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KR20160007679A - 도리페넴의 신규한 결정형 - Google Patents

도리페넴의 신규한 결정형 Download PDF

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KR20160007679A
KR20160007679A KR1020160000334A KR20160000334A KR20160007679A KR 20160007679 A KR20160007679 A KR 20160007679A KR 1020160000334 A KR1020160000334 A KR 1020160000334A KR 20160000334 A KR20160000334 A KR 20160000334A KR 20160007679 A KR20160007679 A KR 20160007679A
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KR
South Korea
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doripenem
crystal
crystals
type
inorganic salt
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KR1020160000334A
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English (en)
Inventor
이상균
안정기
복주한
Original Assignee
제일약품주식회사
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Publication date
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Abstract

본 발명은 6.50, 11.32, 12.93, 15.35, 16.49, 17.52, 20.79, 23.12, 24.92 및 25.41 ± 0.2 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X선 회절의 회절 패턴을 갖는 도리페넴 결정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

도리페넴의 신규한 결정형{NOVEL CRYSTAL FORM OF DORIPENEM}
본 발명은 신규한 도리페넴의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도리페넴은 화학명이 (+)-(4R, 5S, 6S)-6[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3[[(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산인 피롤리딜티오카르바페넴 유도체로서, 항균제로의 활용 시에 유용한 것으로 알려진 화합물이다. 이들 화합물은 광범위한 항균 기능 스펙트럼을 가지고, 그램 양성균 및 그램 음성균 모두에 효과가 있다.
일본 특개평5-294970호 공보에는 이러한 도리페넴의 비결정형을 분리해낸 예가 개시되어 있다. 그런데, 도리페넴의 비결정형 고체는 저장하는데 있어서 불충분한 안정성을 갖기 때문에, 통상의 보존 조건하에서 장기간 보존하게 되면, 변색되고, 또한 순도의 저하가 발생되는 문제가 있다. 그래서, 도리페넴을 의약으로 개발하기 위해서는 비결정형에 비해 보존안정성이 우수한 결정형으로의 제제화가 필요했다.
일본 특허 제 2843444호 공보에는 이러한 도리페넴의 보존안정성 및 간편한 조작성 등을 개량하기 위한 연구의 일환으로 2 가지의 결정형이 제공되어 있다. 본 명세서에서는 이를 각각 I 형과 II 형이라 지칭한다. 상기 I 형 및 II 형의 피크는 이하에 나타내는 바와 같은 X 선 회절에서의 특징적인 회절각도 (2θ) 를 갖는다:
I 형: 7.32, 14.72, 18.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88, 및 29.76 (도)
II 형: 6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88 및 30.12 (도)
그러나, 해당 분야에서는 도리페넴의 안정성이 더욱 개량되기를 희망했다.
이에, 한국 특허 제 0472842호 공보에는 도리페넴의 2 가지의 결정형이 새롭게 제안되어 있다. 본 명세서에서는 이를 각각 III 형과 IV 형이라 지칭한다. 상기 III 형 및 IV 형의 피크는 이하에 나타내는 바와 같은 X 선 회절에서의 특징적인 회절각도 (2θ) 를 갖는다.
III 형: 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80 (도)
IV 형: 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 및 28.98 (도)
그러나, 상기 III형 및 IV 형은 물에 대한 용해도가 부족하여, 주사제 또는 분말충전제제 형태의 의약으로 활용하기에 여전히 미흡한 점이 있다.
