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KR20160038175A - CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체 - Google Patents

CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체 Download PDF

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KR20160038175A
KR20160038175A KR1020140130390A KR20140130390A KR20160038175A KR 20160038175 A KR20160038175 A KR 20160038175A KR 1020140130390 A KR1020140130390 A KR 1020140130390A KR 20140130390 A KR20140130390 A KR 20140130390A KR 20160038175 A KR20160038175 A KR 20160038175A
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phenothiazine
triazine
butyl
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Abstract

본 발명은 페노싸이아진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이 화합물의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 페노싸이아진 유도체는 칼모듈린(CaM)을 저해하는 효과를 가지고 있으므로 폐암 세포내 칼슘의 양을 고농도로 유지시켜 세포의 사멸을 돕는다. 따라서 본 발명에 따른 페노싸이아진 유도체는 폐암과 같은 악성 종양 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체{Phenothiazine derivatives having CaM inhibitory activity}
본 발명은 CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체와 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
현재 우리나라는 고령화 사회로 진입하면서 암 환자의 유병률이 증가하는 추세이다. 2013년도에 발표된 중앙암등록본부 자료에 따르면 2011년에 우리나라에서는 연 218,017건의 암이 발생되었다. 그 중 폐암은 남녀를 합쳐서 연 21,753건으로 전체 암 발생의 1.0%를 차지하며, 암 사망률 1위 질환에 해당한다. 폐암은 폐 조직이 비정상적으로 자라는 질병으로 원발성 종양과 전이성 종양으로 나타날 수 있으며, 그 크기와 형태에 따라 크게 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나누어진다. 또한 비소세포폐암은 3가지 형태인 편팡상피세포암, 선암, 대세포암으로 분류된다. 폐암은 질병의 증상이 뚜렷하지 않아 초기 발견이 늦어지는 경향이 있어 생존율이 낮은 악성 종양이다.
폐암에 대한 치료는 병기에 따라서 그 방법이 다르며, 수술이나 방사선치료, 항암화학요법 등이 있다. 비소세포폐암의 경우 비교적 서서히 진행되기 때문에 조기 발견 시 완치를 기대해 볼 수 있으나, 초기에는 병증을 느끼기 어려워 항암화학요법을 동반하는 방사선 치료가 대부분을 차지한다. 소세포폐암의 경우 비소세포폐암에 비해 매우 급속히 증식하고 전신으로 퍼져나가는 경향이 있어 방사선 및 항암화학요법 치료가 필수적이다. 그러나 항암화학요법의 경우 암세포뿐만 아니라 빠르게 분열하는 정상적인 세포들까지 손상 시켜 여러 가지 부작용들을 초래한다.
이에 따라 최근 많은 연구를 통하여 특정 생물학적 기전을 억제하는 표적 치료제들이 연구 개발되어지고 있다. 현재 사용되어지고 있는 표적 치료제로는 제피티닙 (Gefitinib)이 있으나, 어느 특정 기전을 억제하는 약물은 장기간 복용 시 내성이 생길 수 있다는 점과 특정 상태에서만 효과를 보일 수 있다는 점에서 폐암을 치료할 새로운 치료제가 절실하다. 이를 해결하기 위해 고려해야 할 폐암 치료의 미충족 의학적 수요는 기존의 표적치료제들은 생존기간 연장의 효과는 보이지만 독성을 수반하고 늦은 단계에서 진단되기 때문에 치료 효과는 충분치 못 한 실정이므로 새로운 종류의 치료제의 개발과 현재 사용되어지고 있는 제피티닙 (Gefitinib) 등과 같은 약물 내성군에서 효과를 나타내는 치료제의 개발이 필요하다.
칼모듈린 (CaM; Calcium-Modulated protein)은 모든 진핵 세포에서 널리 분포되는 칼슘이 붙는 전령자 단백질로, 칼슘이온이 결합하여 신호로 변환되고 다양한 목표 단백질과 상호작용을 한다. 또한 세포 내 효소의 다양한 규제를 통하여 많은 생리적인 과정에서 중요한 역할을 하며, CaM에 칼슘이온 (Ca2+) 2분자가 결합하여 자신의 분자구조를 변화시킴으로써 효소활성을 조절한다.
IP3수용체는 제 2전령인 이노시톨-1,4,5-트리스인산 (IP3)을 배위자로 하는 세포내 칼슘이온 (Ca2+)을 방출하는 채널이다. IP3수용체는 세포내 Ca2+저장부위인 소포체 등에 존재한다. IP3수용체에 IP3가 결합하면 채널포어가 열리게 되어 Ca2+이 세포질로 방출 (IP3-inducedCa2+release; IICR)하게 된다. 외부 자극에 의하여 IP3가 생성되고, IP3수용체에 결합되어 IICR을 유도하면서 세포내 Ca2+의 농도를 상승시키게 되는데, 이때 CaM에 의해서 IP3수용체로부터 방출되는 Ca2+양이 조절된다. 세포 내에서 Ca2+의 농도가 높으면 세포의 사멸을 유도하게 되므로, CaM의 활성을 억제함으로써 IP3수용체로부터 방출되는 Ca2+의 양을 증가시킬 수 있다.
