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KR20160009582A - 크론병과 연관된 tnfsf15와 dcr3의 변이체 - Google Patents

크론병과 연관된 tnfsf15와 dcr3의 변이체 Download PDF

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KR20160009582A
KR20160009582A KR1020157034355A KR20157034355A KR20160009582A KR 20160009582 A KR20160009582 A KR 20160009582A KR 1020157034355 A KR1020157034355 A KR 1020157034355A KR 20157034355 A KR20157034355 A KR 20157034355A KR 20160009582 A KR20160009582 A KR 20160009582A
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South Korea
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seq
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tnfsf15
disease
crohn
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더모트 피. 맥거번
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세다르스-신나이 메디칼 센터
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Abstract

횡단-인종 미세 지도화를 통해 증명된 바와 같이, 백인, 푸에르토리코인, 그리고 한국인 크론병에 걸쳐 TNFSF15 15와 DcR3 유전자 좌위에서 연관의 발견에 관련된 방법과 조성물이 본원에서 설명된다. 본 발명은 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재가 TNFSF15 (또는 TL1A) 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있는 지를 결정함으로써, 개체에서 크론병에 대한 위험을 정량하고, 그리고 크론병에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다.

Description

크론병과 연관된 TNFSF15와 DCR3의 변이체{VARIANTS OF TNFSF15 AND DCR3 ASSOCIATED WITH CROHN'S DISEASE}
다른 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2013년 5월 17일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/824,932에 우선권의 주장을 포함한다.
발명의 분야
청구된 발명은 의학적 요법을 위한 방법과 조성물을 비롯하여, 염증성 장 질환 및 관련된 질환의 예후, 진단 및 치료에 관계한다.
배경
본 명세서에서 모든 간행물은 마치 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 본원에 참조로서 편입된다. 다음 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공된 정보 중에서 어느 것도 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명에 유관한 것으로 인정되지 않고, 또는 구체적으로 또는 함축적으로 참조된 어떤 간행물도 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
염증성 장 질환 (IBD), 예를 들면, 크론병 (CD)은 병리학적 특질, 예를 들면, 반점형 벽경유 염증 및 섬유협착증을 갖는 만성 염증성 병태이다. 이전 연구는 TL1A가 Th1, Th2와 Th17 작동체 기능을 증강함으로써 장관 염증을 주동할 수 있고, TL1A가 섬유모세포와 활성화된 섬유모세포의 증가된 숫자를 통해 섬유발생을 또한 주동하는 것으로 보이고, 그리고 생쥐에서 구조성 TL1A 발현이 더욱 악화된 뮤린 회맹장 염증 및 장관 섬유협착증을 부여하는 것으로 밝혀졌다는 것을 보여준다.
TNF 상과 구성원인 TL1A (TNFSF15)의 SNP는 IBD와 연관된 것으로 밝혀졌고, 그리고 일정한 TNFSF15 일배체형은 증가된 TL1A 발현과 연관되고 소장 수술의 더욱 높은 위험을 갖는 것으로 밝혀졌다. 공지된 IBD 감수성 유전자인 미끼 수용체 3 (DcR3)은 TL1A (TNFSF15)를 비롯한 친염증성 리간드를 중화시킬 수 있는 미끼 수용체이다.
발명의 요약
개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 위험을 정량하기 위한 검정이 본원에서 설명되고, 상기 검정은 개체로부터 표본을 획득하고, TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재 또는 부재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키고, 그리고 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재에 기초하여 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 위험을 정량하는 것을 포함한다. 다양한 구체예에서, 변이체는 다음을 포함하는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체를 포함한다: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 3 및/또는 서열 번호 13이다. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 22이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-유대계 백인, 아슈케나지, 한국인 및/또는 푸에르토리코인이다. 다른 구체예에서, 개체는 한국인이고, 그리고 변이체는 서열 번호 3, 서열 번호 13 및/또는 서열 번호 22이다. 다른 구체예에서, 변이체는 위험 변이체이다. 다른 구체예에서, 변이체는 보호 변이체이다. 다른 구체예에서, 보호 변이체는 개체에서 협착, CD, 소장 침범 및/또는 외과적 개입의 필요에 대한 감소된 위험을 정량한다.
