 사이의 수소 결합 (예를 들면, 왓슨-크릭(Watson-Crick), 후그스텐(Hoogsteen) 또는 역전된 후그스텐(Hoogsteen) 수소 결합)을 수반한다.
혼성화는 가변 조건 하에서 발생할 수 있다. 엄격한 조건은 서열-의존적이고 혼성화될 핵산 분자의 성질 및 조성에 의해 결정된다.
서열이 표적 핵산과 특이적으로 혼성화할 수 있는 지를 측정하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물은 표적 핵산과 특이적으로 혼성화할 수 있다.
상보성
안티센스 화합물 및 표적 핵산은, 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 수소결합할 수 있을 때 서로 상보적이고, 이로써 원하는 효과가 발생할 것이다 (예를 들면, 표적 핵산, 예컨대 PKK 핵산의 안티센스 억제).
안티센스 화합물 및 PKK 핵산 사이에서의 비-상보적 핵염기는, 상기 안티센스 화합물이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화 가능하도록 남아있는 경우 용인될 수 있다. 더욱이, 안티센스 화합물은 PKK 핵산의 하나 이상의 분절 상에서 혼성될 수 있고 이로써 개재 또는 인접한 분절은 혼성화 사건 (예를 들면, 루프 구조, 미스매치 또는 머리핀 구조)에 관여되지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물, 또는 명시된 그의 부분은 PKK 핵산, 표적 영역, 표적 분절, 또는 명시된 그의 부분에 대해 적어도, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상보적이다. 표적 핵산을 갖는 안티센스 화합물의 퍼센트 상보성은 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들면, 20개 안티센스 화합물의 핵염기 중 18개는 표적 영역에 대해 상보적이고 따라서 특이적으로 혼성화하는, 안티센스 화합물은 90 퍼센트 상보성을 나타낼 것이다. 이러한 예시에서, 잔류 비-상보적 핵염기는 무리를 이루거나 상보적 핵염기와 함께 사이에 배치될 수 있고, 서로 또는 상보적 핵염기에 인접할 필요가 없다. 그것으로서, 표적 핵산에 완전한 상보성을 갖는 2 개의 영역에 의해 플랭킹된 4 개의 비-상보적 핵염기를 갖는 길이가 18개의 핵염기인 안티센스 화합물은 표적 핵산에 77.8% 전체 상보성을 가질 것이며, 따라서 본 발명의 범위 내에 있을 것이다. 표적 핵산의 영역을 갖는 안티센스 화합물의 퍼센트 상보성은 당해기술에서 공지된 BLAST 프로그램 (기본적 국소 정렬 연구 도구) 및 PowerBLAST 프로그램을 사용하여 보통 측정될 수 있다 (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). 퍼센트 상동성, 서열 동일성 또는 상보성은 Smith 및 Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)의 알고리즘을 사용하는 디폴트 세팅을 사용하여, 예를 들면, 갭(Gap) 프로그램 (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)에 의해 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 안티센스 화합물, 또는 이의 명시된 부분은 표적 핵산, 또는 명시된 이의 부분에 대해 완전 상보적 (즉, 100% 상보적)이다. 예를 들면, 안티센스 화합물은 혈장 프리칼리크레인 핵산, 또는 이의 표적 영역, 또는 표적 분절 또는 표적 서열에 대해 완전히 상보적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "완전히 상보적"은, 안티센스 화합물의 각각의 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 정확한 염기 짝짓기를 할수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 20 핵염기 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물에 대해 완전히 상보적인 표적 핵산의 상응하는 20 핵염기 부분이 있는 한, 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 대해 완전히 상보적이다. 완전 상보성은 제 1 및/또는 제 2 핵산의 명시된 부분을 참조하여 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 30 핵염기 안티센스 화합물의 20 핵염기 부분은 400개 핵염기 길이인 표적 서열에 대해 "완전히 상보적"일 수 있다. 30 핵염기 올리고뉴클레오타이드의 20 핵염기 부분은, 표적 서열이 상응하는 20 핵염기 부분을 갖고, 이때 각각의 핵염기가 안티센스 화합물의 20 핵염기 부분에 대해 상보적이라면, 표적 서열에 대해 완전히 상보적이다. 동시에, 전체 30 핵염기 안티센스 화합물은, 안티센스 화합물의 잔류 10개 핵염기가 표적 서열에 대해 또한 상보적인지에 따라 표적 서열에 대해 또한 완전히 상보적이거나 그렇지 않을 수 있다.
비-상보적 핵염기의 위치는 안티센스 화합물의 5' 말단 또는 3' 말단에 있을 수 있다. 대안적으로, 비-상보적 핵염기 또는 핵염기들은 안티센스 화합물의 내부 위치에 있을 수 있다. 두개 이상의 비-상보적 핵염기가 존재할 때, 이들은 인접하거나(즉, 연결되거나), 또는 비-인접할 수 있다. 일 구현예에서, 비-상보적 핵염기는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 윙 분절에 위치한다.
특정 구현예에서, 길이가 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개이거나, 또는 최대로 상기 길이인 안티센스 화합물은 표적 핵산, 또는 명시된 이의 부분에 대해 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 비-상보적 핵염기(들)을 포함한다.
특정 구현예에서, 길이가 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 핵염기이거나, 또는 최대로 상기 길이의 핵염기인 안티센스 화합물은 표적 핵산, 또는 명시된 이의 부분에 대해 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1 이하의 비-상보적 핵염기(들)을 포함한다.
제공된 안티센스 화합물은 또한 표적 핵산의 부분에 대해 상보적인 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "부분"은 표적 핵산의 영역 또는 분절 내의 규정된 수의 인접한 (즉, 연결된) 핵염기를 의미한다. "부분"은 또한 규정된 수의 안티센스 화합물의 인접한 핵염기를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 8 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 9 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 10 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 11 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 12 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 13 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 14 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표적 분절의 적어도 15 핵염기 부분에 대해 상보적이다. 표적 분절의 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과, 또는 이들 값의 임의의 2 개에 의해 규정된 범위의 핵염기 부분에 대해 상보적인 안티센스 화합물이 또한 고려된다.
동일성
본원에서 제공된 안티센스 화합물은 특정한 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호, 또는 특정 Isis 번호로 나타내는 화합물, 또는 이의 부분에 대한 규정된 퍼센트 동일성을 또한 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 안티센스 화합물은, 동일한 핵염기 짝짓기 능력을 갖는다면, 본원에 개시된 서열과 동일하다. 예를 들면, 우라실 및 티미딘 둘 다 아데닌과 쌍을 이루므로, 개시된 DNA 서열에서 티미딘 대신에 우라실을 함유하는 RNA가 DNA 서열과 동일한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 안티센스 화합물 뿐만 아니라 본원에서 제공된 안티센스 화합물에 대해 비-동일한 염기를 갖는 화합물의 단축된 및 늘어난 버전이 또한 고려된다. 비-동일한 염기는 안티센스 화합물에 도처에서 분산되거나 서로 인접할 수 있다. 안티센스 화합물의 퍼센트 동일성은 비교되는 서열에 대해 동일한 염기 짝짓기를 갖는 염기의 수에 따라 산출된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물, 또는 이의 부분은, 본원에 개시된 안티센스 화합물 또는 서열 번호, 또는 이의 부분의 하나 이상과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일하다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 부분은 표적 핵산 부분과 동일한 길이의 부분으로 비교된다. 특정 구현예에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 핵염기 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이 부분과 비교된다.
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이 부분과 비교된다. 특정 구현예에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 핵염기 부분은 표적 핵산 부분과 동등한 길이 부분과 비교된다.
변형
뉴클레오사이드는 염기-당 조합이다. 뉴클레오사이드의 핵염기 (또한 염기로서 공지됨) 부분은 보통 헤테로환 염기 모이어티이다. 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드의 당 부분에 공유 연결된 인산기를 추가로 포함하는 뉴클레오사이드이다. 펜토푸라노실 당을 포함하는 뉴클레오사이드에 대해, 인산기는 당의 2', 3' 또는 5' 히드록실 모이어티에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 서로에 대한 인접한 뉴클레오사이드의 공유연결을 통해 형성되어, 선형 폴리머 올리고뉴클레오타이드를 형성한다. 올리고뉴클레오타이드 구조 내에, 인산기는 통상적으로 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 연결을 형성하는 것으로 간주된다.
안티센스 화합물에 대한 변형은 뉴클레오사이드간 연결, 당 모이어티, 또는 핵염기에 대한 치환 또는 변화를 포괄한다. 변형된 안티센스 화합물은 바람직한 특성 예컨대, 예를 들면, 증대된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 증대된 친화도, 뉴클레아제의 존재에서의 증가된 안정성, 또는 증가된 억제 활성 때문에 원산 형태와 비교하여 종종 바람직하다.
화학적으로 변형된 뉴클레오사이드는 그것의 표적 핵산에 대해, 단축된 또는 절단된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 결합 친화도를 증가시키기 위해 또한 이용될 수 있다. 결과적으로, 비교할만한 결과는 그와 같은 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드를 갖는 더 짧은 안티센스 화합물로 종종 수득될 수 있다.
변형된 뉴클레오사이드간 연결
RNA 및 DNA의 "천연적으로 발생하는 뉴클레오사이드간 연결"은 3' 내지 5' 포스포디에스테르 연결을 의미한다. 하나 이상의 변형된, 즉 비-천연 발생, 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 안티센스 화합물은 바람직한 특성 예컨대, 예를 들면, 증대된 세포 흡수, 표적 핵산에 대한 증대된 친화도, 및 뉴클라아제의 존재에서 증가된 안정성 때문에 천연 발생 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 안티센스 화합물과 비교하여 종종 선택된다.
변형된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 올리고뉴클레오타이드는 인 원자를 보유하는 뉴클레오사이드간 연결 뿐만 아니라 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 대표적인 인을 함유하는 뉴클레오사이드간 연결은, 비제한적으로, 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트를 포함한다. 인-함유 및 비-인-함유 연결의 제조 방법은 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 혈장 프리칼리크레인 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
변형된 당 모이어티
안티센스 화합물은 임의로 하나 이상의 뉴클레오사이드를 함유할 수 있으며, 여기서 당 그룹은 변형되었던 것이다. 그와 같은 당 변형된 뉴클레오사이드는 안티센스 화합물에 대한 증대된 뉴클레아제 안정성, 증가된 결합 친화도, 또는 일부 다른 유익한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 특정 구현예에서, 뉴클레오사이드는 화학적으로 변형된 리보푸라노스 환 모이어티를 포함한다. 화학적으로 변형된 리보푸라노스 고리의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 치환체 그룹의 부가 (5' 및 2' 치환체 그룹, 이환식 핵산 (BNA)를 형성하기 위한 비-제미널(geminal) 고리 원자의 가교, 리보실 환 산소 원자의 S, N(R), 또는 C(R1)(R2)로의 교체 포함) (R, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 보호기로부터 선택된다) 및 이들의 조합. 화학적으로 변형된 당의 예시는 하기를 포함한다: 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오사이드 (참고, PCT 국제 출원 WO 2008/101157, 다른 개시된 5', 2'-비스 치환된 뉴클레오사이드에 대해 8/21/08에 공개됨), 또는 2'-위치에서 추가 치환에 의해 S에 의한 리보실 환 산소 원자의 교체 (참고, 공개된 미국 특허 출원 US2005/0130923, 2005년 6월 16일에 공개됨), 또는 대안적으로, BNA의 5'-치환 (참고, PCT 국제 출원 WO 2007/134181, 11/22/07에 공개됨, LNA는, 예를 들면, 5'-메틸 또는 5'-비닐 그룹으로 치환됨).
변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오사이드의 예는 5'-비닐, 5'-메틸 (R 또는 S), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH3, 2'-OCH2CH3, 2'-OCH2CH2F 및 2'-O(CH2)2OCH3 치환체 그룹을 포함하는 뉴클레오사이드를 비제한적으로 포함한다. 2' 위치에서의 치환체는 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, OCF3, OCH2F, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), 및 O-CH2-C(=O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn), 여기서 각각의 Rl, Rm 및 Rn은 독립적으로, H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이환식 뉴클레오사이드"는 이환식 당 모이어티를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드를 의미한다. 이환식 뉴클레오사이드의 예는 4' 및 2' 리보실 환 원자 사이의 가교를 포함하는 뉴클레오사이드를 비제한적으로 포함한다. 특정 구현예에서-, 본원에서 제공된 안티센스 화합물은 4' 내지 2' 가교를 포함하는 하나 이상의 이환식 뉴클레오사이드를 포함한다. 이러한 4'2' 가교된 이환식 뉴클레오사이드의 예는, 다음 화학식 중 하나를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 4'-CH(CH3)--O-2' (또한 제한된 에틸 또는 cEt로 지칭됨) 및 4'-C-H(CH2OCH3)--O-2' (및 그의 유사체 참고: 미국 특허 7,399,845, 2008년 7월 15일 발행됨); 4'-C(CH3)(CH3)--O-2' (및 그의 유사체 참고: PCT/US2008/068922, WO/2009/006478로서 2009년 1월 8일 발표); 4'-CH2-N(OCH3)-2' (및 그의 유사체 참고: PCT/US2008/064591, WO/2008/150729로서 2008년 12월 11일 발표); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (참고: 공개 미국 특허 출원 US2004-0171570, 2004년 9월 2일 발표 ); 4'-CH2-N(R)-O-2', 여기서 R은 H, C1-C12 알킬, 또는 보호기이다 (참고: 미국 특허 7,427,672, 2008년 9월 23일 발표); 4'-CH2-C-(H)(CH3)-2' (참고: Chattopadhyaya et al., J. Org . Chem ., 2009, 74, 118-134); 및 4'-CH2-C-(=CH2)-2' (및 그의 유사체 참고: PCT/US2008/066154, WO 2008/154401로서 2008년 12월 8일 발표).
이환식 뉴클레오사이드와 관련된 추가적인 보고는 다음 출판 문헌에서 발견될 수 있다 (예를 들어 Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372; Singh et al., Chem . Commun ., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg . Med . Chem . Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org . Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem . Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr . Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem . Biol ., 2001, 8, 1-7; 및 Orum et al., Curr . Opinion Mol . Ther ., 2001, 3, 239-243; 미국 특허 번호 6,268,490; 6,525,191; 6,670,461; 6,770,748; 6,794,499; 7,034,133; 7,053,207; 7,399,845; 7,547,684; 및 7,696,345; 미국 특허 공보 번호 US2008-0039618; US2009-0012281; US2007-0287831; US2004-0171570; 미국 특허 출원 일련 번호 12/129,154; 60/989,574; 61/026,995; 61/026,998; 61/056,564; 61/086,231; 61/097,787; 및 61/099,844; 공개된 PCT 국제 출원 WO 1994/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; 및 WO 2009/006478. 각각의 상기 이환식 뉴클레오사이드는 예를 들면 α -L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 배치를 갖도록 제조될 수 있다 (참고 PCT 국제 출원 PCT/DK98/00393, WO 99/14226로서 1999년 3월 25일 공개).
특정 구현예에서, BNA 뉴클레오사이드의 이환식 당 모이어티는, 비제한적으로, 펜토푸라노실 당 모이어티의 4' 및 2' 위치 사이의 적어도 하나의가교를 갖는 화합물을 포함하고, 여기서 그와 같은 가교는 독립적으로, -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=O)-, -C(=NRa)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, 및 -N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4 결합된 그룹을 포함한다;
여기서:
x는 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 Ra 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고;
각각의 J1 및 J2는, 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐,C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로환 라디칼, 치환된 헤테로환 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬, 또는 보호기이다.
특정 구현예에서, 이환식 당 모이어티의 가교는, -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- 또는 -C(RaRb)-O-N(R)-이다. 특정 구현예에서, 가교는 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R)-2' 및 4'-CH2-N(R)-O-2'-이고, 여기서 각각의 R은, 독립적으로, H, 보호 그룹, 또는 C1-C12 알킬이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 이성질체 배치에 의해 추가로 규정된다. 예를 들면, 4'-2' 메틸렌-옥시 가교를 포함하는 뉴클레오사이드는, α -L 배치 또는 β-D 배치로 존재한다. 이전에, α -L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA'는 안티센스 활성을 보여준 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 통합되었다 (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는, 비제한적으로, (A) α -L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') BNA, (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') BNA, (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') BNA, 및 (F) 메틸(메틸렌옥시) (4'-CH(CH3)-O-2') BNA, (G) 메틸렌-티오 (4'-CH2-S-2') BNA, (H) 메틸렌-아미노 (4'-CH2-N(R)-2') BNA, (I) 메틸 카보사이클릭 (4'-CH2-CH(CH3)-2') BNA, (J) 프로필렌 카보사이클릭 (4'-(CH2)3-2') BNA, 및 (K) 비닐 BNA를, 이하에서 묘사된 바로서 포함한다.
여기서 Bx는 염기 모이어티이고 R은, 독립적으로, H, 보호기 또는 C1-C12 알킬 또는 C1-C12 알콕시이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 하기 화학식 I을 갖는다:
여기서:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
-Qa-Qb-Qc-는 -CH2-N(Rc)-CH2-, -C(=O)-N(Rc)-CH2-, -CH2-O-N(Rc)-, -CH2-N(Rc)-O- 또는 -N(Rc)-O-CH2이고;
Rc 는 C1-C12 알킬 또는 아미노 보호기이고; 그리고
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 공액체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 하기 화학식 II를 갖는다:
여기서:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 공액체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
Za는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 아실, 치환된 아실, 치환된 아미드, 티올, 또는 치환된 티오이다.
일 구현예에서, 각각의 치환된 그룹은, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 하이드록실, OJc, NJcJd, SJc, N3, OC(=X)Jc, 및 NJeC(=X)NJcJd로부터 독립적으로 선택된 치환체 그룹으로 모노 또는 폴리 치환되고, 여기서 각각의 Jc, Jd 및 Je는, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 X는 O 또는 NJc이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 하기 화학식 III을 갖는다:
여기서:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 공액체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
Zb는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 아실, 또는 치환된 아실 (C(=O)-)이다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 하기 화학식 IV를 갖는다:
여기서:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 공액체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
Rd는 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 qa, qb, qc 및 qd는 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, 치환된 C1-C6 알콕실, acyl, 치환된 acyl, C1-C6 아미노알킬 또는 치환된 C1-C6 아미노알킬이다;
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 하기 화학식 V를 갖는다:
여기서:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 공액체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
qa, qb, qe 및 qf 각각은, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕실, 치환된 C1-C12 알콕실, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)-NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)-NJjJk 또는 N(H)C(=S)NJjJk이고;
또는 qe 및 qf는 함께 =C(qg)(qh)이고;
qg 및 qh 각각은, 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬, 또는 치환된 C1-C12 알킬이다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA 모노머 아데닌, 시토신, 구아닌, 5-메틸-시토신, 티민, 및 우라실의 합성 및 제조는, 그것의 올리고머화, 및 핵산 인식 특성과 함께 기재되었다 (참고, 예를 들면, Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNA 및 이의 제조는 WO 98/39352 및 WO 99/14226에 또한 설명되어 있었다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, 및 2'-티오-BNA의 유사체가 또한 제조되었다 (참고, 예를 들면, Kumar et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1998, 8, 2219-2222). 올리고데옥시리보뉴클레오타이드 듀플렉스를 핵산 폴리머라제의 기질로서 포함하는 락킹된(locked) 뉴클레오사이드 유사체의 제조가 또한 기재되었다 (참고, Wengel et al., WO 99/14226). 더욱이, 신규한 회전배열적으로 제한된(conformationally restricted) 고친화도 올리고뉴클레오타이드 유사체인 2'-아미노-BNA의 합성이 당업계에 설명되어 있었다(Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). 또한, 2'-아미노- 및 2'-메틸아미노-BNA'가 제조되었고 상보적 RNA 및 DNA 가닥을 갖는 그것의 듀플렉스의 열 안정성은 이전에 보고되었다.
특정 구현예에서, 이환식 뉴클레오사이드는 하기 화학식 VI을 갖는다:
여기서:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로 H, 하이드록실 보호기, 공액체 그룹, 반응성 인 그룹, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 대한 공유 부착(covalent attachment)이고;
qi, qj, qk 및 ql 각각은, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕실, 치환된 C1-C12 알콕실, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)-NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)-NJjJk 또는 N(H)C(=S)NJjJk이고; 그리고
qi 및 qj 또는 ql 및 qk는 함께 =C(qg)(qh)이고, 여기서 qg 및 qh은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 알킬이다.
4'-(CH2)3-2' 가교를 갖는 하나의 탄소환 이환식 뉴클레오사이드 및 알케닐 유사체 가교 4'-CH=CH-CH2-2'가 기재되었다 (참고, 예를 들면, Frier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 및 Albaek et al., J. Org . Chem., 2006, 71, 7731-7740). 탄소환 이환식 뉴클레오사이드의 합성 및 제조는 그것의 올리고머화 및 생화학적 연구와 함께 또한 기재되었다 (참고, 예를 들면, Srivastava et al., J. Am. Chem . Soc ., 2007, 129(26), 8362-8379).
본원에서 사용된 바와 같이, "4'-2' 이환식 뉴클레오사이드" 또는 "4' 내지 2' 이환식 뉴클레오사이드"는 2' 탄소 원자 및 4' 탄소 원자를 연결하는 가교를 포함하는 푸라노스 고리를 포함하는 이환식 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "모노사이클릭 뉴클레오사이드"는 이환식 당 모이어티가 아닌 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 뉴클레오사이드의 당 모이어티, 또는 당 모이어티 유사체는 임의의 위치에서 변형 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-변형된 당"는 2' 위치에서 변형된 푸라노실 당을 의미한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 변형은 하기로부터 선택된 치환체를 포함한다: 치환된 및 비치환된 알콕시, 치환된 및 비치환된 티오알킬, 치환된 및 비치환된 아미노 알킬, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 알릴, 및 치환된 및 비치환된 알키닐을 비제한적으로 포함하는 할라이드. 특정 구현예에서, 2' 변형은 하기를 비제한적으로 포함하는 치환체로부터 선택된다: O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nF, O(CH2)nONH2, OCH2C(=O)N(H)CH3 , 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2 (여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다). 다른 2' 치환체 그룹은 또한 하기로부터 선택될 수 있다: C1-C12 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, F, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리-알킬아미노. 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 삽입제, 약력학적 특성을 개선하는 그룹, 및 안티센스 화합물의 약동학적 특성을 개선하는 그룹, 및 유사한 특성을 갖는 다른 치환체. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 2'-MOE 측쇄를 포함한다 (참고, 예를 들면, Baker et al., J. Biol . Chem., 1997, 272, 11944-12000). 그와 같은 2'-MOE 치환은 비변형된 뉴클레오사이드 및 다른 변형된 뉴클레오사이드, 예컨대 2'- O-메틸, O-프로필, 및 O-아미노프로필과 비교하여 개선된 결합 친화도를 갖는 것으로 기재되었다. 2'-MOE 치환체를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 또한 생체내 사용을 위해 유망한 특징을 갖는 유전자 발현의 안티센스 억제제인 것으로 보여졌다 (참고, 예를 들면, Martin, Helv . Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem . Soc . Trans., 1996, 24, 630-637; 및 Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).
본원에서 사용된 바와 같이, "변형된 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드" 또는 "변형된 THP 뉴클레오사이드"는 노말 뉴클레오사이드 (당 대용물)에서 펜토푸라노실 잔기를 대체하기 위해 치환된 6-원 테트라하이드로피란 "당"을 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다. 변형된 THP 뉴클레오사이드는, 비제한적으로, 헥시톨 핵산 (HNA), 아니톨 핵산 (ANA), 만니톨 핵산 (MNA)로서 본 분야에서 지칭되는 것들을 포함한다 (참고 Leumann, Bioorg . Med . Chem ., 2002, 10, 841-1954) 또는 하기 예시된 바와 같은 환계를 갖는 테트라하이드로피란을 갖는 플루오로 HNA (F-HNA)를 포함한다.
특정 구현예에서, 당 대용물은 하기 화학식 VII으로부터 선택된다:
여기서 독립적으로 식 VII의 각각의 상기 적어도 하나의 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드 유사체에 대해:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb 각각은, 독립적으로, 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드 유사체를 안티센스 화합물에 결합시키는 뉴클레오사이드간 연결기이거나 Ta 및 Tb 중 하나는 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드 유사체를 안티센스 화합물에 결합시키는 뉴클레오사이드간 연결기이고, Ta 및 Tb 중 다른 것은 H, 히드록실 보호 그룹, 결합된 공액체 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고; 그리고 각각의 R1 및 R2는 수소, 히드록실, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 및 CN으로부터 선택되고, 여기서 X는 O, S 또는 NJ1이고, 그리고 각각의 J1, J2 및 J3 는 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서, 화학식 VII의 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공되며, 여기서 q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7는 각각 H이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H이외의 것이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 구현예에서, 식 VII의 THP 뉴클레오사이드가 제공되고, 여기서 R1 및 R2 중 하나는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R1은 플루오로이고 R2는 H이고; R1은 메톡시이고 R2는 H이고, 그리고 R1은 메톡시에톡시이고, R2는 H이다.
특정 구현예에서, 당 대용물은 5개 초과의 원자를 갖고 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 환을 포함한다. 예를 들어, 모폴리노 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고머 화합물에서의 그들의 용도가 보고되었다 (예를 들어 참고: Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510; 및 미국 특허 5,698,685; 5,166,315; 5,185,444; 및 5,034,506). 본원에서 사용된 바와 같이, "모폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용물을 의미한다:
특정 구현예에서, 모폴리노는, 상기 모폴리노 구조로부터의 다양한 치환기 그룹을 부가하거나 변경시킴으로써 변형될 수 있다. 그와 같은 당 대용물은 본원에서 "변형된 모폴리노"라 칭한다.
하기와 같은 변형의 조합이 또한 비제한적으로 제공된다: 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오사이드 (참고 다른 개시된 5', 2'-비스 치환된 뉴클레오사이드에 대해 8/21/08에 공개된 PCT 국제 출원 WO 2008/101157) 및 2'-위치에서의 리보실 고리 산소 원자 대신에 S에 의한 대체 및 추가 치환 (참고 2005년 6월 16일에 공개된 미국 특허 출원 US2005-0130923) 또는 대안적으로 이환식 핵산의 5'-치환- (참고 11/22/07에 공개된 PCT 국제 출원 WO 2007/134181, 여기서 4'-CH2-O-2' 이환식 뉴클레오사이드는 5' 위치에서 5'-메틸 또는 5'-비닐기로 추가로 치환된다). 올리고머화에 의한 카보사이클릭 이환식 뉴클레오사이드의 합성 및 제조 및 생화학 연구는 하기에서 또한 기재되었다: (참고 예를 들면, Srivastava et al., J. Am. Chem . Soc. 2007, 129(26), 8362-8379).
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 천연 유래 뉴클레오사이드에서 펜토퓨라노실 잔기 대신에 6-원 사이클로헥센일을 가지는 뉴클레오사이드인 하나 이상의 변형 사이클로헥센일 뉴클레오사이드를 포함한다. 변형된 사이클로헥시닐 뉴클레오사이드는 당업계에서 다음에 기술된 것들을 비제한적으로 포함한다(예를 들어 일반적으로 보유된, 다음 참고: 공개된 PCT 출원 WO 2010/036696 (2010년 4월 10일 발표), Robeyns et al., J. Am. Chem . Soc ., 2008, 130(6), 1979-1984; 
et al., Tetrahedron Letters, 2007, 48, 3621-3623; Nauwelaerts et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(30), 9340-9348; Gu et al.,, Nucleosides , Nucleotides & Nucleic Acids, 2005, 24(5-7), 993-998; Nauwelaerts et al., Nucleic Acids Research, 2005, 33(8), 2452-2463; Robeyns et al., Acta Crystallographica, Section F: Structural Biology and Crystallization Communications, 2005, F61(6), 585-586; Gu et al., Tetrahedron, 2004, 60(9), 2111-2123; Gu et al., Oligonucleotides, 2003, 13(6), 479-489; Wang et al., J. Org. Chem ., 2003, 68, 4499-4505; Verbeure et al., Nucleic Acids Research, 2001, 29(24), 4941-4947; Wang et al., J. Org . Chem ., 2001, 66, 8478-82; Wang et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2001, 20(4-7), 785-788; Wang et al., J. Am. Chem ., 2000, 122, 8595-8602; 공개 PCT 출원, WO 06/047842; 및 공개 PCT 출원 WO 01/049687; 각각의 내용은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다). 특정 변형 사이클로헥센일 뉴클레오사이드는 하기 화학식 X를 가진다.