TFP는 페노싸이아진계 화합물로 주로 항 정신병 약물로 사용되는 것으로 알려져 있다. [특허문헌 1 참조] 항 정신병 약물은 주로 정신 분열증과 양극성 장애 등의 정신병을 관리하는데 사용되는 정신과 약물이며, 수면과 같은 비 정신적 장애의 관리에도 사용되고 있다. 항 정신병 약물은 뇌의 도파민 경로에 있는 수용체를 차단하는 경향이 있지만 약물 표적에 넓은 범위를 포괄 한다. 선행 연구에 따르면 항 정신병 약물 중 일부는 암 세포의 성장과 분화에 억제 하는 효과가 있음을 보여주었다. 이를 토대로 TFP가 폐암을 억제하는지에 대한 실험으로 세포 생존력 측정 (cell viability assay), 매트리겔 침공 분석 검사 (Matrigel invasion assay), 콜로니 포메이션 분석 (Colony formation assay) 그리고 소프트 아거 콜로니 포메이션 분석 (Soft agar colony formation assay)을 행하였다. 이를 통하여 폐암의 이동 및 증식이 TFP에 의하여 억제되는 것과 암세포의 침해를 저해하는지 알 수 있었다. 하지만 TFP가 항 폐암 약물로써의 가능성을 보여주었으나, 실험 결과 TFP가 사용 된 양은 높은 농도로 낮은 농도에서 사용할 수 있는 후보 물질개발이 필요하였다.
한편, 페노싸이아진 모핵을 가지는 화합물이 몇몇 특허문헌에 개시되어 있긴 하지만, 본 발명의 화합물과는 모핵에 결합된 기능성 그룹이 전혀 달라서 전체적인 화학구조에서 상이하고, 더욱이 항 폐암 약물로써의 가능성에 대해서는 전혀 개시하고 있지 않다. [특허문헌 2, 3 및 4 참조]
이에, 본 발명자들은 TFP (trifluoperazine)보다 폐암세포에서 낮은 농도로 사용할 수 있고, 폐암세포에 특이적인 신규의 페노싸이아진 유도체를 합성하였고, 또한 상기 신규 화합물은 폐암세포에서의 칼슘이미징 효능이 우수하고, 일부 화합물은 TFP (trifluoperazine)보다 훨씬 그 효능이 탁월하다는 것을 실험을 통해 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
국제특허공개 WO 2009/017836 "향정신병제 조합 치료제를 사용하여 정신분열증을 치료하기 위한 방법 및 조성물" 한국특허공고 제1979-0001482호 "페노티아진 유도체의 제조방법" 한국공개특허 제1984-0006996호 "페노티아진 유도체의 제조방법" 한국등록특허 제10-0125575호 "페노티아진 유도체와 이의 제조방법"
본 발명의 목적은 신규 구조의 페노싸이아진 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 폐암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서, 상기 n, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 페노싸이아진 유도체의 제조방법을 그 특징으로 한다.
나아가, 본 발명은 상기 페노싸이아진 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 폐암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체는 칼모듈린(CaM; Calcium-Modulated protein)을 저해하는 효과를 가지고 있으므로 세포내 칼슘의 양을 고농도로 유지시켜 세포의 사멸을 돕는다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체는 폐암과 같은 악성 종양 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1에는 본 발명의 페노싸이아진 유도체에 대한 칼슘이미징 실험결과를 도시한 그림이다.
도 2는 칼슘이미징 실험결과 TFP (trifluoperazine) 대비 반응성이 우수한 화합물만을 발췌하여 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자, 할로겐원자, 카보나이트릴기, C1-C10 알킬기, C1-C10 할로알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 C1-C10 알킬싸이오기이고;
R2는
Figure pat00003
,
Figure pat00004
, 또는
Figure pat00005
이고, 상기 R21, R22, 및 R23은 각각 1 내지 3개의 할로겐원자, 1 내지 3개의 C1-C6 알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴-C1-C6 알킬기, 또는 질소 및 산소원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 내지 7각형의 헤테로싸이클기이고, 이때 아릴 또는 헤테로싸이클은 할로, 나이트로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
n은 1 또는 2의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. '알킬기'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등이 있다. '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. '아릴기'는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 15개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있고, 상기한 아릴기는 할로, 나이트로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고; 상기 R2는
Figure pat00006
이고, 이때 R21은 1 내지 3개의 할로겐원자, 1 내지 3개의 C1-C6 알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기, 페닐기, 몰포리노기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기이고; 상기 n은 1 또는 2의 정수인 화합물이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고; 상기 R2는
Figure pat00007
이고, 이때 R22는 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기이고, 또는 할로, 나이트로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기, 치환된 벤질기 또는 치환된 페네틸기이고; 상기 n은 1 또는 2의 정수인 화합물이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고; 상기 R2는
Figure pat00008
이고, 이때 R23은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이고; 상기 n은 1 또는 2의 정수인 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고; 상기 R2는 4-페닐피페라진-1-일기, 4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일기, 4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일기, 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일기, 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일기, 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일기, 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일기, 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일기, 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일기, 4-(p-톨릴)피페라진-1-일기, 4-페네틸피페라진-1-일기, 4,4-다이플루오로피페리딘-1-일기, 4-메틸피페리딘-1-일기, 4,4-다이메틸피페리딘-1-일기, 4-(하이드록시에틸)피페리딘-1-일기, 4-페닐피페리딘-1-일기, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일기, 1,4'-바이피페리딘-1-일기, 4-몰포리노피페리딘-1-일기, 1H-벤조[d]이미다졸기, 2,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸기이고; 상기 n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
화합물번호 1. 10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 2. 10-(4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 3. 10-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 4. 10-(3-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 5. 10-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 6. 10-(3-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 7. 10-(3-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 8. 10-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 9. 10-(3-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 10. 10-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 11. 10-(3-(4-p-톨릴피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 12. 10-(3-(4-페네틸피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 13. 10-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 14. 10-(4-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 15. 2-클로로-10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 16. 2-클로로-10-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 17. 2-클로로-10-(4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 18. 2-클로로-10-(4-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 19. 10-(4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 20. 2-클로로-10-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 21. 2-클로로-10-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 22. 2-클로로-10-(3-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 23. 2-클로로-10-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 24. 10-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 25. 10-(4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 26. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 27. 10-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 28. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 29. 10-(4-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 30. 2-(메틸싸이오)-10-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 31. 10-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 32. 2-(메틸싸이오)-10-(3-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 33. 10-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 34. 2-클로로-10-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 35. 2-클로로-10-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 36. 2-(메틸싸이로)-10-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 37. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 38. 10-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 39. 2-(트리플루오로메틸)-10-(3-(2,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 40. 2-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)에탄올;
