KR20160005685A

KR20160005685A - 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법 및 시스템

Info

Publication number: KR20160005685A
Application number: KR1020157028327A
Authority: KR
Inventors: 알리 카즈미; 데이비드 레추가; 험 스나이더; 제임스 이베이; 라인하르트 페흘링; 제이슨 에이치 스펙; 사르바즈나 드위베디
Original assignee: 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2016-01-15
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: CN105188679B; US20140275517A1; ES2712988T5; CA2905542A1; KR102391332B1; CA2905542C; RU2015144286A3; HK1219059A1; RU2696582C2; JP2016515931A; IL240759A0; US20180344747A1; US11471468B2; KR102275109B1; TR201902687T4; MX361286B; ZA201506176B; IL240759B; AU2014228414A1; NZ711200A

Abstract

컨디셔닝된 미크론화 활성제들의 제조를 위한 방법들 및 시스템들에 관한 것이다. 부가적으로, 미크론화 활성제 입자들 및 컨디셔닝된 미크론화 재료들을 포함하는 조성들의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 방법들 및 시스템들에 관한 것이다.

Description

미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법 및 시스템{METHODS AND SYSTEMS FOR CONDITIONING OF PARTICULATE CRYSTALLINE MATERIALS}

본 개시는 일반적으로 미립자 재료들의 제조 및 안정화를 위한 시스템들 및 방법들에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 재료들 뿐만 아니라 이러한 입자들을 포함한 조성들의 물리 화학적 안정성을 개선하도록 미립자 재료들을 컨디셔닝하기 위한 시스템들 및 방법들에 관한 것이다.

미크론화 결정질 미립자들을 포함한 미립자 결정질 재료들은 다양한 상황들에서 유용하다. 예를 들어, 임의의 산업상 유용한 화합물들은 편리하게도 건조 미립자 분말들로서 대량으로 저장된다. 부가적으로, 임의의 화합물들은 미크론화 결정질 미립자들로서 제공될 때 상업적 제품들로 더 양호하게 이용되거나 포함될 수 있다. 이것은 미크론화 결정질 형태로 제공될 때 개선된 제형화, 전달 또는 치료 속성들을 나타내는 약제학적 활성 화합물들과 함께 볼 수 있다.

하지만, 임의의 결정질 재료들을 생성하는데 사용된 프로세스들은 바람직하지 않은 레벨의 물리 화학적 불안정성을 도입하는 재료 특성을 유발할 수 있다. 결정질 재료의 미크론화를 위한 기법들은 종종 입도를 감소시키기 위해서 에너지 집약적인 밀링, 분쇄, 전단 또는 입자 대 입자 충돌을 이용한다. 한 가지 이러한 기법의 예시는, 직경이 약 0.5 ~ 약 30 ㎛ 범위의 입자들을 포함하는 입자 대 입자 충돌을 초래하고 미크론화 재료를 발생시키도록 고속 공기 또는 가스를 사용하는 에어 제트 밀링이다. 에너지 집약적인 미크론화 프로세스들 중 열적 또는 기계적 에너지를 가하는 것은 결과적으로 생긴 미크론화 입자들의 상당한 물리 화학적 불안정성을 이끌 수 있는 비결정질, 비정질 재료의 형성을 초래할 수 있다. 이러한 비정질 재료는 실질적으로 비정질 입자들로서 또는 그렇지 않으면 결정질 입자들에서 비정질 영역들의 형태로 존재할 수도 있다.

미크론화 결정질 재료 내 비정질 재료의 존재는 입자들이 융합하고, 뭉쳐지고 그리고/또는 응집하는 경향을 유발할 수 있다. 임의의 경우에, 비정질 재료를 가용화 또는 가소화할 수 있는 용매를 포함하는 환경에, 심지어 매우 단기간 동안, 미크론화 재료가 노출될 때 불안정성이 특히 극심한 것 같다. 이러한 경우에, 미크론화 재료의 노출은 종종 내부에 포함되거나 수착된 비정질 재료의 재결정화, 결정질 상으로 비정질 상의 증기 구동 변환을 이끌고, 이는 미크론화 입자들의 융합 및 응집을 수반할 수 있다. 미크론화 입자들의 융합, 뭉침 (aggregation) 및/또는 응집은 미크론화 재료의 입도 및 전체 입도 분포에 상당한 변화를 초래할 수 있고, 이는 미크론화 재료의 장기적인 물리적 안정성을 요구하는 적용에 대해 문제가 된다.