또한 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 개체로부터 표본을 획득하고, TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재 또는 부재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키고, 그리고 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재에 기초하여 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 변이체는 다음을 포함하는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성된다: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 3 및/또는 서열 번호 13이다. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 22이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-유대계 백인, 아슈케나지, 한국인 및/또는 푸에르토리코인이다. 다른 구체예에서, 개체는 한국인이고, 그리고 변이체는 서열 번호 3, 서열 번호 13 및/또는 서열 번호 22이다.
또한 개체에서 크론병 및/또는 섬유증을 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 개체로부터 표본을 획득하고, TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키고, 그리고 크론병 및/또는 섬유증을 치료하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 변이체는 다음을 포함하는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성된다: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26.
도면의 간단한 설명
예시적인 구체예가 참조된 도면에서 예시된다. 본원에서 개시된 구체예와 도면은 제한보다는 예시로서 고려되는 것으로 의도된다.
도면 1은 본원에서 구체예에 따라, 주요 성분 분석 (PC1/PC2)을 묘사한다.
도면 2는 본원에서 구체예에 따라, NJ (비-유대인)와 AJ (아슈케나지 유대인) CD에서 TNFSF15 영역의 pACT를 묘사한다.
도면 3은 본원에서 구체예에 따라, NJ와 AJ CD에서 DcR3 (TNFRSF6B) 영역의 pACT를 묘사한다.
도면 4는 본원에서 구체예에 따라, NJ와 SK에서 연관된 TNFSF15 SNP의 연관 불균형 지도 (r2)를 묘사한다.
발명의 설명
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 마치 완전히 진술된 것처럼 전체적으로 참조로서 편입된다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22 nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3 rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); 그리고 Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)은 본 출원에서 이용된 용어 중에서 다수에 대한 일반적인 보도를 당업자에게 제공한다. 항체를 제조하는 방법에 관한 참고문헌의 경우에, Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2 nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); K
Figure pct00001
hler and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. 특허 번호 5,585,089 (1996 Dec); 그리고 Riechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7을 참조한다.
본원에서 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 TL1A 유도된 대장염에 대한 T-보조 경로의 효과, 그리고 TL1A 유도된 소화관 섬유증에 대한 T-보조 경로의 효과를 조사하였다. 소화관 점막 염증에서 TL1A에 대한 역할은 중화 TL1A 항체가 생쥐에서 만성 대장염을 예방하고 치료한다는 발견에 의해 강조된다. 하지만, 소화관 염증의 발달에 대한 림프구양 또는 골수성 유래된 TL1A의 기여는 완전히 알려지지 않고 있다. TL1A는 림프구양과 골수성 유래된 세포 둘 모두에 의해 발현되는 TNFSF15 유전자의 산물이다. TNFSF15 유전자에서 변이체는 IBD와 연관되는 것으로 밝혀졌다. TNFSF15의 단백질 산물, TL1A는 IBD 환자의 장관 점막층에서 상승된다. 일정한 TNFSF15 일배체형은 비-유대계 백인 CD와 UC에서 감수성과 연관된다. 이에 더하여, TNFSF15 일배체형 B는 유대인 CD 환자에서 위험뿐만 아니라 심각도와 연관된다. 게다가, 위험 일배체형 B를 보유하는 유대인 환자로부터 단핵구는 FcγR 자극에 대한 응답으로 더욱 높은 수준의 TL1A를 발현한다. 이들 결과는 CD 연관된 TNFSF15 유전자 변이가 TL1A의 증강된 유도에 기여하고, 심각한 만성 점막 염증을 유발하고, 그리고 TL1A의 조정이 치료적 개발을 위한 잠재적 표적일 수 있다는 것을 보여준다. TL1A는 사망 도메인 수용체 3 (DR3)을 거쳐 신호하고, 그리고 여러 연구는 TL1A/DR3 신호전달 경로를 점막 염증에 연루시킨다. 중화 TL1A-항체는 DSS와 Gαi2-/- T 세포 전달 만성 대장염 모델에서 염증을 개선한다. 생쥐에서 구조성 TL1A 발현은 경미한 자발적 회장염 및 증가된 콜라겐 증착을 야기한다. TL1A는 말초와 점막 T-세포로부터 TL1A 증강된 인터페론 (IFN)-γ 생산에 의해 보여진 바와 같이, T-보조 (Th)-1 작동체 팔에서 적응성 면역 반응을 조정한다. TL1A는 TNF 상과 구성원이다. 따라서, 요약하면 TNFSF15 SNP는 IBD와 연관되고, TNFSF15 일배체형 B는 소장 수술의 더욱 높은 위험 없이 TL1A 발현을 증가시켰고, 그리고 생쥐에서 구조성 Tl1a 발현은 더욱 악화된 뮤린 회맹장 염증 및 장관 섬유협착증을 부여한다. 비록 TL1A가 Th1, Th2와 Th17 작동체 세포 기능을 증강할 수 있는 것으로 알려져 있긴 하지만, 어떤 TL1A 활성화된 T-보조 작동체 경로가 장관 염증과 섬유증을 유도하는 지는 거의 이해가 되지 않고 있다. 따라서, 결정적인 과학적 문제는 TL1A 유도된 대장염에 대한 T-보조 경로의 효과 및 TL1A 유도된 소화관 섬유증에 대한 T-보조 경로의 효과를 이해하는 것이다.