화합물번호 41. 4-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 42. 10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 43. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 44. 4-(1-(4-(2-클로로-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린
화합물번호 45. 4-(1-(4-(2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린
화합물번호 46. 4-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린
화합물번호 47. 10-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 48. 10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-2-(트리플로오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 49. 4-(1-(3-(2-클로로-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 50. 2-클로로-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 51. 2-클로로-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 52. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 53. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 54. 4-(1-(3-(2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 55. 2-(메틸싸이오)-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 56. 10-(4-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 57. 4-(1-(4-(10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린
화합물번호 58. 10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 59. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 60. 2-메톡시-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 61. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-메톡시-10H-페노싸이아진;
화합물번호 62. 4-(1-(4-(2-메톡시-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 63. 10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 64. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 65. 4-(1-(3-(10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 66. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-메톡시-10H-페노싸이아진;
화합물번호 67. 4-(1-(3-(2-메톡시-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 68. 2-메톡시-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 69. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-클로로-10H-페노싸이아진;
화합물번호 70. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-클로로-10H-페노싸이아진;
화합물번호 71. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 72. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 73. 4-(1-(4-(2-플루오로-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 74. 2-플루오로-10-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 75. 4-(1-(3-(2-플루오로-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 76. 2-플루오로-10-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 77. 2-플루오로-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 78. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-플루오로-10H-페노싸이아진;
화합물번호 79. 4-(1-(3-(2-플루오로-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 80. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-플루오로-10H-페노싸이아진;
화합물번호 81. 2-플루오로-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 82. 3-메틸-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 83. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-3-메틸-10H-페노싸이아진;
화합물번호 84. 4-(1-(4-(3-메틸-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 85. 4-(1-(3-(3-메틸-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
화합물번호 86. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-3-메틸-10H-페노싸이아진;
화합물번호 87. 3-메틸-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 88. 10-(4-(4-몰포리노피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;-3-카보나이트릴;
화합물번호 89. 10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;-3-카보나이트릴
화합물번호 90. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-10H-페노싸이아진;-3-카보나이트릴
화합물번호 91. 2-메틸-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
화합물번호 92. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-메틸-10H-페노싸이아진.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸티오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동량의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 수용액중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 금속염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염을 포함하며, 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 금속염을 제조하기 위해서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고 여과하여 비용해된 화합물을 제거하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻는다. 또한, 이에 대응하는 은 염을 제조할 수 있는 바, 상기 제조된 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 적당한 은염 화합물(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다. 그 대표적인 제조방법에 의하면, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 단계 1과 단계 2의 과정을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00009
(상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X1 및 X2는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자를 나타낸다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하면 하기와 같다.
단계 1
상기 반응식 1에서의 단계 1은, 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 페노싸이아진을 염기와 용매 하에서 상기 화학식 3으로 표시되는 다이할로알칸 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 할로알킬치환된 페노싸이아진 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 본 발명에서는 염기로서 알칼리금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 황산염, 피리딘 등을 사용할 수 있다. 상기 반응 용매로는 당 분야에서 사용되어 온 통상의 유기용매는 모두 사용될 수 있으며, 구체적으로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 초산에틸 등의 아세테이트류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc) 등의 아마이드류 등이 사용될 수 있다. 상기 반응 온도는 60℃ 내지 150℃, 바람직하기로는 90℃ 내지 120℃의 가열 온도을 유지하는 것이다.
본 발명의 실시예에서는 대표적으로 소듐 하이드라이드의 염기와 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 용매를 사용하여 110℃ 온도로 가열 환류시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 수득하고 있지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
단계 2
상기 반응식 1에서의 단계 2는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 R2-H로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 본 발명에서는 염기로서 알칼리금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 황산염, 피리딘 등을 사용할 수 있다. 상기 반응 용매로는 당 분야에서 사용되어 온 통상의 유기용매는 모두 사용될 수 있으며, 구체적으로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 초산에틸 등의 아세테이트류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc) 등의 아마이드류, 아세톤 등의 케톤류 등이 사용될 수 있다. 상기 반응 온도는 60℃ 내지 150℃, 바람직하기로는 90℃ 내지 120℃의 가열 온도을 유지하는 것이다.