특허문헌 1: 일본 특개평 5-294970호 특허문헌 2: 일본 특허 제 2843444호 특허문헌 3: 한국 특허 제 0472842호
제 1 본 발명은 보존안정성이 뛰어나고, 취급이 용이하며, 물에 대한 용해도가 우수한 신규 도리페넴의 결정형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제 2 본 발명은 제 1 본 발명에 따른 도리페넴 결정을 함유하고, 보존안정성이 뛰어나며, 물에 대한 용해도가 우수하여, 의약, 특히 주사제 또는 분말충전제제로 바람직하게 활용할 수 있는 항균용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제 3 본 발명은 제 1 본 발명에 따른 도리페넴 결정의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 본 발명자는 회절각도 (2θ) = 6.50, 11.32, 12.93, 15.35, 16.49, 17.52, 20.79, 23.12, 24.92 및 25.41 ± 0.2 (도) 에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X선 회절의 회절 패턴을 갖는 도리페넴 결정이 보존안정성이 뛰어나고, 취급이 용이하며, 물에 대한 용해도가 크다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 수단을 통하여 상기 과제를 해결한다:
(1) 6.50, 11.32, 12.93, 15.35, 16.49, 17.52, 20.79, 23.12, 24.92 및 25.41 ± 0.2 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X선 회절의 회절 패턴을 갖는 도리페넴 결정.
(2) 상기 도리페넴이 도리페넴 2 수화물인 도리페넴 결정.
(3) 상기 결정을 함유하는 항균용 조성물.
(4) 상기 조성물이 주사제인 항균용 조성물.
(5) 상기 조성물이 분말충전제제인 항균용 조성물.
(6) (A) 가공전의 도리페넴과 무기염을 물에 용해하는 단계, (B) 공정 (A) 에 의해 얻어진 용액으로부터 결정을 석출하는 단계, 및 (C) 공정 (B) 에 의해 얻어진 결정을 상압 하에서 건조하는 단계를 포함하는 도리페넴 결정의 제조 방법.
(7) 상기 무기염은 NaCl, KCl, MgCl2, 및 CaCl2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제조 방법.
(8) 상기 무기염이 NaCl인 제조 방법.
(9) 상기 공정 (C) 의 건조 단계에서의 조건이 습도가 30 ~ 100 %, 바람직하게는 45 ~ 90 %, 보다 바람직하게는 60 ~ 80 % 이고, 온도가 10 ~ 50 ℃, 바람직하게는 15 ~ 40 ℃, 보다 바람직하게는 20 ~ 30 ℃ 이며, 건조시간이 1 ~ 20 시간, 바람직하게는 2 ~ 15 시간, 보다 바람직하게는 3 ~ 10 시간인 제조 방법.
제 1 본 발명의 도리페넴 결정은 보존안정성이 뛰어나고, 취급이 용이하며, 물에 대한 용해도가 크다.
제 2 본 발명의 항균용 조성물은 유효 성분인 도리페넴 결정의 보존안정성이 뛰어나고, 물에 대한 용해도가 커, 주사제 또는 분말충전제제와 같은 의약으로 바람직하게 활용할 수 있다.
제 3 본 발명의 제조방법에 의하면, 제 1 본 발명의 도리페넴 결정을 우수한 수율로 용이하게 제조해낼 수 있다.
도 1 은 제 1 본 발명의 도리페넴 결정의 초기, 가속 1개월 및 가속 3개월의 샘플의 결정형을 비교한 도이다.
도 2 는 제 1 본 발명의 도리페넴 결정의 분말 X 선 회절 차트이다.
(도리페넴 결정)
본 발명자는 분말 X 선 회절에서의 측정 결과를 통해 도리페넴의 새로운 결정형을 알아내었다. 본 명세서에서는 이를 V 형이라고도 지칭한다. V 형 결정은 분말 X 선 회절에서 이하와 같은 특징적인 피크를 갖는다.
회절 각도 (2θ) = 6.50, 11.32, 12.93, 15.35, 16.49, 17.52, 20.79, 23.12, 24.92 및 25.41 (도)
한편, X 선 회절에 의해 결정의 구조를 측정할 때에는 측정기기 또는 측정조건 등에 따라 2θ 등의 그 결과값에 다소의 측정 오차가 생길 수 있다. 구체적으로, 2θ 의 값에서 ±0.2 (도) 정도의 측정 오차가 생길 수 있고, 매우 정밀한 설비를 사용하더라도 2θ 의 값에서 ± 0.1 (도) 정도의 측정오차가 생길 수 있다. 따라서, 각 결정구조의 동정 (同定) 에 있어서는 그 측정 오차를 고려해야 한다.