식 중, 화학식 X의 상기 적어도 하나의 사이클로헥센일 뉴클레오사이드 유사체의 각각에 대해서 독립적으로:
Bx는 헤테로환 염기 모이어티이고;
T3 및 T4 각각은, 독립적으로, 사이클로헥센일 뉴클레오사이드 유사체를 안티센스 화합물에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결기이거나 T3 및 T4 중 하나는 테트라하이드로피란 뉴클레오사이드 유사체를 안티센스 화합물에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결기이고, 그리고 T3 및 T4 중 다른 것은 H, 히드록실 보호기, 연결된 공액체 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6, q7, q8 및 q9 는 각각, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐 또는 다른 당 치환체 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-변형된" 또는 "2'-치환된"은 H 또는 OH 이외의 2' 위치에서 치환체를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 2'-변형된 뉴클레오사이드는, 비제한적으로, 이환식 뉴클레오사이드를 포함하고, 여기서 당 환의 2 개의 탄소 원자를 연결하는 가교는 당 환의 2' 탄소 및 다른 탄소; 그리고 비-가교 2' 치환체, 예컨대 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, -OCF3, O-(CH2)2-O-CH3, 2'-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), 또는 O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)를 연결하고, 각각의 Rm 및 Rn는, 독립적으로, H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다. 2'-변형된 뉴클레오사이드는 예를 들면, 당의 다른 위치에서 및/또는 핵염기에서 다른 변형을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-F"는 당 환의 2' 위치에서 플루오로 기를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "2'-OMe" 또는 "2'-OCH3" 또는 "2'-O-메틸" 각각은 당 환의 2' 위치에서-OCH3 기를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "MOE" 또는 "2'-MOE" 또는 "2'-OCH2CH2OCH3" 또는 "2'-O-메톡시에틸" 각각은 당 환의 2' 위치에서 -OCH2CH2OCH3 기를 포함하는 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오타이드"는 복수의 연결된 뉴클레오사이드를 포함하는 화합물을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 복수의 뉴클레오사이드 중 하나 이상이 변형된다. 소정의 실시형태에 있어서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 리보뉴클레오사이드(RNA) 및/또는 데옥시리보뉴클레오사이드(DNA)를 포함한다.
많은 다른 이환식 및 삼환식 당 대용물 고리계는 또한 당해기술에 공지되어 있고 안티센스 화합물에 통합시키기 위한 뉴클레오사이드를 변형하기 위해 사용될 수 있다 (참고, 예를 들면, 검토 논문: Leumann, Bioorg . Med . Chem ., 2002, 10, 841-1954). 그와 같은 고리계는 활성을 향상시키기 위해 다양한 부가적 치환을 경험할 수 있다.
변형된 당류의 제조 방법은 당해분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 변형 당의 제조를 교시하는 일부 대표적인 미국 특허는, 제한 없이, 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,670,633호; 제5,700,920호; 제5,792,847호 및 제6,600,032호 및 2005년 6월 2일에 출원되고 2005년 12월 22일에 WO 2005/121371로서 공개된 국제 출원 PCT/US2005/019219를 포함하고, 이들 중 특정한 것은 본 출원과 공동으로 소유되며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입된다.
변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드에서, 핵염기 모이어티 (천연, 변형된, 또는 이들의 조합)은 적절한 핵산 표적과의 혼성화를 위해 유지된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 2'-MOE이다. 특정 구현예에서, 2'-MOE 변형된 뉴클레오사이드는 갭머 모티프에서 배열된다. 특정 구현예에서, 상기 변형된 당 모이어티는 (4'-CH(CH3)-O-2') 가교기를 갖는 이환식 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 상기 (4'-CH(CH3)-O-2') 변형된 뉴클레오사이드는 갭머 모티프의 윙에 걸쳐 배열된다.
공액된
안티센스
화합물
안티센스 화합물은 수득한 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키는 하나 이상의 모이어티 또는 공액체에 공유연결될 수 있다. 전형적인 공액체 그룹은 콜레스테롤 모이어티 및 지질 모이어티를 포함한다. 부가적 공액체 그룹은 탄수화물, 인지질, 바이오틴, 펜아진, 폴레이트, 펜안트리딘, 안트라퀴논, 아크리딘, 플루오레신, 로다민, 쿠마린, 및 염료를 포함한다.
안티센스 화합물은 특성 예컨대, 예를 들면, 뉴클레아제 안정성을 향상시키기 위해 안티센스 화합물의 하나 또는 둘 모두 말단에 일반적으로 부착된 하나 이상의 안정화 그룹을 갖도록 또한 변형될 수 있다. 안정화 그룹에 캡 구조가 포함된다. 이들 말단 변형은 엑소뉴클레아제 분해로부터 말단 핵산을 갖는 안티센스 화합물을 보호하고, 세포 내에서 전달 및/또는 국재화를 도울 수 있다. 캡은 5'-말단 (5'-캡), 또는 3'-말단 (3'-캡)에서 존재할 수 있고, 또는 말단 둘에서 존재할 수 있다. 캡 구조는 당해기술에서 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 반전된 데옥시 무염기성 캡을 포함한다. 뉴클레아제 안정성을 부여하기 위해 캡 안티센스 화합물의 하나 또는 둘 모두의 말단을 캡핑하기 위해 사용될 수 있는 추가의 3' 및 5'-안정화 그룹은 WO 03/004602 (2003년 1월 16일 공개)에서 개시된 것을 포함한다.
세포 배양물 및
안티센스
화합물 치료
PKK 핵산의 수준, 활성 또는 발현에 대한 안티센스 화합물의 효과는 다양한 세포 유형에서 시험관내에서 시험될 수 있다. 그와 같은 분석을 위해 사용된 세포 유형은 상업적 판매인 (예를 들면 American Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD)으로부터 이용가능하고 세포는 상업적으로 이용가능한 시약을 사용하여 판매인의 지침에 따라 배양된다 (예를 들면 Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). 예시적인 세포 유형은, 비제한적으로, HepaRG™ T 세포 및 일차 간세포를 포함한다.
안티센스
올리고뉴클레오타이드의
시험관내
시험
다른 안티센스 화합물에 의한 치료를 위해 적절하게 변형될 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의한 세포의 치료 방법이 본원에 기재되어 있다.
일반적으로, 세포는, 세포가 배양물에서 대략 60-80% 밀집도에 도달할 때 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리된다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드를 배양 세포에 도입하기 위해 통상적으로 사용된 하나의 시약은 양이온성 지질 전달감염 시약 LIPOFECTIN (Life Technologies, Carlsbad, CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 원하는 최종 농도 및 2 내지 12 ug/mL / 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드 범위인 LIPOFECTIN 농도를 달성하기 위해 OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 중에서 LIPOFECTIN와 혼합될 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드를 배양 세포에 도입하기 위해 사용된 또 하나의 시약은 LIPOFECTAMINE (Life Technologies, Carlsbad, CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 원하는 농도 및 2 내지 12 ug/mL / 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드 범위인 LIPOFECTAMINE 농도를 달성하기 위해 OPTI-MEM 1 감소된 혈청 배지 (Life Technologies, Carlsbad, CA)에서 LIPOFECTAMINE와 혼합된다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드를 배양 세포에 도입하기 위해 사용된 또 하나의 기술은 전기천공을 포함한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드를 배양 세포에 도입하기 위해 사용된 또 하나의 기술은 세포에 의한 올리고뉴클레오타이드의 자유 흡수를 포함한다.
세포는 일상적인 방법에 의해 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리된다. 세포는 전형적으로 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리 16-24 시간 후에 수확되고, 그 시간에 표적 핵산의 RNA 또는 단백질 수준은 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법으로 측정된다. 일반적으로, 처리가 다중 복제물에서 수행될 때, 데이타는 복제물 처리의 평균으로서 제공된다.
사용된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 농도는 세포주에서 세포주로 변한다. 특정한 세포주에 대한 최적의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 농도를 측정하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 LIPOFECTAMINE으로 전달감염될 때 1 nM 내지 300 nM 범위의 농도에서 전형적으로 사용된다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 전기천공을 사용하여 전달감염될 때 625 내지 20,000 nM 범위의 고농도에서 사용된다.
RNA 단리
RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리(A)+ mRNA에 대해 수행될 수 있다. RNA 단리의 방법은 당해기술에 공지되어 있다. RNA는 제조자의 추천된 프로토콜에 따라 당해기술에서 공지된 방법, 예를 들면, TRIZOL 시약 (Life Technologies, Carlsbad, CA)을 사용하여 제조된다.
표적 수준 또는 발현의 억제 분석
PKK 핵산의 수준 또는 발현의 억제는 당해기술에서 공지된 다양한 방식으로 검정될 수 있다. 예를 들면, 표적 핵산 수준은, 예를 들면, 노던 블랏 분석, 경쟁적 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR), 또는 정량적 실시간 PCR에 의해 정량화될 수 있다. RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리(A)+ mRNA에 대해 수행될 수 있다. RNA 단리의 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 노던 블랏 분석은 당해기술에서 또한 일상적이다. 정량적 실시간 PCR은 상업적으로 이용가능한 ABI PRISM 7600, 7700, 또는 7900 서열 검출 시스템 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA로부터 이용가능)을 사용하여 편리하게 달성될 수 있고 제조자의 지침에 따라 사용된다.
표적 RNA 수준의 정량적 실시간
PCR
분석
표적 RNA 수준의 정량화는 제조자의 지침에 따라 ABI PRISM 7600, 7700, 또는 7900 서열 검출 시스템 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)을 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의해 달성될 수 있다. 정량적 실시간 PCR의 방법은 당해기술에 공지되어 있다.
실시간 PCR 전에, 단리된 RNA에 대해 역전사효소 (RT) 반응이 수행되고, 이 반응은 상보적 DNA (cDNA)을 생산하고 그 다음 실시간 PCR 증폭에 대한 기질로서 사용된다. RT 및 실시간 PCR 반응은 동일 샘플 웰에서 순차적으로 수행된다. RT 및 실시간 PCR 시약은 Invitrogen (Carlsbad, CA)로부터 수득될 수 있다. RT, 실시간-PCR 반응은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수행된다.
실시간 PCR에 의해 수득된 유전자 (또는 RNA) 표적 양은, 발현이 일정한 유전자, 예컨대 사이클로필린 A의 발현 수준을 사용하거나, RIBOGREEN (Invitrogen, Inc. Carlsbad, CA)을 사용하여 총 RNA를 정량화하여 정규화된다. 사이클로필린 A 발현은 실시간 PCR에 의해, 표적과 동시에, 다중화, 또는 별도로 시행하여 정량화된다. 총 RNA는 RIBOGREEN RNA 정량화 시약 (Invitrogen, Inc. Eugene, OR)를 사용하여 정량화된다. RIBOGREEN에 의한 RNA 정량화의 방법은 하기에서 교시된다: Jones, L.J., 등, (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374). CYTOFLUOR 4000 기기 (PE Applied Biosystems)는 RIBOGREEN 형광을 측정하기위해 사용된다.
프로브 및 프라이머는 PKK 핵산에 대한 혼성화를 위해 설계된다. 실시간 PCR 프로브 및 프라이머를 설계하는 방법은 당해기술에 공지되어 있고 소프트웨어 예컨대 PRIMER EXPRESS 소프트웨어 (Applied Biosystems, Foster City, CA)의 사용을 포함할 수 있다
단백질 수준 분석
PKK 핵산의 안티센스 억제는 PKK 단백질 수준을 측정하여 평가될 수 있다. PKK의 단백질 수준은 당해기술에 공지된 다양한 방식, 예컨대 면역침전, 웨스턴 블랏 분석 (면역블로팅), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 정량적 단백질 검정, 단백질 활성 검정 (예를 들면, 카스파제 활성 검정), 면역조직화학, 면역세포화학 또는 형광-활성화된 세포 분류 (FACS)으로 평가 또는 정량화될 수 있다. 표적에 대해 지향된 항체는 다양한 공급원, 예컨대 항체의 MSRS 카탈로그 (Aerie Corporation, Birmingham, MI)으로부터 확인 및 수득될 수 있고, 또는 당해기술에 잘 공지된 종래의 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 생성 방법을 통해 제조될 수 있다.
안티센스
화합물의 체내 시험
안티센스 화합물, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는, PKK의 발현을 억제하고 표현형 변화를 생성하기 위해 그것의 능력을 평가하기 위해 동물에서 시험된다.
특정 구현예에서, 그러한 표현형 변화는 예컨대 감소된 염증, 부종/종창, 혈관투과성, 및 혈관 유출과 같은 염증성 질환과 관련된 것들을 포함한다. 특정 구현예에서, 염증은 동물에서의 부종, 온도, 고통, 조직의 색, 및 복부 기능의 증가 또는 감소를 측정함으로써 측정된다.
특정 구현예에서, 그러한 표현형 변화는 예컨대 연장된 aPTT, 정상 PT와 조합한 연장된 aPTT 시간, 혈소판 인자 4 (PF-4)의 감소된 양, 및 혈전 형성에 대한 감소된 혈전 형성 또는 증가된 시간과 같은 혈전색전성 질환과 관련된 것들을 포함한다.
시험은 정상동물, 또는 실험 질환 모델에서 수행될 수 있다. 동물에의 투여에 대해, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 포스페이트-완충 식염수에서 제형된다. 본 발명의 화합물에 대한 투여 경로는, 복강내, 정맥내, 근육내, 및 피하내와 같은 비경구 투여 경로를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 투여 및 투여 빈도의 산출은 당업자의 능력 내에 있으며, 투여 경로 및 동물 체중과 같은 인자에 따라 달라진다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의한 치료 기간 다음에, RNA는 간 조직으로부터 단리되고 PKK 핵산 발현의 변화가 측정된다.
특정 징후
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 개체의 치료 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 개체는 염증성 질환을 갖는다. 특정 구현예에서, 개체는 유전성 혈관부종(HAE), 부종, 혈관부종, 종창, 눈꺼풀의 혈관부종, 눈의 부종, 황반 부종, 및 뇌 부종을 비제한적으로 포함하는 염증성 병태를 발병할 위험이 있다. 이는 염증, 예를 들어 염증성 병태에 대한 유전적 소인, 환경적 인자, 및 특정 약제, 예를 들어 ACE 억제제 및 ARB에 대한 노출의 위험을 야기하는 후천적 문제, 질환, 또는 장애를 갖는 개체를 포함한다. 특정 구현예에서, 개체는 항-염증 요법이 필요한 것으로 식별되었다. 그러한 개체의 예시는 비제한적으로, 보체 1 에스테라아제 억제제 (즉, C1-INH) 또는 인자 12에 대한 유전자 코드의 변이를 갖는 것들을 포함한다. 특정 구현예에서, 비정상 코드는 C1-INH (즉, 유형 I HAE)의 결핍, 기존 C1-INH을 정상 기능 불능 (유형 II HAE), 또는 과기능성 인자 12 (즉, 유형 III HAE)를 야기할 수 있다.
특정 구현예에서, 개체는 혈전색전성 질환을 갖는다. 특정 구현예서, 개체는 비제한적으로 경색, 혈전증, 색전증, 심부정맥혈전증, 폐색전증과 같은 혈전색전증, 심근경색증, 및 뇌졸중을 포함하는 혈액 응고 장애에 대한 위험에 처해있다. 이는 혈전증의 위험, 예를 들어 수술, 암, 부동성, 패혈증, 죽상동맥경화증, 심방 세동을 야기하는 후천적 문제, 질환, 또는 장애를 갖는 개체들 뿐만 아니라 예를 들어 항인지질항체증후군 및 상염색체 우성 병태, 인자 V 레이든(Leiden)과 같은 유전적 소인을 갖는 개체들을 포함한다. 특정 구현예에서, 개체는 항-응고 요법이 필요한 것으로 식별되었다. 그와 같은 개체의 예는 비제한적으로, 주요 정형외과 수술을 겪은 개체 (예를 들어 둔부/무릎 치환술 또는 둔부 골절 수술) 및 만성 치료를 필요로 하는 환자, 예를 들어 뇌졸중 전 단계의 심방 세동으로 고통받고 있는 개체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 개체에서 PKK 발현을 예방적으로 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예는 PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물의 치료학적 유효량을 개체에 투여함으로써 이를 필요로하는 개체를 치료하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물의 치료학적 유효량의 투여는 개체에서 PKK 수준을 모니터링하여 안티센스 화합물 투여에 대한 개체의 반응을 측정하는 것을 수반한다. 안티센스 화합물 투여에 대한 개체의 반응은 치료적 처치의 양 및 기간을 결정하는 의료진에 의하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, PKK 핵산에 표적화된 안티센스 화합물은 적어도 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 만큼 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의하여 정의된 범위 내로 PKK 발현의 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, PKK에 대해 표적화된 안티센스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 염증성 질환 또는 혈전색전성 질환을 앓고 있거나 그것에 민감한 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
특정 조성물
1. ISIS 546254
특정 구현예에서, ISIS 546254는 5-10-5 MOE 갭머로 특징화되고, 이는 TGCAAGTCTCTTGGCAAACA (서열 번호: 570로서 본원에서 포함)의 서열 (5'로부터 3'으로)을 갖고, 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 각 시토신은 5'-메틸시토신이고, 그리고 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20은 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이며, 그리고 각 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, ISIS 546254은 하기 화학 표기로 기재될 수 있다: Tes Ges mCes Aes Aes Gds Tds mCds Tds mCds Tds Tds Gds Gds mCds Aes Aes Aes mCes Ae;
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 그리고
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예에서, ISIS 546254은 하기 화학 구조로 기재될 수 있다:
구조 1. ISIS 546254
특정 구현예에서, 실시예 2 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISIS 546254는, 24시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의하여 측정되고 RIBOGREEN®에 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정된 바와 같이, 5,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 전기천공을 사용하여 형질감염될 때, 배양된 HepaRG™ 세포 (웰 당 20,000 세포의 농도) 내의 인간 PKK mRNA의 95%의 억제를 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 5 (본원의 하기표 34 및 41 참고)에 제공된 바와 같이, ISIS 546254는, 16시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의하여 측정되고 RIBOGREEN®에 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정된 바와 같이, 전기천공을 사용하여 형질감염될 때, 배양된 HepaRG™ 세포 (웰 당 20,000 세포의 농도) 내의 4 포인트 용량 반응 곡선 (0.19 μM, 0.56 μM, 1.67 μM, 및 5.0 μM)에서의 0.2μM 및 0.3μM의 IC50를 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 7 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISIS 546254는, ISIS 546254로 2.5 mg/kg/주, 5.0 mg/kg/주, 10 mg/kg/주 또는 20 mg/kg/주로 3주간 일주일에 2회 피하로 주사될 때, 인간 PKK 유전자 서열을 갖는 형질전환 마우스에서 인간 PKK mRNA 억제를 31%, 55%, 84%, 및 83%, 그리고 인간 PKK 단백질 억제를 0%, 36%, 51%, 및 76% 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 8 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISISI 546254는 PKK mRNA 및 단백질 발현을 억제하는데 효과적인고, 영장류에서 내성이 있다.
2. ISIS 546343
특정 구현예에서, ISIS 546343은 5-10-5 MOE 갭머로 특징화되고, 이는 CCCCCTTCTTTATAGCCAGC (서열 번호: 705로서 본원에서 포함)의 서열 (5'로부터 3'으로)을 갖고, 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 각 시토신은 5'-메틸시토신이고, 그리고 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20은 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이며, 그리고 각 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, ISIS 546343는 다음 화학 표기:mCes mCes mCes mCes mCes Tds Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds Ads Gds mCes mCes Aes Ges mCe로 기재되며;
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 그리고
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예에서, ISIS 546343은 하기 화학 구조로 기재될 수 있다:
구조 2. ISIS 546343
특정 구현예에서, 실시예 2 (본원의 하기 표 9 및 10 참고)에 제공된 바와 같이, ISIS 546343은, 24시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의하여 측정되고 RIBOGREEN®에 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정된 바와 같이, 5,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 전기천공을 사용하여 형질감염될 때, 배양된 HepaRG™ 세포 (웰 당 20,000 세포의 농도) 내의 인간 PKK mRNA의 97% 및 91%의 억제를 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 5 (본원의 하기표 34 및 41 참고)에 제공된 바와 같이, ISIS 546343는, 16시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의하여 측정되고 RIBOGREEN®에 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정된 바와 같이, 전기천공을 사용하여 형질감염될 때, 배양된 HepaRG™ 세포 (웰 당 20,000 세포의 농도) 내의 4 포인트 용량 반응 곡선 (0.19 μM, 0.56 μM, 1.67 μM, 및 5.0 μM)에서의 0.4 μM의 IC50를 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 7 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISIS 546343은, ISIS 546343으로 2.5 mg/kg/주, 5.0 mg/kg/주, 10 mg/kg/주 또는 20 mg/kg/주로 3주간 일주일에 2회 피하로 주사될 때, 인간 PKK 유전자 서열을 갖는 형질전환 마우스에서 인간 PKK mRNA 억제를 46%, 66%, 및 86%, 그리고 인간 PKK 단백질 억제를 0%, 38%, 및 79% 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 8 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISISI 546343는 PKK mRNA 및 단백질 발현을 억제하는데 효과적인고, 영장류에서 내성이 있다.
3. ISIS 548048
특정 구현예에서, ISIS 548048는 변형된 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 특징화되고, 이는 CGATATCATGATTCCC (서열 번호: 1666로서 본원에서 포함)의 핵염기 서열 (5'로부터 3'으로)을 갖고, 이는 16개의 2'-데옥시뉴클레오사이드, 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드 및 cEt 변형된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 뉴클레오사이드 1, 2, 및 16 각각은 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이며, 여기서 뉴클레오사이드 3, 14, 및 15 각각은 cEt 변형된 뉴클레오사이드이고, 뉴클레오사이드 4-13 각각은 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이고, 그리고 각 시토신은 5'-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, ISIS 548048는 다음 화학 표기: mCes Ges Aks Tds Ads Tds mCds Ads Tds Gds Ads Tds Tds mCks mCks mCe로 기재되며;
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고, 그리고
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
특정 구현예에서, ISIS 548048은 하기 화학 구조로 기재될 수 있다:
구조 3. ISIS 548048
특정 구현예에서, 실시예 3 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISIS 548048은, 24시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의하여 측정되고 RIBOGREEN®에 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정된 바와 같이, 1,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 전기천공을 사용하여 형질감염될 때, 배양된 HepaRG™ 세포 (웰 당 20,000 세포의 농도) 내의 mRNA의 84%의 억제를 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 6 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISIS 548048은, 16시간의 처리 기간 후, 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의하여 측정되고 RIBOGREEN®에 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정된 바와 같이, 전기천공을 사용하여 형질감염될 때, 배양된 HepaRG™ 세포 (웰 당 20,000 세포의 농도) 내의 4 포인트 용량 반응 곡선 (0.11 μM, 0.33 μM, 1.00 μM, 및 3.00 μM)에서의 0.1 μM의 IC50를 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 7 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISIS 548048은, ISIS 548048로 2.5 mg/kg/주, 5.0 mg/kg/주, 10 mg/kg/주 또는 20 mg/kg/주로 3주간 일주일에 2회 피하로 주사될 때, 인간 PKK 유전자 서열을 갖는 형질전환 마우스에서 인간 PKK mRNA 억제를 7%, 77%, 72% 및 80%, 그리고 인간 PKK 단백질 억제를 23%, 70%, 89%, 및 98% 달성하였다.
특정 구현예에서, 실시예 8 (본원의 하기)에 제공된 바와 같이, ISISI 548048는 PKK mRNA 및 단백질 발현을 억제하는데 효과적인고, 영장류에서 내성이 있다.
특정 빈발 영역
1. 서열 번호: 10의
핵염기
27427-27466
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 27427-27466 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27466는 빈발 영역이다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27466는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27466는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 530993, 530994, 530995, 546251, 546252, 546253, 546254, 546255, 546256, 547410, 547411, 547978, 547979, 547980, 및 547981.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 27427-27466는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 94, 95, 96, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 1597, 1598, 1599, 및 1600.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27466를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
2. 서열 번호: 10의
핵염기
33183-33242
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 33183-33242 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33183-33242는 빈발 영역이다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33183-33242는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33183-33242는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 531052, 531053, 531054, 531055, 531056, 531057, 531158, 546343, 546345, 547480, 547481, 547482, 및 547483.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 33183-33242는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 155, 156, 157, 158, 159, 160, 261, 702, 703, 704, 705, 706, 및 707.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33183-33242를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK mRNA 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
3. 서열 번호: 10의
핵염기
30570-30610
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 30570-30610 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30570-30610는 빈발 영역이다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30570-30610는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30570-30610는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 531026, 546309, 546310, 546311, 546313, 547453, 547454, 547455, 547456, 547457, 547458, 548046, 548047, 548048, 548049, 및 548050.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 30570-30610는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 129, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 1664, 1665, 1666, 1667, 및 1668.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30570-30610를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK mRNA 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
4. 서열 번호: 10의
핵염기
27427-27520
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 27427-27520(핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27520는 빈발 영역이다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27520는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27520는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 530993-530999, 546251-546256, 546258-546260, 546263, 546265-546268, 547410-547417, 및 547978-547992.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 27427-27520는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 94-100, 566-587, 및 1597-1611.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27427-27520를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
5. 서열 번호: 10의
핵염기
33085-33247
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 33085-33247 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33085-33247는 빈발 영역이다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33085-33247는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33085-33247는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 531041-531158, 546336, 546339, 546340, 546343, 546345, 547474-547483, 547778, 548077-548082, 및 548677-548678.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 33085-33247는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 144-160, 261, 693-707, 1256, 1320-1325, 2214, 및 2215.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33085-33247를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
6. 서열 번호: 10의
핵염기
30475-30639
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 30475-30639 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30475-30639는 빈발 영역이다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30475-30639는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30475-30639는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 531021-531029, 531146, 546297, 546299-546304, 546306-546311, 546313, 546316-546319, 547444-547462, 548031, 548032, 및 548034-548056.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 30475-30639는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 124-132, 249, 633-669, 및 1650-1674.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30475-30639를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
7. 서열 번호: 10의
핵염기
27362-27524
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 27362-27524 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 핵염기 27362-27524는 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19) PKK의 엑손 9에 상응한다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27362-27524는 빈발 영역이다, 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27362-27524는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27361-27524는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 530985-530999, 546244, 546247-546256, 546258-546260, 546263, 546265-546268, 547403-547417, 547723, 547968-547970, 및 547972-547992.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 27361-27524는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 86-100, 554-587, 1217, 및 1588-1611.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 27362-27524를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
8. 서열 번호: 10의
핵염기
33101-33240
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 33101-33240 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 핵염기 33101-33240는 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19) PKK의 엑손 14에 상응한다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33101-33240는 빈발 영역이다, 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33101-33240는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33101-33240는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 531041-531158, 546336, 546339, 546340, 546343, 546345, 547474-547483, 548077-548082, 및 548678-548678.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 33101-33240는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 144-160, 261, 693-707, 1320-1325, 및 2215.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 33101-33240를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
9. 서열 번호: 10의
핵염기
30463-30638
특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 서열 번호: 10의 표적 핵염기 30463-30638 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)를 표적화하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 핵염기 30463-30638는 (핵염기 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19) PKK의 엑손 12에 상응한다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30463-30638는 빈발 영역이다, 특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30463-30638는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의하여 표적화된다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 5-10-5 MOE 및 cEt 갭머, 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 4-10-3 MOE 및 cEt 갭머, 3-10-4 MOE 및 cEt 갭머, 또는 3-10-3 MOE 및 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에 의하여 연결된다.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30463-30638는 하기 ISIS 번호에 의하여 표적화된다: 531021-531029, 531146, 546297, 546299-546304, 546306-546311, 546313, 546316-546319, 547444-547462, 548031, 548032, 및 548034-548056.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 핵염기 30463-30638는 하기 서열 번호에 의하여 표적화된다: 124-132, 249, 633-669, 및 1650-1674.
특정 구현예에서, 서열 번호: 10의 핵염기 30463-30638를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 52%, 적어도 53%, 적어도 54%, 적어도 55%, 적어도 56%, 적어도 57%, 적어도 58%, 적어도 59%, 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 체외 및/또는 체내 PKK 및/또는 단백질 수준의 감소를 달성한다.
실시예
비제한적
개시사항 및 참조에 의한 포함
본 명세서에 기술된 임의의 화합물, 조성물 및 방법은 특정 구현예에 따라 구체성을 갖고 기술되어 있지만, 하기 실시예는 단지 본 명세서에 기술된 화합물들을 설명하는데 도움이 되며, 이들을 제한하고자 의도되는 것은 아니다. 본 출원에서 열거된 각각의 참조문헌은 본 발명에 온전히 참고로 포함된다.