본 발명의 실시예에서는 대표적으로 탄산칼슘의 염기와 2-부타논, 아세톤 또는 초산에틸로부터 선택된 용매를 사용하여 110℃ 온도로 가열 환류시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득하고 있지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
상기 반응식 1 및 2의 제조방법을 통하여 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 페노싸이아진은 시판되는 시약을 사용하거나 또는 당업계에 알려진 방법으로 합성하여 사용할 수 있다. 공지된 방법에 의해 상기 화학식 2로 표시되는 페노싸이아진을 합성하는 경우, 예를 들면 2-브로모-1-요오도벤젠을 탄산칼슘의 염기와 카파아이오다이드(CuI) 및 L-프롤린 존재 하에서 다이메틸설폭사이드 용매에서 100℃ 내지 150℃ 온도로 이틀 간 밤샘 환류시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 폐암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 그 특징으로 한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 포함될 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는로 제형화하는 경우는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 필요에 따라 멸균할 수 있고, 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진의 제조
Figure pat00010

단계 1: 10-(4-클로로부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진의 제조
2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진 (2.0 g, 7.48 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드에 (2 mL) 용해시킨 후 60% 쇼듐하이드라이드 (149.70 mg, 3.74 mmol)와 1-브로모-4-클로로부테인(1.16 mL, 10.10 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물은 100℃에서 12 시간 동안 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면 초산에틸로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피법 (초산에틸/노르말 헥산 = 1/20)로 분리시켜 56.72%의 수율로 목적 화합물 1.52 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.00 (4H, m, 2CH2), 3.40 (1H, t, J = 6.02 Hz, CH), 3.54 (1H, t, 6.18 Hz, CH), 3.94 (2H, t, 6.02 Hz, CH2), 6.89 (1H, d, J = 8.12 Hz, CH), 6.96 (1H, t, 7.44 Hz, CH) 7.03 (1H, s, CH), 7.13-7.17 (2H, m, 2CH), 7.21 (2H, t, 8.16 Hz, 2CH)
단계 2: 10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진의 제조
10-(4-클로로부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진 (100 mg, 0.279 mmol)을 2-부타논 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (77.25 mg, 0.56 mmol), 소듐 아이오다이드 (83.8 mg, 0.56 mmol) 및 1-페닐피페라진 (90.68 mg, 0.56)을 적가한 후 80℃에서 24시간 가열 환류 하였다. 반응 종결 후 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압여과 후 감압 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피법 (초산에틸/노르말 헥산 = 1/2)로 분리시켜 81.48%의 수율로 목적 화합물 115 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.70 (2H, m, CH2), 1.82-1.90 (2H, m, CH2), 2.40 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.52-2.54 (4H, m, 2CH2), 3.12-3.15 (4H, m, 2CH2), 3.91 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 7.2 Hz, CH), 6.89-6.95 (4H, m, 4CH), 7.02 (1H, s, CH), 7.11-7.20 (4H, m, 4CH), 7.22-7.27 (2H, m, 2CH)
이하에는 상기 실시예 1과 같은 방법으로 페노싸이아진 화합물들을 합성하였으며, 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화학구조 1H NMR (ppm) δ
2
Figure pat00011
 1.62-1.70 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55-2.56 (m, 4H), 3.03-3.0 (m, 4H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90-6.98 (m, 4H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 4H)
3
Figure pat00012
 1.94-2.04 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 6H), 3.12-3.15 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H)
4
Figure pat00013
 1.91-1.96 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 10H), 3.43 (s, 1H), 3.93-3.96 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.22-7.51 (m, 4H)
5
Figure pat00014
 1.96-2.01 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 6H), 3.02-3.05 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.97-4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H)
6
Figure pat00015
 1.95-1.99 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 6H), 3.32-3.35 (m, 4H), 4.00-4.03 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
7
Figure pat00016
 1.88-1.95 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 10H), 3.43 (s, 2H), 3.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.08-7.25 (m, 7H), 7.31 (s, 1H)
8
Figure pat00017
 1.95-1.99 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 6H), 3.08-3.10 (m, 4H), 4.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H)
9
Figure pat00018
 1.89-1.96 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 10H), 3.43 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.09-7.25 (m, 6H)
10
Figure pat00019
 1.94-2.00 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.10-7.24 (m 5H), 7.32-7.34 (m, 1H)
11
Figure pat00020
 1.96-2.00 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 4.78 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H) 7.07 (d, J = 8.32 Hz, 3H), 7.11-7.21 (m, 4H)
12
Figure pat00021
 1.92-1.99 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 12H), 2.73-2.82 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.06 (s, 1H) 7.12-7.22 (m, 7H), 7.27-7.31 (m, 2H)
13
Figure pat00022
 1.63-1.70 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H) 7.03 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 8.13 (d, J = 9.4 Hz, 2H)
14
Figure pat00023
 1.63-1.70 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.80-6.82 (m, 2H) 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 4H)
15
Figure pat00024
 1.63-1.68 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 3.16 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.85-6.95 (m, 8H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H)
16
Figure pat00025
 1.64-1.68 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 3H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H)
17
Figure pat00026
 1.65-1.69 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.83-6.95 (m, 8H), 7.04 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H)
18
Figure pat00027
 1.66-1.67 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H)
19
Figure pat00028
 1.65-1.70 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.82-6.89 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H)
20
Figure pat00029
 2.01-2.04 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 6H), 3.06-3.10 (m, 4H) 3,76 (s, 3H) 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.82-6.92 (m, 7H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H)
21
Figure pat00030
 1.97-2.00 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83-6.95 (m, 8H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.23 (s, 1H)
22
Figure pat00031
 1.95-1.98 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 6H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 4H) 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 8.10-8.12 (m, 2H)
23
Figure pat00032
 1.95-2.01 (m, 2H), 2.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54-2.58 (m, 4H), 3.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 4H) 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H)
24
Figure pat00033
 1.63-1.73 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 4H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 5H), 7.26-7.29 (m, 2H)
25
Figure pat00034
 1.67-1.69 (m, 2H), 185-1.88 (m, 2H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 4H), 6.87-6.93 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H)
26
Figure pat00035
 1.67-1.69 (m, 2H), 185-1.89 (m, 2H), 2.41-2.42 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.53-2.56 (m, 4H), 3.10-3.18 (m, 4H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.79-6.88 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.16 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H)
27
Figure pat00036
 1.72-1.81 (m, 4H), 196-2.06 (m, 4H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 3H)
28
Figure pat00037
 1.61-1.67 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.49-2.51 (m, 4H), 2.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.68-6.83 (m, 4H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H)
29
Figure pat00038