그러나, 발생 가능한 측정 오차를 고려한다 하더라도, V 형 결정의 X 선 회절에서의 특징적인 피크는 I 형 내지 IV 형 결정 각각의 X 선 회절에서의 특징적인 피크와 완전히 상이하다. 즉, X 선 회절법에 의하면 V 형 결정과 I 형 내지 IV 결정의 차이를 쉽게 확인할 수 있다.
V 형 결정의 수분함유량은 반드시 일정하지는 않고, 건조조건 또는 보존조건 등에 따라 상이해질 수 있다. 또, V 형 결정 중의 유기용매의 잔존량도 결정화 방법 또는 건조조건 등에 따라 다르고, 일정하지 않다.
본 발명의 바람직한 일 구현 예에서 V 형 결정은 수화물이다. 더욱 바람직하게는 V 형 결정은 2 수화물이다.
이러한 V 형 결정은 I 형 및 II 형 결정에 비해 안정성이 보다 우수하다. 또, V 형 결정은 IV 형 결정과 안정성은 유사하나, IV 형 결정에 비해 특히 물에 대한 용해도가 크다. 한편, 특허문헌 3 에 개시되어 있는 III 형 결정은 본 발명자가 당해 문헌에 개시되어 있는 공지의 기술로 제조해보았으나 재현이 어려웠고, 추가로 검토해본 결과 혼형의 결정인 것으로 판단되어, V 형 결정과의 물성의 비교가 곤란했다.
(도리페넴 결정을 함유하는 조성물)
V 형 결정은 I 형 내지 IV 형의 다른 결정과 같이 의약제제용의 재료로서 적절하게 사용할 수 있다. 특히, V 형 결정은 항균제로 사용할 수 있다. V 형 결정을 유효성분으로 하는 조성물을 항균제로 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 경우 그 투여형태로는 경구 또는 비경구 투여가 있다. 보다 구체적인 투여형태로는, 주사제 (정맥주사, 근육주사, 링겔, 피하 주사용 앰플제, 바이얼제, 액제 또는 현탁제 등), 외용제, 국소투여제 (점이제, 점비제, 점안제, 연고제, 유제, 스프레이제 또는 좌제 등) 또는 경구투여제 등을 예시할 수 있다.
특히, 상기 주사제는 분말충전 제제 또는 동결건조 제제를 생리식염수에 용해하여 조제할 수 있는데, 이 때 주사제의 유효성분이 물에 대한 용해도가 작으면 침전이 형성되어 생체 이용율이 급격히 감소하게 된다. 그런데, V 형 결정은 공지의 결정에 비해 물에 대한 용해도가 우수하기에, 도리페넴을 유효성분으로 하는 약제를 주사제의 형태로 투여하는 경우에 있어서는 본 발명의 항균용 조성물을 사용하는 것이 공지의 항균용 조성물을 사용하는 것에 비해 보다 바람직하다.
(도리페넴 결정의 제조 방법)
V 형 결정은 크루드 도리페넴과 무기염을 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매에 용해하여 얻어진 용액으로부터 결정을 석출한 뒤, 이를 건조하여 제조할 수 있다.
크루드 도리페넴은 종래의 공지의 방법으로 합성할 수 있다. 예컨대, 특허문헌 1 에 개시되어 있는 방법에 따라 가능하다.
용해단계에서의 용매로 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 경우의 유기용매로는 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 이때 알콜로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이소부탄올 등을 사용할 수 있다. 물과 유기용매의 혼합비율은 1:0.5 ~ 1:100 (부피/부피) 인 것이 바람직하다.