게다가, 결정질 재료들의 제조 및 정제에 사용된 프로세스들은 바람직하지 않은 오염 물질들을 남길 수 있다. 예를 들어, 다양한 유기 용매들을 포함하는 용매들은 약품들의 제조에 사용된 약제학적 활성 화합물들 및 첨가제들의 제조에 중요한 역할을 한다. 용매들은 종종 수율을 증가시키거나 결정화를 보조하기 위해서 약제학적 활성 화합물들 및 약품 첨가제들의 합성 중 사용된다. 많은 제조 프로세스들에서, 최종 정제 단계는 원하는 화합물의 결정화 또는 재결정화를 포함하고, 이러한 프로세스들에서 형성된 결정질 재료는, 재료가 결정화되는 용액에 존재하는 용매를 포획할 수 있다. 재료가 동결 건조 또는 고온 건조 프로세스와 같은 건조 단계를 부여받은 후에도, 결정질 재료에 포획된 용매는 종종 완전히 제거하기에 어렵고, 약간 양의 잔류 용매가 잔류할 수 있다. 소량이더라도 잔류 용매의 존재는 바람직하지 못한 효과를 가질 수 있다. 특히, 유기 용매들은 건강 및 안전상 위험을 야기할 수 있고 제품 효험, 안전 및 안정성에 영향을 미칠 수 있다.

본 발명의 목적은 전술한 문제점들을 해결하는데 있다.

본 발명의 목적은 청구범위에 기재된 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법 및 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템에 의해 달성된다.

도 1 은 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 본원에 개시된 시스템의 일 실시형태를 도시한 다이어그램이다.
도 2 는 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 본원에 개시된 시스템의 실시형태를 도시한 다이어그램이다.
도 3a 는 본 개시에 설명된 바와 같은 분산 헤드 조립체의 일 실시형태의 한쪽에서 본 도면이다.
도 3b 는 본 개시에 설명된 바와 같은 분산 헤드 조립체의 일 실시형태의 다른 쪽에서 본 도면이다.
도 3c 는 분산 헤드 조립체의 일 실시형태의 단면도 도면이다.
도 4a 는 본 개시에 설명된 바와 같은 혼합 헤드의 일 실시형태의 단면도이다.
도 4b 는 본 개시에 설명된 바와 같은 혼합 헤드의 다른 실시형태의 단면도이다.
도 5 는 실시예 1 에서 검토된 바와 같은 표준 미크론화 글리코피롤레이트 샘플의 불안정한 입도 분포를 나타낸 그래프이다.
도 6a 는 실시예 1 에서 검토된 바와 같은 표준 미크론화 글리코피롤레이트 샘플의 비정질 모폴로지 (morphology) 를 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 6b 는 실시예 1 에서 검토된 바와 같은 노출 후 표준 미크론화 글리코피롤레이트 샘플의 융합 및 응집을 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 7 은 실시예 1 에서 검토된 바와 같은 컨디셔닝된 미크론화 글리코피롤레이트 샘플의 안정적 입도 분포를 나타낸 그래프이다.
도 8a 는 실시예 1 에서 검토된 바와 같은 컨디셔닝된 미크론화 글리코피롤레이트 샘플의 결정질 모폴로지를 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 8b 는 실시예 1 에서 검토된 바와 같은 노출 후 컨디셔닝된 미크론화 글리코피롤레이트 샘플의 증가된 안정성을 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 9 는 실시예 2 에서 제조된 미크론화 부데소니드 재료들에 대한 25 ℃ 에서 에탄올 증기 수착 등온선을 제공한다.
도 10 은 실시예 2 에서 제조된 미크론화 부데소니드 재료들의 SEM 현미경 사진들을 포함한다.
도 11 은 실시예 3 에서 제조된 미크론화 플루티카손 프로피오네이트 재료들에 대한 25 ℃ 에서 에탄올 증기 수착 등온선을 제공한다.
도 12 는 실시예 3 에서 제조된 미크론화 플루티카손 재료들의 SEM 현미경 사진들을 포함한다.
도 13 은 실시예 4 에서 제조된 미크론화 수크로오스 재료들에 대한 25 ℃ 에서 수증기 수착 등온선을 제공한다.
도 14 는 실시예 4 에서 제조된 미크론화 수크로오스 재료들의 SEM 현미경 사진들을 포함한다.
도 15 는 실시예 4 에서 제조된 미크론화, 컨디셔닝된 수크로오스 재료의 입도 분포를 도시한 그래프를 제공한다.
도 16 은 용매 함유량에 따른 주어진 비정질 재료의 Tg 를 보여주는, 예시적 가소화 곡선을 도시한다.
도 17 은 주어진 온도에서 용매 활성도에 따른 비정질 재료 중 용매의 양을 나타낸 예시적 수착 등온선을 도시한다.
도 18 은 글리코피롤레이트에 대한 예시적 안정성 다이어그램을 도시한다.
도 19 는 다수의 컨디셔닝 단계들을 용이하게 하도록 구성된 본원에 개시된 시스템의 실시형태를 도시한 다이어그램이다.
도 20 은 다수의 컨디셔닝 단계들을 용이하게 하도록 구성된 본원에 개시된 시스템의 다른 실시형태를 도시한 다이어그램이다.