본원에서 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 백인, 푸에르토리코인, 그리고 한국인 CD에서 TNFSF15와 DcR3에 걸쳐 횡단-인종 미세 지도화를 수행하였다. 본 발명자들은 비-유대계 백인 (NJ) 크론병 (CD) 및 희귀한 TNFSF15 변이체와의 연관을 확인하였다. 이러한 연관은 이전에 보고된 통상적인 변이체와 관계가 없다. 또한, 이들 변이체는 한국인 (SK) 개체군에서 훨씬 흔하고, 그리고 또한, SK CD와 연관된다. DcR3은 NJ CD와 유의미하게 연관되고, 이러한 발견은 SK에서 반복되고, 그리고 이러한 좌위에서 변이는 협착 표현형을 변형한다.
개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 위험을 정량하기 위한 검정이 본원에서 설명되고, 상기 검정은 개체로부터 표본을 획득하고, TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재 또는 부재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키고, 그리고 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재에 기초하여 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 위험을 정량하는 것을 포함한다. 다양한 구체예에서, 변이체는 다음을 포함하는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체를 포함한다: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 3 및/또는 서열 번호 13이다. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 22이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-유대계 백인, 아슈케나지, 한국인 및/또는 푸에르토리코인이다. 다른 구체예에서, 개체는 한국인이고, 그리고 변이체는 서열 번호 3, 서열 번호 13 및/또는 서열 번호 22이다. 다른 구체예에서, 변이체는 위험 변이체이다. 다른 구체예에서, 변이체는 보호 변이체이다. 다른 구체예에서, 보호 변이체는 개체에서 협착, CD, 소장 침범 및/또는 외과적 개입의 필요에 대한 감소된 위험을 정량한다.
또한 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 개체로부터 표본을 획득하고, TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재 또는 부재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키고, 그리고 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재에 기초하여 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 변이체는 다음을 포함하는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성된다: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 3 및/또는 서열 번호 13이다. 다른 구체예에서, 변이체는 서열 번호 22이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-유대계 백인, 아슈케나지, 한국인 및/또는 푸에르토리코인이다. 다른 구체예에서, 개체는 한국인이고, 그리고 변이체는 서열 번호 3, 서열 번호 13 및/또는 서열 번호 22이다.