실시예
1: 2
'-
MOE
당 변형을 갖는
안티센스
올리고뉴클레오타이드로의
HepaRG
™
T
세포에서의 인간
PKK
안티센스
억제
안티센스 올리고뉴클레오타이드는 PKK 핵산을 표적화하도록 설계되었으며, 시험관내에서 PKK mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다. HepaRG™ 세표 (인간 간 전구 세포주로부터 유래된, 최종 분화된 단 세포이고, 1차 인간 간 세포의 많은 특성을 보유함 (Lubberstedt M. et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2011 63: 59-68), 이 스크리닝에 사용되었다.
하기 표에서 키메라 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머 (gapmer)로서 설계되었다. 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오사이드이고, 여기에서 중앙 갭 분절은 10 개의 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지며, 각각 5 개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체적인 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 각각의 갭머 전체적인 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는 인간 유전자 서열 내에서 갭머가 표적으로 하는 5'-모스트(most) 뉴클레오사이드를 나타낸다. "정지 부위"는 인간 유전자 서열 내에서 갭머가 표적으로 하는 3'-모스트 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 본원에 개시된 서열 번호: 1과 같이 지정된 인간 PKK mRNA (유전자은행 수탁 번호 NM_000892.3) 또는 서열 번호: 10과 같이 지정된 인간 PKK 게놈 서열 (뉴클레오타이드 111693001 내지 111730000로부터 절단된 유전자 은행 수탁 번호 NT_016354.19)에 표적화된다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것이다.
웰당 20,000 세포의 밀도로 배양된 HepaRG™ 세포를 전기천공을 사용하여 3,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 분리시키고, PKK mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454 (정방향 서열 CCAAAAAAGGTGCACCAGTAACA, 본 발명에서는 서열 번호: 20으로 지정됨; 역방향 서열 CCTCCGGGACTGTACTTTAATAGG, 서열 번호: 21로 지정됨; 프로브 서열 CACGCAAACATTTCACAAGGCAGAGTACC, 서열 번호: 22로 지정됨)가 mRNA 수준을 측정하기 위하여 사용되었다. PKK mRNA 수준은 리보그린 (RIBOGREEN®)에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험에서 시험되었다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타낸 개별 표에서 제시된다. 결과는 비처리 대조 세포에 대비한 PKK의 억제율로서 표현된다.
표 1
표 2
표 3
표 4
실시예
2: 2
'-
MOE
당 변형을 갖는
안티센스
올리고뉴클레오타이드로의
HepaRG
™ 세포에서의 인간
PKK
안티센스
억제
추가적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 PKK 핵산을 표적화하도록 설계되었으며, 시험관내에서 PKK mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다.
하기 표에서 새롭게 설계된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머, 4-9-4 MOE 갭머, 4-10-4 MOE 갭머, 4-10-3 MOE 갭머, 3-10-4 MOE 갭머, 또는 3-10-3 MOE 갭머로서 설계되었다. 5-10-5 MOE 갭머는 길이가 20개의 뉴클레오사이드이고, 여기서 중앙 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 5개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 4-9-4 MOE 갭머는 길이가 17개의 뉴클레오사이드이고, 여기서 중앙 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 5개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 4-10-4 MOE 갭머는 길이가 18개의 뉴클레오사이드이고, 여기서 중앙 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 4개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 4-10-3 MOE 갭머는 길이가 17개의 뉴클레오사이드이고, 여기서 중앙 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 4개 및 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 3-10-4 MOE 갭머는 길이가 17개의 뉴클레오사이드이고, 여기서 중앙 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 3개 및 4개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 3-10-3 MOE 갭머는 길이가 16개의 뉴클레오사이드이고, 여기서 중앙 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고, 각각 3개의 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 방향 및 3' 방향 상에서의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체적인 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 각각의 갭머 전체적인 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는 인간 유전자 서열 내에서 갭머가 표적으로 하는 5'-모스트(most) 뉴클레오사이드를 나타낸다. "정지 부위"는 인간 유전자 서열 내에서 갭머가 표적으로 하는 3'-모스트 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각 갭머는 서열 번호: 1에 표적화되거나 서열 번호: 10에 표적화된다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것이다.
웰당 20,000 세포의 밀도로 배양된HepaRG™ 세포를 전기천공을 사용하여 5,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 분리시키고, PKK mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. PKK mRNA 수준은 리보그린 (RIBOGREEN®)에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험에서 시험되었다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타낸 개별 표에서 제시된다. 결과는 비처리 대조 세포에 대비한 PKK의 억제율로서 표현된다.
표 5
표 6
표 7
표 8
표 9
표 10
표 11
표 12
표 13
표 14
표 15
표 16
표 17
표 18
실시예
3:
MOE
,
데옥시
및
cEt
당 변형을 갖는
안티센스
올리고뉴클레오타이드로의
HepaRG
™ 세포에서의 인간
PKK
안티센스
억제
추가적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 PKK 핵산을 표적화하도록 설계되었으며, 시험관내에서 PKK mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다.
하기 표에서 키메라 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 데옥시, MOE 및 cEt 갭머 (gapmer)로서 설계되었다. 갭머는 길이가 16개의 뉴클레오사이드이며, 여기서 상기 뉴클레오사이드는 MOE 당 변형, cEt 당 변형, 또는 데옥시 변형을 갖는다. '화학' 칼럼은 각 올리고뉴클레오타이드의 당 결합을 개시한다. 'k'는 cEt 당 변형을 나타내고; 수는 데옥시뉴클레오사이드의 수를 나타내고; 달리는, 'd'는 데옥시뉴클레오사이드를 나타내고, 'e'는 2'-O-메톡시에틸 변형을 나타낸다. 각각의 갭머 전체적인 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 각각의 올리고뉴클레오타이드에서의 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. "개시 부위"는 인간 유전자 서열 내에서 갭머가 표적으로 하는 5'-모스트(most) 뉴클레오사이드를 나타낸다. "정지 부위"는 인간 유전자 서열 내에서 갭머가 표적으로 하는 3'-모스트 뉴클레오사이드를 나타낸다. 하기 표에 열거된 각각의 갭머는 본원에 개시된 서열 번호: 1과 같이 지정된 인간 PKK mRNA 또는 서열 번호: 10과 같이 지정된 인간 PKK 게놈 서열에 표적화된다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 특정 유전자 서열을 표적화하지 않는다는 것이다.
웰당 20,000 세포의 밀도로 배양된HepaRG™ 세포를 전기천공을 사용하여 1,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 분리시키고, PKK mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. 상기 검정에 ISIS 531231 또한 포함되었다. PKK mRNA 수준은 리보그린 (RIBOGREEN®)에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험에서 시험되었다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타낸 개별 표에서 제시된다. 결과는 비처리 대조 세포에 대비한 PKK의 억제율로서 표현된다.
표 19
표 20
표 21
표 22
표 23
표 24
표 25
표 26
표 27
표 28
표 29
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표 31
실시예
4:
HepaRG
™ 세포에서 인간
PKK의
용량-의존적
안티센스
억제
PKK mRNA의 뚜렷한 체외 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머는 HepaRG™ 세포에서의 다양한 용량에서 선택 및 시험되었다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.12 μM, 0.37 μM, 1.11 μM, 3.33 μM, 및 10.00 μM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 분리시키고, PKK mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 PKK 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. PKK mRNA 수준은 리보그린(RIBOGREEN)®에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험에서 시험되었다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타낸 개별 표에서 제시된다. 결과는 비처리 대조 세포에 대비한 PKK의 억제율로서 표현된다.
각 올리고뉴클레오타이드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. PKK mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 32
표 33
실시예
5:
HepaRG
™ 세포에서 인간
PKK의
용량-의존적
안티센스
억제
PKK mRNA의 뚜렷한 체외 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머는 HepaRG™ 세포에서의 다양한 용량에서 선택 및 시험되었다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.19 μM, 0.56 μM, 1.67 μM, 및 5.00 μM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 분리시키고, PKK mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 PKK 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. PKK mRNA 수준은 리보그린(RIBOGREEN)®에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험에서 시험되었다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타낸 개별 표에서 제시된다. 결과는 비처리 대조 세포에 대비한 PKK의 억제율로서 표현된다. 'n/a'는 특정 용량에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대한 측정이 없다는 것을 나타낸다.
각 올리고뉴클레오타이드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. PKK mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 34
표 35
표 36
표 37
표 38
표 39
표 40
표 41
표 42
표 43
실시예
6:
HepaRG
™ 세포에서 인간
PKK의
용량-의존적
안티센스
억제
PKK mRNA의 뚜렷한 체외 억제를 나타내는 상기 기술된 연구로부터의 갭머는 HepaRG™ 세포에서의 다양한 용량에서 선택 및 시험되었다. 세포를 웰당 20,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 전기천공을 사용하여 0.11 μM, 0.33 μM, 1.00 μM, 및 3.00 μM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 16 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 분리시키고, PKK mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다. 인간 PKK 프라이머 프로브 세트 RTS3454를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. PKK mRNA 수준은 리보그린(RIBOGREEN)®에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 갖는 일련의 실험에서 시험되었다. 각 실험에 대한 결과는 하기 나타낸 개별 표에서 제시된다. 결과는 비처리 대조 세포에 대비한 PKK의 억제율로서 표현된다. 'n/a'는 특정 용량에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대한 측정이 없다는 것을 나타낸다.
각 올리고뉴클레오타이드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)이 또한 제시된다. PKK mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다.
표 44
표 45
표 46
표 47
실시예
7: 형질전환 마우스에서 인간
PKK를
표적으로 하는
안티센스
올리고뉴클레오타이드의
효능
인간 KLKB1 유전자 서열 (염색체 4: 위치 187148672-187179625, 수탁 번호: NC_000004.11)의 37,390 염기 쌍 분획을 함유하는 형질전환 마우스를 상기 기술된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리하였으며, 이를 이 모델에서 효능에 대해 평가하였다.
처리
형질전환 마우스의 그룹 각각에게 ISIS 546232, ISIS 546251, ISIS 546254, ISIS 546343, ISIS 546828, ISIS 547455, ISIS 547457, ISIS 547927, 및 ISIS 548048를 3 주일 동안, 주당 2 회 피하로 2.5 mg/kg/주, 5.0 mg/kg/주, 10 mg/kg/주, 또는 20 mg/kg/주로 주사하였다. 형질전환 마우스 중 하나의 그룹에 PBS를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다. 최종 용량을 투여한지 48시간째에 마우스를 안락사시키고, 추가의 분석을 위해서 혈장을 수확하였다.
RNA 분석
표적 감소에 대한 ISIS 올리고뉴클레오타이드의 영향을 평가하기 위해서, RNA를 인간 PKK의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 추출하였다. 결과는 PBS 대조군과 비교한 PKK mRNA의 억제율로서 제시된다. 표 48에 나타낸 바와 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 PBS 대조군 세포와 비교하여 PKK mRNA의 뚜렷한 감소를 초래하였다.
표 48
PBS 대조군과 비교한 형질전환 마우스 간에서의 PKK mRNA 억제율
단백질 분석
혈장 PKK 단백질 수준을 모든 그룹에서 평가하였다. 결과는 PBS 대조군과 비교한 PKK 단백질의 억제율로서 제시된다. 표 49에 나타낸 바와 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 PKK 단백질 수준의 뚜렷한 감소를 초래하였다.
표 49
PBS 대조군과 비교한 형질전환 마우스에서의 PKK 단백질 수준 감소율
실시예
8:
시노몰구스
원숭이에서 인간
PKK를
표적으로 하는 ISIS
안티센스
올리고뉴클레오타이드의 효과
시노몰구스 원숭이를 상기 기술된 연구로부터의 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 활성 및 내성을 평가하였다. 시험된 인간 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 붉은털 원숭이 게놈 서열 (서열 번호: 18로서 지정되고, 뉴클레오타이드 2358000 내지 2391000로부터 절단된 유전자은행 수탁번호 NW_001118167.1)로 교차-반응시킨다. 서열 번호: 18에 대한 각 올리고뉴클레오타이드의 표적 개시 부위는 결과는 표 50에 제시된다. '미스매치'는 올리고뉴클레오타이드가 붉은털 원숭이 서열에 미스매치된 만큼의 뉴클레오타이드의 수를 나타낸다. 인간 올리고뉴클레오타이드와 레수스 원숭이 서열 사이의 상보성이 클수록 인간 올리고뉴클레오타이드는 레수스 원숭이 서열과 교차-반응할 수 있는 가능성이 더 크다. 'n/a'는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 붉은털 원숭이 유전자 서열과 3개 초과의 미스매치를 갖는다는 것을 나타낸다.
표 50
서열 번호: 18에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드
처리
연구 전에, 원숭이를 30일 기간 동안 격리 상태로 유지시켰으며, 이 기간 중에 동물들은 일반적인 건강에 대해서 매일 관찰하였다. 원숭이들은 2-4 년생이었으며, 2 내지 4 ㎏의 체중이었다. 4 마리의 무작위로 배정된 수컷 시노몰구스 원숭이의 10개 그룹에게 각각 ISIS 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS를 피하 주사하였다. 40 mg/kg의 용량으로 PBS 용액 또는 ISIS 올리고뉴클레오타이드를, 연구 첫주에 (1, 3, 5, 및 7일째에) 4개 용량으로 구성된 부하 레지멘(loading regimen)으로 최초 투여하였고, 이후 14일째 (2주째 내지 13주째)부터 시작하여 1주일에 1회 투여로 구성된 유지 레지멘(maintenance regimen)을 투여하였다. 피하 투여를 등에 시계 방향으로 4개 부위; 용량당 1부위씩 수행하였다. 주사 부위를 문신으로 기술하였으며, 이때 케타민을 사용하여 진정시켰고, 최소 3cm로 간격을 두었다.
연구 기간 중에, 원숭이는 병 또는 고통의 징후에 대해서 최소 1일 1회 관찰하였다. 처리, 손상 또는 병에 기인하여 일시적이거나 미약한 통증 또는 고통 이상을 경험하는 임의의 동물은 연구 지도자 및 수의사에게 즉시 보고하였다. 건강이 허약하거나 가능한 빈사 상태인 임의의 동물을 추가의 모니터링 및 가능한 안락사를 위해서 확인하였다. 예를 들어, ISIS 547445로 처리된 두마리의 원숭이를 둔화된 행동, 측면 위치, 자극 반응 부족, 및 감소된 호흡으로 인하여 안락사시켰다. 실시예에 기술된 프로토콜은 IACUC (Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해서 승인되었다.
표적 감소
RNA 분석
최종 투여 후 87 또는 88, 48 시간째 되는 날에, RNA를 프라이머 프로브 세트 RTS3455를 사용한 PKK의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 추출하였다 (정방향 서열 CCTGTGTGGAGGGTCACTCA, 서열 번호: 23으로 지정됨; 역방향 서열 CCACTATAGATGCGCCAAACATC, 서열 번호: 24로 지정됨; 프로브 서열 CCCACTGCTTTGATGGGCTTCCC, 서열 번호: 25로 지정됨). 결과는 하우스키핑 유전자, 시크로필린(Cyclophilin)에 대해 정규화하였다. 결과는 PBS 대조군과 비교한 PKK mRNA의 억제율로서 제시된다. 표 51에 나타낸 바와 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 PKK mRNA의 뚜렷한 감소를 초래하였다.
표 51
PBS 대조군과 비교한 시노몰구스 원숭이 간에서의 PKK mRNA 억제율
단백질 분석
약 0.9 mL의 혈액을 모든 수득가능한 동물로부터 각각 예비-투여, 17일째, 31일째, 45일째, 59일째, 및 73일째에 수집하였고, 3.2% 나트륨 시트레이트를 함유하는 튜브에 위치시켰다. 튜브를 원심분리 (실온에서 10 분 동안 3000 rpm)하여 혈장을 수득하였다. PKK 단백질 수준은 ELISA에 의해 혈장에서 측정되었다. 결과는 PBS 대조군 수준과 비교한 억제율로 표현되어 표 52에 제시된다. 결과는 ISIS 올리고뉴클레오타이드가 PKK 단백질 수준을 상당히 감소시켰음을 나타낸다.
표 52
대조군 수준과 비교한 시노몰구스 원숭이 혈장 내에서의 PKK 단백질 수준 감소율 (%)
내성 연구
간 기능
간 기능에 대한 ISIS 올리고뉴클레오타이드의 영향을 평가하기 위해서, 원숭이를 하룻밤 단식시켰다. 약 1.5 mL의 혈액 샘플을 모든 연구 그룹으로부터 수집하였다. 혈액을 혈장분리를 위하여 항응고제 없이 튜브내에서 수집하였다. 튜브를 최소 90분간 실온에서 두었고, 이후 10분 동안 3,000rpm에서 원심분리하였다. 다양한 간 기능 마커의 수준은 Toshiba 120FR NEO 화학 분석기 (Toshiba Co., Japan)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 53에 제시되며, 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대해 예상된 범위를 벗어나는 범위에서 간 기능에 대한 효과가 없다는 것을 나타낸다.
표 53
시노몰구스 원숭이 혈장 내의 간 기능 마커
혈액학
혈액학적 파라미터에 대한 시노몰구스 원숭이 내의 ISIS 올리고뉴클레오타이드의 영향을 평가하기 위해서, 혈액의 약 1.2 mL의 혈액 샘플을 예비-투여량 및 87일째 또는 88일째에 K2-EDTA를 함유하는 튜브 내에 수득가능한 연구 동물 각각으로부터 수집하였다. 샘플은 ADVIA2120i 혈액학 분석기 (Bayer, USA)를 사용하여 적혈구 (RBC) 수, 백혈구 (WBC) 수, 혈소판 수 및 헤마토크리트(hematocrit) (%)에 대해 분석하였다. 데이터는 표 54에 제시된다.
이러한 데이터는 대부분의 올리고뉴클레오타이드들에 의한 처리는 이러한 용량에서의 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대해 예상된 범위를 벗어나는 혈액학적 파라미터 상의 어떤 변화도 야기하지 않았다는 것을 나타낸다.
표 54
시노몰구스 원숭이에서의 혈액학적 파라미터
신장 기능
신장 기능에 대한 ISIS 올리고뉴클레오타이드의 영향을 평가하기 위해서, 원숭이를 하룻밤 단식시켰다. 약 1.5 mL의 혈액 샘플을 모든 연구 그룹으로부터 수집하였다. 혈액을 혈장분리를 위하여 항응고제 없이 튜브내에서 수집하였다. 튜브를 최소 90분간 실온에서 두었고, 이후 10분 동안 3,000rpm에서 원심분리하였다. BUN 및 크레아티닌 수준을 Toshiba 120FR NEO 화학 분석기 (Toshiba Co., Japan)를 사용하여 측정하였다. 결과는 ㎎/dL로 표현하여 표 55에 제시된다. 혈장 화학성질 데이터는 나머지 ISIS 올리고뉴클레오타이드들에 의한 처리가 신장 기능에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대해 예상된 범위를 벗어나는 어떤 변화도 야기하지 않았다는 것을 나타낸다. 특히, ISIS 546254로의 처리는 원숭이의 신장 기능 관점에서 높은 내성을 가졌다.
신장 기능을 또한 요분석에 의해 평가하였다. 모든 동물로부터의 신선한 소변을 습식 얼음 상에서 깨끗한 케이지 팬(clean cage)을 사용하여 수집하였다. 신선한 소변 수집 하루 전에 밤새 먹이를 제거하였으나, 물은 공급하였다. 총 단백질 및 크레아티닌의 수준은 Toshiba 120FR NEO 화학 분석기 (Toshiba Co., Japan)를 사용하여 측정하였고, 단백질 대 크레아티닌 비율을 산출하였다. 결과는 표 56에 제시된다.
표 55
시노몰구스 원숭이에서 혈장 BUN 및 크레아티닌 레벨 (㎎/dL)
표 56
시노몰구스 원숭이에서의 소변 단백질/크레아티닌 비율
C-반응성 단백질 수준 분석
시노몰구스 원숭이에서 ISIS 올리고뉴클레오타이드들의 임의의 염증성 효과를 평가하기 위해서, 원숭이를 하룻밤 단식시켰다. 약 1.5 mL의 혈액 샘플을 모든 연구 그룹으로부터 수집하였다. 혈액을 혈장분리를 위하여 항응고제 없이 튜브내에서 수집하였다. 튜브를 최소 90분간 실온에서 두었고, 이후 10분 동안 3,000rpm에서 원심분리하였다. 간에서 합성되고 염증 마커로서 역할을 하는 C-반응성 단백질 (CRP)을 Toshiba 120FR NEO 화학 분석기 (Toshiba Co., Japan)를 사용하여 측정하였다. 보체 C3를 또한 유사하게 측정하였고, 데이터는 기준선 값의 백분율로 제시된다. 결과는 표 57에 제시되며, ISIS 올리고뉴클레오타이드로의 치료가 원숭이에서 어떤 염증도 야기하지 않았다는 것을 나타낸다.
표 57
시노몰구스 원숭이 혈장 내의 C-반응성 단백질 및 C3-수준
실시예
9: 마우스 일차 간세포 중
뮤린
PKK
mRNA의
안티센스
억제
뮤린 PKK 핵산을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 설계하였으며, 시험관내에서 PKK mRNA에 대한 그들의 효과에 대해서 시험하였다. 웰당 10,000 세포의 밀도로 배양된 마우스 1차 간세포를 시토펙틴(Cytofectin) 시약을 사용하여 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 12.5 nM, 25.0 nM, 50.0 nM, 100.0 nM, 및 200.0 nM로 형질감염시켰다. 대략 24 시간의 처리 기간 후에, RNA를 세포로부터 단리시키고, 마우스 PKK mRNA 수준을 프라이머 프로브 세트 RTS3313를 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의해서 측정하였다 (정방향 서열 TGCCTGCTGTTCAGCTTTCTC, 서열 번호: 2228로 본원에서 지정됨; 역방향 서열 TGGCAAAGTCCCTGTAATGCT, 서열 번호: 2229로 본원에서 지정됨; 프로브 서열 CGTGACTCCACCCAAAGAGACAAATAAACG, 서열 번호: 2230으로 본원에서 지정됨). PKK mRNA 수준은 리보그린 (RIBOGREEN)에 의해서 측정되는 바와 같은 총 RNA 함량에 따라 조정되었다.
키메라 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머 (gapmer)로서 설계되었다. 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오타이드이고, 여기에서 중앙 갭 분절은 10 개의 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지며, 각각 5 개의 뉴클레오사이드를 포함하는, 양 측면 (5' 및 3' 방향으로) 상의 윙 분절에 의하여 플랭킹된다. 5' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드 및 3' 윙 분절 내의 각각의 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 변형을 갖는다. 각각의 갭머 전체적인 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 각각의 갭머 전체적인 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. 결과는 PKK mRNA 수준이 용량-의존적 방식으로 뚜렷하게 감소되었다는 것을 나타낸다.
일 특정 예시에서, ISIS 482584 (GGCATATTGGTTTTTGGAAT; 서열 번호: 2244)가 용량 의존적 방식으로 PKK mRNA를 감소시켜 84 nM의 절반 최대 억제 농도 (IC50)를 산출하였다 (표 58 참고). ISIS 482584는 서열 번호: 11에 표적화되며 (유전자은행 수탁 번호 NM_008455.2), 1586의 표적 개시 부위 및 1605의 표적 정지 부위를 갖는다. "표적 개시 부위"는 갭머가 표적으로 하는 5'-모스트 뉴클레오타이드를 나타낸다. "표적 정지 부위"는 갭머가 표적으로 하는 3'-모스트 뉴클레오타이드를 나타낸다.
표 58
ISIS 482584에 의한 마우스 PKK mRNA 수준의 용량-의존적 억제
실시예
10:
BALB
/c 마우스에서의
PKK
mRNA의
안티센스
억제
ISIS 482584를 체내 뮤린 PKK mRNA 상의 효과에 대해 시험하였다.
처리
6개 그룹의 수컷 BALB/c 마우스를 각각 ISIS 482584 2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 20.0 mg/kg, 40.0 mg/kg, 또는 80.0mg/kg로 처리하고 3주간 일주일에 2회 피하 투여하였다 (주간 용량 5.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 20.0 mg/kg, 40.0 mg/kg, 80.0 mg/kg, 또는 160.0 mg/kg) BALB/c 마우스의 대조군을 PBS로 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS의 최종 투여 후 2일째에, 모든 그룹을 10 mg/kg 자일라진과 혼합된 150mg/kg의 케타민으로 복강내 주사로 투여하여 안락사시켰다. 간을 RNA 분석을 위하여 수집하였다.
RNA 분석
RNA를 인간 PKK의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 추출하였다. PKK mRNA 수준을 뮤린 프라이머 프로브 세트를 사용하여 측정하였다 (정방향 서열 ACAAGTGCATTTTACAGACCAGAGTAC, 본 발명에서는 서열 번호: 2231로 지정됨; 역방향 서열 GGTTGTCCGCTGACTTTATGCT, 서열 번호: 2232로 지정됨; 프로브 서열 AAGCACAGTGCAAGCGGAACACCC, 서열 번호: 2233로 지정됨). 결과는 PBS 대조군과 비교한 PKK의 억제율로서 제시된다. 표 59에 나타낸 바와 같이, ISIS 482584로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 PKK mRNA의 뚜렷한 용량-의존적 감소를 초래하였다.
표 59
BALB/c 마우스 간에서의 PKK mRNA의 용량-의존적 감소
단백질 분석
혈장을 항응고제로서 나트륨 시트레이트를 함유하는 튜브 내에서 수집하였다. 샘플을 4-12% 구배 SDS-폴리아크릴아미드 겔 (Invitrogen) 상에서 수행하고, 이후 뮤린 PKK 항체 (R&D Systems)로 면역블롯팅하였다. 블롯(Blot)을 2차 형광단(fluorophore)-표지된 항체 (LI-COR)로 인큐베이션하였고, 오디세이 이미지화기(Odyssey Imager) (LI-COR)에서 이미지화하였다. 결과는 PBS 대조군과 비교한 PKK의 억제율로서 제시된다. 표 60에 나타낸 바와 같이, ISIS 482584로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 PKK 혈장 단백질의 뚜렷한 용량-의존적 감소를 초래하였다.
표 60
BALB/c 마우스 혈장에서의 PKK 단백질의 용량-의존적 감소
n.d. = 데이터 없음
실시예
11: 혈관부종 마우스 모델에서의
뮤린
PKK
안티센스
억제의
체내
효과
유전성 혈관부종 (HAE)은 피하 조직에서의 국지적 종창 및 혈관투과성 증가에 의하여 특징화된다 (Morgan, B.P. N. Engl. J. Med. 363: 581-83, 2010). 이는 C1 억제제, 보체 시스템의 단백질 결핍에 의하여 야기된다. 2개의 마우스 모델이 본 연구에 사용되었으며, 이는 C1-INH 결핍의 확립된 마우스 모델, 캅토프릴-유도된 부종 모델을 포함하며, 이의 양자 모두는 혈관 투과성, 즉 HAE 특징을 야기한다. 혈관 투과성의 역전은 고농도 중량 키니노겐 (HMWK)의 증가된 혈장 수준을 수반한다.
제1 모델에서, 혈관부종은 알려진 항고혈압성 제제인 캅토프릴로의 처리에 의하여 유도되고, 이는 마우스에서 혈관 투과성을 증가시키고, 유전성 혈관부종의 병리학을 복제한다.
제2 모델에서, 혈관부종은 ISIS 461756, 뮤린 C1 억제제 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 처리로 유도되고, 이는 마우스에서 혈관 투과성을 증가시키고, 유전성 혈관부종의 병리학을 복제한다. ISIS 461756 (서열 번호: 2245; AAAGTGGTTGATACCCTGGG) 는 NM_009776.3의 뉴클레오사이드 1730-1749를 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머이다 (서열 번호: 2243).
HOE-140 및 ISIS 482584, PKK 안티센스 올리고뉴클레오타이드 억제제의 효과를 혈관 투과성의 캅토프릴 및 ISIS 461756-유도된 마우스 모델에서 평가하였다. 뮤린 그룹 일부를 HOE-140, 브라디키닌 B2 수용체의 선택적 길항제로 처리하였고, 이는 혈관확장 및 혈관 투과성을 차단한다 (Cruden and Newby, Expert Opin. Pharmacol. 9: 2383-90, 2008). 다른 마우스를 ISIS 482584로 처리하였고, 이는 PKK mRNA 발현을 억제한다. HOE-140로의 처리 효과를 ISIS 482584로의 처리 효과와 비교하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 61에 제시된다.