미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템들 및 방법들이 본원에서 설명된다. 본 설명에 따른 미립자 결정질 재료의 컨디셔닝은 일반적으로 (i) 컨디셔닝될 미립자 재료를 제공하고, (ⅱ) 컨디셔닝될 재료를 그것이 컨디셔닝 가스와 조합되는 혼합 구역으로 전달하고, (ⅲ) 원하는 체류 시간 동안 컨디셔닝 구역 내에서 컨디셔닝 가스와 재료를 접촉 유지하고, (ⅳ) 컨디셔닝 가스로부터 컨디셔닝된 재료를 분리하고, (v) 컨디셔닝된 재료를 수집하는 것을 포함한다. 본 설명에 따른 컨디셔닝 프로세스를 실시할 때, 컨디셔닝될 재료는 컨디셔닝 가스와 배합되는 전달 가스 내에서 전형적으로 혼입되거나 에어로졸화되고, 미립자 재료는 그것이 컨디셔닝 구역을 통하여 이동함에 따라 컨디셔닝 가스에서 혼입, 현탁 또는 에어로졸화된 상태로 유지된다. 컨디셔닝 가스의 성질 및 컨디셔닝 구역 내에서 미립자 재료의 체류 시간은 재료의 어닐링 또는 상 변환을 달성하도록 제어된다.

임의의 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 단일 결정질 재료를 컨디셔닝하도록 적합화될 수도 있다. 대안적인 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 2 가지 이상의 결정질 재료들을 동시에 컨디셔닝하도록 적합화될 수도 있다. 예를 들어, 2 가지 이상의 재료들이 동시에 컨디셔닝되어야 하는 경우, 재료들은 배합된 재료로서 또는 독립적 재료 투입을 통하여 전달된 개별 재료들로서 컨디셔닝 구역으로 도입될 수도 있다.

부가적으로, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 하나 이상의 컨디셔닝 단계들을 제공하도록 구성되고 적합화될 수 있다. 예를 들어, 임의의 실시형태들에서, 시스템들 및 방법들은, 비정질 재료가 보다 안정적인 결정질 구조로 변환되는 어닐링 조건들을 미립자 재료에 부여하는 컨디셔닝 가스 및 컨디셔닝 구역을 제공하기에 적합화될 수도 있고, 결정질 재료의 비정질 함유량은 측정 가능할 정도로 감소되거나 제거된다. 다른 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 잔류 용매(들)의 존재를 감소시킴으로써 미립자 결정질 재료를 어닐링하도록 적합화될 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 시스템들 및 방법들은, 결정질 재료 내 잔류 용매가 예를 들어 기화 또는 용매 교환에 의해 감소, 제거 또는 교체되는 어닐링 조건들을 미립자 재료에 부여하는 컨디셔닝 가스 및 컨디셔닝 구역을 제공하기에 적합화될 수도 있다. 또다른 실시형태들에서, 본원에 설명한 방법들과 시스템들은 비정질 함유량의 감소 또는 제거 및 잔류 용매(들) 존재의 감소 또는 제거에 모두 적합화될 수 있다. 이러한 실시형태들에서, 다른 어닐링 프로세스들은 동시에 (예컨대, 비정질 함유량 및 결정질 재료 내 하나 이상의 용매의 존재 둘 다 감소시키는 역할을 하는 컨디셔닝 가스 및 컨디셔닝 구역 사용) 또는 일차 및 이차 컨디셔닝 환경들을 사용해 순차적으로 수행될 수도 있다.