 1.63-1.68 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 4H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 4H)
30
Figure pat00039
 1.97-2.00 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56-2.58 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 3H), 6.90-6.93 (m, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H)
31
Figure pat00040
 1.96-1.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54-2.57 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 4H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H)
32
Figure pat00041
 1.95-1.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 6H), 3.37 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 4H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 2H)
33
Figure pat00042
 1.97-2.00 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 2.57-2.59 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 4H), 6.86-6.93 (m, 4H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H)
34
Figure pat00043
 1.64-1.87 (m, 9H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
35
Figure pat00044
 1.70-1.79 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.83-6.92 (m, 4H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.19-7.20 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H)
36
Figure pat00045
 1.26 (s, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.81-6.82 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.11-7.15 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H)
37
Figure pat00046
 1.63-1.72 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.13-7.14 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H)
38
Figure pat00047
 2.29-2.35 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
39
Figure pat00048
 2.17 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H)
40
Figure pat00049
 1.24-1.33 (m, 3H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.60-1.69 (m, 4H), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.97 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H)
41
Figure pat00050
 1.54-1.56 (m. 2H), 1.64-1.66 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 6H), 2.16-2.19 (m, 1H), 2.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.95 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 4H)
42
Figure pat00051
 1.47-1.58 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.77-1.86(m, 8H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 4H)
43
Figure pat00052
 1.39-1.42 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 4H), 1.77-1.82 (m, 6H), 2.03-2.09 (m, 3H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 4H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
44
Figure pat00053
 1.65-1.66 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 6H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.96 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.90(m, 2H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H)
45
Figure pat00054
 1.76-1.87 (m, 8H), 2.25-2.30 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2. 56- 2.57 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H)
46
Figure pat00055
 1.35-1.45 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.83-1.89 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.00-7.09 (m, 4H)
47
Figure pat00056
 1.58-1.65 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 6H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.12- 7.16 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H)
48
Figure pat00057
 1.51-1.61 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 5H), 1.88-1.97 (m, 5H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 4H)
49
Figure pat00058
 1.97-1.99 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.04-3.28 (m, 4H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.95-4.04( m, 4H), 7.00-7.05 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.19-7.27(m, 1H), 10.62 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)
50
Figure pat00059
 1.71-1.78 (m, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H),3.03 (s, 4H), 3.49-3.55 (m, 4H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.17- 7.20 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)
51
Figure pat00060
 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.29-1.58 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 5H), 1.89-1.95 (m, 5H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H)
52
Figure pat00061
 1.45-1.49 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H) 1.76 (s, 4H), 1.78-1.84 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H)
53
Figure pat00062
 1.44-1.44 (m, 3H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.75-1.77 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 4H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H)
54
Figure pat00063
 1.43-1.50 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H)
55
Figure pat00064
 1.50-1.60 (m, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 4H) 2.04-2.10 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s,3H), 2.61 (s, 4H), 2.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H)
56
Figure pat00065
 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.96-1.00 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.37-1.42 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H)
57
Figure pat00066
 1.43-1.53 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.74-1.89 (m, 6H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 4H)
58
Figure pat00067
 1.48-1.64 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 10H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2), 2.58 (s, 4H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.84-6.91 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 4H)
59
Figure pat00068
 1.44-1.46 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 8H), 1.77- 1.89 (m, 6H), 2.30-2.35 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 4H)
60
Figure pat00069
 1.50-1.65 (m, 4H), 1.76-1.93 (m, 10H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6,99-7.01 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H)
61
Figure pat00070
 1.42-1.43 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 8H), 1.71-1.74 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 4H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H)
62
Figure pat00071
 1.43-1.52 (m, 2H), 1.55-1.63 (2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.45-6.46 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H)
63
Figure pat00072
 1.46-1.55 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 4H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.89-1.96 (m, 5H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 5H), 2.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87-6.90 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 4H)
64
Figure pat00073
 1.45-1.47 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.58- 1.65 (m, 4H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87-6.91 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 4H)
65
Figure pat00074
 1.52-1.61 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 6H), 2.96 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.87-6.92 (m, 4H), 7.12-7.16 (m, 4H)
66
Figure pat00075
 1.49-1.58 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 6H), 1.89-1.96 (m, 4H), 1.97-2.26 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.46-6.47 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H)
67
Figure pat00076
 1.54-1.63 (m, 2H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 6H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H)
68
Figure pat00077
 1.44-1.46 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.86-2.04 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H)