4마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 혈관 투과성의 기초 수준을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
8마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 2를 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 2는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대해 PBS 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 3을 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 14일째에, 마우스를 C1 억제제, ISIS 461756를 표적화하는 50 mg/kg의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 2주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 3은 캅토프릴 및 ISIS 461756-유도된 혈관 투과성에 대해 PBS 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 4를 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 14일째에, 마우스를 C1 억제제, ISIS 461756를 표적화하는 50 mg/kg의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 2주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 이후, 마우스에 HOE-140 30 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 4는 HOE-140로의 혈관 투과성 억제에 대해 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 5를 40 mg/kg의 대조군 올리고뉴클레오타이드 ISIS 141923, 알려지지 않은 뮤린 표적을 갖는 5-10-5 MOE 갭머, (CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC; 서열 번호: 2246)로 피하로 4주간 일주일에 2회 투여하였다. 14일째에, 마우스를 C1 억제제, ISIS 461756를 표적화하는 50 mg/kg의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 2주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 5는 캅토프릴 및 ISIS 461756-유도된 혈관 투과성에 대해 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 6을 40 mg/kg의 ISIS 482584로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 6은 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 PKK ASO 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
8마리의 C57BL/6J-Tyrc-2J 마우스로 구성된 그룹 7을 40 mg/kg의 ISIS 482584로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 14일째에, 마우스를 C1 억제제, ISIS 461756를 표적화하는 50 mg/kg의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 2주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 7는 캅토프릴 및 ISIS 461756-유도된 혈관 투과성에 대한 PKK ASO 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였다. 혈액 샘플을 심장 천자(cardiac puncture)를 통하여 채취하였다.
표 61
처리 그룹
혈관 투과성의 정량화
족부, 결장, 귀, 및 장으로부터 수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 귀 및 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였고, 이는 표 62에 제시된다. 혈관부종의 임의의 발현을 보여주는 마우스는 더욱 많은 염료를 흡수하고, 그러므로 높은 OD 값을 나타낸다.
표 62에 제시된 바와 같이, ISIS 482584로의 처리는 각각의 PBS 대조군 (그룹 2 및 3)과 비교하여 캅토프릴로 처리된 마우스 (그룹 6) 및 캅토프릴 및 ISIS 461756로 처리된 마우스 (그룹 7)에서의 혈관 투과성을 예방한다. 그룹 6 및 7의 마우스에서의 혈관 투과성의 측정은 또한, 대조군 올리고뉴클레오타이드, ISIS 141923로 처리된 마우스 (그룹 5)와 비교하여, 대부분의 조직에서 감소되었으며, 여기서 혈관 투과성은 캅토프릴 및 ISIS 461756로 유도되었다. 두개의 처리 그룹 (그룹 6 및 7)의 결장 및 족부 조직에서의 혈관 투과성 측정은 PBS 단독으로 처리된 마우스 (그룹 1)에서 측정된 바와 같은 기초 수준과 비교가능하였다. ISIS 482584로 처리된 마우스에서의 혈관 투과성 감소는 본 검정에서 양성 대조군으로 작용한 브라디키닌 2 수용체 길항제, HOE140로 처리된 마우스에서 보여지는 그것과 비교가능하였다.
따라서, PKK mRNA의 안티센스 억제는 HAE의 증상인 혈관 투과성의 치료 및 예방에 이로울 수 있다.
표 62
혈관 투과성을 측정하는 에반스 블루 염료의 OD600nm
고농도
키니노겐
(
HMWK
)의 정량화
혈액 샘플로부터의 HMWK 웨스턴 블랏 정량화는 도 1에 제시된다.
도 1에 보여지는 바와 같이, 그룹 1 및 2로부터의 샘플은, 그룹 6 및 7과 비교하여 낮은 수준의 HMWK를 가지며, 이는 혈관 투과성이 그룹 6 및 7에서 역전된다는 것을 나타낸다. 도 1에 보여지는 바와 같이, 그룹 1 및 2로부터의 샘플은, 그룹 6 및 7과 비교하여 증가된 HMWK 절단 생성물을 갖는다. 따라서, HMWK의 부족은 HMWK에서 절단 생성물로의 PKK 절단에 의하여 야기된다 (브라디키닌 및 HKa 포함).
실시예
12: 마우스에서의 기초 투과성 및
캅토프릴
-유도된 투과성 상에서의
뮤린
PKK의
안티센스
억제의
체내
효과
기초 투과성은 원산, 비처리 마우스의 조직 내에서 발생하는 혈관 투과성의 수준이다. 혈관 투과성의 예방에서의, 기초의 또는 캅토프릴-유도된, ISIS 482584의 효과를 평가하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 63에 제시된다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 혈관 투과성의 기초 수준을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 2를 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 2는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대해 PBS 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 3을 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 HOE-140 30 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 3은 기초 혈관 투과성의 억제에 대한 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 4를 PBS로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 또한, 마우스에 HOE-140 30 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 4는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성의 억제에 대해 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 5를 40 mg/kg의 ISIS 482584로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 그룹 5는 기초 혈관 투과성에 대한 ISIS 482584의 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 6을 40 mg/kg의 ISIS 482584로 4주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 6은 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 ISIS 482584의 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였다.
표 63
처리 그룹
혈관 투과성의 정량화
족부, 결장, 귀, 및 장으로부터 수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 귀 및 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였고, 이는 표 64에 제시된다. 혈관부종의 임의의 발현을 보여주는 마우스는 더욱 많은 염료를 흡수하고, 그러므로 높은 OD 값을 나타낸다.
표 64에 제시된 바와 같이, ISIS 482584로 처리된 마우스는 PBS 대조군과 비교하여 감소된 기초 혈관 투과성을 나타냈다 (그룹 5 대 그룹 1). ISIS 482584로의 처리에 의한 기초 혈관 투과성 감소는 HOE-140로의 처리에 의하여 야기된 것 (양성 대조군으로서 역할을 한 그룹 3)과 비교가능하였다. ISIS 482584로 처리된 마우스는 PBS 대조군과 비교하여 대부분 조직에서 감소된 캅토프릴-유도된 혈관 투과성을 나타냈다 (그룹 6 대 그룹 2). ISIS 482584로의 처리에 의한 캅토프릴-유도된 혈관 투과성 감소는 HOE-140로의 처리에 의하여 야기된 것 (양성 대조군으로서 역할을 한 그룹 4)과 비교가능하였다.
표 64
혈관 투과성을 측정하는 에반스 블루 염료의 OD600nm
실시예
13:
캅토프릴
-유도된 혈관 투과성에 대한
뮤린
PKK의
안티센스
억제의 용량-의존적 효과
캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 ISIS 482584의 다양한 용량의 효과를 평가하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 65에 제시된다.
4마리의 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 혈관 투과성의 기초 수준을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 2를 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 2는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 대조군으로서 역할을 하였다.
4마리의 마우스로 구성된 그룹 3을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 또한, 마우스에 이카티벤트(HOE-140) 30 g을 복강내 투여하였다. 그룹 4는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성의 억제에 대해 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
그룹 4, 5, 6, 7, 8, 및 9는 8마리의 마우스로 구성되었고, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg로 (주당 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg, 또는 160 mg/kg에 상응하여)처리하였고, 각각 ISIS 482584로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 모든 그룹의 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 4-9는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 ISIS 482584의 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였다. 혈액 샘플을 심장 천자(cardiac puncture)를 통하여 채취하였다.
표 65
처리 그룹
혈관 투과성의 정량화
수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 귀 및 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였고, 이는 표 66에 제시된다. 혈관부종의 임의의 발현을 보여주는 마우스는 더욱 많은 염료를 흡수하고, 그러므로 높은 OD 값을 나타낸다.
표 66에 제시된 바와 같이, 더 높은 농도의 ISIS 482584로 처리된 마우스(그룹 4, 5, 및 6)는 PBS 대조군 (그룹 2)과 비교하여 감소된 수준의 캅토프릴-유도된 혈관 투과성을 나타냈다. 이러한 처리 그룹 (그룹 4 및 5)의 마우스 내 혈관 투과성 감소는 HOE-140로 처리된 마우스 (그룹 3) 내 뿐만 아니라 기초 혈관 투과성의 기초 수준과 (그룹 1에서 나타난 바와 같이) 비교가능하였다.
표 66
혈관 투과성을 측정하는 에반스 블루 염료의 OD600nm
혈관 유출의 정량화
심장 천자를 통해 견인된 혈액을 얼음처럼 차가운 에탄올의 용적에 3배로 즉시 혼합하였다. 용액을 20분 동안 15,000g, 40C에서 원심분리시켜서 세포 파편 및 침전된 혈장 단백질을 제거하였다. 에탄올 추출물을 추가로 10 kDa MWCO 필터를 통하여 한외여과기로 정제하였다. 에탄올 추출된 혈장 용액의 색 강도를 이후 OD620nm에서 측정하였다. 표 67에서 제공된 결과는 그룹 1 PBS 대조군의 OD 값의 증가율 또는 감소율로서 제시된다. 혈관부종의 발현을 보여주는 마우스로부터의 조직은 혈장으로부터 더욱 많은 염료를 흡수할 것이고, 그러므로 높은 OD 값을 나타낼 것이며, 반면 처리 그룹은 감소된 혈관 유출로 인하여 더 높은 OD 값을 보여줄 것으로 기대된다. ISIS 482584를 160 mg/kg/주 및 80 mg/kg/주로 처리한 마우스 (그룹 4 및 5)는 캅토프릴로 처리한 PBS 음성 대조군 (그룹 2)와 비교하여 더 적은 혈관 유출을 나타냈다. 그룹 4 및 5로부터의 결과는 HOE-140로 처리한 양성 대조군 (그룹 3)과 비교가능하였다.
표 67
혈관 유출을 측정하기 위한 PBS 기초 대조군과 비교한 에반스 블루 염료의 OD620nm의 백분율
실시예
14: 마우스 내 기초 투과성에 대한
뮤린
PKK의
안티센스
억제의 용량-의존적 효과
캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 ISIS 482584의 다양한 용량의 효과를 평가하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 68에 제시된다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 혈관 투과성의 기초 수준을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
4마리의 마우스로 구성된 그룹 2를 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 HOE-140 30 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 2는 기초 혈관 투과성의 억제에 대한 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
그룹 3, 4, 5, 6, 7, 및 8는 8마리의 마우스로 구성되었고, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg로 (주당 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg, 또는 160 mg/kg에 상응하여)처리하였고, 각각 ISIS 482584으로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다 그룹 4-9는 기초 혈관 투과성에 대한 ISIS 482584의 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였고 투과성 결함에 대하여 관찰하였다. 혈액 샘플을 심장 천자(cardiac puncture)를 통하여 채취하였다.
표 68
처리 그룹
혈관 투과성의 정량화
족부, 결장, 귀, 및 장으로부터 수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 귀 및 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였고, 이는 표 69에 제시된다. 더 높은 OD 값은 투과성의 더 높은 수준과 연관된다.
표 10에 제시된 바와 같이, 모든 용량에서의 ISIS 482584로 처리된 마우스의 대부분의 조직 (그룹 3-8)은 PBS 대조군과 비교하여 감소된 기초 혈관 투과성을 나타냈다 (그룹 1). ISIS 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹의 기초 혈관 투과성 감소는 HOE-140로 처리된 양성 대조군 내 나타난 동등한 것과 비교가능하였다 (그룹 2).
표 69
혈관 투과성을 측정하는 에반스 블루 염료의 OD600nm
혈관 유출의 정량화
심장 천자를 통해 견인된 혈액을 얼음처럼 차가운 에탄올의 용적에 3배로 즉시 혼합하였다. 용액을 20분 동안 15,000g, 40C에서 원심분리시켜서 세포 파편 및 침전된 혈장 단백질을 제거하였다. 에탄올 추출물을 추가로 10 kDa MWCO 필터를 통하여 한외여과기로 정제하였다. 에탄올 추출된 혈장 용액의 색 강도를 이후 OD620nm에서 측정하였다. 표 70에서 제공된 결과는 그룹 1 PBS 대조군의 OD 값의 증가율 또는 감소율로서 제시된다. 처리 그룹은 감소된 혈관 유출로 인하여 더 높은 OD 값을 보여줄 것으로 기대된다. ISIS 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹 내의 모든 마우스는 PBS 음성 대조군과 비교하여 뚜렷하게 감소된 혈관 유출을 나타냈다.
표 70
혈관 유출을 측정하기 위한 PBS 기초 대조군과 비교한 에반스 블루 염료의 OD620nm의 백분율
고농도
키니노겐
(
HMWK
)의 정량화
혈액 샘플로부터의 HMWK 웨스턴 블랏 정량화는 도 2 및 표 71 및 72에 제시된다.
표 71에 나타난 바와 같이, 482584로 처리된 그룹은 용량-의존 방식에서 PBS 대조군과 비교하여 더 높은 수준의 HMWK를 갖는다. PKK 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 HMWK의 안정화를 초래한다. 따라서, 혈관 투과성은 용량-의존 방식에서 ISIS 482584-처리된 그룹 내에서 감소한다. 표 72에 나타난 바와 같이, ISIS 482584로 처리된 그룹은 용량-의존 방식에서 감소하는, PBS 대조군과 비교하여 더 적은 HMWK 절단 생성물을 갖는다. 따라서, 감소된 HMWK는 HMWK에서 절단 생성물로의 PKK 절단에 의하여 야기된다 (브라디키닌 및 HKa 포함). 데이터는 덴시토미터(densitometer)에 의해 측정된 강도 단위로 제시된다.
표 71
덴시토미터에 의한 HMWK의 정량화
표 72
덴시토미터에 의한 HMWK 절단의 정량화
실시예
15:
마우스내
캅토프릴
-유도된 혈관 투과성에 대한
PKK
및 인자 12를
표적화하는
안티센스
올리고뉴클레오타이드의
조합 요법
마우스에 인자 12를 표적화하는 5-10-5 MOE 갭머, ISIS 410944 (GCATGGGACAGAGATGGTGC; 서열 번호: 2247), 및 캅토프릴-유도된 혈관 투과성 모델 내의 ISIS 482584를 다양한 용량으로 처리하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 73에 제시된다.
4마리의 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 혈관 투과성의 기초 수준을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 2를 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 2는 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 대조군으로서 역할을 하였다.
4마리의 마우스로 구성된 그룹 3을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 또한, 마우스에 HOE-140 30 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 3은 캅토프릴-유도된 혈관 투과성의 억제에 대해 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
그룹 4, 5, 6, 7, 및 8는 8마리의 마우스로 구성되었고, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg로 (주당 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg에 상응하여)처리하였고, 각각 ISIS 482584 및 ISIS 410944으로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 모든 그룹의 마우스에 캅토프릴 20 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 4-8은 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 ISIS 410944 및 ISIS 482584의 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였다.
표 73
처리 그룹
혈관 투과성의 정량화
족부, 결장, 귀, 및 장으로부터 수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 귀 및 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였고, 이는 표 74에 제시된다. 더 높은 OD 값은 투과성의 더 높은 수준과 연관된다.
표 74에 제시된 바와 같이, 모든 용량에서의 ISIS 482584 및 ISIS 410944 의 조합으로 처리된 마우스의 대부분의 조직 (그룹 3-8)은 PBS 대조군과 비교하여 감소된 혈관 투과성을 나타냈다 (그룹 1). ISIS 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹의 혈관 투과성 감소는 기초 PBS 대조군 (그룹 1), 뿐만 아니라 HOE-140로 처리된 양성 대조군 내 나타난 동등한 것과 비교가능하였다 (그룹 2). PKK 및 인자 12 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 조합은 투과성의 상승작용적 감소를 초래한다. 예상한 바와 같이, 혈관 유출의 상응하는 상승작용적 감소 또한 관찰되었다.
표 74
혈관 투과성을 측정하는 에반스 블루 염료의 OD600nm
실시예
16:
마우스내
기초 투과성에 대한
PKK
및 인자 12를
표적화하는
안티센스
올리고뉴클레오타이드의 조합 요법
기초 혈관 투과성 모델에서 마우스에 ISIS 410944, 인자 12 및 ISIS 482584를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 다양한 용량으로 처리하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 75에 제시된다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 혈관 투과성의 기초 수준을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
4마리의 마우스로 구성된 그룹 2를 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 처리 기간 종료 시에, 마우스에 HOE-140 30 μg을 복강내 투여하였다. 그룹 2는 기초 혈관 투과성의 억제에 대한 양성 대조군으로서 역할을 하였다.
그룹 3, 4, 5, 6, 및 7은 8마리의 마우스로 구성되었고, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg으로 (주당 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg에 상응하여)처리하였고, 각각 ISIS 482584 및 ISIS 410944으로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 그룹 3-7은 캅토프릴-유도된 혈관 투과성에 대한 ISIS 410944 및 ISIS 482584의 효과를 관찰하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였다.
표 75
처리 그룹
혈관 투과성의 정량화
족부, 결장, 장, 및 귀로부터 수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 귀 및 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였고, 이는 표 76에 제시된다. 더 높은 OD 값은 투과성의 더 높은 수준과 연관된다.
표 76에 제시된 바와 같이, 모든 용량에서의 ISIS 482584 및 ISIS 410944의 조합으로 처리된 마우스의 대부분의 조직 (그룹 2-7)은 PBS 대조군과 비교하여 감소된 혈관 투과성을 나타냈다 (그룹 1). ISIS 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹의 혈관 투과성 감소는 HOE-140로 처리된 양성 대조군 내 나타난 동등한 것과 비교가능하였다 (그룹 2). PKK 및 인자 12 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 조합은 투과성의 상승작용적 감소를 초래한다. 예상한 바와 같이, 혈관 유출의 상응하는 상승작용적 감소 또한 관찰되었다.
표 76
혈관 투과성을 측정하는 에반스 블루 염료의 OD600nm
실시예
17: ISIS 482584에 의한 인자 12 단백질 활성의 억제
인자 12 단백질 활성에 대한 PKK mRNA의 안티센스 억제 효과를 평가하였다.
처리
이러한 검정에 대한 다양한 처리 그룹은 표 77에 제시된다.
8마리의 마우스로 구성된 그룹 1을 PBS로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다. 인자 12 활성을 측정하기 위한 대조군 그룹의 역할을 하는 그룹 1에는 다른 처리는 투여하지 않았다.
그룹 2, 3, 4, 5 및 6은 각각 8마리의 마우스로 구성되었고, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg (주당 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg에 상응하여)처리하였고, 각각 ISIS 482584으로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다 그룹 2-6은 인자 12 활성에 대한 ISIS 482584의 효과를 측정하기 위한 실험적 처리 그룹으로서 작용하였다.
처리 기간 종료 시에, 혈장 내 인자 12a에 대한 스펙트로자임(Spectrozyme)® 인자 12a 기반 아미돌리틱(amidolytic) 검정을 위하여 마우스로부터 혈장을 수집하였다.
표 77
처리 그룹
혈장 내 인자 12
활성에 대한 검정
혈장 (5 μL)을 96 웰 폴리프로펠렌 마이크로플레이트 내에 1ug/ml 덱스트란 황산 (500kDa)을 갖는 85 μL의 PBS에 부가하였고, 용액을 실온에서 5분간 인큐베이션하였다. 스펙트로자임(Spectrozyme)® FXIIa (10 μL의 2 mM 용액) 및 0.2 mM KALLISTOP™ 용액을 부가하였고, 흡광 역학은 405nm에서 측정되었다. 인자 12 활성은 흡광 누적의 선형 단계에서 측정되었다. 결과는 PBS 대조군 샘플내 측정된 인자 12 활성의 백분율로 표 78에 제시된다. 표 78에 관찰된 바와 같이, ISIS 482584에 의한 PKK의 억제는 그의 기질에 의하여 인자 12의 감소된 활성을 초래하며, 이는 PKK가 적절한 인자 12 활성을 위하여 요구된다는 것을 나타낸다.
표 78
PBS 대조군과 비교한 인자 12 활성 백분율
실시예
18: C1-
INH
안티센스
올리고뉴클레오타이드
-유도된 혈관 투과성에 대한
뮤린
PKK 안티센스 억제의
체내
효과
혈관 투과성은 ISIS 461756, 뮤린 C1 억제제 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드로의 처리로 유도되고, 이는 마우스에서 혈관 투과성을 증가시키고, 유전성 혈관부종의 병리학을 복제한다. 본 모델에서의 ISIS 482584의 다양한 용량의 효과를 평가하였다.
처리
8마리의 마우스로 구성된 하나의 그룹에 40 mg/kg의 ISIS 482584로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다 (주간 용량: 80 mg/kg). 8마리의 마우스로 구성된 제2 그룹에 40 mg/kg의 대조군 올리고뉴클레오타이드, ISIS 141923로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다 (주간 용량: 80 mg/kg). 8마리의 마우스로 구성된 제3 그룹에 PBS를 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다. 14일째에, 모든 그룹에 12.5 mg/kg의 ISIS 461756로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다 (주간 용량: 25 mg/kg). 마우스의 대조군에 PBS를 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였으나, ISIS 461756는 투여하지 않았다.
처리 기간 종료 시에, 모든 그룹에 이후 30 mg/kg의 에반스 블루(Evans Blue) 용액을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 마우스를 에반스 블루 용액 투여 이후 30분째에 희생시키고, 결장, 족부, 귀, 및 장을 수확하였다. 간을 또한 RNA 분석을 위하여 수집하였다.
RNA 분석
RNA를 C1-INH 및 PKK mRNA의 실시간 RT-PCR 분석를 위하여 간으로부터 단리하였다. C1-INH에 대한 프라이머 프로브 세트는 RTS3218이다 (정방향 서열 GAGTCCCCCAGAGCCTACAGT, 본 발명에서는 서열 번호: 2234로 지정됨; 역방향 서열 TGTCATTTGTTATTGTGATGGCTACA, 서열 번호: 2235로 지정됨; 프로브 서열 CTGCCCTCTACCTGGCCAACAACCA, 서열 번호: 2236으로 지정됨). PKK에 대한 프라이머 프로브 세트는 RTS3287이다 (정방향 서열 ACAAGTGCATTTTACAGACCAGAGTAC, 본 발명에서는 서열 번호: 2237로 지정됨; 역방향 서열 GGTTGTCCGCTGACTTTATGCT, 서열 번호: 2238로 지정됨; 프로브 서열 AAGCACAGTGCAAGCGGAACACCC, 서열 번호: 2239로 지정됨). 결과는 ISIS 461756로 처리되지 않은 PBS 대조군과 비교한 억제율로 표현되어 표 79에 제시된다. 데이터는 ISIS 461756가 C1-INH mRNA 발현을 뚜렷하게 감소시키고, ISIS 482584로의 처리가 PKK 발현을 뚜렷하게 감소시켰음을 나타내었다.
표 79
비처리된 PBS 대조군과 비교하여 ISIS 461756로 처리된 마우스 내 mRNA 발현의 억제율
혈관 투과성의 정량화
족부, 결장, 및 장으로부터 수확된 조직은 포름아미드 용액에 분리하여 밤새 두어 에반스 블루 염료로 침출하였다. 족부 조직을 함유하는 포름아미드를 550C까지 가열하고 밤새 두었다. 염료-주입된 포름아미드 용액의 색 강도를 이후 OD600nm에서 측정하였다. 데이터는 ISIS 461756로 처리되지 않은 PBS 대조군과 비교한, 증가율 또는 감소율로서 표 80에 제시된다. 데이터는 ISIS 482584로의 처리가 ISIS 461756에 의하여 유도된 혈관 투과성을 예방한다는 것을 나타낸다.
표 80
비처리된 PBS 대조군과 비교한 ISIS 461756로 처리한 마우스 내 혈관 투과성의 % 변화
실시예
19:
FeCl
3
-유도된 하대정맥 혈전증 모델에서의
뮤린
PKK
안티센스
억제의 체내 효과
PKK의 뚜렷한 체외 및 체내 억제를 나타내었던 ISIS 482584를 FeCl3-유도된 하대정맥 혈전증 모델에서 평가하였다.
처리
3개 그룹의 8마리 수컷 BALB/c 마우스를 각각 ISIS 482584 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg로 처리하고 3주간 일주일에 2회 피하 투여하였다 (주간 용량 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg). 12마리의 BALB/c 마우스의 2개 대조군을 각각 PBS로 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS의 최종 투여 후 2일째에, 모든 그룹을 10 mg/kg 자일라진과 혼합된 150mg/kg의 케타민으로 복강내 주사로 투여하여 안락사시켰다. 제1 그룹을 제외하고, 안락사된 마우스의 모든 그룹에서 혈전 형성은 FeCl3로 유도되었다.
FeCl3 처리를 경험하는 마우스에서, 혈전 형성은 대정맥 상에 직접적으로 10 % FeCl3 용액으로 예비-포화된 여과지 (2 x 4 mm)를 인가함으로써 유도된다. 노출 후 3분째에, 여과지를 제거하였다. 여과지 인가 후 30분째에, 고정 길이의 혈전을 함유하는 혈관을 혈소판 분석을 위하여 해부하였다. 간을 RNA 분석을 위하여 수집하였다.
혈소판 구성성분의 정량화
혈소판 인자-4 (PF-4)의 실시간 PCR 정량화를 혈전 형성의 척도로서 대정맥내 혈소판을 정량화하는데 사용하였다. PF-4 mRNA 수준을 뮤린 프라이머 프로브 세트 mPF4_LTS_00086를 사용하여 측정하였다 (정방향 서열 AGACCCATTTCCTCAAGGTAGAACT, 본 발명에서는 서열 번호: 2240으로 지정됨; 역방향 서열 CGCAGCGACGCTCATG, 서열 번호: 2241로 지정됨; 프로브 서열 TCTTTGGGTCCAGTGGCACCCTCTT, 서열 번호: 2242로 지정됨). 결과는 2개의 PBS-처리된 대조군과 비교한 ISIS 올리고뉴클레오타이드-처리된 마우스내 PF-4 백분율로서 제시된다. 표 81에서 나타난 바와 같이, ISIS 482584로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 PF-4의 뚜렷한 감소를 초래하였다. 따라서, 본 발명에서 제공된 화합물에 의한 PKK 감소는 혈전 형성을 억제하는데 유용하다.
표 81
FeCl3 유도된 정맥 혈전증 모델에서의 PF-4의 실시간 PCR 정량화에 의한 혈전 형성 분석
실시예
20: 꼬리 채혈 검정에서의
뮤린
PKK
안티센스
억제의
체내
효과
꼬리-채혈을, ISIS 482584로의 처리가 마우스내 초과 출혈(bleeding) 또는 출혈(hemorrhage)을 야기하는지 관찰하기 위하여 측정하였다.
처리
10마리 수컷 BALB/c 마우스를 각각 ISIS 482584 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg로 처리하고 3주간 일주일에 2회 피하 투여하였다 (주간 용량 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg). 8마리 BALB/c 마우스의 대조군을 PBS로 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다.
꼬리-채혈 검정
ISIS 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS로의 최종 처리 후 2일째에, 마우스를 꼬리 채혈 챔버에 두었다. 마우스를 이소플루레인(isoflurane)으로 챔버내에서 안락사시켰다. 이후, 꼬리의 작은 부분 (대략 끝에서 4mm)을 멸균 가위로 잘랐다. 잘려진 꼬리를 즉시 37℃로 데워진 약 10 mL의 0.9 % NaCl 완충액 용액으로 채워진 15 mL 팰콘(Falcon) 튜브에 두었다. 혈액을 40분 과정에 걸쳐 수집하였다. 염수가 채워진 튜브를 채혈 전, 후 모두 칭량하였다. 결과를 표 82에 제공한다.
ISIS 482584에 의한 처리는 채혈에 대해 뚜렷한 영향을 미치지 않았다. 이러한 데이터는 본원에서 제공된 화합물의 출혈 가능성이 낮다는 것을 나타낸다. 실시예 19에서 제공된 결과와 함께, 이러한 데이터는 본원에 개시된 화합물로의 PKK 억제가 연관된 채혈 위험 없이 항-혈전성 활성을 제공하는데 유용하나는 것을 나타낸다.
표 82
ISIS 482584로의 처리 후 꼬리 채혈 검정
실시예
21:
FeCl
3
-유도된 장간막 혈전증 모델에서의
뮤린
PKK
안티센스
억제의 체내 효과
ISIS 482584를 FeCl3-유도된 하대정맥 혈전증 마우스 모델에서 평가하였다.
처리
6-8마리의 스위스-웹스터(Swiss-Webster) 마우스 그룹에 40 mg/kg의 ISIS 482584로 3주간 일주일에 2회 피하 투여하여 처리하였다 (주간 용량: 80 mg/kg). 6마리의 스위스-웹스터(Swiss-Webster ) 마우스의 대조군을 PBS로 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS의 최종 투여 후 2일째에, 모든 그룹을 25 mg/kg 자일라진과 혼합된 75 mg/kg의 케타민으로 피하 주사로 투여하여 안락사시켰다.