특히, 용해 단계에서의 용매로는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 크루드 도리페넴을 용매에 용해할 때에 무기염을 함께 용해시키는 것을 특징으로 한다. 무기염으로는 NaCl, KCl, MgCl2, 및 CaCl2 으로부터 이루어지는 군으로부터 하나 이상을 선택할 수 있다. 본 발명은 이러한 무기염을 사용함으로써 용매의 양을 감소시킬 수 있고, 나아가 최종적으로 얻어지는 결정형의 형태가 안정적으로 얻어지는 효과가 있다. 또한, 이러한 무기염을 사용하면 유기용매가 아닌 물만을 용매로 사용하여도 본 발명에서 의도하는 결정형을 취득할 수 있다는 이점이 있다.
용액에서의 도리페넴의 농도는 약 5 ~ 40 중량% 인 것이 바람직하고, 무기염의 농도는 1 ~ 10 중량% 인 것이 바람직하다.
도리페넴의 결정은 용액으로부터 냉각 및/또는 교반 등의 임의의 결정 석출 조작을 적절하게 이용하여 석출할 수 있다. 바람직하게는 용액을 약 0 ~ 10 ℃ 로 냉각하면서 용액을 교반시켜 도리페넴의 결정을 석출한다.
건조방법으로는 상압 및 항습 조건에서의 건조방법을 사용할 수 있다. 구체적으로 습도는 예컨대 30 ~ 100 % 가 바람직하고, 45 ~ 90 % 가 보다 바람직하며, 60 ~ 80 % 가 더욱 바람직하다. 또, 온도는 예컨대 10 ~ 50 ℃ 가 바람직하고, 15 ~ 40 ℃ 가 보다 바람직하며, 20 ~ 30 ℃ 가 더욱 바람직하다. 또, 건조시간은 예컨대 1 ~ 20 시간이 바람직하고, 2 ~ 15 시간이 보다 바람직하며, 3 ~ 10 시간이 더욱 바람직하다. 이상의 건조조건, 특히, 습도조건을 만족하지 않으면 최종적으로 얻어지는 결정형의 형태가 애당초 의도했던 결정형과 달라질 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 예시적인 구현예로서 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 기술사상 내에서 다양한 변형 예가 존재할 수 있음을 유의하여야 한다.
[실시예]
(V 형 결정의 제조 및 확인)
이온 교환수 200 ml 를 약 55 ~ 60 ℃ 로 가열한 후, 여기에 NaCl 4g 과 크루드 도리페넴 20.0g 을 투입하여 용해하고, 적어도 55 ℃ 이상을 유지하면서 이 용액에 활성탄소 1g 을 첨가한 뒤 여과기를 통해 여과했다. 이 후 여과액을 0 ~ 10 ℃ 로 냉각한 후, 약 60 분간 교반하여 결정을 석출하고, 추가로 0 ~ 5 ℃ 로 냉각하여 2 시간 숙성한 뒤 결정을 얻었다. 이 후 얻어진 결정을 50 % 의 이소프로필알콜수 40 ml 로 세정한 뒤, 20 ~ 25 ℃ 의 온도, 65 ~ 75 % 의 습도 및 상압 하에서 6 시간 동안 건조하여, 도리페넴 V 형 결정 16.3 g 을 얻었다 (회수율 78.2 %).
얻어진 결정의 성분 및 특성을 분석한 결과는 다음과 같다:
원소분석기준: C15H24N4O6S2·2H2O 에 대해
이론치: C39.46, H6.18, N12.27, S14.05
실제측정치: C39.53, H6.14, N12.40, S14.06
함수율
이론치 (2 수화물): 7.89%
칼 핏셔 수분계 (KF) 측정치: 8.22%
융점: 168.4 ℃(분해)
얻어진 결정을 다음의 조건으로 USP <941> 'X선 회절 (X-ray Diffraction)' 에 따라 시험하였다:
<XRD 측정조건>
- 측정범위: 2.0 ~ 50.0 (도) (2θ)
- 스텝 타임: 5.9초 (2θ)
- 스텝: 0.02 (도)
- 슬릿간격: 0.6 mm
- 관전압 및 관전류: 40 kV 및 40 mA
- CuKα선
얻어진 결정의 분말 X 선 측정 결과는 도 2 와 같다. 얻어진 결정에 대해서, 분말 X 선 회절의 회절 패턴은 회절 각도 (2θ) = 6.50, 11.32, 12.93, 15.35, 16.49, 17.52, 20.79, 23.12, 24.92 및 25.41 ± 0.2 (도) 에서 특징적인 피크를 갖는다. 또, 회절 각도 (2θ) = 14.53, 27.99, 29.31 및 34.01 ± 0.2 (도) 에서 비교적 낮은 피크가 나타났다.