69
Figure pat00078
 1.43-1.46(m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.84-6.93 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H)
70
Figure pat00079
 1.42-1.46 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 8H), 1.75-1.97 (m, 6H), 2.26-2.27 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.90-6,93 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H)
71
Figure pat00080
 1.43- 1.46 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 3.53 (d, J = 12.1 Hz, 2H) 1.86- 1.96 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H)
72
Figure pat00081
 1.42-1.44 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 8H), 1.72- 1.87 (m, 6H), 2.20-2.32 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.49 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H)
실시예 73. 4-(1-(4-(2-플루오로-10H-페노싸이아진-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린의 제조
Figure pat00082

단계 1: 2-플루오로-10H-페노싸이아진의 제조
CuI (949 mg, 4.99 mmol), 탄산칼슘 (1.15 g, 83.1 mmol) 및 L-프롤린 (765 mg, 6.65 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (2 mL)에 용해시킨 후 2-브로모-4-플루오로-1-아이오도벤젠 (2.29 g, 18.3 mmol)와 2-아미노사이오페놀 (5 g, 16.6 mmol)을 적가한 후 180℃에서 48시간 가열 환류 하였다. 반응 종결 후 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압여과 후 감압 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피법 (초산에틸/노르말 헥산 = 1/20)로 분리시켜 31.13%의 수율로 목적 화합물 1.24 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 5.82 (1H, s, NH), 6.30 (1H, dd, J = 2.52 Hz, CH), 6.52-6.57 (2H, m, 2CH), 6.83 (1H, t, J = 7.54 Hz, CH), 6.86-6.91 (1H, m, CH), 6.97-7.02 (2H, m, 2CH)
단계 2: 10-(4-클로로부틸)-2-플루오로-10H-페노싸이아진의 제조
2-플루오로-10H-페노싸이아진 (500 mg, 2.30 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드에 (2 mL) 용해시킨 후 60% 쇼듐하이드라이드 (138 mg 3.45 mmol)와 1-브로모-4-클로로부테인(0.36 mL, 3.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물은 100℃에서 12 시간 동안 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면 초산에틸로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피법 (초산에틸/노르말 헥산 = 1/20)로 분리시켜 71.62%의 수율로 목적 화합물 500.74 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.05 (4H, m, 2CH2), 3.54 (2H, t, J = 6.07 Hz, 2CH), 3.88 (2H, t, 6.10 Hz, 2CH), 6.60 (1H, dd, J = 2.44 Hz, CH), 6.63-6.67 (1H, m, 1CH), 6.88 (1H, d, 8.08 Hz, 1CH), 6.95 (2H, t, 7.38 Hz, CH), 7.04-7.08 (1H, m, CH), 7.14-7.19 (2H, m, 2CH)
단계 3: 4-(1-(4-(2-플루오로-10H-페노싸이아진-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린의 제조
10-(4-클로로부틸)-2-플루오로-10H-페노싸이아진 (100 mg, 0.325 mmol)을 2-부타논 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (97.39 mg, 0.65 mmol), 소듐아이오다이드 (97.4 mg, 0.65 mmol) 및 4-몰포리노피페리딘 (110.6 mg, 0.65 mmol)을 적가한 후 80℃에서 24시간 가열 환류 하였다. 반응 종결 후 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압여과 후 감압 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피법 (메탄올/디클로로메테인 = 1/15, 4% 암모니아수)로 분리시켜 83.00%의 수율로 목적 화합물 119.10 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.55 (2H, m, CH2), 1.58-1.65 (2H, m, CH2), 1.75-1.90 (6H, m, 3CH2) 2.13-2.20 (1H, m, CH), 2.33 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.53 (4H, t, J = 4.6 Hz, 2CH2), 2.93 (2H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 3.71 (4H, t, J = 4.6 Hz, 2CH2), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 6.60-6.64 (1H, m, CH), 6.86-6.88 (1H, m, CH), 6.90-6.94(1H, m, CH), 7.00-7.04 (1H, m, CH), 7.11-7.16 (2H, m, 2CH)
이하에는 상기 실시예 72와 같은 방법으로 페노싸이아진 화합물들을 합성하였으며, 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
74
Figure pat00083
 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.29- 1.33 (m, 1H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.85-1.98 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.83 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58-6.64 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H)
75
Figure pat00084
 1.45-1.55 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H) 2.13-2.20 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.60-6.64 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H)
76
Figure pat00085
 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17-1.26 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.57-1.66( m, 4H), 1.78-1.88 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (d, J 11.6 Hz, 2H), 3.8 2 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59-6.63 (m, 2H), 6.93 (d, J = .8.4 Hz, 1H)
77
Figure pat00086
 1.49-1.65 (m, 4H), 1.79- 1.93 (m, 10H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.58-6.64 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H)
78
Figure pat00087
 1.53-1.63 (m, 9H), 1.76-1.90 (m, 7H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.95 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.60-6.64 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H)
79
Figure pat00088
 1.47-1.53 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.88-1.97 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3,87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H)
80
Figure pat00089
 1.45-1.48 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 4H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 4H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.42(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55-.57 (m, 4H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.59-6.65 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H)
81
Figure pat00090
 1.47-1.57 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 4H), 1.84 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.88-2.00 (M, 6H), 2.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.85 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58-6.63 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H)
82
Figure pat00091
 1.49-1.64 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 10H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H)
83
Figure pat00092
 1.42-1.45 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 6H), 1.74-1.88 (m, 6H), 2.223 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H)
84
Figure pat00093
 1.56-1.69 (m, 4H), 1.78-1.86 (m 4H), 1.97 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.018-2.22 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6/93 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H)
85
Figure pat00094
 1.43-1.53 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.88-1.97 (m, 4H), 2.11-2.17(m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H)
86
Figure pat00095
 1.44-1.46 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44-2.52 (m, 4H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H)
87
Figure pat00096
 1.50-1.60 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 10H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H)
88
Figure pat00097
 1.44-1.52 (m, 2H), 1.59-1.65(m, 2H), 1.77-1.90 (m, 6H), 2.13-2.19 (m, 1H0, 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H)
89
Figure pat00098
 1.71-1.91 (m, 6H), 1.95-1.99 (m, 3H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m,2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 10.25 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)
90
Figure pat00099
 1.39-1.45 (m, 1H) 1.68-1.91 (m, 7H), 2.15-2.31 (m, 4H), 2,90-2.95 (m, 4H), 3.01-3.02 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 10.76 (s, 1H), 10.97 (s, 1H)
91
Figure pat00100
 1.49-1.53 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 4H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H)
92
Figure pat00101
 1.43-1.45 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 6H), 1.75-1.88 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52-2.54 (m, 4H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.10-7.14(m, 2H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 생리활성을 평가하였다.