로다민(Rhodamine) 6G 염료를 혈소판 염색을 위하여 5 mg/kg 용량으로 피하 주사하였다. Alexa-647-표지된 항-피브리노겐 항체를 피브린 염색을 위하여 꼬리 정맥을 통하여 1 mg/kg의 용량으로 주사하였다. 복부를 중앙선 절개를 이용해서 개방하였다. 내장 장간막을 유리 커버슬립(coverslip)에 도포하고, 장간막 소동맥 (70-120 m)을 현미경 관찰 하에 위치시켰다. 혈전 형성은 표적 혈관 상에 직접적으로 6 % FeCl3 용액으로 예비-포화된 면사(cotton thread) (2 x 0.3 mm)를 인가함으로써 유도된다. 노출 후 3분째에, 상기 면사를 제거하고 염료 양자의 색 각도를 형광 현미경(올림푸스 FluoView 1000 공초점 레이터 스캐닝 현미경)으로 70분간 적절한 필터와 함께 관찰하였다.
대조군 및 처리 그룹 내의 혈소판 집적에 대한 결과는 표 83에 제시되며, 이는 비표준화 단위(arbitrary unit; a.u.)로 표현된다. 혈소판 집적은 PBS로 처리된 마우스와 비교하여 80 mg/kg/주의 용량으로 ISIS 482584 처리한 마우스에서 감소하였다. 대조군 및 처리 그룹 내의 피브린 형성에 대한 결과는 표 84에 제시되며, 이는 비표준화 단위(arbitrary unit; a.u.)로 표현된다. 피브린 형성은 PBS로 처리된 마우스와 비교하여 80 mg/kg/주의 용량으로 ISIS 482584 처리한 마우스에서 감소하였다. 따라서, 이러한 결과는 ISIS 482584가 혈전 형성을 억제한다는 것을 나타낸다.
표 83
FeCl3 유도된 장간막 혈전 모델에서의 형광 강도 (a.u.)의 실시간 측정에 의한 혈소판 집적 분석
표 84
FeCl3 유도된 장간막 혈전 모델에서의 형광 강도 (a.u.)의 실시간 측정에 의한 피브린 형성 분석
실시예
22: 협착증-유도된 하대정맥 혈전증 모델에서의
뮤린
PKK
안티센스
억제의
체내
효과
ISIS 482584를 협착증-유도된 하대정맥 (IVC) 혈전증 마우스 모델에서 평가하였다. 감소된 혈류 및 내피성 손상은 이러한 모델의 특징이며, 이는 또한 세인트 토마스(St. Tomas) 모델로도 알려져 있다.
처리
4개 그룹의 6-8마리 수컷 BALB/c 마우스를 각각 ISIS 482584 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg로 처리하고 3주간 일주일에 2회 피하 투여하였다 (주간 용량 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 80 mg/kg). 8마리 BALB/c 마우스의 대조군을 PBS로 처리하였고, 이를 피하로 3주간 일주일에 2회 투여하였다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS의 최종 투여 후 2일째에, 모든 그룹을 2.5%의 흡입성 이소플루란으로 투여하여 안락사시켰다. 마우스의 IVC를 좌측 신장 정맥 아래에서 복부 중선 절개로 노출하고, 비절개 박리(blunt dissection)로 복대동맥으로부터 분리하였다. 6-0 실크 타이 (Ethicon, UK)를 좌측 신장 정맥 바로 아래에 혈관 뒤에 두었고, 금속 4-0 봉합재 (Ethicon, UK)를 IVC에 걸쳐 세로로 위치시켜 실크 타이가 상부에 묶여 있도록 하였다. 금속 봉합재를 이후 제거하였다. 2개의 신경혈관 수술용 클립 (Braun Medical Inc, PA)을, 그것들을 제거한 후 각 20초째에 결찰 하에 두개의 별개의 위치에 두었다. 복강 내용물을 이후 교체하고, 복부를 닫았다. 24시간 후, IVC를 노출시키고 혈전 형성에 대해 확인하였다. 모든 형성된 혈전을 수집하고 24시간동안 10% 포르말린에서 고정시켰다.
혈전을 칭량하였고, 결과는 표 85에 밀리그램으로 제시된다. 결과에 의하여 나타난 바와 같이, 용량 증가된 ISIS 482584로의 처리는 상응 하는 혈전 중량의 감소를 초래하였다. 상기 결과는 PKK의 안티센스 억제가 혈전 형성을 억제하는데 유용하다는 것을 나타낸다.
표 85
협착증-유도된 IVC 혈전증 모델에서의 혈전 중량
SEQUENCE LISTING
<110> Isis Pharmaceuticals, Inc.
<120> MODULATION OF PREKALLIKREIN (PKK) EXPRESSION
<130> BIOL0172WO
<150> 61/871,175
<151> 2013-08-28
<160> 2247
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
agaacagctt gaagaccgtt catttttaag tgacaagaga ctcacctcca agaagcaatt 60
gtgttttcag aatgatttta ttcaagcaag caacttattt catttccttg tttgctacag 120
tttcctgtgg atgtctgact caactctatg aaaacgcctt cttcagaggt ggggatgtag 180
cttccatgta caccccaaat gcccaatact gccagatgag gtgcacattc cacccaaggt 240
gtttgctatt cagttttctt ccagcaagtt caatcaatga catggagaaa aggtttggtt 300
gcttcttgaa agatagtgtt acaggaaccc tgccaaaagt acatcgaaca ggtgcagttt 360
ctggacattc cttgaagcaa tgtggtcatc aaataagtgc ttgccatcga gacatttata 420
aaggagttga tatgagagga gtcaatttta atgtgtctaa ggttagcagt gttgaagaat 480
gccaaaaaag gtgcaccagt aacattcgct gccagttttt ttcatatgcc acgcaaacat 540
ttcacaaggc agagtaccgg aacaattgcc tattaaagta cagtcccgga ggaacaccta 600
ccgctataaa ggtgctgagt aacgtggaat ctggattctc actgaagccc tgtgcccttt 660
cagaaattgg ttgccacatg aacatcttcc agcatcttgc gttctcagat gtggatgttg 720
ccagggttct cactccagat gcttttgtgt gtcggaccat ctgcacctat caccccaact 780
gcctcttctt tacattctat acaaatgtat ggaaaatcga gtcacaaaga aatgtttgtc 840
ttcttaaaac atctgaaagt ggcacaccaa gttcctctac tcctcaagaa aacaccatat 900
ctggatatag ccttttaacc tgcaaaagaa ctttacctga accctgccat tctaaaattt 960
acccgggagt tgactttgga ggagaagaat tgaatgtgac ttttgttaaa ggagtgaatg 1020
tttgccaaga gacttgcaca aagatgattc gctgtcagtt tttcacttat tctttactcc 1080
cagaagactg taaggaagag aagtgtaagt gtttcttaag attatctatg gatggttctc 1140
caactaggat tgcgtatggg acacaaggga gctctggtta ctctttgaga ttgtgtaaca 1200
ctggggacaa ctctgtctgc acaacaaaaa caagcacacg cattgttgga ggaacaaact 1260
cttcttgggg agagtggccc tggcaggtga gcctgcaggt gaagctgaca gctcagaggc 1320
acctgtgtgg agggtcactc ataggacacc agtgggtcct cactgctgcc cactgctttg 1380
atgggcttcc cctgcaggat gtttggcgca tctatagtgg cattttaaat ctgtcagaca 1440
ttacaaaaga tacacctttc tcacaaataa aagagattat tattcaccaa aactataaag 1500
tctcagaagg gaatcatgat atcgccttga taaaactcca ggctcctttg aattacactg 1560
aattccaaaa accaatatgc ctaccttcca aaggtgacac aagcacaatt tataccaact 1620
gttgggtaac cggatggggc ttctcgaagg agaaaggtga aatccaaaat attctacaaa 1680
aggtaaatat tcctttggta acaaatgaag aatgccagaa aagatatcaa gattataaaa 1740
taacccaacg gatggtctgt gctggctata aagaaggggg aaaagatgct tgtaagggag 1800
attcaggtgg tcccttagtt tgcaaacaca atggaatgtg gcgtttggtg ggcatcacca 1860
gctggggtga aggctgtgcc cgcagggagc aacctggtgt ctacaccaaa gtcgctgagt 1920
acatggactg gattttagag aaaacacaga gcagtgatgg aaaagctcag atgcagtcac 1980
cagcatgaga agcagtccag agtctaggca atttttacaa cctgagttca agtcaaattc 2040
tgagcctggg gggtcctcat ctgcaaagca tggagagtgg catcttcttt gcatcctaag 2100
gacgaaaaac acagtgcact cagagctgct gaggacaatg tctggctgaa gcccgctttc 2160
agcacgccgt aaccaggggc tgacaatgcg aggtcgcaac tgagatctcc atgactgtgt 2220
gttgtgaaat aaaatggtga aagatcaaaa aa 2252
<210> 2
<211> 578
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atgctctctc tctctcctgc tgccttgtga agaaggtacc tgcttcccct tcaccttcca 60
ccataattct gaacacggat aggatgttca tggaatatgt tgacaggaca aaaagttgaa 120
actgttggca gaaacccaaa gtcaatattg aagccaagca aaatattgcc tgcagtgcca 180
cattagaaca gcttgaagac cgttcatttt taagtgacaa gagactcacc tccaagaagc 240
aattgtgttt tcagaatgat tttattcaag caagcaactt atttcatttc cttgtttgct 300
acagtttcct gtggatgtct gactcaactc tatgaaaacg ccttcttcag aggtggggat 360
gtagcttcca tgtacacccc aaatgcccaa tactgccaga tgaggtgcac attccaccca 420
aggtgtttgc tattcagttt tcttccagca agttcaatca atgacatgga gaaaaggttt 480
ggttgcttct tgaaagatag tgttacagga accctgccaa aagtacatcg aacaggtgca 540
gtttctggac attccttgaa gcaatgtggt catcaaat 578
<210> 3
<211> 681
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
ggaagccatt cactagtcag attgaccaga gattgttggt gggctgtctg ttggggtcta 60
tgcacaggat ttctgctgga gttctaagga caaaaagttg aaactgttgg cagaaaccca 120
aagtcaatat tgaagccaag caaaatattg cctgcagtgc cacattagaa cagcttgaag 180
accgttcatt tttaagtgac aagagactca cctccaagaa gcaattgtgt tttcagaatg 240
attttattca agcaagcaac ttatttcatt tccttgtttg ctacagtttc ctgtggatgt 300
ctgactcaac tctatgaaaa cgccttcttc agaggtgggg atgtagcttc catgtacacc 360
ccaaatgccc aatactgcca gatgaggtgc acattccacc caaggtgttt gctattcagt 420
tttcttccag caagttcaat caatgacatg gagaaaaggt ttggttgctt cttgaaagat 480
agtgttacag gaaccctgcc aaaagtacat cgaacaggtg cagtttctgg acattccttg 540
aagcaatgtg gtcatcaaat aagtgcttgc catcgagaca tttataaagg agttgatatg 600
agaggagtca attttaatgt gtctaaggtt agcagtgttg aagaatgcca aaaaaggtgc 660
accagtaaca ttcgctgcca g 681
<210> 4
<211> 2175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
agaacagctt gaagaccgtt catttttaag tgacaagaga ctcacctcca agaagcaatt 60
gtgttttcag tttcctgtga gggagttttc tctgtgtccc cacaaggcat gattctgggt 120
ctatggtgac ttaagagggc cacacaacaa tgagtattta attttcctca gatgtatggc 180
tacaataaac atctatagga tgtctgactc aactctatga aaacgccttc ttcagaggtg 240
gggatgtagc ttccatgtac accccaaatg cccaatactg ccagatgagg tgcacattcc 300
acccaaggtg tttgctattc agttttcttc cagcaagttc aatcaatgac atggagaaaa 360
ggtttggttg cttcttgaaa gatagtgtta caggaaccct gccaaaagta catcgaacag 420
gtgcagtttc tggacattcc ttgaagcaat gtggtcatca aataagtgct tgccatcgag 480
acatttataa aggagttgat atgagaggag tcaattttaa tgtatctaag gttagcagtg 540
ttgaagaatg ccaaaaaagg tgcaccaatg acattcgctg ccagtttttt tcatatgcca 600
cgcaaacatt tcacaaggca gagtaccgga acaattgcct attaaagtac agtcccggag 660
gaacacctac cgctataaag gtgctgagta acgtggaatc tggattctca ctgaagccct 720
gtgccctttc agaaattggt tgccaaatga acatcttcca gcatcttgcg ttctcagatg 780
tggatgttgc cagggttctc actccagatg cttttgtgtg tcggaccatc tgcacctatc 840
accccaactg cctcttcttt acattctata caaatgtatg gaaaatcgag tcacaaagaa 900
atgtttgtct tcttaaaaca tctgaaagtg gcacaccaag ttcctgtact cctcaagaaa 960
acaccatatc tggatatagc cttttaacct gcaaaagaac tttacctgaa ccctgccatt 1020
ctaaaattta cccgggagtt gactttggag gagaagaatt gaatgtgact tttgttaaag 1080
gagtgaatgt ttgccaagag acttgcacaa agatgattcg ctgtcagttt ttcacttatt 1140
ctttactccc agaagactgt aaggaagaga agtgtaagtg tttcttaaga ttatctatgg 1200
atggttctcc aactaggatt gcgtatggga cacaagggag ctctggttac tctttgagat 1260
tgtgtaacac tggggacaac tctgtctgca caacaaaaac aagcacacgc attgttggag 1320
gaacaaactc ttcttgggga gagtggccct ggcaggtgag cctgcaggtg aagctgacag 1380
ctcagaggca cctgtgtgga gggtcactca taggacacca gtgggtcctc actgctgccc 1440
actgctttga tgggcttccc ctgcaggatg tttggcgcat ctatagtggc attttaaatc 1500
tgtcagacat tacaaaagat acacctttct cacaaataaa agagattatt attcaccaaa 1560
actataaagt ctcagaaggg aatcatgata tcgccttgat aaaactccag gctcctttga 1620
attacactga attccaaaaa ccaatatgcc taccttccaa aggtgacaca agcacaattt 1680
ataccaactg ttgggtaacc ggatggggct tctcgaagga gaaagggaga ttcaggtggt 1740
cccttagttt gcaaacacaa cggaatgtgg cgtttggtgg gcatcaccag ctggggtgaa 1800
ggctgtgccc gcagggagca acctggtgtc tacaccaaag tcgctgagta catggactgg 1860
attttagaga aaacacagag cagtgatgga aaagctcaga tgcagtcacc agcatgagaa 1920
gcagtccaga gtctaggcaa tttttacaac ctgagttcaa gtcaaattct gagcctgggg 1980
ggtcctcatc tgcaaagcat ggagagtggc atcttctttg catcctaagg acgaaagaca 2040
cagtgcactc agagctgctg aggacaatgt ctggctgaag cccgctttca gcacgccgta 2100
accaggggct gacaatgcga ggtcgcaact gagatctcca tgactgtgtg ttgtgaaata 2160
aaatggtgaa agatc 2175
<210> 5
<211> 569
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
agtgccacat tagaacagct tgaagaccgt tcatttttaa gtgacaagag actcacctcc 60
aagaagcaat tgtgttttca gtttcctgtg gatgtctgac tcaactctat gaaaacgcct 120
tcttcagagg tggggatgta gcttccatgt acaccccaaa tgcccaatac tgccagatga 180
ggtgcacatt ccacccaagg tgtttgctat tcagttttct tccagcaagt tcaatcaatg 240
acatggagaa aaggtttggt tgcttcttga aagatagtgt tacaggaacc ctgccaaaag 300
tacatcgaac aggtgcagtt tctggacatt ccttgaagca atgtggtcat caaataagtg 360
cttgccatcg agacatttat aaaggagttg atatgagagg agtcaatttt aatgtgtcta 420
aggttagcag tgttgaagaa tgccaaaaaa ggtgcaccaa taacattcgc tgccagtttt 480
tttcatatgc cacgcaaaca tttcacaagg cagagtaccg gaacaattgc ctattaaagt 540
acagtcccgg aggaacacct accgctata 569
<210> 6
<211> 392
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (379)..(379)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 6
ttgaagaccg ttcattttta agtgacaaga gactcacctc caagaagcaa ttgtgttttc 60
agaatgattt tattcaagca agcaacttat ttcatttcct tgtttgctac agtttcctgt 120
ggatgtctga ctcaactcta tgaaaacgcc ttcttcagag gtggggatgt agcttccatg 180
tacaccccaa atgcccaata ctgccagatg aggtgcacat tccacccaag gtgtttgcta 240
ttcagttttc ttccagcaag ttcaatcaat gacatggagg gtttggttgc ttcttgaaag 300
atagtgttac aggaaccctg cctcaaataa gtgcttgcca tcgagacatt tatggagttg 360
atatgagagg agtcaattnt atgtgtctgg tt 392
<210> 7
<211> 802
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (760)..(760)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (775)..(775)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (796)..(796)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (800)..(800)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (802)..(802)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 7
gggtaatcct cttcagttac ttcaggtcat ctagatgtat acgtgcaggc ctgggcccag 60
aggcgacatt cctgtcttct tatattaata agaaaaagaa aacgaaatag tggttgccac 120
atgaacatct tccagcatct tgcgttctca gatgtggatg ttgccagggc tctcactcca 180
gatgcttttg tgtgtcggac catctgcacc tatcacccca actgcctctt ctttacattc 240
tatacaaatg tatggaaaat cgagtcacaa aggcgagtat gcatggaaaa tcgcatcaca 300
aaggcgagta tgcatgggga gcacttgctg ctgtactttc atcactttta tagtctgagt 360
tcttaaaagt ttcgttcatt tccctcaaaa cacttgaacc tgcagtttca gtaggtactg 420
ttctgccagg tgcagattag ttaagagatt agcagacttc tctgcctatc ttctcttact 480
ttaaaacaaa tgttaccatt gaatcaagga agcaatagcc atgagaaaaa agaaggatct 540
gacgcctttg aatgaagatt caaaacatga tcttcatgtt ttgtattagc ttggagtaaa 600
atccacttgc tggcaatata gcccttaagc ttgttgcctc ttctctttgt ttcagaaact 660
agagccctgt ttattctgat caaggctctg gcccactgtc tttatctcag ataacccacc 720
ctcttctgca cacagcatgg agctaagaga aggtgtctan gtatgtatat catcngcagc 780
ataaatccca gaattngtcn tn 802
<210> 8
<211> 2058
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
tcacctccaa gaagcaattg tgttttcaga atgattttat tcaagcaagc aacttatttc 60
atttccttgt ttgctacagt ttcctgtgga tgtctgactc aactctatga aaacgccttc 120
ttcagaggtg gggatgtagc ttccatgtac accccaaatg cccaatactg ccagatgagg 180
tgcacattcc acccaaggtg tttgctattc agttttcttc cagcaagttc aatcaatgac 240
atggagaaaa ggtttggttg cttcttgaaa gatagtgtta caggaaccct gccaaaagta 300
catcgaacag gtgcagtttc tggacattcc ttgaagcaat gtggtcatca aataagtgct 360
tgccatcgag acatttataa aggagttgat atgagaggag tcaattttaa tgtgtctaag 420
gttagcagtg ttgaagaatg ccaaaaaagg tgcaccaata acattcgctg ccagtttttt 480
tcatatgcca cgcaaacatt tcacaaggca gagtaccgga acaattgcct attaaagtac 540
agtcccggag gaacacctac cgctataaag gtgctgagta acgtggaatc tggattctca 600
ctgaagccct gtgccctttc agaaattggt tgccacatga acatcttcca gcatcttgcg 660
ttctcagatg tggatgttgc cagggttctc actccagatg cttttgtgtg tcggaccatc 720
tgcacctatc accccaactg cctcttcttt acattctata caaatgtatg gaaaatcgag 780
tcacaaaggc gagtatgcat ggaaaatcgc atcacaaaga aatgtttgtc ttcttaaaac 840
atctgaaagt ggcacaccaa gttcctctac tcctcaagaa aacaccatat ctggatatag 900
ccttttaacc tgcaaaagaa ctttacctga accctgccat tctaaaattt acccgggagt 960
tgactttgga ggagaagaat tgaatgtgac ttttgttaaa ggagtgaatg tttgccaaga 1020
gacttgcaca aagatgattc gctgtcagtt tttcacttat tctttactcc cagaagactg 1080
taaggaagag aagtgtaagt gtttcttaag attatctatg gatggttctc caactaggat 1140
tgcgtatggg acacaaggga gctctggtta ctctttgaga ttgtgtaaca ctggggacaa 1200
ctctgtctgc acaacaaaaa caagcacacg cattgttgga ggaacaaact cttcttgggg 1260
agagtggccc tggcaggtga gcctgcaggt gaagctgaca gctcagaggc acctgtgtgg 1320
agggtcactc ataggacacc agtgggtcct cactgctgcc cactgctttg atgggcttcc 1380
cctgcaggat gtttggcgca tctatagtgg cattttaaat ctgtcagaca ttacaaaaga 1440
tacacctttc tcacaaataa aagagattat tattcaccaa aactataaag tctcagaagg 1500
gaatcatgat atcgccttga taaaactcca ggctcctttg aattacactg aattccaaaa 1560
accaatatgc ctaccttcca aaggtgacac aagcacaatt tataccaact gttgggtaac 1620
cggatggggc ttctcgaagg agaaaggtga aatccaaaat attctacaaa aggtaaatat 1680
tcctttggta acaaatgaag aatgccagaa aagatatcaa gattataaaa taacccaacg 1740
gatggtctgt gctggctata aagaaggggg aaaagatgct tgtaagggag attcaggtgg 1800
tcccttagtt tgcaaacaca atggaatgtg gcgtttggtg ggcatcacca gctggggtga 1860
aggctgtgcc cgcagggagc aacctggtgt ctacaccaaa gtcgctgagt acatggactg 1920
gattttagag aaaacacaga gcagtgatgg aaaagctcag atgcagtcac cagcatgaga 1980
agcagtccag agtctaggca atttttacaa cctgagttca agtcaaattc tgagcctggg 2040
gggtcctcat ctgcaaag 2058
<210> 9
<211> 577
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
gttaccattc taaaatttac ccgggagttg actttggagg agaagaattg aatgtgactt 60
ttgttaaagg agtgaatgtt tgccaagaga cttgcacaaa gatgattcgc tgtcagtttt 120
tcacttattc tttactccca gaagactgta aggaagagaa gtaaaggaaa ttttattttt 180
caaagacagt tgacatgacc atttcatatt ctctttcccc ctgtgaaggc ttactctttc 240
tactgttcat ttcatctagg tgtaagtgtt tcttaagatt atctatggat ggttctccaa 300
ctaggattgc gtatgggaca caagggagct ctggttactc tttgagattg tgtaacactg 360
gggacaactc tggtgagtaa cctcactttt tcgtggacct gtcagggatg tctgtcatgt 420
tgatagtttg cttagtctta aggaattatg tgtcttgttc tccttggtta gaagggactt 480
tgattcactt ctaattccaa ccattagcgt caacgctctc ttttcagtct gcacaacaaa 540
aacaagcaca cgcattgttg gaggaacaaa ctcttct 577
<210> 10
<211> 37000
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 10
agagcctctg cctagatttc acaggatgtg tggaaacacc tggctgtcca ggcagaagcc 60
tgctgcaggg acccagccct catggagaac ctctattagg gcagtgcaga ggtgaactgt 120
ggggttggag cccacacaca gagaccccac tggagcactg cccagtggag ctgtgaaaag 180
agttccccca tcttccagat gccagaatgg tagatccact gactggaaag ttgcaggcac 240
tcagtgccgg cccatgaagg cagccgtagg ggctgtaccc tgcaaagcca cagggacaga 300
gctgcccaag gccttaacag cccacacctt gcatcagcat gccctgggtg tgagacaggg 360
gctccaagga gattattttg gagctttaaa atttaatgac ttccctgcta ggttttgcat 420
atgcttggga cctgtggccc ctttattttg gccaatttct cccatttgga atgggaacat 480
ttacccaatt cctgtaccca cattgtgttt tggaagtaac taacttgttt tttattttaa 540
aggctcattg agggaaggga cttgccttgt ctcaaatgag actttggact cggacttttg 600
ggttactgtg gaatgagtta agactttggg ggactgttgg aaagacatca ttggttttga 660
aatctgaaaa ggacatgaga tttgggaaag gccaggggaa gaatgatatg gtttggctct 720
gtgtcctcat ccaaatctcg tcttgaattg taatccccac atgggattac atgggagggg 780
cctggtgaga ggtgattgga tcatggaggt ggtttcccct gtgctgtgat ctcatgatag 840
tgagggattt aaaagtgaca gtttcccctg cacatacaca ctctctctct cgtatcacct 900
tgtgaagaag gtgtctgctt cccctctgcc ttccatcgtg attataagtt tcctgaggcc 960
tccccagcca tgggtaactg tgagtcagtt aaacctcttt tgtttataaa ttacccagtc 1020
tcaggtagta tctttacagc agtgtgaaac tggactaata catctgggaa attctttttg 1080
tctccttcct ttctgaagga cagctttgcc tgatattata ttcttggttg ccaggttttg 1140
tactttcaat actttgaata tatcatccca ctctctcttg gcctacatga tttctgctga 1200
gaaatccacc aataatctta tgaagcttcc cttgtatgtg aagaattgct tttctcttgc 1260
ttctttgaaa attctctctt tgtcatggtg aggatttctt tttttttttt ttttttttag 1320
atggagtcta gctctgttgt ccaggctgga gtgcagtgtg cagtggcgca atctcggctc 1380
actgcaagct ccgtctcctg ggttcacacc attttcctgt ctcagcctct ggagtagctg 1440
agactacagg tgcccaccac cacgcctggc taaatttttt ttgtattttt agtagagatg 1500
gggtttcact gtgttagcca ggatggtctc gatctcctga cctcatgatc cacccatctt 1560
ggcctcccaa agtgctggga ttacaggcat gagccactgc acctggccga ggatctcttt 1620
atatttaatc tatttggagt tcttttgggc ttcataaatc tggatgttta tttcatttat 1680
gtctccaaat tttgagagtt ttctattctt atttttttaa ataagtttct gcaactttct 1740
ctttctctac ttcttctgga actcttctaa tgcatattaa ttttcttaac agtgtcctat 1800
aagtcttgtc agctttctgc aatttttatc attcctttta ttactctgac tgggtaattt 1860
caaatgacct gtatctgagc atgctgattc tttctcctgc ttgatctagt ctgctgctga 1920
agctgtttgt gaattttttc aattcagtca ttttgttctt tagctccaga atttctgttt 1980
cattcttttt tatggttcct atctatcttt ttgttgaact tctaattttg ctcatgtatt 2040
gttttcctga ttttgtttac tgtctatcta tattgttttg tagcttattg agctttctta 2100
aggcaattat ttttagctct tgtcatgcag taaagatctc catttcttta gggtcacctc 2160
ctgctgcttt atttccttcc tttggtggtt tcttgtttcc ccgattattt gtgatcagtg 2220
tggccttgca ctgaagtagg cacctatttc agtctttaca tactagcttc agcagagaaa 2280
gccattcact agtcagattg accagagatt gttggtgggc tgtctgttgg ggtctatgca 2340
caggatttct gctggagttc taaggtggga agggctggat tctgggttca ttcactgtgg 2400
ttgtctgtat tctgtgcaca aggactggct tgaagcatgg atccttgggg gctgacttgg 2460
cactgaaatg agccttaagc ctgcgtctgc aggggccagc ctaacatggg gatcacctgg 2520
cacctgagtt catggggata ggcctgttcc tgagtttatt caggctgtcc tgggaacaag 2580
gtccactggg gtgagcccag catctgggtc cacatggccc agcatggagc caagatctct 2640
ggaggctgac ctggtgctgg atctgcaggg gatggcctgg attctaggcc catgggtgcc 2700
aacttggagc ctggggttgc tggggctaac gtggaggcta gatagagtct tgggggccag 2760
gctagagctg gagcaggcct gaagtctagg ttttgtgtgg ccatcttgga gcctgaagcc 2820
ccaggggctg acctggtctg gggtgagcat ggggctgagg ccacagaggc tggtctggcc 2880
tgtggcaggc ctgaatcctg gtgctggggt ttactggagt gggcttggtg cttgggatct 2940
gtggtgaagt taggttctat cttaactgtc cctcctccat gcaagagggc atctctctcc 3000
atactgtgct gcccaggctt gaaggtgaga tgacaccggt aatgtgaaat tgtccttcct 3060
atacacttct atgtgtcttt tcttatttct gtgctgcaac caggtggcat aacctctcac 3120
ctgattcctt agctctagtg aagttatttt cgtgcatgga tacttgttcg aattgatgtt 3180
tctgcaaggg atgagcgcta gaaactcctg ttctgacaaa ctcctattcc tattcttgct 3240
gacatcactc cctgaaatag ttaatatact taacagctga acacggatag gatgttcatg 3300
gaatatgttg acaggacaaa aagttgaaac tgttggcaga aacccaaagt caatattgaa 3360
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tttaaatggg ctttaatatt ttcagaggtt ttctttactt agggattttt ggactgacat 3720
tattgccatt atttattaat tttgtttttg cccaaatcaa gaggtttcat aattgtttac 3780
tctctctcta ccaattccct ttccaacatt actagccaca gagttggcca atgaacaata 3840
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ctccctagac acaaatgtac caaaaaaaaa cccttgtttt ctataccagt aattgtgtgc 3960
tttgtcttgc aattcagaca tttacaagaa aatctaaatc accttaaatt aagatttatg 4020
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tcaagcaagc aacttatttc atttccttgt ttgctacagt ttcctgtggt aagtgaatta 4140
tctataaaac atggaattca ggctaagaca ggagtagcca agcaagtggc accacccctg 4200
gagaaagcta ttgaacatac agcttcgggg gtggagattg tccctgatga ttcaggacac 4260
gtgtctattt aatgttccac aacaaggacc acttgtcagg tatattgctg tagacatatg 4320
ttgcagacca gaggaaggag ctcagaagta ggaatgtctt gggacttgtg ttaacaaaaa 4380
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tatttttatt atcaacagta aaaaattaaa ctttatctga aaattcaaaa gagtgctagg 4500
cattttatag tgtctgggtc caatccaagt atctgttagg aacaccatac atagttttac 4560
tctggaccgc tagggaacca tttcaaaaat gaaagtaact ggtttaaatt taacttagca 4620
aaccatgcat ttggatagtt ctaggtgaat agctttcaac accagattta gatctcattt 4680
ctctattaat ttcattaatt tttggagaat aaaaatgatt ctggacattt cattaatcat 4740
tacagaggga gttttctctg tgtccccaca aggcatgatt ctgggtctat ggtgacttaa 4800
gagggccaca caacaatgag tatttaattt tcctcagatg tatggctaca ataaacatct 4860
ataggtaagg tttacattca taaagagacc tttttttttc caggaaaaaa gacttttatt 4920
ccccctaaat cacaactccc ctgtgtctgt ccctcaaccc tgatttctct tctaaaccgt 4980
aatttacaaa cccatgtgca aacccactga aaggtgagaa ggagcataag ccagagacac 5040
tgggaaccac agccaactac agggggtttt tcattttttt gttttgtttt gttttttggc 5100
aaaataaatc atgattatgg ctaggaaaat cagggatgta agtaagcaaa aatttagaaa 5160
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atatattttg gagcttgcta ttcttctctt tttatggtat ttttgtgtgc acattcttat 5400
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attttagtag ataatttatg taaaaattat tatataggta ataaaagagt caacttctat 7440
gcataaatgt tcataagatg actttaaata gcatgctgta ttgtttgaca gttgtcagac 7500
ccgtgaagtt gtaatgacta ttaggataaa taaaacagga atgtcaaaac agatgcattt 7560
ctattaaaat ggttacactt tcccccaaaa tcaactttta aatcacaggg tgtatgactc 7620
aactgtataa aaataccttc ttcagaggtg gggatctagc tgccatctac accccagatg 7680
cccagtactg tcagaagatg tgcacttttc accccaggtg cctgctgttc agctttctcg 7740
ccgtgactcc acccaaagag acaaataaac ggtaagatgt gatggtttgt cattgccagg 7800
ttagatgtta cttaaactgc ttccagttat atgccaaaat agtgccatgt ttctcagagt 7860
gttcaaagac tctttgcatc agaagctcct aggctgggtc ttttcaatgc agacccaaag 7920
tactgaaccc agagacagac tctaaacagc cacaacactt gttcacagtg ataggaggta 7980
gtgatgctac agccaaggcc tgaagacaga gcatgtgaca agaaagggtc cttcctcaca 8040
ctgcaatact tagccttttt tcactttcaa catgttattc tgtccccaca tgtacatctg 8100
ttatgtatat aaatgttatt agctgggtta tgcatatgag ggagaacctg agggtttttt 8160
ttctttctga gattatatgg cttcccttaa tattaaaaat actaagtcca tccattttcc 8220
tacaattttt gtgatttcat ttctcttcag cgcataatag cattgcatta catattttct 8280
gttttattca tttgtgtatt aattaattta ttataaatgc tgcaaataaa acaatcacag 8340
aaccaaatta accagactca gagactgtgc aactcagtga acttctatcc agttacagta 8400
attgtttgaa aaggaagcca gggaatgtca caatgcactt gatactttca ctatcaaatt 8460
tatattttaa tcatatatat tgctttctaa taaatggtga caatttcacc tgcatagaga 8520
aatatattta attgctttac tagctaccat atttataggg agcaaagttg agaaagtata 8580
agccaggaat tttgttgata ataaatttga gacccagtag gcaagtctca atagtgcctg 8640
cagtggacca gtttacactt ttagaatatg cattttctct ctctctctct ctctccctct 8700
ctctctctcc ctctctctct ctccctctct ctctctctct ctctctctct ctctctctgt 8760
gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtat gtgtgtgtgt tttattaggt ggtaattttg 8820
gcaagaacaa ttattaaaaa tatatttgga aattttacct taattttctt tcatttgatc 8880
aagagccaaa tgtaaatttt tgcttctttt tccatacaca taactttcat cttcaactat 8940
gtgaatttaa gaattagaat tttaaaactc attctctgat ccctacatgc taatctgtac 9000
caaaaaaaac ccaaacaaac aaacaaacaa acaaaaaaac ccagaccata tgtgagattt 9060
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cgttgatatt gaagacagaa aaagcctccc attacatgga cactaccggg aatcaataca 9180
ccagatgaac atcacatgca gacctaactc atagctgagt cagttttttt aaaagtaaat 9240
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cgtaagttta aagtcagctt gtgtaagtta acaagatcct ttgtcaaagc aaactaagta 9360
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cagaccatct taaaggctta ggataaagaa ggcattttta taagatgaca gggactgtta 10860
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gaactacatc aagatcaatc cataaactaa cttgctgtat attgcttgat gaagtgtcta 11160
attactgtga ccaacgacaa cattttaaaa aatagaacta ttgtgacttc cccaaagctg 11220
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acgtaagagc ttaatttggc ttaatttctg ttaaaagaat caactatttt caatatataa 12120
gataaattcc agtaaaagga tgcttaaata gaattgaaga aacctttaaa aactggtgtg 12180
ctagcacatg gctatcatct cagtaccagg gaagcagagg caaagaacat tttaagttca 12240
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ctgagtaaga acattaaggg aagaaaggac agacacacag acccatgtgc agggaagctg 12360
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cttggagtag aaggtgaagt tgctggtcat tgtgcacact ggtcaattgc tcctaaacac 12540
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gtgtttgata atttagacat gcaaaaaaca ttttaattcc tgtacttacc agggaagtca 13320
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attgtgggag gaacaaacgc ttctttaggg gagtggccat ggcaggtcag cctgcaagtg 21300
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acctagtgct aacctttttg actagacaga taggtatctg cctgtctctg tctcctggta 21600
catccttagc cctagttctg ggttggggat ctgaacttga atcctcaggt ttgagaacca 21660
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agtttcaaag tccttgccta gaaaatatta taattttaaa ttcagcctgt atatccttta 21780
cgtggttaat ttaaaattca aaggaaaggt aggtagattt ttaagcaaca aaataccttt 21840
aattcctgct ggggcttatt ttaatcagta cagctacatg aaggctcgga taatgagagc 21900
aactgttttt ggggttggta gactgaacct gattctccca aaggttcttc aaaaggcaca 21960
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<210> 14
<211> 2513
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<400> 14
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ccacagaaaa gagcattgca tcagggtcca ccgtgattac attgatgact gaattcctag 3000
agcccatgct tgaatcctca gatcagtggg gccacgatct tatgattgag gactgcctta 3060
acatgttgat attgaaatga acctgaaaac tgagcctcca gtggccatgt taacgaactc 3120
aagcccgtgg gcatgggttt gttcctgaat ctacaatcgc tgtcctggaa atgagccctg 3180
gaaatgggac aatctggtgg ctggcctgag gtatcatcct ggagcctggg tctgcagggt 3240
cagcctgata actgggattt cctggaatgg acttgtttac atctgtcttt attcataggg 3300
aacacatcgc cattctgtgc tgcccaggct tagtagcagg gttttatggt taaagtgaag 3360
gatcgaacac tcttcaatgc ctattcacta tgtccacagt ttcaccgggg gctgtaacct 3420
atcatctggc tttcttaaca cttggaaagg catggggaat tgttcccatg gattcttctg 3480
caaagggatg cgtggtggag attccaattt tgtcatggtg tttacatgac tttctggaat 3540
cggtaacata ttaagtactt gaacctggac tggaaggtcc atggactgta ttgacaggtc 3600
aaacagaaga cactgatgcc agaagcccag tgtcaacact ggagccaagc agagaccaac 3660
ctcagtgcca tattcggaga gcttgaagac tagcttcatg tgaagactcc ttctcctcca 3720
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gtcttaggaa tttatttttt taaaaaagta taactatatc tgcatgaaaa agtctattgg 3840
tgtaatgcac taatttcctg agggtttaga aaatctacaa ggaattgttt ttctttgtac 3900
agctatatta atgtaaaata ttttaaagcc aaggataagc ttttgattct tttcaaagat 3960
gctctttatg tgggggttgt gggtgatatt attgtactca ttcataataa ttttgcataa 4020
atctagaaat ttaataagtg tttaattatt tgtatcaact ctctttacaa aattaataga 4080
aataattctt caaaattaac aataaataca ctaatacaca ctaattgtag tctagaggtc 4140
tcaatttgta tcttggggag catgataaat attttaattt tctatatcca aaatgtcccc 4200
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caaaaaggtg aagtgtacat taaattaaat tgtctattaa atacatggta aacatgatct 4320
caacctagta gtagctaaat ttattttttt ctttcaaagg atgattttat tcaaacaagt 4380
gggttatttt gtttccttgt tcgctacagt ttcctgtggt aagtattagc ctgggagttc 4440
aaattaagtt agtgtgtgaa actataccac tcctggagaa agcctttaaa agctttgggg 4500
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acagaacggg gtgggggggg aacttagaag cttcaatgct tctgctagca gaaatttctg 4620
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agccctctaa ataaaaactc tacctgaaaa tcggaaagaa tatcagatat tgcataatga 4740
ttgagtccaa tccaagcttc tgattagtat atggtatttt taatataagg catagagagc 4800
catttctgaa ctgaaaacac ctgctttgga tttaatgagt gtagtaaccc tttggtagtg 4860
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cagaatgtga gcatggccct ggacaccccc ttctcaatag tcattataga gtgagatttc 4980
cctgggcata tcatagtatt ccgatcaaag ctgactttgt ctagccacac ctcaagggct 5040
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gcttgctttt ctttagtctt tcttattttt ctgcatgaat ctgttgtata aaagtgttat 5400
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cctttgctat ttatagctaa tgttaacaca aacaagcact tttgtcattc gttcttcttc 5520
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tagtgtgcat cttgagatga aggcagcatc acacaataga gtaaatcaac gctgacacac 6060
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catgggtttc tgaactgtta aactcattta tattcaaact gctctgattg attttctttt 6180
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gtttaaccca gtgttctgag tctgagactc ttacattttg tttttttaac ataaaatgta 6300
tttaatattg acatatcatt tctaagagat tatattgtta attcagaaaa agaatgtgtt 6360
atctacattc ttaaaatatc ataaagattt agacaatgat ttctttttta gaaagttatc 6420
taaattatca ctaatatgaa atatcaggtg gaatatcgtg tatttgtttt tctagtttag 6480
aaagaattaa tctgtagctt gtatgtattg actttgtgaa tgatgatagt ttttaaatgt 6540
ttttaattga cactaggatt ataccacccc tttcctccct ctagtttctc ctaggaacac 6600
ttccttgagc ttctcccatg ttcccctcac tctgaagctg attgcctctc ttttcattta 6660
gtattaatgc tacatatgta catatgtaca cagagatgta tgaatgcaac ttgttgagtc 6720
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gggctcagct ctggaaaagg ttaattctct ttctccaaaa ggtcattagc tgcctatagt 6840
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ttgccatcgt tctggtccct tctgggaggg actgtttcac agcaaacttc ctgatattct 6960
ggctatcatt acctttctgt gttctctttc atgatatccc tcgagccata ggtttgggat 7020
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ggacaacatg tggaggctca gttttctctc tgccactcac ctagagtttt gagttaagat 7740
gcttcattta tctatggaat ttttcctttt ctttcttttt gattatgtac atttttaata 7800
tgactaaata actcagtcat ggtccatgga cctgcagttt attgaaagac atcattatag 7860
atcaattagg tcatacagac tctgtgcaaa caaggctgtc attgttctaa tcattactgc 7920
tcaccatcgt tatcattgct gccatcatca actgaggagg ataatccatt ctccagttag 7980
aatgtttcga ctcattcatt ctcattgact gagtcacgtg ttagtttacc aacactcaac 8040
tgcaggatag aaacttctag gctgccactc gatgatggtt tgtgattttg tatgtgtctg 8100
tgcaatggga tagtgaggga gtctctgctc aataattatg agatgctaac acattaaaaa 8160
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tctccatata agtagaacat agaaactctt aactttccgg ttcttattga aaaacgtatt 8460
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taaaatgatt tgaactgaat cttttcaggg aaatccgaat tcttcaatgg atttaaagac 8640
agttctctaa tgatatatgg ggtgcaggat acccacataa tggagttgtg agtcagcaca 8700
agcagtgtat cttattttca agttagctta ctttcatttt tgtaataatt tgaaaattat 8760
ttagcctttc cccattatat tgaaaataga gtcttttctc atgcaatata ttctgattat 8820
gacttcccct cttcttcccc ttccagttcc acccccacct cccatcttct cctggtctaa 8880
tccctttctg cctctcatta gataagaaca aaacttctaa gagatagcaa tcagacacaa 8940
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aatactcagc tgaaagctat aaaatatatg tagaggaccc tgtgcagacc tgtctaggcc 9120
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ccctcagctc tgaggggagg gatttgatgg agacacacca tcagagctat gtgtcctaag 9300
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tctctctctc tctgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtaat gtctgaatgt 9420
gggtctctac aaatacaatt ttattaagaa atgagctagt aggaaatcag tactcaatat 9480
ttattatttt atttaagtaa ggctgggtaa acagcatcat gggacagcac ctgctgtgct 9540
ggaaaaaagg acagaaaagg attgtgagtc aggaaggatg agtttatgtc cgaggatatt 9600
tattcactgt gtggtactaa tgacatctga actctgagac tcagttattg acttccttca 9660
tggaaaaaaa aaaggaaaaa acaaaaaaaa agaaatgcaa ataatagtcc tgacctcaag 9720
tcgcccttaa agcgctgagg aatctaggga gattgttgtc ctaaaagcgt tttgaaaaaa 9780
tgctgtattt ccatttttaa ggtgagatgt ttccccagcc tgttagacag caggcagaaa 9840
aaatatattt taacagatac tttatgtaaa attatatagg caataaaaat tttattgcat 9900
aaatttattc aattttatgc ataaatgtcc ataggatgac tttatttatt tttttttttt 9960
acgccccgcg ggggcccata ggatgacttt aaatagcgtg ctgtattgtt taaacagttg 10020
tcatatgttt cattctacct gtgtggttgt atatatcttt gggtagtcat tgggataaat 10080
aaaaaggaaa aacaacatag atgtatttct actaaaatgg ttacactttc tccggaatca 10140
acttttatat cacagggtgt ctgtcacaac tgtatgcaaa taccttcttc agaggtgggg 10200
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gatcaatagt caaatgtaaa tttttgcctt ccattttcat acacattact tttatcttcg 11520
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tatttataaa aataatcacc attttagaaa acgtagaagt ttcagacagg agaatcattg 11880
gttttaaaat cagcttgtgt aagttaacaa gatcttttct caaaatagac taaataaaag 11940
ctggcagtgg aatgggaaga acgaggctgt tgagtgatta gcacttgatg aacatatctg 12000
aagcccaggc tttcctcctc agtcccacat aaaccaaaac caaaaccgat tatcttctgg 12060
aaagaggagc tatgaaataa tcctcaactc tgggatgtgg gtggccttct gcactcgaag 12120
catgaacact aagaaaacca acgattgtag atagtatgaa cttgtcttaa gaatgtcctt 12180
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caaaatgctg tataatttct taatgtgtat ttgtcgtttt attccccttt taaaatgtga 12300
ttttttttta aaccaggttt gggtgcttca tgaaagagag cattacaggg actttgccaa 12360
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gtggtaagat gtggattttt tttccaacta aatttatgtt actagcactc aaactcagag 12480
tagtttttgc tgaaagtcta tactatgatg gacttttaga agagaacacc gagaaagata 12540
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tttcttttct ctatgtgtcc ccaccaggct gtgccattca gatggcttaa atatattaac 17160
tatttaattt taatattccc cttttctagt ttttggaaac ttgtctatag gagatagggc 17220
tctttattca acagtgttcc cttttgtata ctgcgcttat cttagactgc accctgcagc 17280
tatagccaga tgccagagga ctgggaaaca ggcaatttaa aactcaggat gctgactgct 17340
gcaaatacca attgtcataa tcaccttagt ttctatgttg aaaagcaagc aaactccaca 17400
tcgtgtcact gagaaatgtt caccactgag ttcacaggtt gccccatgga tattttccag 17460
cactttgcct ttgcagacct gaatgtaagc catgtcgtca cccccgatgc cttcgtgtgt 17520
cgcaccgttt gcaccttcca tcccaactgc ctcttcttca cattctacac gaatgagtgg 17580
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ccttaaggtt atccacggat ggctctccaa ctaggatcac ctatgaggca caggggagct 20160
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tatttgttga gacagggttg ttcactgagt ctagtgctaa cccttttgac tagactggct 21060
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000
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<211> 2353
<212> DNA
<213> Macaca mulatta
<400> 17
ggaagccgtt cactagtcag attgaccaga gattatgggt gggctgtctg ttggggtcta 60
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<223> n is a, c, g, or t
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ttaatttttc catgataaat tgctagtctc ttcccactac agtgtctctc aaaaatggga 27000
cagcaacatt ctttgtgttt tcacttgcag taagtaagca tgatacaatt acataaatgt 27060
acacttctca gtttgttaaa tagaatcttc agagattcac gtctgccgct attggtgatg 27120
aaaaatgacc cgtaggagga attaggtagg agaaaatatg tcctatgtag tatttccttc 27180
ccagttctct ttgaaagaga gtgataggaa aaaggaacaa tattgaagga aggccttccc 27240
agtttcaaat aggttttatt tttctctcct aggcttccct taccggatgt ttggcgcatt 27300
tatagtggca ttttaaatct gtcagacatt acaaaagaaa cacctttctc acaaataaaa 27360
gagatcatta ttcaccaaaa ctatagaatc tcagaaggga atcatgatat cgccttaata 27420
aaactccagg ctcctttgaa ttacactggt atgtagcgta tgtaagaagg cggatagcag 27480
aattgtgctg gatgatattt tcatatcagt ttggacaaga gggcagatct agagagactg 27540
ttgttatttt ctgaccggtg gagttgaggg aaaggtgagg gttgcatggg aagtgaagat 27600
cccacgactt gccatgaaat ctcttctacg taaagagcaa gaaacgtgaa ttagttcttt 27660
cagggaggag cacagccgcg cgcaggtgat ggaaataatg gacggaggag atgtctgtgc 27720
cgtctgagag gcaccgggct tcttttgaca agagtagcag aactgtcatt gctttgggct 27780
tagggatatt agaatgtgtg aggaccagtg ggactagata catatttcca ggtataattt 27840
gggtaggaaa gagactgatg ccgaaagaag ccctggaaag gccagaacat cgtgatcaga 27900
ggtgttgcct ttggaggttc attgctgcca ggagctgaat acccactgta tccaataaca 27960
ttaatggcca ggcatggtgg ctcacccctg taatccccac actttgggat gcccaggtgg 28020
gaggattgct tgaggtcagg agtttgagat cagcctgggc aacacagtga gaccctgtct 28080
ctacataaaa ttacaaaaaa aacaattaac tgggtgtggt ggtgtgcacc tgtagtccaa 28140
gctagtcagg aggctgagac aagaggatca tgtcagccca ggaggtcaag gctgtagtga 28200
gccaagatag tgccactgca cacaattatg tgaccttggg caagttgctt tacctctttg 28260
cacctcttaa tttcctcatc tgtaaaatga ggatgataat ttcttcctgg gtttgttgta 28320
ataatcaata cattaaagca cttcatgtct ggaacagtga agacacctgc tatgactatt 28380
aaggatagca tacacggaat aagacgcagg aacttctaaa tgcttttgac cgtagattta 28440
ggttctgagt tttaagaatg taactcagga aattgtaaca ccaaaaaggt catgtgaaaa 28500
atggtggtga caaattttct tgaatcaata gccttagaag ttgggcagaa agcaaaaaag 28560
ttattcttgg tgctactcta tagaaagaga agacagaaaa agaaaaagat gtatttttaa 28620
agtctatatc cataacttta tttgaccaaa ctctaattta aaaattatgt ttcagaattc 28680
caaaaaccaa tatgcctacc ttccaaaggt gacacaaaca caatttatac caactgttgg 28740
gtaactggat ggggcttctc gaaggaaaaa ggtacagcat gatgctttaa atattgcttc 28800
tagagtaagt cttacatgtt gagatgcatg gagtgggtcg ttttaatcgg cttctctctg 28860
aaattatatc gaaccccttt atctttccta cctatttatt ccccaatatt tattcagtta 28920
ttcttaaaaa acgtattttt gctttggctt gaaaaaaaaa ttttagggag aattttaagc 28980
atcttacttc attctaaaga tcgtttgctt gacttcgcat gaaagattgt ccccatctaa 29040
ggctgacgag cccgtgcaag accatctggt cctcagtgtt agcagcattc ccatctccca 29100
ataccatgtt ctcccttgat gctaatggcc gggagcacag gcaggcgtgt cgcctctctc 29160
tgtggccagt tcttcatctt cttcttccag gcacccttcc tgcaatctga ggaagcctag 29220
gaaccacttc tctaacaatg cttttaaatg cttaaataaa atacacagga ttacaaaaga 29280
aaccaagtga agtgcaagac agttctcaaa atactttcaa aaagtactac aataatatat 29340
atgcctcttt attaatcctc tacatagcga gttattctaa taccaaacct acttttgaaa 29400
tagtggtgag cataaatggc attttcactt atctgccaca acagaaaagg gatatgaaaa 29460
tatctgtaat ctctgttgat ggcaaagtca taggtgccac tgatactgct gtgtttgttg 29520
tctgcattcg taatcgaagg gagtggtagg cttcatctgg aggtttgtga aaacaaagac 29580
tttttttcta cacaaattta taagccatgt gaattctttc tgaggacctt aggtttgcaa 29640
ttcctacttg tgggtatctg gagtgttcca atcgtccttg aactttttaa aaaacagacc 29700
agtctccctt tccaaaatta tgttcctgat agacactatg gagaataata tctgtgtcat 29760
tctttacaga agaaggtagc ttgccaaact ctctccatct ttcccgattc agtccttagt 29820