또한 개체에서 크론병 및/또는 섬유증을 치료하는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 개체로부터 표본을 획득하고, TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키고, 그리고 크론병 및/또는 섬유증을 치료하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 변이체는 다음을 포함하는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성된다: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 표본을 획득하고, 상기 표본을 검정하여 개체에서 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재 또는 부재를 결정하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재에 기초하여 크론병에 대한 감수성을 진단함으로써, 개체에서 크론병에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 본원에서 표 2와 3에서 설명된다. 다른 구체예에서, 개체는 백인, 푸에르토리코인, 또는 한국인이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-백인이다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 표본을 획득하고, 상기 표본을 검정하여 개체에서 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재 또는 부재를 결정하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재에 기초하여 크론병 아형을 진단함으로써, 개체에서 크론병 아형을 진단하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 본원에서 표 2와 3에서 설명된다. 다른 구체예에서, 개체는 백인, 푸에르토리코인, 또는 한국인이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-백인이다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체에서 하나 또는 그 이상의 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재를 결정하고, 그리고 상기 개체를 치료함으로써, 개체에서 크론병을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 본원에서 표 2와 3에서 설명된다. 다른 구체예에서, 개체는 백인, 푸에르토리코인, 또는 한국인이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-백인이다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 표본을 획득하고, 상기 표본을 검정하여 개체에서 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재 또는 부재를 결정하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재에 기초하여 섬유증에 대한 감수성을 진단함으로써, 개체에서 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 본원에서 표 2와 3에서 설명된다. 다른 구체예에서, 개체는 백인, 푸에르토리코인, 또는 한국인이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-백인이다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 표본을 획득하고, 상기 표본을 검정하여 개체에서 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재 또는 부재를 결정하고, 그리고 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재에 기초하여 섬유증 아형을 진단함으로써, 개체에서 섬유증 아형을 진단하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 본원에서 표 2와 3에서 설명된다. 다른 구체예에서, 개체는 백인, 푸에르토리코인, 또는 한국인이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-백인이다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체에서 하나 또는 그 이상의 하나 또는 그 이상의 위험 변이체의 존재를 결정하고, 그리고 상기 개체를 치료함으로써, 개체에서 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에 있다. 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 위험 변이체는 본원에서 표 2와 3에서 설명된다. 다른 구체예에서, 개체는 백인, 푸에르토리코인, 또는 한국인이다. 다른 구체예에서, 개체는 비-백인이다.
앞서 설명된 다양한 방법과 기술은 본 발명을 실행하기 위한 다수의 방식을 제공한다. 당연히, 설명된 모든 목적 또는 이점이 본원에서 설명된 임의의 특정 구체예에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. 따라서, 예로서, 당업자는 이들 방법이 본원에서 교시되거나 또는 제안될 수 있는 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하는 것은 아니지만, 본원에서 교시된 바와 같은 한 가지 이점 또는 일군의 이점을 달성하거나 또는 최적화하는 방식으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 유리하고 불리한 대안이 본원에서 언급된다. 일부 바람직한 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 유리한 특질을 특정적으로 포함하고, 반면 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 불리한 특질을 특정적으로 배제하고, 반면 또 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 유리한 특질의 포함에 의해 현재의 불리한 특질을 특정적으로 경감하는 것으로 이해된다.
게다가, 당업자는 상이한 구체예로부터 다양한 특질의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 원소, 특질과 단계뿐만 아니라 각각의 이런 원소, 특질 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물이 본원에서 설명된 원리에 따른 방법을 수행하기 위해 당업자에 의해 혼합되고 정합될 수 있다. 다양한 원소, 특질, 그리고 단계 사이에서, 일부는 다양한 구체예에서 특정적으로 포함되고, 그리고 다른 것들은 특정적으로 배제될 것이다.
비록 본 발명이 일정한 구체예와 실례의 문맥에서 개시되긴 했지만, 본 발명의 구체예는 특정적으로 개시된 구체예를 뛰어 넘어 다른 대안적 구체예 및/또는 용도와 변형 및 이들의 등가물까지 미치는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
많은 변이와 대안적 원소가 본 발명의 구체예에서 개시되었다. 더욱 많은 변이와 대체 원소가 당업자에게 명백할 것이다. 이들 변이 사이에는 제한 없이, 발명 조성물에 대한 성분 모듈, 그리고 이것으로 진단되거나, 예측되거나 또는 치료될 수 있는 질환 및 다른 임상적 상태의 선별이 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예는 이들 변이 또는 원소 중에서 한 가지를 특정적으로 포함하거나 또는 배제할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 일정한 구체예를 설명하고 청구하는데 이용된 성분의 양, 성질, 예를 들면, 농도, 반응 조건 등을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 구체예에서, 서면 명세서 및 첨부된 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 특정 구체예에 의해 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 광범위한 범위를 진술하는 수치 범위와 파라미터가 근사임에도 불구하고, 특정한 실례에서 진술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구체예에서 제공된 수치 값은 그들의 개별 시험 계측에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 일정한 오차를 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 특정 구체예를 설명하는 문맥에서 (특히, 다음 청구항의 문맥에서) 이용된 용어 "a," "an" "the" 및 유사한 지시대상은 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 상기 범위 내에 속하는 각 별개 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않으면, 각 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서 내로 통합된다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 만약 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 임의의 적절한 순서에서 수행될 수 있다. 본원에서 일정한 구체예에 대하여 제공된 임의의 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (가령, "예를 들면")의 이용은 본 발명을 단지 더욱 효과적으로 조명하기 위한 것으로만 의도되고, 그리고 만약 그렇지 않으면 청구되는 발명의 범위에 제한을 제기하지 않는다. 명세서 내에 어떤 언어도 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 원소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 개시된 발명의 대안적 원소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 원소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로, 그룹 내에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 제외될 수 있다. 임의의 이런 포함 또는 제외가 발생할 때, 명세서는 본원에서 변형된 그룹을 내포하고, 따라서 첨부된 청구항에서 이용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 실현하는 것으로 간주된다.