[실험예] 생리활성 평가
칼슘이미징(Ca 2+ imaging)
TFP(trifluoperazine)와 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 의한, 폐암세포 (glioblastoma cell) 내 칼슘양의 변화를 측정하기 위해서 하기와 같은 칼슘이미징을 수행하였다. 24 웰 플레이트에 먼저 폴리라이신(PDL)으로 코팅된 커버슬립(coverslip)을 넣고, 다음에 트립신을 처리해서 뗀 U87MG 세포를 2x104개씩 뿌렸다. 다음날 커버슬립을 Fura-2 용액 (5 uM Fura-2 AM, 1 uM pluronic acid in Hepes buffer, pH7.4)에 넣고 상온에서 1시간 배양하고 Hepes 완충액 (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 22 mM sucrose, 10 mM glucose, pH7.4)으로 두 번 세척하였다. 세척한 커버슬립을 배쓰 어댑터 (bath adapter)에 장착하여 칼슘이미징 현미경 (Olympus IX71)에 얹은 후에, 배스라인 (bath line)을 배쓰 어댑터에 연결하였다. 칼슘이미징 프로그램 (Imaging Workbench 6.0, Indec Inc.)을 실행하여 측정하고자 하는 세포에 표시하고 300초 동안 칼슘양의 변화를 기록(4초 간격; 340 nm, 380 nm, 340/380 nm ratio)하였다. 기본값 (baseline)을 정하기 위해서 먼저 Hepes 완충액을 50 초간 흘리고, 시험용액으로 사용된 TFP (trifluoperazine) 용액 또는 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체의 용액 (100 uM in Hepes buffer)을 100초 동안 처리한 후에 다시 Hepes 완충액을 150초 동안 흘렸다. 이때 모든 시험용액은 50 mM 스톡용액을 만든 후에 Hepes 완충액에 희석해서 100 uM로 만들어 사용했다. 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 의한 세포내 칼슘양의 변화를 분석하기 위해서, 먼저 데이터파일을 칼슘이미징 분석프로그램 (Clampfit 9.2, Axon Inc.)으로 불러 340/380 ratio 값만 선택하고, 기록한 모든 세포의 처음 50초 동안 기록한 값을 "0"으로 맞추어 그래프를 재정렬 하였다. 그리고 TFP (trifluoperazine)에 대한 200초에서의 평균반응값을 100%로 정하고, 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 대한 200초에서의 평균반응값을 구해서 TFP에 대한 상대적 반응값을 구했다.
도 1에는 상기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체에 대한 칼슘이미징 실험결과를 도시하였다.
도 2 및 하기 표 3에는 칼슘이미징 실험결과 TFP (trifluoperazine) 대비 반응성이 우수한 화합물만을 발췌하여 나타내었다.
시험화합물 반응성(%)
TFP 100
실시예 41 120
실시예 42 134
실시예 76 110
실시예 43 123
실시예 52 150
실시예 55 114
실시예 77 149
실시예 69 124
실시예 72 131

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00102

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 카보나이트릴기, C1-C10 알킬기, C1-C10 할로알킬기, C1-C10 알콕시기, 또는 C1-C10 알킬싸이오기이고;
    R2는
    Figure pat00103
    ,
    Figure pat00104
    , 또는
    Figure pat00105
    이고, 상기 R21, R22, 및 R23은 각각 1 내지 3개의 할로겐원자, 1 내지 3개의 C1-C6 알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴-C1-C6 알킬기, 또는 질소 및 산소원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 내지 7각형의 헤테로싸이클기이고, 이때 아릴 또는 헤테로싸이클은 할로, 나이트로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고;
    상기 R2는
    Figure pat00106
    이고, 이때 R21은 1 내지 3개의 할로겐원자, 1 내지 3개의 C1-C6 알킬기, C1-C6 하이드록시알킬기, 페닐기, 몰포리노기, 피롤리디닐기, 또는 피페리디닐기이고;
    상기 n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고;
    상기 R2는
    Figure pat00107
    이고, 이때 R22는 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기이고, 또는 할로, 나이트로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기, 치환된 벤질기 또는 치환된 페네틸기이고;
    상기 n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고,
    상기 R2는
    Figure pat00108
    이고, 이때 R23은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
    상기 n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 카보나이트릴기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 메틸싸이오기이고;
    상기 R2는 4-페닐피페라진-1-일기, 4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일기, 4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일기, 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일기, 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일기, 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일기, 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일기, 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일기, 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일기, 4-(p-톨릴)피페라진-1-일기, 4-페네틸피페라진-1-일기, 4,4-다이플루오로피페리딘-1-일기, 4-메틸피페리딘-1-일기, 4,4-다이메틸피페리딘-1-일기, 4-(하이드록시에틸)피페리딘-1-일기, 4-페닐피페리딘-1-일기, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일기, 1,4'-바이피페리딘-1-일기, 4-몰포리노피페리딘-1-일기, 1H-벤조[d]이미다졸기, 2,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸기이고;
    상기 n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화합물번호 1. 10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 2. 10-(4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 3. 10-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 4. 10-(3-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 5. 10-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 6. 10-(3-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 7. 10-(3-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 8. 10-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 9. 10-(3-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 10. 10-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 11. 10-(3-(4-p-톨릴피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 12. 10-(3-(4-페네틸피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 13. 10-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 14. 10-(4-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 15. 2-클로로-10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 16. 2-클로로-10-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 17. 2-클로로-10-(4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 18. 2-클로로-10-(4-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 19. 10-(4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 20. 2-클로로-10-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 21. 2-클로로-10-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 22. 2-클로로-10-(3-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 23. 2-클로로-10-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 24. 10-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 25. 10-(4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 26. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 27. 10-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 28. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 29. 10-(4-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 30. 2-(메틸싸이오)-10-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 31. 10-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 32. 2-(메틸싸이오)-10-(3-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 33. 10-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 34. 2-클로로-10-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 35. 2-클로로-10-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 36. 2-(메틸싸이로)-10-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 37. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 38. 10-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 39. 2-(트리플루오로메틸)-10-(3-(2,5,6-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 40. 2-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)에탄올;
    화합물번호 41. 4-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 42. 10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 43. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 44. 4-(1-(4-(2-클로로-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린