tcaagtgatt cacattttta gattttttac tggtaatctg agacaagaag aaattaaaag 29880
taatcttcac taagcaacga aagctcccaa cactgtcctc cccatgagag atgctcgctt 29940
gcatttactc agaaacaaaa gaccccaaga cccctctgtc gcgaaagctc ggagggcttt 30000
tcagaaacga tagggctttc aattataatt tggaatatat gaaacaaaaa aatgaaaagt 30060
gagaacttcc aggctttgga tttttgtaga tgataaatat aaaatgggat ttctggggga 30120
ctgttaccga gatgagggga tggaagaaga cacggaagca aggtctctgg tcagcccagg 30180
gtgctgggct tgtcccaaca ccacacaggt aataagagga cagtgcaggg ctccgtgtct 30240
ctctctctct ctctctctct gtgtgtgtgt gtgtgtgtaa cactaccttc ctaattttta 30300
ctatttgtat tcaaagatac ggcccttata aaaaagtaca ctgctctgat tcacttgaaa 30360
acttatttcc atatttacta tttattgtgt ttcctccctc tgaagttata tattggttac 30420
ttcacaggtg aaatccaaga tattctacaa aaggtaaata ttcctttggt aacaaatgaa 30480
gaatgccaga aaagatatca agattataaa ataacccaac ggatggtctg tgctggctat 30540
aaagaagggg gaaaagatgc ttgtaaggta atgcatgaga ttatgaaaaa cacaataggc 30600
tgcttgagaa aattcacttc aaaatatatt ttccaatagc ataatttatt atagttttta 30660
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tatacaatac atatttatat tattcatgat gtatgtcaca atctatgcat gtgctaattt 30780
aagagggaca aaaatacata caataattgc actaaaatat aaaaacatta gatttctttg 30840
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cagctggggc gaaggctgtg cccgcaggga gcaacctggt gtctacacca aagtcgctga 31200
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tctgagcctg ggggtcctca tctgcaaagc atggagagtg gcatctactt tgcatcctgt 31380
cataaggaca aaagacagtg cactcagagc tgctgaggac aatgttttgc tgaagccagc 31440
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gtgtgtcgta aaataaaatg gtaaaagatc acaattagca agtgttttct tctggttgtg 31560
aaacagaact gaaagtaagt ggttgaggtt ctagcacagt gcctggactc cctctaattg 31620
cactacttct tctggaactc agtctatctc aaagatgtaa tttcctctcc ttgctgcacc 31680
tggttagcca ctgaaaccca cgattgtctg cttcacttgt ggcaaagagc tagcaggctt 31740
gggttctgtt ctgccgagtg gaagggagaa cacctgcgtc acacccactc ttataagaaa 31800
gagatgggtt acctgaaccc atagggtata tttgcctctt ggcctcctaa ctttgctact 31860
ggggcatgga taggagggtc caggctgcgt gtgtggagga actcgagggg ctgcagcatt 31920
gcacagcctt catggtaggc aaggaatctg ctttgcaagg ggcattagcc ctggaggctc 31980
agtggatatg ggctattgca atactaattc aaggagcatt tttaggatgg cacattggct 32040
catgcctgta attccaacaa tttgggagat cacggcaggt ggatctcttg agcctaggag 32100
ttcaagacca gcctgggcaa tgtgacaaaa ccccatctct acaaaaatta gctgggcgtg 32160
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tggctgcagt gagcagagat cgcactactg cattccagcc tggacgacag agtgagactc 32280
tgtctcaaaa aaaaaaggaa gcattgttag gtataaatta ctattattta tttatttatt 32340
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tgcaagctcc gcctcccagg ttcacagcat tctcctgcct cagcctcccg agtagctggg 32460
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tcactgtgtt ggccaggatg gtctcgatct cctgactttg tgatccacct gccttggcct 32580
cccaaagtgc tgggattaca gacttgaacc accatgcccg gccctgttag gtataaacta 32640
tttcataaaa ttcagacttg taaatttatc atagccttta gaatggatga tagaaatcct 32700
tatgccacac aaattcctca tatgccaggg ctcaccataa ctgataccag ctcacttgat 32760
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acagaggtcc ccaatctttc tggcaccaga gaccagtttt gtgcaagaca ctttttccat 32940
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g 33001
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<213> Artificial sequence
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<223> Probe
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Primer
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Probe
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aacggtcttc aagctgttct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 31
aaatgaacgg tcttcaagct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtcacttaa aaatgaacgg 20
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tggaggtgag tctcttgtca 20
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cttcttggag gtgagtctct 20
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<212> DNA
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 41
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 42
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 61
attcttcaac actgctaacc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ttggcattct tcaacactgc 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttgcaggtta aaaggctata 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 82
ttcttttgca ggttaaaagg 20
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 83
taaagttctt ttgcaggtta 20
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 84
atggcagggt tcaggtaaag 20
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 85
ttagaatggc agggttcagg 20
<210> 86
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 86
aaattttaga atggcagggt 20
<210> 87
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 87
cgggtaaatt ttagaatggc 20
<210> 88
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 88
actcccgggt aaattttaga 20
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 89
tccaaagtca actcccgggt 20
<210> 90
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 90
tctcctccaa agtcaactcc 20
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 91
attcttctcc tccaaagtca 20
<210> 92
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 92
attcaattct tctcctccaa 20
<210> 93
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 93
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<210> 94
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 94
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<210> 95
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 95
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<210> 96
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 96
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<210> 97
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 97
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<210> 98
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 98
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 99
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 100
cagtcttctg ggagtaaaga 20
<210> 101
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 101
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<210> 102
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 102
agataatctt aagaaacact 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 103
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<210> 104
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 104
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<210> 105
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 105
agagtaacca gagctccctt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 106
ctcaaagagt aaccagagct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 107
gcttgttttt gttgtgcaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 108
acccaacagt tggtataaat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 109
aggcatattg gtttttggaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 110
aacacaattg cttcttggag 20
<210> 111
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 111
tgctggaaga tgttcatgtg 20
<210> 112
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 112
tttgttcctc caacaatgcg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 113
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 114
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 115
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 116
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 117
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 118
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 119
tgtcctatga gtgaccctcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 120
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 121
gacccactgg tgtcctatga 20
<210> 122
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 122
gtgaggaccc actggtgtcc 20
<210> 123
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 123
aagcccatca aagcagtggg 20
<210> 124
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 124
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<210> 125
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 125
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<210> 126
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 126
cttttgtaat gtctgacaga 20
<210> 127
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 127
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<210> 128
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 128
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<210> 129
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 129
atcatgattc ccttctgaga 20
<210> 130
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 130
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<210> 131
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 131
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<210> 132
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 132
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<210> 133
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 133
aattcagtgt aattcaaagg 20
<210> 134
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 134
tttggaattc agtgtaattc 20
<210> 135
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 135
tggtttttgg aattcagtgt 20
<210> 136
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 136
attggttttt ggaattcagt 20
<210> 137
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 137
catattggtt tttggaattc 20
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 138
gtaggcatat tggtttttgg 20
<210> 139
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 139
gtgtcacctt tggaaggtag 20
<210> 140
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 140
aacagttggt ataaattgtg 20
<210> 141
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 141
caacagttgg tataaattgt 20
<210> 142
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 142
tacccaacag ttggtataaa 20
<210> 143
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 143
tccttcgaga agccccatcc 20
<210> 144
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 144
aaaggaatat ttaccttttg 20
<210> 145
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 145
ttaccaaagg aatatttacc 20
<210> 146
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 146
atttgttacc aaaggaatat 20
<210> 147
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 147
ggcattcttc atttgttacc 20
<210> 148
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 148
tttctggcat tcttcatttg 20
<210> 149
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 149
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 150
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<210> 151
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 151
ttataatctt gatatctttt 20
<210> 152
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 152
ttattttata atcttgatat 20
<210> 153
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 153
ttgggttatt ttataatctt 20
<210> 154
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 154
atccgttggg ttattttata 20
<210> 155
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 155
agaccatccg ttgggttatt 20
<210> 156
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 156
agcacagacc atccgttggg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 157
ctttatagcc agcacagacc 20
<210> 158
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 158
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<210> 159
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 159
tttccccctt ctttatagcc 20
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 160
catcttttcc cccttcttta 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 161
cccttacaag catcttttcc 20
<210> 162
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 162
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<210> 163
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 163
tggtgatgcc caccaaacgc 20
<210> 164
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 164
tgctccctgc gggcacagcc 20
<210> 165
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 165
caggttgctc cctgcgggca 20
<210> 166
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 166
gacaccaggt tgctccctgc 20
<210> 167
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 167
gtgtagacac caggttgctc 20
<210> 168
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 168
ctttggtgta gacaccaggt 20
<210> 169
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 169
agcgactttg gtgtagacac 20
<210> 170
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 170
tactcagcga ctttggtgta 20
<210> 171
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 171
ccatgtactc agcgactttg 20
<210> 172
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 172
ccagtccatg tactcagcga 20
<210> 173
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 173
ctgtgttttc tctaaaatcc 20
<210> 174
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 174
ctgctctgtg ttttctctaa 20
<210> 175
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 175
gctcagaatt tgacttgaac 20
<210> 176
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 176
cccaggctca gaatttgact 20
<210> 177
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 177
ctttgcagat gaggaccccc 20
<210> 178
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 178
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<210> 179
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 179
actctccatg ctttgcagat 20
<210> 180
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 180
atgccactct ccatgctttg 20
<210> 181
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 181
agcagctctg agtgcactgt 20
<210> 182
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 182
tcctcagcag ctctgagtgc 20
<210> 183
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 183
cattgtcctc agcagctctg 20
<210> 184
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 184
tggtttttgg aattctgaaa 20
<210> 185
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 185
atattggttt ttggaattct 20
<210> 186
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 186
tgtactagtt tcctataact 20
<210> 187
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 187
atagggacac aaccaaggaa 20
<210> 188
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 188
aggcacagag ccagcaccca 20
<210> 189
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 189
cctgcctcct ggcagccttc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 190
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 192
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 194
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ccttcactga ctctcttttc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 200
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ttattagtca aatcacccaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccccctccct tccctacaca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 204
atgtaagtta caagccacta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 206
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 207
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 208
ctcctcccca ggctgctcct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 209
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<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 210
tcaactcaca cctgacctaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gcctgtttgg tggtctcttc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 214
cttctcctgg ctcagaagct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 215
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 216
aacagacaca ttatttatat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 219
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 220
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 222
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 225
taacaaaaat gccttgtgcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tcccagctcc agtcaccacc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gtactaaaca tcctaagtga 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 230
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 231
aagttccacc ttctaactgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 232
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 233
ttctgtgtca attataaaca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 234
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 235
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 240
tgtctactat ttgaccaata 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 241
tttaaatgtg tcacttaatc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 242
tcactaaaac aaaaatactt 20
<210> 243
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 243
tcttccaggc caaccacctt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 244
tgcaaggcat gtgtgcacaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 245
tgtttaaaat atctctatac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 246
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 247
tgaagattct atttaacaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 249
ccagtgtaat tcaaaggagc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 250
ccattatttc catcacctgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 253
tccttaatag tcatagcagg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tcaccaccat ttttcacatg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 255
gttatggata tagactttaa 20
<210> 256
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 257
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<210> 258
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 260
aagtgaatca gagcagtgta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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accttacaag catcttttcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 262
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 264
cagacacctt cttcacaagg 20
<210> 265
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 265
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<210> 266
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 266
tcagcagaaa tcatgtaggc 20
<210> 267
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 267
ttaaatataa agagatcctc 20
<210> 268
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 268
gtaataaaag gaatgataaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 269
agacagtaaa caaaatcagg 20
<210> 270
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 270
caagaaacca ccaaaggaag 20
<210> 271
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 271
accccaacag acagcccacc 20
<210> 272
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 272
tgggctcacc ccagtggacc 20
<210> 273
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 273
gcctggcccc caagactcta 20
<210> 274
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 274
aggcctgcca caggccagac 20
<210> 275
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 275
ttcaagcctg ggcagcacag 20
<210> 276
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 276
aaaataactt cactagagct 20
<210> 277
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 277
tgttaagtat attaactatt 20
<210> 278
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 278
tactcaggaa attagaatat 20
<210> 279
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 279
ttatgaaacc tcttgatttg 20
<210> 280
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 280
ttcttgtaaa tgtctgaatt 20
<210> 281
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 281
accacaggaa actgtagcaa 20
<210> 282
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 282
gattggaccc agacactata 20
<210> 283
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 283
cctcttaagt caccatagac 20
<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 284
ggttgaggga cagacacagg 20
<210> 285
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 285
ataatcatga tttattttgc 20
<210> 286
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 286
cataagaatg tgcacacaaa 20
<210> 287
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 287
actcttatta gctggtagaa 20
<210> 288
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 288
ggaccaaaac tgagaggcag 20
<210> 289
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 394
aaactgaata gcaaacacct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 395
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 397
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ctccatgtca ttgattgaac 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gctaacctta gacacattaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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acactgctaa ccttagacac 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ccggtactct gccttgtgaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ctttaatagg caattgttcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 480
cgggactgta ctttaatagg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cgttactcag cacctttata 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gcttcagtga gaatccagat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccaatttctg aaagggcaca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gcaaccaatt tctgaaaggg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ggcaaccaat ttctgaaagg 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ggcaacatcc acatctgaga 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ccctggcaac atccacatct 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gaaccctggc aacatccaca 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gagaaccctg gcaacatcca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tgagaaccct ggcaacatcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggagtgagaa ccctggcaac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctggagtgag aaccctggca 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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cttccttaca gtcttctggg 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 704
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 706
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 710
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 808
ggtcaatctg actagtgaat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 809
tctctggtca atctgactag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 810
gcccaccaac aatctctggt 20
<210> 811
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 811
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 812
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 813
gtcaccatag acccagaatc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 814
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 815
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 820
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 822
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 823
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 824
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 825
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 826
ccatgcatac tcgcctttgt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 827
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<210> 828
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 828
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 829
ttatttcaca acacacagtc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 832
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 834
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 844
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 847
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 848
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 849
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 850
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 852
tgcatagacc ccaacagaca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 853
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 854
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<210> 855
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 855
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 856
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 857
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 858
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 859
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 860
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 861
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<210> 862
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 862
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 863
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 864
tgcatactcg cctttgtgat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 865
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 866
ccccatgcat actcgccttt 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 867
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 868
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 869
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 870
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 871
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 872
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 873
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 875
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 877
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 882
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 887
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 888
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 894
acatgactcc agtgatggat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 896
tggacatcct tcccctcgca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 897
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 898
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 899
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 900
gtactagttt cctataactg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gtatcactgt actagtttcc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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agtatcactg tactagtttc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cagtatcact gtactagttt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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acagtatcac tgtactagtt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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aacagtatca ctgtactagt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 906
taacagtatc actgtactag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tctaacagta tcactgtact 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 908
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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actctaacag tatcactgta 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ataactataa cagtatcact 20
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aacaatatca ctgtacctat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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taacaatatc actgtaccta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tataacaata tcactgtacc 20
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ctataacaat atcactgtac 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtaacagta tcactgtact 20
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<211> 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1014
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<211> 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tcctataaca gtatcactgt 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1073
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gtacctataa ctataacagt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1093
tgtacctata actataacag 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1095
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caatatcact gtcctacaac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gaatatcact gtcctataac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1102
acaatatcac tgtaccttta 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtcctataa ctataacaat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gtacctatat cactgtaact 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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atatcactgt acctatatca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tcactgtcct ataactatat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cgtcactgta cctataactg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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atcactgtcc tataactatt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1113
aacatcactg tacctataac 20
<210> 1114
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1114
gccatccagg gtgctctccc 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cactgtccta taactattac 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cgccatctgc cctgtacaga 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gtaggtggtg ggattggtgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ggtaggtggt gggattggtg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggtggcggga ttggtggtgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gatcggtggt gggattggtc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ggatcggtgg tgggattggt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttggtggcgg gatcggtggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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attggtggcg ggatcggtgg 20
<210> 1200
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1200
gattggtggc gggatcggtg 20
<210> 1201
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggattggtgg cgggatcggt 20
<210> 1202
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1202
tggtggtggg attggtggtt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1203
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<210> 1204
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1204
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1205
tctctataca gctgggcaca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cacttcccag caaccctcac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1207
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gccctccgag ctttggcaac 20
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gcagcccccc agaaatccca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1212
tctcaagcag cctattgtgt 20
<210> 1213
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1213
gtgcaagacc ttgcttgcca 20
<210> 1214
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1214
ctgtagtcca ctacacagca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tctccctgag tcacagtgga 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1216
ccaggtgcag cacggagagg 20
<210> 1217
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1217
tagaatggca gggttctgtg 20
<210> 1218
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1218
gatgcatcca acacttaccc 20
<210> 1219
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1219
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<210> 1220
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1220
gcaggattgg tggtggaatt 20
<210> 1221
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1221
tggcaggatt ggtggtggaa 20
<210> 1222
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1222
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<210> 1223
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1223
gtgagattgg tggtgggtgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1224
gattggtggt gggattggtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1225
ggattggtgg tgggattggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1226
aggattggtg gtgggattgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1227
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1228
gtaggattgg tggtgggatt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1229
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1230
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1231
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1242
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1252
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1256
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1257
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1258
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1259
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1260
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<210> 1261
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1262
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1263
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<210> 1264
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1264
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1265
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<210> 1266
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1267
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1269
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1270
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1271
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<210> 1272
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1272
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1273
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1274
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cactgtacta gtttcct 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1278
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1282
tgtactagtt tcctataa 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1283
ctgtactagt ttcctata 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1284
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1285
cactgtacta gtttccta 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1286
tcactgtact agtttcct 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1287
atcactgtac tagtttcc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1288
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1290
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1291
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1292
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1293
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1294
ctaacagtat cactgta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1295
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1296
ctctaacagt atcactg 17
<210> 1297
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1297
tatcactgtc ctataac 17
<210> 1298
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1298
atatcactgt cctataa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1299
tatatcactg tcctata 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1300
tatcactgtc ctatatc 17
<210> 1301
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1301
gtatcactgt cctatat 17
<210> 1302
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1302
agtatcactg tcctata 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1303
taacagtatc actgtcc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1304
ataacagtat cactgtc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1305
tataacagta tcactgt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1306
ctataacagt atcactg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1307
cctataacta taacagt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1308
tcctataact ataacag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1309
cctataacta taacaat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1310
gtaacagtat cactgta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ataacagtat cactgta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gtcctataac tataaca 17
<210> 1313
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1313
tgtcctataa ctataac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1314
acctataact ataacag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1315
tacctataac tataaca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1316
acctataact ataacaa 17
<210> 1317
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1317
cctttctcct tcgaga 16
<210> 1318
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1318
acctttctcc ttcgag 16
<210> 1319
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1319
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<210> 1320
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1320
atttgttacc aaagga 16
<210> 1321
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1321
tcttcatttg ttacca 16
<210> 1322
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1322
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1323
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1324
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1326
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1327
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1331
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1332
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1339
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1362
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1374
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1380
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1394
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1398
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1399
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1400
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<210> 1401
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1401
taaatgtctc gatggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1402
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<210> 1403