본 발명을 실행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최적 방식을 비롯하여, 본 발명의 바람직한 구체예가 본원에서 설명된다. 이들 바람직한 구체예에서 변이는 전술한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 타당하면 이런 변형을 이용할 수 있고, 그리고 본 발명은 본원에서 특정적으로 설명된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 예기된다. 따라서, 본 발명의 많은 구체예는 근거 법률에 의해 허용되면, 여기에 청부된 청구항에서 언급된 요부의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변이에서 상기-설명된 원소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않으면 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 부인되지 않으면 본 발명에 의해 포괄된다.
게다가, 명세서 전반에서 특허 및 인쇄된 간행물에 대한 다양한 언급이 이루어졌다. 상기 인용된 참고문헌과 인쇄된 간행물 각각은 본원에서 개별적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
끝으로, 본원에서 개시된 발명의 구체예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 이용될 수 있는 다른 변형은 발명의 범위 내에 있을 수 있다. 따라서, 실례로서, 하지만 제한 없이, 본 발명의 대안적 형상이 본원에서 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예는 도시되고 설명된 바와 정확하게 일치하는 구체예에 한정되지 않는다.
실시예
다음 실시예는 청구된 발명을 더욱 효과적으로 예증하기 위해 제공되고, 그리고 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특정한 물질이 언급된 한도에서, 이것은 단지 예시를 목적으로 하고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 독창력의 실시 없이, 그리고 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 동등한 수단 또는 반응물질을 개발할 수 있다.
실시예 1
방법
본 발명자들은 백인, 푸에르토리코인 (PR) 및 한국인 (SK) CD에서 TNFSF15와 DcR3에 걸쳐 횡단-인종 미세 지도화를 수행하였다. Immunochip 유전자형분석은 표 1에서 제공된 다음의 개체군에서 수행되었다.
Figure pct00002
TNFSF15 (416개 SNP)와 DcR3 (13개 SNP)의 연관을 계측하기 위해, 주요 성분 분석 (PCA)을 이용하여 개체군 구조를 통제한 후에 로지스틱 회귀가 적용되었다 (도면 1). 결과 pACTs 함수는 복수 시험을 교정한다. pACTs <0.05의 값은 통계학적으로 유의한 것으로 고려되었다. 그 후에, 연관된 TNFSF15-DcR3 경로 SNP의 모집단 기인 위험도 (PAR)가 각 개체군에서 계산되었고, 이의 결과는 표 2-4에서 도시된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 3
TNFSF15 분석
상기 결과에 의해 보여진 바와 같이, 4가지 희귀한 변이체 및 9가지 통상적인 변이체가 NJ CD와 유의미하게 연관되었다 (표 2). 13가지 연관 모두 SK CD에서 중복되었지만 (표 4), 이들 희귀한 변이체는 SK 개체군에서 훨씬 통상적이었다.
중요하게는, '희귀한' 변이체 및 '통상적인' 변이체는 각각, NJ와 SK 둘 모두에서 단일 SNP (각각, SNP160 & SNP164)에 의해 태그될 수 있다. (표 5, 도면 4). '희귀한' 변이체는 PR에서 CD와 연관되었다 (더욱 높은 대립형질 빈도에서). PR에서 통상적인 변이체와의 어떤 연관도 보이지 않았다. (표 4). AJ CD에서 어떤 유의미한 SNP 연관도 관찰되지 않았다. (도면 2, 표 4). 복수 비교를 교정한 후에, NJ CD에서 임상적 아표현형을 갖는 희귀한 또는 통상적인 CD-연관된 SNP와의 유의미한 연관이 없었다.