    화합물번호 45. 4-(1-(4-(2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린
    화합물번호 46. 4-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린
    화합물번호 47. 10-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 48. 10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-2-(트리플로오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 49. 4-(1-(3-(2-클로로-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 50. 2-클로로-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 51. 2-클로로-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 52. 2-(메틸싸이오)-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 53. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 54. 4-(1-(3-(2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 55. 2-(메틸싸이오)-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 56. 10-(4-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)부틸)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 57. 4-(1-(4-(10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린
    화합물번호 58. 10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 59. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 60. 2-메톡시-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 61. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-메톡시-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 62. 4-(1-(4-(2-메톡시-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 63. 10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 64. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 65. 4-(1-(3-(10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 66. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-메톡시-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 67. 4-(1-(3-(2-메톡시-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 68. 2-메톡시-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 69. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-클로로-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 70. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-클로로-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 71. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 72. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-(메틸싸이오)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 73. 4-(1-(4-(2-플루오로-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 74. 2-플루오로-10-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 75. 4-(1-(3-(2-플루오로-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 76. 2-플루오로-10-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 77. 2-플루오로-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 78. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-플루오로-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 79. 4-(1-(3-(2-플루오로-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 80. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-2-플루오로-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 81. 2-플루오로-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 82. 3-메틸-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 83. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-3-메틸-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 84. 4-(1-(4-(3-메틸-10H-페노싸이아진;-10-일)부틸)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 85. 4-(1-(3-(3-메틸-10H-페노싸이아진;-10-일)프로필)피페리딘-4-일)몰포린;
    화합물번호 86. 10-(3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)프로필)-3-메틸-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 87. 3-메틸-10-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로필)-10H-페노싸이아진;
    화합물번호 88. 10-(4-(4-몰포리노피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;-3-카보나이트릴;
    화합물번호 89. 10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진;-3-카보나이트릴
    화합물번호 90. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-10H-페노싸이아진;-3-카보나이트릴
    화합물번호 91. 2-메틸-10-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-10H-페노싸이아진; 및
    화합물번호 92. 10-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)부틸)-2-메틸-10H-페노싸이아진으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 폐암 예방 및 치료용 약제조성물.
  8. 하기 화학식 2로 표시되는 페노싸이아진과 하기 화학식 3으로 표시되는 다이할로알칸을 친핵성 치환 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 할로알킬치환된 페노싸이아진 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure pat00109

    (상기 반응식에서, R1, R2, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X1 및 X2는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자를 나타낸다)
    하기 화학식 4로 표시되는 할로알킬치환된 페노싸이아진 화합물을 R2-H로 표시되는 아민화합물과 친핵성 치환 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 페노싸이아진 유도체를 제조하는 단계;
    Figure pat00110

    (상기 반응식에서, R1, R2, n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X1은 할로겐원자를 나타낸다)
    를 포함하는 페노싸이아진 유도체의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 2-브로모-1-아이오도벤젠 유도체를 고리화 반응시켜 제조된 것을 특징으로 하는 페노싸이아진 유도체의 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3773597A4 (en) * 2018-04-06 2022-06-08 Camp4 Therapeutics Corporation PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USES

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840006996A (ko) 1982-12-02 1984-12-04 앰. 피. 잭슨 페노티아진 유도체의 제조방법
KR0125575B1 (ko) 1988-06-10 1998-07-01 제 사빈나 페노티아진 유도체와 그의 제조방법
WO2002043652A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Anti-proliferative drugs
WO2009017836A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
WO2013060305A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Huang Chiying Pharmaceutical composition for elimination of cancer stem cells

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840006996A (ko) 1982-12-02 1984-12-04 앰. 피. 잭슨 페노티아진 유도체의 제조방법
KR0125575B1 (ko) 1988-06-10 1998-07-01 제 사빈나 페노티아진 유도체와 그의 제조방법
WO2002043652A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Anti-proliferative drugs
WO2009017836A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
WO2013060305A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Huang Chiying Pharmaceutical composition for elimination of cancer stem cells

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2012, 186(11), 1180-1188 *
Molecular Cancer Therapeutics, 2007, 6(8), 2303-2309 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3773597A4 (en) * 2018-04-06 2022-06-08 Camp4 Therapeutics Corporation PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USES
US11542290B2 (en) 2018-04-06 2023-01-03 Camp4 Therapeutics Corporation Phenothiazine derivatives and uses thereof
US12145963B2 (en) 2018-04-06 2024-11-19 Camp4 Therapeutics Corporation Phenothiazine derivatives and uses thereof

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