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1403
tataaatgtc tcgatg 16
<210> 1404
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1404
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<210> 1405
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1405
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<210> 1406
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1408
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1409
tcctctcata tcaact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1410
actcctctca tatcaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1412
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<210> 1413
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1415
ttaaaattga ctcctc 16
<210> 1416
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1416
ccttagacac attaaa 16
<210> 1417
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1417
accttagaca cattaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1418
aaccttagac acatta 16
<210> 1419
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1419
ctaaccttag acacat 16
<210> 1420
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1420
gctaacctta gacaca 16
<210> 1421
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1421
tgctaacctt agacac 16
<210> 1422
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1422
ctgctaacct tagaca 16
<210> 1423
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1423
actgctaacc ttagac 16
<210> 1424
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1424
cactgctaac cttaga 16
<210> 1425
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1425
acactgctaa ccttag 16
<210> 1426
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1426
aacactgcta acctta 16
<210> 1427
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1427
tcaacactgc taacct 16
<210> 1428
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1428
ttcaacactg ctaacc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1429
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1430
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1431
actggcagcg aatgtt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1432
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1433
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1434
cggtactctg ccttgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1435
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1436
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1437
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1439
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1440
ggcaattgtt ccggta 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1441
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1442
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1443
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1444
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1445
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1446
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1447
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1448
tactcagcac ctttat 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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caatttctga aagggc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1458
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1459
cctggcaaca tccaca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1460
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1461
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1462
gaaccctggc aacatc 16
<210> 1463
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1463
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<210> 1464
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1464
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<210> 1465
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1465
taaaaatgaa cggtct 16
<210> 1466
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1466
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1467
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1468
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1469
aggtgagtct cttgtc 16
<210> 1470
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1470
tggaggtgag tctctt 16
<210> 1471
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1471
ttggaggtga gtctct 16
<210> 1472
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1472
cttggaggtg agtctc 16
<210> 1473
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1473
tcttggaggt gagtct 16
<210> 1474
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1474
ttgcttcttg gaggtg 16
<210> 1475
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1475
attgcttctt ggaggt 16
<210> 1476
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1476
caattgcttc ttggag 16
<210> 1477
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1477
cacaattgct tcttgg 16
<210> 1478
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1478
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<210> 1479
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1479
gttgcttgct tgaata 16
<210> 1480
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1480
agttgcttgc ttgaat 16
<210> 1481
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1481
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<210> 1482
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1482
taagttgctt gcttga 16
<210> 1483
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1483
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<210> 1484
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1484
tgaaataagt tgcttg 16
<210> 1485
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1485
actgtagcaa acaagg 16
<210> 1486
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1486
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1487
atccacagga aactgt 16
<210> 1488
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1488
tcatagagtt gagtca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1489
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1490
atccccacct ctgaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1491
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<210> 1492
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1492
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<210> 1493
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1493
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<210> 1494
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1494
tacatggaag ctacat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1495
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1497
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1498
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1499
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1500
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1501
tcatctggca gtattg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1502
cctcatctgg cagtat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1503
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1504
gtgcacctca tctggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1505
ggtggaatgt gcacct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1506
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1507
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1508
gaacttgctg gaagaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1509
tgaacttgct ggaaga 16
<210> 1510
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1510
gattgaactt gctgga 16
<210> 1511
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1511
cattgattga acttgc 16
<210> 1512
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1512
tcattgattg aacttg 16
<210> 1513
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1513
caaacctttt ctccat 16
<210> 1514
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1514
gcaaccaaac cttttc 16
<210> 1515
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1515
agcaaccaaa cctttt 16
<210> 1516
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1516
cgatgtactt ttggca 16
<210> 1517
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1517
tcgatgtact tttggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1518
ttcgatgtac ttttgg 16
<210> 1519
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1519
gttcgatgta cttttg 16
<210> 1520
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1520
cctgttcgat gtactt 16
<210> 1521
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1521
acctgttcga tgtact 16
<210> 1522
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1522
gcacctgttc gatgta 16
<210> 1523
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1523
ctgcacctgt tcgatg 16
<210> 1524
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1524
actgcacctg ttcgat 16
<210> 1525
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1525
aactgcacct gttcga 16
<210> 1526
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1526
aaactgcacc tgttcg 16
<210> 1527
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1527
ccagaaactg cacctg 16
<210> 1528
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1528
tccagaaact gcacct 16
<210> 1529
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1529
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<210> 1530
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1530
cttcaaggaa tgtcca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1531
gcttcaagga atgtcc 16
<210> 1532
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1532
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<210> 1533
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1533
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<210> 1534
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1534
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1535
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<210> 1536
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1536
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<210> 1537
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1537
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<210> 1538
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1538
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<210> 1539
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1539
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1540
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<210> 1541
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1541
ataggcaatt gttccg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1542
gagaaccctg gcaaca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1543
tgagaaccct ggcaac 16
<210> 1544
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1544
tggagtgaga accctg 16
<210> 1545
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1545
atctggagtg agaacc 16
<210> 1546
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1546
gtccgacaca caaaag 16
<210> 1547
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1547
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<210> 1548
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1548
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<210> 1549
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1549
gatggtccga cacaca 16
<210> 1550
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1550
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1551
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1552
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1554
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1555
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1560
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1562
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1563
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1564
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1565
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1566
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1567
gaacttggtg tgccac 16
<210> 1568
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1568
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1569
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1570
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1571
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<210> 1572
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1572
agatatggtg ttttct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1573
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1574
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1575
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1576
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1578
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1579
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1580
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<210> 1581
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1581
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<210> 1582
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1582
tttgcaggtt aaaagg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1583
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<210> 1584
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1584
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1585
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1586
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1587
ggcagggttc aggtaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1588
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1590
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1594
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1602
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1604
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1605
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<210> 1606
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctgacagcga atcatc 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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actgacagcg aatcat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1610
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<210> 1611
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccttacagtc ttctgg 16
<210> 1612
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1612
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<210> 1613
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1613
ccatccatag ataatc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1614
gtgtcccata cgcaat 16
<210> 1615
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1615
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<210> 1616
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1616
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1618
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1619
cccttgtgtc ccatac 16
<210> 1620
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1620
accagagctc ccttgt 16
<210> 1621
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1622
taaccagagc tccctt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1623
agtaaccaga gctccc 16
<210> 1624
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1624
agagtaacca gagctc 16
<210> 1625
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1625
caaagagtaa ccagag 16
<210> 1626
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1626
ctcaaagagt aaccag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1627
tctcaaagag taacca 16
<210> 1628
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1628
gttacacaat ctcaaa 16
<210> 1629
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1629
agtgttacac aatctc 16
<210> 1630
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1630
ccagtgttac acaatc 16
<210> 1631
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1631
tccccagtgt tacaca 16
<210> 1632
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1632
gtccccagtg ttacac 16
<210> 1633
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1633
tgtccccagt gttaca 16
<210> 1634
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1634
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1635
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1636
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1637
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1640
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1641
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1642
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1643
gctgtcagct tcacct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1644
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1645
gtcctatgag tgaccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1646
gtgtcctatg agtgac 16
<210> 1647
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1647
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<210> 1648
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1648
tggtgtccta tgagtg 16
<210> 1649
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1649
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<210> 1650
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1650
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<210> 1651
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1651
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<210> 1652
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1652
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<210> 1653
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1653
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1654
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1655
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1660
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1661
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1664
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1665
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1668
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1669
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1670
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1671
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1672
aattcaaagg agcctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1673
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1674
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1675
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1676
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1677
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1678
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1680
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1681
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<210> 1682
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1682
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1683
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<210> 1684
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1684
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1685
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1686
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1687
cccaacagtt ggtata 16
<210> 1688
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1688
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1689
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1690
ctttctcctt cgagaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1691
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<210> 1692
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1692
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1693
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1694
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1696
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1697
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1698
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1700
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1702
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1703
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1704
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1705
cgacctcgca ttgtca 16
<210> 1706
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1706
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1707
tgcgacctcg cattgt 16
<210> 1708
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1708
ttgcgacctc gcattg 16
<210> 1709
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1709
gttgcgacct cgcatt 16
<210> 1710
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1710
agttgcgacc tcgcat 16
<210> 1711
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1711
cagttgcgac ctcgca 16
<210> 1712
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1712
tcagttgcga cctcgc 16
<210> 1713
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1713
ctcagttgcg acctcg 16
<210> 1714
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1714
tctcagttgc gacctc 16
<210> 1715
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1715
atctcagttg cgacct 16
<210> 1716
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1716
gatctcagtt gcgacc 16
<210> 1717
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1717
agatctcagt tgcgac 16
<210> 1718
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1718
gagatctcag ttgcga 16
<210> 1719
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1719
ggagatctca gttgcg 16
<210> 1720
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1720
tcatggagat ctcagt 16
<210> 1721
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1721
gtcatggaga tctcag 16
<210> 1722
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1722
agtcatggag atctca 16
<210> 1723
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1723
cagtcatgga gatctc 16
<210> 1724
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1724
acagtcatgg agatct 16
<210> 1725
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1725
aacacacagt catgga 16
<210> 1726
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1726
caacacacag tcatgg 16
<210> 1727
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1727
catcctatcc gtgttc 16
<210> 1728
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1728
catgaacatc ctatcc 16
<210> 1729
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1729
tattccatga acatcc 16
<210> 1730
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1730
gtcaacatat tccatg 16
<210> 1731
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1731
cctgtcaaca tattcc 16
<210> 1732
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1732
tgtcctgtca acatat 16
<210> 1733
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1733
gccaacagtt tcaact 16
<210> 1734
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1734
ttctgccaac agtttc 16
<210> 1735
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1735
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<210> 1736
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1736
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<210> 1737
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1737
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1738
gcactgcagg caatat 16
<210> 1739
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1739
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1740
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<210> 1741
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1741
gctgttctaa tgtggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1742
tgactagtga atggct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1743
tctgactagt gaatgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1744
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1745
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1746
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1747
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1748
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1749
caacaatctc tggtca 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1750
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1751
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<210> 1752
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1752
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<210> 1753
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1753
cagacagccc accaac 16
<210> 1754
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1754
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<210> 1755
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1755
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<210> 1756
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1756
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1758
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1760
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<210> 1761
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1761
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1762
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccatagaccc agaatc 16
<210> 1764
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1764
agtcaccata gaccca 16
<210> 1765
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1765
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1766
gtggccctct taagtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1767
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1768
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1769
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1770
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<210> 1771
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1771
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<210> 1772
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1772
attgtagcca tacatc 16
<210> 1773
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1773
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<210> 1774
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1774
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<210> 1775
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1775
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<210> 1776
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1776
gtatacatct agatga 16
<210> 1777
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1777
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<210> 1778
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1778
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<210> 1779
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1779
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<210> 1780
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1780
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1781
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<210> 1782
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1782
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<210> 1783
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1783
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<210> 1784
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1784
ccatgcatac tcgcct 16
<210> 1785
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1785
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<210> 1786
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1786
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<210> 1787
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1787
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<210> 1788
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1788
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1789
ctttgtgatg cgattt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1790
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<210> 1791
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1791
actcgccttt gtgatg 16
<210> 1792
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1792
tactcgcctt tgtgat 16
<210> 1793
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1793
cccatgcata ctcgcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1794
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1795
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1796
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1798
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1800
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<210> 1801
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1801
cctatccgtg ttcagc 16
<210> 1802
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1802
ctctacatac tcagga 16
<210> 1803
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1803
cagtccaaaa atccct 16
<210> 1804
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1804
cctcttgatt tgggca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1805
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1806
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1807
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1808
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1809
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1810
ttcacttacc acagga 16
<210> 1811
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1811
ggtgccactt gcttgg 16
<210> 1812
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1812
aatctccacc cccgaa 16
<210> 1813
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1813
tacctgacaa gtggtc 16
<210> 1814
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1814
gtcccaagac attcct 16
<210> 1815
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1815
cagagtgtca tctgcg 16
<210> 1816
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1816
ggattggacc cagaca 16
<210> 1817
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1817
ggttccctag cggtcc 16
<210> 1818
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1818
cacctagaac tatcca 16
<210> 1819
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1819
ctccctctgt aatgat 16
<210> 1820
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1820
ggttgaggga cagaca 16
<210> 1821
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1821
gtgggtttgc acatgg 16
<210> 1822
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1822
ggcttatgct ccttct 16
<210> 1823
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1823
ccccctgtag ttggct 16
<210> 1824
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1824
gcttacttac atccct 16
<210> 1825
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1825
gggactacat gcaata 16
<210> 1826
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1826
gtcaaagagt gtccac 16
<210> 1827
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1827
gaatagcaag ctccaa 16
<210> 1828
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1828
catgatacca caccac 16
<210> 1829
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1829
gagcactctt attagc 16
<210> 1830
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1830
cctgttagag ttggcc 16
<210> 1831
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1831
aggacactgt ttccag 16
<210> 1832
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1832
gtcaccagaa ccacat 16
<210> 1833
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1833
gtgtgcactt tctggt 16
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1834
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1835
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1836
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1837
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1853
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1881
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1890
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1891
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1892
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1893
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1894
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1895
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1896
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1902
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1903
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<210> 1904
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1904
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<210> 1905
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1905
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<210> 1906
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1906
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1910
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1913
tcgacttctc ctgtct 16
<210> 1914
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1914
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1916
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1916
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<210> 1917
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1917
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<210> 1918
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1918
gcccagtttt ggcaac 16
<210> 1919
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1919
cccactacca tttggg 16
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1920
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<210> 1921
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1921
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<210> 1922
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1922
cctatatcac tgtaac 16
<210> 1923
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1923
acctatatca ctgtaa 16
<210> 1924
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1924
tcactgtacc tatatc 16
<210> 1925
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1925
gtcctataac tatatc 16
<210> 1926
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1926
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1930
ttccctaccc ctggta 16
<210> 1931
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1931
ggtggaatgt catggc 16
<210> 1932
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1932
gcggaaaact ggccgt 16
<210> 1933
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1933
cccaatacag ggccag 16
<210> 1934
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1934
ccaaccttcc caatct 16
<210> 1935
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1935
gaaggtgtgc tgtcgc 16
<210> 1936
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1936
atcgagtcct gcctcc 16
<210> 1937
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1937
gcaaatcctt ccagca 16
<210> 1938
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1938
gcacgagctt gcctgt 16
<210> 1939
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1939
gagccatcca gggtgc 16
<210> 1940
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1940
aggccatttg atccga 16
<210> 1941
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1941
gccacgccct tagcag 16
<210> 1942
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1942
gttccctgag gaacgg 16
<210> 1943
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1943
ggcagttagg ccagga 16
<210> 1944
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1944
ctacagatca tcccta 16
<210> 1945
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1945
ccccggagca ccttca 16
<210> 1946
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1946
gtgacccaag ggtcga 16
<210> 1947
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1947
cgtggttagc ctgaca 16
<210> 1948
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1948
tccatgtcag agttgc 16
<210> 1949
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1949
cctccttttg gcttga 16
<210> 1950
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1950
ttccccagag gtgata 16
<210> 1951
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1951
tctggttagc ctccga 16
<210> 1952
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1952
tggccaagca accagt 16
<210> 1953
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1953
gcccaatgtc ctaacc 16
<210> 1954
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1954
ccaccgctgc ccgcca 16
<210> 1955
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1955
tgtgaccccc caccgc 16
<210> 1956
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1956
ttgtgacccc ccaccg 16
<210> 1957
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1957
actgaacccc cttagg 16
<210> 1958
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1958
ccttcatacc cctcac 16
<210> 1959
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1959
ccgataacag accggc 16
<210> 1960
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1960
atacccggag tcagga 16
<210> 1961
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1961
attgctcagg ccccct 16
<210> 1962
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1962
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<210> 1963
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1963
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<210> 1964
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1964
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<210> 1965
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1965
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<210> 1966
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1966
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<210> 1967
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1967
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<210> 1968
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1968
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<210> 1969
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1969
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<210> 1970
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1970