실시예 4
DcR3 분석
상기 결과는 인트론 6에서 rs6062496이 NJ CD와 유의미하게 연관된다는 것을 더욱 지시하였다. (도면 3, 표 3). 이러한 연관은 SK CD에서 확증되었지만, PR과 AJ CD에서는 그렇지 않았다. (표 4). rs6062496은 또한, 협착 CD, 소장 침범 및 수술의 필요에 대항하여 보호와 연관된 것으로 더욱 확인되었다 (표 6).
실시예 5
TNFSF15-DcR3 분석
상기 결과는 NJ와 SK에서 유의미한 DcR3과 TNFSF15 유전자-유전자 상호작용 없음을 더욱 암시한다. (표 7). TNFSF15-DcR3 경로에 의한 PAR은 NJ CD에서 32.3%이었다. (표 8). SK에서 TNFSF15 변이체에 의한 PAR은 각각 개체군에서 가장 높게 목격되었는데, 이것은 아시아인 CD에서 이러한 좌위의 지배적인 효과를 설명한다 (표 8).
실시예 6
결론
앞서 설명된 결과에 기초하여, 본 발명자들은 NJ CD 및 희귀한 TNFSF15 변이체와의 연관을 확인하였다. 이러한 연관은 이전에 보고된 통상적인 변이체와 관계가 없다. 이들 변이체는 SK 개체군에서 훨씬 흔하고, 그리고 또한, SK CD와 연관된다. DcR3은 NJ CD와 유의미하게 연관되고, 이러한 발견은 SK에서 반복되고, 그리고 이러한 좌위에서 변이는 협착 표현형을 변형한다.
앞서 설명된 다양한 방법과 기술은 본 발명을 실행하기 위한 다수의 방식을 제공한다. 당연히, 설명된 모든 목적 또는 이점이 본원에서 설명된 임의의 특정 구체예에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. 따라서, 예로서, 당업자는 이들 방법이 본원에서 교시되거나 또는 제안될 수 있는 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하는 것은 아니지만, 본원에서 교시된 바와 같은 한 가지 이점 또는 일군의 이점을 달성하거나 또는 최적화하는 방식으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 유리하고 불리한 대안이 본원에서 언급된다. 일부 바람직한 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 유리한 특질을 특정적으로 포함하고, 반면 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 불리한 특질을 특정적으로 배제하고, 반면 또 다른 구체예는 한 가지, 다른, 또는 여러 유리한 특질의 포함에 의해 현재의 불리한 특질을 특정적으로 경감하는 것으로 이해된다.
게다가, 당업자는 상이한 구체예로부터 다양한 특질의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 원소, 특질과 단계뿐만 아니라 각각의 이런 원소, 특질 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물이 본원에서 설명된 원리에 따른 방법을 수행하기 위해 당업자에 의해 혼합되고 정합될 수 있다. 다양한 원소, 특질, 그리고 단계 사이에서, 일부는 다양한 구체예에서 특정적으로 포함되고, 그리고 다른 것들은 특정적으로 배제될 것이다.
비록 본 발명이 일정한 구체예와 실례의 문맥에서 개시되긴 했지만, 본 발명의 구체예는 특정적으로 개시된 구체예를 뛰어 넘어 다른 대안적 구체예 및/또는 용도와 변형 및 이들의 등가물까지 미치는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
많은 변이와 대안적 원소가 본 발명의 구체예에서 개시되었다. 더욱 많은 변이와 대체 원소가 당업자에게 명백할 것이다. 이들 변이 사이에는 제한 없이, 염증성 장 질환 관련된 질환 및/또는 장애에 대한 예후와 진단의 방법, 전술한 기술에 의해 산출된 조성물, 본 발명의 교시에 관계하는 질환 및/또는 장애의 치료, 그 안에 이용된 용액의 기술과 조성과 용도, 그리고 본 발명의 교시를 통해 창출된 산물의 특정 용도가 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예는 이들 변이 또는 원소 중에서 한 가지를 특정적으로 포함하거나 또는 배제할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 일정한 구체예를 설명하고 청구하는데 이용된 성분의 양, 성질, 예를 들면, 농도, 반응 조건 등을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 구체예에서, 서면 명세서 및 첨부된 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 특정 구체예에 의해 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 광범위한 범위를 진술하는 수치 범위와 파라미터가 근사임에도 불구하고, 특정한 실례에서 진술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구체예에서 제공된 수치 값은 그들의 개별 시험 계측에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 일정한 오차를 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 특정 구체예를 설명하는 문맥에서 (특히, 다음 청구항의 문맥에서) 이용된 용어 "a," "an" "the" 및 유사한 지시대상은 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 상기 범위 내에 속하는 각 별개 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않으면, 각 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서 내로 통합된다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 만약 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 임의의 적절한 순서에서 수행될 수 있다. 본원에서 일정한 구체예에 대하여 제공된 임의의 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (가령, "예를 들면")의 이용은 본 발명을 단지 더욱 효과적으로 조명하기 위한 것으로만 의도되고, 그리고 만약 그렇지 않으면 청구되는 발명의 범위에 제한을 제기하지 않는다. 명세서 내에 어떤 언어도 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 원소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 개시된 발명의 대안적 원소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 원소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로, 그룹 내에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 제외될 수 있다. 임의의 이런 포함 또는 제외가 발생할 때, 명세서는 본원에서 변형된 그룹을 내포하고, 따라서 첨부된 청구항에서 이용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 실현하는 것으로 간주된다.