도 1 에 나타난 바와 같이, 얻어진 결정은 초기, 가속 1 개월 및 가속 3 개월에서 결정형의 변화가 없었다.
(V 형 결정의 안정성 평가)
얻어진 결정의 보존 안정성을 온도 40℃, 습도 75%에서 실시하여 초기, 가속 1개월 및 가속 3개월에서의 함량, 유연물질 및 수분의 변화를 평가했다.
가속 시험 결과
개월 함량(%) 유연물질(%) 1) 수분(%)
0(초기) 99.68 0.05 8.22
1 99.51 0.09 8.15
3 99.83 0.16 8.24
1) 도리페넴산(Doripenemic acid)
상기 표 1 에 나타난 바와 같이, V 형 결정은 장기간에 걸쳐 유연물질의 발생량이 적었고, 습기를 거의 흡수하지 않아 초기의 수분량이 일정하게 유지되었다.
(V 형 결정의 용해도 평가)
이상의 방법으로 제조한 V 형 결정과 특허문헌 3 에 개시되어 있는 방법에 따라 제조한 IV 형 결정의 용해도를 다음의 조건으로 비교했다.
<측정조건>
- 시약: 물 / 에탄올
- 기기: 15 mL 원뿔형 관 / 볼텍스믹서(Termo, Type 37600 Mixer)
- 시험방법: 약 1 g 의 결정을 시약과 함께 기기에 넣고, 20±5 ℃ 에서 5 분마다 30 초간씩 세게 흔들어 섞을 때 30 분 이내에 녹는 정도로 용해도를 측정
그 결과는 표 2 와 같다.
용해도 비교 결과
시약 V 형 결정 IV 형 결정
물 녹음 약간 녹음
에탄올 녹지 않음 녹지 않음
상기 표 2 에 나타난 바와 같이, V 형 결정은 IV 형 결정에 비해 물에서의 용해도가 우수했다.
(V 형 결정을 이용한 제제의 약효 평가)
V 형 결정 250 mg 을 100 mL 의 생리식염수에 용해하여 주사제를 조제하고, 약효평가를 한 결과, 종래의 I 형 및 II 형 결정과 같은 약효가 있었다.

Claims (9)

  1. 6.50, 11.32, 12.93, 15.35, 16.49, 17.52, 20.79, 23.12, 24.92 및 25.41 (도) 의 회절 각도 (2θ) 에서 특징적인 피크를 나타내는 분말 X선 회절의 회절 패턴을 갖는 도리페넴 결정.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 도리페넴 결정이 도리페넴 2 수화물 결정인 것을 특징으로 하는 도리페넴 결정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정을 함유하는 항균용 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 조성물이 주사제인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 조성물이 분말충전제제인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물.
  6. (A) 크루드 도리페넴과 무기염을 물에 용해하는 단계,
    (B) 공정 (A) 에 의해 얻어진 용액으로부터 결정을 석출하는 단계, 및
    (C) 공정 (B) 에 의해 얻어진 결정을 상압 및 항습 하에서 건조하는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 결정의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 무기염은 NaCl, KCl, MgCl2, 및 CaCl2 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 무기염이 NaCl인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 (C) 의 건조 단계에서의 조건이 습도가 30 ~ 100 % 이고, 온도가 10 ~ 50 ℃ 이며, 건조시간이 1 ~ 20 시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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