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<210> 1971
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1971
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<210> 1972
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1972
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<210> 1973
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1973
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<210> 1974
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1974
cctgctgatt gtgtct 16
<210> 1975
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1975
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<210> 1976
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1976
acccgtcagc ctcagc 16
<210> 1977
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1977
cttgcctatt cacccc 16
<210> 1978
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1978
cggacaagcc ttacag 16
<210> 1979
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1979
cacacttacc ccgctc 16
<210> 1980
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1980
cctccccttg tgtgtc 16
<210> 1981
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1981
ccgcttccct gactgt 16
<210> 1982
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1982
cagctccctt actagg 16
<210> 1983
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1983
aggtattgac cgccag 16
<210> 1984
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1984
ggtaaatcca tcccct 16
<210> 1985
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1985
gcccgatcac cttaga 16
<210> 1986
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1986
gtctaactgg cctggc 16
<210> 1987
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1987
ctaagctgtg tctcat 16
<210> 1988
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1988
tgtttcaagt gccaga 16
<210> 1989
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1989
tgcagtggtc aagcat 16
<210> 1990
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1990
gcgattcctt gcctct 16
<210> 1991
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1991
ataatagagg cagcca 16
<210> 1992
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1992
gtcagaaggc ctctta 16
<210> 1993
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1993
tatttatccg acctct 16
<210> 1994
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1994
gaggtggttg gagcta 16
<210> 1995
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1995
cagatcccaa ttcttc 16
<210> 1996
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1996
gagtctttcc aatcct 16
<210> 1997
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1997
tctcaatccc aacccc 16
<210> 1998
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1998
cctcaatccc aaccca 16
<210> 1999
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1999
tagtggcaag aaccac 16
<210> 2000
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2000
cgcgcgaatg cctgcc 16
<210> 2001
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2001
gacacctgct tgatta 16
<210> 2002
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2002
ggcactggtc atggac 16
<210> 2003
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2003
gcgccatcct tcaatc 16
<210> 2004
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2004
gatccaccca tgacct 16
<210> 2005
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2005
gctgtgactc agatca 16
<210> 2006
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2006
ctcttcgcat ggacac 16
<210> 2007
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2007
gcccaagcct acatgc 16
<210> 2008
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2008
gtgcgattaa gcccca 16
<210> 2009
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2009
gcttgtagaa gggatt 16
<210> 2010
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2010
tgtgcaatca ggtgga 16
<210> 2011
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2011
ccggcctgga tacagc 16
<210> 2012
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2012
cggccaatgg gaaagg 16
<210> 2013
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2013
tggaggagta gggaat 16
<210> 2014
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2014
cccgaagagt caagtc 16
<210> 2015
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2015
gtgctgcatt gcatga 16
<210> 2016
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2016
acacgccagg tgaaaa 16
<210> 2017
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2017
atgcatgcct acccaa 16
<210> 2018
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2018
gttactctgt gatcca 16
<210> 2019
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2019
aacattgtgt agctgc 16
<210> 2020
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2020
gagactgaag ccctca 16
<210> 2021
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2021
cactgcctag aaaggc 16
<210> 2022
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2022
tgtagtatcc agagta 16
<210> 2023
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2023
agatgacctg cagatg 16
<210> 2024
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2024
aaaccatgaa ttaggt 16
<210> 2025
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2025
ttgctacttt acacca 16
<210> 2026
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2026
ggcattagga taggca 16
<210> 2027
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2027
cactcagact gtctga 16
<210> 2028
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2028
agatccggaa taacca 16
<210> 2029
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2029
attgacaacc atccta 16
<210> 2030
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2030
actcattggt ctacag 16
<210> 2031
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2031
atgccttgtg cctatt 16
<210> 2032
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2032
actctgaggc cttagg 16
<210> 2033
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2033
gcattactca gcatgt 16
<210> 2034
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2034
ccagtcacca ccattg 16
<210> 2035
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2035
ggtctaactc taaggg 16
<210> 2036
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2036
tgtcctttaa agtatc 16
<210> 2037
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2037
tcatgtggca acctgt 16
<210> 2038
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2038
aatctgcacc tggcag 16
<210> 2039
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2039
catggctatt gcttcc 16
<210> 2040
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2040
gggctatatt gccagc 16
<210> 2041
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2041
ccagagcctt gatcag 16
<210> 2042
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2042
ggtgggttat ctgaga 16
<210> 2043
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2043
tagctccatg ctgtgt 16
<210> 2044
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2044
gggaatttat gctgcc 16
<210> 2045
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2045
tgatgaagtt ccacct 16
<210> 2046
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2046
taggcacaga caacct 16
<210> 2047
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2047
tccaactaca ggactc 16
<210> 2048
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2048
ttctgggaaa ctctct 16
<210> 2049
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2049
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<210> 2050
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2050
tctgttacct tgagga 16
<210> 2051
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2051
tggtcatgtc aactgt 16
<210> 2052
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2052
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<210> 2053
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2053
ctcaccagag ttgtcc 16
<210> 2054
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2054
catccctgac aggtcc 16
<210> 2055
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2055
cccttctaac caagga 16
<210> 2056
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2056
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2057
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2058
tgaataccat ccccgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2059
gcgccatctg ccctgt 16
<210> 2060
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2060
tgggttggag gagtgg 16
<210> 2061
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2061
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<210> 2062
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2062
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<210> 2063
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2063
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<210> 2064
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2064
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<210> 2065
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2065
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<210> 2066
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2066
tggcgggatt ggtggt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2067
cggtggtggg attggt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2068
tcggtggtgg gattgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2069
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2070
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2078
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2079
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2080
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<210> 2081
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2081
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2082
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<210> 2083
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2083
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<210> 2084
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2084
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2085
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2086
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2087
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<210> 2088
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2088
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<210> 2089
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2089
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<210> 2090
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2090
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<210> 2091
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2091
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<210> 2092
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2092
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<210> 2093
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2093
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<210> 2094
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2094
ccccatctcg aagccc 16
<210> 2095
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2095
gagtacattg ggccca 16
<210> 2096
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2096
gagccttccg cctctc 16
<210> 2097
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2097
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<210> 2098
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2098
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<210> 2099
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2099
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<210> 2100
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2100
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<210> 2101
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2101
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<210> 2102
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2102
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<210> 2103
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2103
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<210> 2104
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2104
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<210> 2105
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2105
tctaacagta tcactg 16
<210> 2106
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2106
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<210> 2107
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2107
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<210> 2108
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2108
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<210> 2109
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2109
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<210> 2110
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2110
cctatatcac tgtcct 16
<210> 2111
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2111
tcctatatca ctgtcc 16
<210> 2112
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2112
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<210> 2113
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2113
gtatcactgt cctata 16
<210> 2114
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2114
agtatcactg tcctat 16
<210> 2115
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2115
cagtatcact gtccta 16
<210> 2116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2116
aacagtatca ctgtcc 16
<210> 2117
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2117
tataacagta tcactg 16
<210> 2118
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2118
ctataacagt atcact 16
<210> 2119
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2119
taactataac agtatc 16
<210> 2120
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2120
tataactata acagta 16
<210> 2121
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2121
cctataacta taacag 16
<210> 2122
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2122
tacctataac tctaac 16
<210> 2123
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2123
actgtaccta taactc 16
<210> 2124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2124
tatcactgta cctata 16
<210> 2125
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2125
acaatatcac tgtacc 16
<210> 2126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2126
aacaatatca ctgtac 16
<210> 2127
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2127
atatcactgt acctgt 16
<210> 2128
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2128
tatatcactg tacctg 16
<210> 2129
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2129
ctatatcact gtacct 16
<210> 2130
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2130
cctatatcac tgtacc 16
<210> 2131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2131
cctataacag tatcac 16
<210> 2132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2132
tcctataaca gtatca 16
<210> 2133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2133
ttcctataac agtatc 16
<210> 2134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2134
gtttcctata acagta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2135
ctatgtcact gtacct 16
<210> 2136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2136
cctatgtcac tgtacc 16
<210> 2137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2137
tcctatgtca ctgtac 16
<210> 2138
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2138
cactgtccta tgtcac 16
<210> 2139
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2139
tcactgtcct atgtca 16
<210> 2140
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2140
atcactgtcc tatgtc 16
<210> 2141
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2141
ctacctataa ctctaa 16
<210> 2142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2142
gtcctataac tataac 16
<210> 2143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2143
tatatcactg taccta 16
<210> 2144
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2144
tacctataac agtatc 16
<210> 2145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2145
actgtaccta taacag 16
<210> 2146
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2146
caccgtacta gtttcc 16
<210> 2147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2147
tataacagta tcaccg 16
<210> 2148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2148
ctataacagt atcacc 16
<210> 2149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2149
acctataact ataaca 16
<210> 2150
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2150
tggcgggatc ggtggt 16
<210> 2151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2151
tggtggcggg atcggt 16
<210> 2152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2152
ttggtggcgg gatcgg 16
<210> 2153
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2153
attggtggcg ggatcg 16
<210> 2154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2154
gattggtggc gggatc 16
<210> 2155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2155
gttggtggcg ggatcg 16
<210> 2156
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2156
ggttggtggc gggatc 16
<210> 2157
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2157
tggttggtgg cgggat 16
<210> 2158
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2158
gaacacatca gggatt 16
<210> 2159
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2159
tttctatggg cctgac 16
<210> 2160
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2160
gctgtcactt aagcca 16
<210> 2161
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2161
tctagggcca cacctc 16
<210> 2162
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2162
gttctacaca cagtac 16
<210> 2163
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2163
gcagtatgtt caatcc 16
<210> 2164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2164
cccacatgta ccaccg 16
<210> 2165
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2165
gtatggcaga gcccct 16
<210> 2166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2166
cccatcttgg gacttt 16
<210> 2167
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2167
tggtcccaaa ttggag 16
<210> 2168
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2168
ctcacaatac tgagcc 16
<210> 2169
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2169
ggagatatca ggtgca 16
<210> 2170
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2170
caaggcatgt gtgcac 16
<210> 2171
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2171
gccttattct gtgcaa 16
<210> 2172
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2172
aggtgtggcg cgcgcc 16
<210> 2173
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2173
ctctatacag ctgggc 16
<210> 2174
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2174
gctgatcttc taatgc 16
<210> 2175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2175
cctcattgct ccacta 16
<210> 2176
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2176
tgggaagaaa ctagca 16
<210> 2177
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2177
gaatgttgct gtccca 16
<210> 2178
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2178
gcatcatgct tactgc 16
<210> 2179
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2179
gcggcagtag tgaatc 16
<210> 2180
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2180
cctacctaat tcctcc 16
<210> 2181
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2181
aactgggcag tccttc 16
<210> 2182
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2182
ccagcgcaat tctgct 16
<210> 2183
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2183
cgtttccctc aactcc 16
<210> 2184
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2184
cacggcaagt cgcggg 16
<210> 2185
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2185
cagttgtatc cctccc 16
<210> 2186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2186
gcctctcaga cggcac 16
<210> 2187
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2187
ctgatcccac ttgccc 16
<210> 2188
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2188
agtctctttc ctaccc 16
<210> 2189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2189
ccacgatgct ctggcc 16
<210> 2190
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2190
tcggctcctg gcagca 16
<210> 2191
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2191
accattcctg accatg 16
<210> 2192
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2192
cccgaggtca cataat 16
<210> 2193
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2193
ttacaacaga cccagg 16
<210> 2194
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2194
agcagggtat cttcac 16
<210> 2195
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2195
gaagttcctg tgtctt 16
<210> 2196
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2196
ccaacctcta aggcta 16
<210> 2197
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2197
atgcttacct ttctcc 16
<210> 2198
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2198
acgacccact ccatgt 16
<210> 2199
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2199
tgcttaaaag tctccc 16
<210> 2200
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2200
gccctagaag ggccca 16
<210> 2201
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2201
gcgggtggtc ttgcac 16
<210> 2202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2202
gctcccggcc attagc 16
<210> 2203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2203
tctccatagt gagacg 16
<210> 2204
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2204
tggcaagcta ccttct 16
<210> 2205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2205
gggagctttc atggct 16
<210> 2206
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2206
aatgcaggcc agcatc 16
<210> 2207
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2207
gaaaagccct ccgagc 16
<210> 2208
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2208
caacaatcca aagcct 16
<210> 2209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2209
ccccccagaa atccca 16
<210> 2210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2210
gaccttgctt ccatgt 16
<210> 2211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2211
gagagacggc accctg 16
<210> 2212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2212
gggaaggtag tgttac 16
<210> 2213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2213
gtgaatcaga gcagtg 16
<210> 2214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2214
tcacctgtga gtaacc 16
<210> 2215
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2215
gagttacctt acaagc 16
<210> 2216
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2216
tctcaagcag cctatt 16
<210> 2217
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2217
gcccctctta aatagc 16
<210> 2218
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2218
gatatcatca tcccaa 16
<210> 2219
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2219
gtatcccctt ttctat 16
<210> 2220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2220
agtatctcat gtgcct 16
<210> 2221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2221
caagaccttg cttgcc 16
<210> 2222
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2222
tagtccacta cacagc 16
<210> 2223
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2223
acgacaatgg gattca 16
<210> 2224
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2224
gaatctccct gagtca 16
<210> 2225
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2225
tagagggatc ccagga 16
<210> 2226
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2226
ccaggtgcag cacgga 16
<210> 2227
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2227
gcgtttgctc ttcttcttgc gtttttt 27
<210> 2228
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2228
tgcctgctgt tcagctttct c 21
<210> 2229
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2229
tggcaaagtc cctgtaatgc t 21
<210> 2230
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2230
cgtgactcca cccaaagaga caaataaacg 30
<210> 2231
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2231
acaagtgcat tttacagacc agagtac 27
<210> 2232
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2232
ggttgtccgc tgactttatg ct 22
<210> 2233
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2233
aagcacagtg caagcggaac accc 24
<210> 2234
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2234
gagtccccca gagcctacag t 21
<210> 2235
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2235
tgtcatttgt tattgtgatg gctaca 26
<210> 2236
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2236
ctgccctcta cctggccaac aacca 25
<210> 2237
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2237
acaagtgcat tttacagacc agagtac 27
<210> 2238
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2238
ggttgtccgc tgactttatg ct 22
<210> 2239
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2239
aagcacagtg caagcggaac accc 24
<210> 2240
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2240
agacccattt cctcaaggta gaact 25
<210> 2241
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2241
cgcagcgacg ctcatg 16
<210> 2242
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 2242
tctttgggtc cagtggcacc ctctt 25
<210> 2243
<211> 1837
<212> DNA
<213> Muss musculus
<400> 2243
actgattctc tgcgactgtc tgctcagtct gtcctgaagc tgcctagtga ccaagaactt 60
ggaccaggac gcagctgaca tcgctgccca gatggcctcc aggctgaccc cactgaccct 120
cctgctgctg ctgctggctg gggatagagc cttctcagat cccgaagcta ccagccacag 180
cacccaggat ccactggagg ctcaagcgaa aagcagagag agcttccctg aaagagatga 240
ctcctggagt cccccagagc ctacagtact gccctctacc tggccaacaa ccagtgtagc 300
catcacaata acaaatgaca ccatgggtaa agtagccaac gagtccttca gccagcacag 360
ccagccagct gctcagctac ccacagattc tccaggacag ccccctctga attcttccag 420
ccagccctcc actgcctcag atcttcccac ccaggctact actgaaccct tctgcccgga 480
gccgcttgct cagtgctctg attcagacag agactcctca gaggcaaagc tctcagaggc 540
tttgacagat ttctctgtga agctctacca cgccttctca gctaccaaga tggctaagac 600
caacatggcc ttttccccat tcagcattgc cagcctcctc acacaggttc ttcttggggc 660
tggagacagc accaagagca acttggagag catcctttcc taccccaagg attttgcctg 720
tgtccaccaa gcactaaagg gcttttcatc caaaggtgtc acttctgtgt ctcagatttt 780
ccacagccca gatctggcca taagggacac ctatgtgaat gcatctcaga gcctgtatgg 840
aagcagcccc agagtcctgg gcccagacag tgctgctaac ttagaactca tcaacacctg 900
ggtggctgag aacaccaacc ataagatccg caagctgctg gacagcctgc cttctgacac 960
ctgcctcgtc cttctcaatg ctgtctactt gagtgccaag tggaagataa catttgaacc 1020
aaaaaagatg atggcgcctt tcttctacaa aaactctatg attaaagtgc ccatgatgag 1080
tagcgtaaag taccctgtgg cccaattcga tgaccatact ttgaaggcca aggtgggaca 1140
gctgcagctc tctcacaacc tgagctttgt gatcgtggta cccgtgttcc caaagcacca 1200
acttaaagat gtagaaaagg ctctcaaccc cactgtcttc aaggccatca tgaagaagct 1260
ggagctgtcc aaattcctgc ccacttacct gacgatgcct catataaaag taaagagcag 1320
ccaagacatg ctgtcagtca tggagaaact ggaattcttt gacttcactt acgatctcaa 1380
cctgtgcggg ctgaccgagg acccagatct tcaggtgtct gccatgaaac acgagacagt 1440
gctggaactg acagagtcag gggtggaagc agctgcagcc tctgccatct cctttggccg 1500
aagcttaccc atctttgagg tgcagcgacc tttcctcttc ctgctctggg accagcaaca 1560
caggttccca gtcttcatgg gtcgtgtata tgaccccagg ggttgagaca ggcttgggta 1620
aacattgtca cccaagcttc agctcctccg gttatttcct tgccactgcc tgcccgagcc 1680
acttcaagcc ttaggaactg gcagacggaa ctgtttccat ccaccaaccc ccagggtatc 1740
aaccactttt ttgcagcttt tacggttcaa acctatcaaa ctctacaaat aaaacttgca 1800
gacattttct tctctcacta aaaaaaaaaa aaaaaaa 1837
<210> 2244
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggcatattgg tttttggaat 20
<210> 2245
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2245
aaagtggttg ataccctggg 20
<210> 2246
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2246
ccttccctga aggttcctcc 20
<210> 2247
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2247
gcatgggaca gagatggtgc 20
Claims (60)
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 30 내지 2226의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 570의 핵염기 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 705의 핵염기 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 1666의 핵염기 서열의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 570의 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 705의 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 1666의 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 62, 72, 103, 213, 312, 334 내지 339, 344, 345, 346, 348, 349, 351, 369, 373, 381, 382, 383, 385, 387 내지 391, 399, 411, 412, 414, 416, 444, 446 내지 449, 452, 453, 454, 459, 460, 462 내지 472, 473, 476, 477, 479, 480, 481, 484, 489 내지 495, 497, 500, 504, 506, 522, 526, 535, 558, 559, 560, 564, 566, 568 내지 571, 573, 576, 577, 578, 587, 595, 597 내지 604, 607, 608, 610, 613, 615, 618, 619, 622, 623, 624, 633, 635, 636, 638, 639, 640, 642, 643, 645, 652, 655 내지 658, 660, 661, 670, 674 내지 679, 684, 685, 698, 704, 705, 707, 708, 713, 716, 717, 728, 734, 736, 767, 768, 776, 797, 798, 800, 802, 810, 815, 876, 880, 882, 883, 886, 891, 901 내지 905, 908 내지 911, 922, 923, 924, 931, 942, 950 내지 957, 972, 974, 978, 979, 980, 987 내지 991, 1005, 1017 내지 1021, 1025, 1026, 1029, 1030, 1032, 1034, 1035, 1037, 1040, 1041, 1045, 1046, 1051, 1054, 1059, 1060, 1061, 1064, 1065, 1066, 1075, 1076, 1087, 1089, 1111, 1114, 1116, 1117, 1125, 1133, 1153, 1169, 1177, 1181, 1182, 1187, 1196, 1200, 1214, 1222, 1267, 1276, 1277, 1285, 1286, 1289, 1290, 1291, 1303, 1367, 1389, 1393, 1398 내지 1401, 1406, 1407, 1408, 1411, 1419 내지 1422, 1426, 1430, 1431, 1432, 1434 내지 1437, 1439, 1440, 1443, 1444, 1451, 1452, 1471, 1516, 1527, 1535, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1563, 1564, 1567, 1568, 1616, 1617, 1623, 1629, 1664, 1665, 1666, 1679, 1687, 1734, 1804, 1876, 1886, 1915, 2008, 2018, 2100, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 8에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 80%의 PKK의 mRNA 억제를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 62, 72, 103, 213, 334 내지 339, 344, 346, 348, 349, 351, 381, 382, 383, 385, 389, 390, 391, 446, 448, 452, 453, 454, 466 내지 473, 476, 481, 484, 491, 492, 494, 495, 497, 504, 526, 558, 559, 566, 568 내지 571, 576, 578, 587, 595, 597, 598, 600 내지 604, 607, 610, 613, 618, 619, 624, 635, 638, 639, 645, 652, 656, 657, 658, 660, 674, 675, 676, 684, 698, 704, 705, 707, 713, 716, 768, 876, 880, 901 내지 905, 908 내지 911, 922, 923, 924, 931, 942, 951, 954 내지 957, 972, 974, 978, 979, 987, 988, 990, 1005, 1019, 1020, 1021, 1025, 1032, 1037, 1040, 1041, 1045, 1054, 1059, 1060, 1061, 1064, 1065, 1066, 1075, 1111, 1116, 1117, 1125, 1133, 1153, 1169, 1177, 1200, 1222, 1267, 1285, 1290, 1291, 1303, 1367, 1398, 1399, 1401, 1406, 1408, 1411, 1419, 1420, 1421, 1426, 1430, 1431, 1432, 1434 내지 1437, 1440, 1443, 1444, 1451, 1537 내지 1540, 1563, 1616, 1679, 1687, 1804, 2008, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 10에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 85%의 PKK의 mRNA 억제를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 346, 351, 382, 390, 391, 446, 448, 452, 453, 468, 469, 470, 471, 472, 476, 481, 491, 495, 504, 558, 566, 568, 570, 571, 578, 587, 597, 598, 600, 604, 613, 635, 638, 645, 656, 658, 660, 674, 675, 684, 704, 705, 880, 901 내지 905, 909, 922, 931, 951, 954, 956, 990, 1005, 1020, 1032, 1037, 1040, 1041, 1045, 1054, 1075, 1111, 1125, 1133, 1153, 1200, 1267, 1291, 1303, 1398, 1399, 1401, 1406, 1420, 1426, 1430, 1431, 1434, 1435, 1436, 1440, 1443, 1451, 1537 내지 1540, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 12에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 90%의 PKK의 mRNA 억제를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 391, 448, 468, 469, 568, 570, 598, 635, 658, 674, 684, 705, 901, 903, 904, 922, 990, 1267, 1291, 1420, 1430, 1431, 1434, 1435, 1436, 1537, 1538, 및 1540의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 14에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 95%의 PKK의 mRNA 억제를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 338, 346, 349, 382, 383, 390, 448, 452, 453, 454, 495, 526, 559, 570, 587, 598, 635, 660, 705, 901, 903, 904, 908, 923, 931, 955, 974, 988, 990, 1020, 1039, 1040, 1111, 1117, 1267, 1291, 1349, 1352, 1367, 1389, 1393, 1399, 1401, 1408, 1411, 1426, 1499, 1516, 1535, 1544, 1548, 1563, 1564, 1568, 1569, 1598, 1616, 1617, 1623, 1624, 1643, 1661, 1665, 1666, 1673, 1679, 1695, 1720, 1804, 1817, 1876, 1881, 1886, 1940, 1947, 2008, 2018, 2019, 2031, 2044, 2100, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 16에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.4 이하의 IC50 (μM)를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 346, 349, 382, 453, 454, 495, 526, 570, 587, 598, 635, 660, 901, 903, 904, 931, 955, 990, 1020, 1111, 1267, 1349, 1352, 1367, 1389, 1399, 1408, 1411, 1426, 1516, 1535, 1544, 1548, 1563, 1564, 1568, 1569, 1598, 1616, 1617, 1623, 1643, 1661, 1665, 1666, 1673, 1695, 1804, 1876, 1881, 2019, 2044, 2100, 2101, 2115, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 18에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.3 이하의 IC50 (μM)를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 346, 382, 453, 495, 526, 570, 587, 598, 635, 901, 904, 931, 955, 1020, 1111, 1349, 1352, 1389, 1426, 1516, 1535, 1544, 1548, 1564, 1569, 1598, 1616, 1617, 1665, 1666, 1804, 1876, 1881, 2019, 2044, 2101, 및 2116의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 20에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.2 이하의 IC50 (μM)를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 334, 495, 587, 598, 635, 1349, 1352, 1389, 1516, 1544, 1548, 1569, 1598, 1617, 1665, 1666, 1804, 1881, 및 2019의 핵염기 서열 중 임의의 것의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 22에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 0.2 미만의 IC50 (μM)를 달성하는 것인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 27427 내지 27466과 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 33183 내지 33242와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 30570 내지 30610과 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 27427 내지 27521과 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 33085 내지 33248과 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 30475 내지 30639와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 27362 내지 27525와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 33101 내지 33241과 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 서열 번호: 10의 핵염기 30463 내지 30639와 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, PKK 핵산의 엑손 9, 엑손 12, 또는 엑손 14의 동등한 길이 부분에 상보적인 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 인접 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
청구항 24 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열 번호: 10에 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보적인 것인 화합물.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 단일 가닥 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결인 화합물.
청구항 36에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결인 화합물.
청구항 37에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결인 화합물.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함하는 것인 화합물.
청구항 39에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인 화합물.
청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
청구항 41에 있어서, 변형된 당은 2' 변형된 당, BNA, 또는 THP인 화합물.
청구항 42에 있어서, 변형된 당은 2'-O-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 제한된 에틸, LNA, 또는 3'-플루오로-HNA 중 임의의 것인 화합물.
청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오사이드, 2'-O-메틸 뉴클레오사이드, 제한된 에틸 뉴클레오사이드, LNA 뉴클레오사이드, 또는 3'-플루오로-HNA 뉴클레오사이드를 포함하는 화합물.
청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는
10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
여기서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 5' 윙 분절; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 3' 윙 분절을 포함하고;
여기서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 것인 화합물.
청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 19개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 것인 화합물.
청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 18개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 것인 화합물.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
Tes Ges mCes Aes Aes Gds Tds mCds Tds mCds Tds Tds Gds Gds mCds Aes Aes Aes mCes Ae
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고,
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
Tes Ges mCes Aes Aes Gds Tds mCds Tds mCds Tds Tds Gds Gds mCds Aes Aes Aes mCes Ae
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고,
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
mCes mCes mCes mCes mCes Tds Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds Ads Gds mCes mCes Aes Ges mCe
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고,
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
mCes mCes mCes mCes mCes Tds Tds mCds Tds Tds Tds Ads Tds Ads Gds mCes mCes Aes Ges mCe
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고,
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
mCes Ges Aks Tds Ads Tds mCds Ads Tds Gds Ads Tds Tds mCks mCks mCe
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고,
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
mCes Ges Aks Tds Ads Tds mCds Ads Tds Gds Ads Tds Tds mCks mCks mCe
상기 식에서,
A는 아데닌이고,
mC는 5'-메틸시토신이고,
G는 구아닌이고,
T는 티민이고,
e는 2'-O-메톡시에틸 변형된 뉴클레오사이드이고,
d는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고,
s는 포스포티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
청구항 1 내지 54 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
동물에게 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
청구항 56에 있어서, 동물은 인간인 방법.
청구항 57에 있어서, 화합물의 투여는 PKK 연관된 질환, 장애 또는 병태를 예방, 치료 또는 개선하는 것인 방법.
청구항 57에 있어서, 상기 PKK 연관된 질환, 장애 또는 병태는 유전성 혈관부종 (HAE), 부종, 혈관부종, 종창, 눈꺼풀의 혈관부종, 눈의 부종, 황반 부종, 뇌 부종, 혈전증, 색전증, 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중 또는 경색인 방법.
염증성 질환 또는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 용도.
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