본 발명을 실행하기 위한 본 발명자에게 공지된 최적 방식을 비롯하여, 본 발명의 바람직한 구체예가 본원에서 설명된다. 이들 바람직한 구체예에서 변이는 전술한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 타당하면 이런 변형을 이용할 수 있고, 그리고 본 발명은 본원에서 특정적으로 설명된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 예기된다. 따라서, 본 발명의 많은 구체예는 근거 법률에 의해 허용되면, 여기에 청부된 청구항에서 언급된 요부의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변이에서 상기-설명된 원소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않으면 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 부인되지 않으면 본 발명에 의해 포괄된다.
게다가, 명세서 전반에서 특허 및 인쇄된 간행물에 대한 다양한 언급이 이루어졌다. 상기 인용된 참고문헌과 인쇄된 간행물 각각은 본원에서 개별적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
끝으로, 본원에서 개시된 발명의 구체예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 이용될 수 있는 다른 변형은 발명의 범위 내에 있을 수 있다. 따라서, 실례로서, 하지만 제한 없이, 본 발명의 대안적 형상이 본원에서 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예는 도시되고 설명된 바와 정확하게 일치하는 구체예에 한정되지 않는다.
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Claims (17)

  1. 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 위험을 정량하기 위한 검정에 있어서, 상기 검정은 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    개체로부터 표본을 획득하는 단계;
    TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재 또는 부재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키는 단계; 그리고
    TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재에 기초하여 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 위험을 정량하는 단계.
  2. 청구항 1에 있어서, 변이체는 다음과 같이 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26.
  3. 청구항 1에 있어서, 변이체는 서열 번호 3 및/또는 서열 번호 13인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 변이체는 서열 번호 22인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 개체는 비-유대계 백인, 아슈케나지, 한국인 및/또는 푸에르토리코인인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 개체는 한국인이고, 그리고 변이체는 서열 번호 3, 서열 번호 13 및/또는 서열 번호 22인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 변이체는 위험 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 변이체는 보호 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 보호 변이체는 개체에서 협착, CD, 소장 침범 및/또는 외과적 개입의 필요에 대한 감소된 위험을 정량하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    개체로부터 표본을 획득하는 단계;
    TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재 또는 부재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키는 단계; 그리고
    TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재에 기초하여 개체에서 크론병 및/또는 섬유증에 대한 감수성을 진단하는 단계.
  11. 청구항 10에 있어서, 변이체는 다음과 같이 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26.
  12. 청구항 10에 있어서, 변이체는 서열 번호 3 및/또는 서열 번호 13인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 10에 있어서, 변이체는 서열 번호 22인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 10에 있어서, 개체는 비-유대계 백인, 아슈케나지, 한국인 및/또는 푸에르토리코인인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 10에 있어서, 개체는 한국인이고, 그리고 변이체는 서열 번호 3, 서열 번호 13 및/또는 서열 번호 22인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 개체에서 크론병 및/또는 섬유증을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    개체로부터 표본을 획득하는 단계;
    TNFSF15 및/또는 DcR3 유전자 좌위에서 하나 또는 그 이상의 변이체의 존재를 결정하는데 적합된 유전자형분석 검정에 상기 표본을 종속시키는 단계; 그리고
    크론병 및/또는 섬유증을 치료하는 단계.
  17. 청구항 16에 있어서, 변이체는 다음과 같이 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 변이체로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법: 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 그리고 서열 번호 26.
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