특정 이론에 얽매이지 않고, 본원에 설명한 시스템들과 방법들이 비정질 함유량을 감소시키기에 적합화된 경우에, 결정질 미립자 재료에 존재하는 비정질 재료는 비정질 재료의 결정화가 뒤따르는 가소화 또는 국부적 용해가 선행되는 비정질의 결정질 상 변환을 거치는 것으로 현재 생각된다. 본원에서 설명한 대로, 미크론화 재료를 포함한 미립자 재료의 어닐링은, 어닐링되지 않은 재료들에서 발생할 수 있는 가소화 또는 국부적 용해의 결과로 미크론화 입자들의 융합, 뭉침 및/또는 응집을 억제함으로써 비정질 재료의 양을 감소시키고 미립자 재료의 원하는 입도 분포를 보존하도록 작동한다. 특정 실시형태들에서, 본원에 설명한 방법들은 적어도 50% 의 컨디셔닝되지 않은 재료에 대해 비정질 함유량을 감소시킨다. 예를 들어, 이러한 실시형태들에서, 본원에 설명한 방법들은 적어도 75% 및 적어도 90% 로 선택된 컨디셔닝되지 않은 재료에 대해 비정질 함유량을 감소시킨다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들은 예를 들어, 비정질 재료 (예컨대, 비정질 재료 또는 비정질 재료의 하나 이상의 영역들을 포함하는 결정질 입자들로 형성된 입자들) 및/또는 잔류 용매를 포함하는 매우 다양한 미립자 결정질 재료들을 컨디셔닝하기에 알맞다. 예를 들어, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 다른 물리적, 화학적 특성 (예컨대, 물에 가용성인 재료들 및 유기 용매들에 가용성인 재료들) 을 보이는 재료들에 적용하기에 적합하고, 본원에 설명한 방법들과 시스템들은 예를 들어, 산업상 화학물질 및 프로세스들, 식료품들과 첨가제들, 화장품들, 영양제 제품들과 제형들, 예로 영양 보조 제품들, 기능 식품 제품들과 제형들, 약제학적 활성제들, 및 약제학적 첨가제들을 포함한 광범위한 제품들과 프로세스들을 위해 제조되고 유용한 재료들에 적용가능하다. 많은 다른 것들 중에서, 예를 들어, 식품 첨가제들 및 영양제 제품들과 관련하여, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 다음 중 하나 이상의 물리 화학적 안정성을 개선하는데 이용될 수도 있다: 아스파탐; 시클라 메이트; 사카린; 스테비아; 수크랄로스; 아미노산; 비타민; 영양 보충제용 미네랄; 크레아틴; 아스코르브 산.

이러한 용도에 제한되지 않지만, 설명과 예시의 편의를 위해, 본원에 제공된 개시 및 실험예들은 약제품들에서 사용하기 위한 미크론화 결정질 재료들과 관련하여 본 시스템들 및 방법들을 설명한다. 결정질 활성제 및 약제학적 첨가제 재료의 미크론화가 종종 이용되고 다양한 이유들 때문에 약제 조성들의 제형에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 주어진 활성제 또는 첨가제에 대해, 결정질 모폴로지는 가장 물리적으로, 화학적으로 안정적인 모폴로지이지만, 전달을 용이하게 하도록 결정질 재료들의 입도 분포를 감소시키는 것이 종종 이롭다 (예컨대, 호흡기 또는 폐 전달을 허용하거나 개선된 제형 특성, 전달 성능, 용해 성능 및/또는 생물학적 가용능을 제공하는 미크론화). 하지만, 미크론화 재료가 이용되는 경우에, 미크론화 미립자들의 물리 화학적 안정성 보존은 또한 일반적으로 이러한 재료들을 포함한 약제품들의 효험 및 저장 수명을 유지하는데 중요하다. 그것이 미크론화 약제 재료들과 관련하여 설명되지만, 본 설명에 따른 시스템들 및 방법들은 선택된 재료를 어닐링하기에 충분한 체류 시간 동안 컨디셔닝 구역 내에 포함된 컨디셔닝 가스 내에서 재료가 혼입, 현탁되거나 에어로졸화될 수 있도록 허용하는 임의의 입도 분포를 보이는 다양한 결정질 재료들을 컨디셔닝하는데 이용될 수 있다.

결정질 재료로서 전달되거나 제형화될 수 있는 활성제들은 본원에 설명한 시스템들과 방법들을 사용해 프로세싱될 수 있다. 본 설명에 따른 시스템들과 방법들은 물에 가용성인 활성제들뿐만 아니라 유기 용매들에 가용성인 활성제들에 적합화될 수 있다. 본 방법들에 따라 프로세싱될 수도 있는 활성제들의 예로는 베타 작용제들, 무스카린 길항제들, 코르티코스테로이드들, PDE4 억제제들, 항감염제들, 이뇨제들, 베타 차단제들, 스타틴들, 비스테로이드성 소염 활성제들을 포함한 소염제들, 진통제 및 한 가지 이상의 전술한 약학적 효과들의 조합을 보이는 활성제들 (예컨대, 이- 또는 다관능 분자들, 예를 들어, 이관능 무스카린 길항제 및 베타 작용제) 을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들을 사용한 프로세싱에 적합한 활성제들의 보다 구체적인 예들은 스테로이드들, 무스카린 길항제들, β-작용제들, 및 예를 들어 호흡기 또는 폐 전달에 적당한 무스카린 길항제 및 β-작용제들 활성도를 보이는 이관능 화합물들을 포함한다. 이러한 활성제들은, 예를 들어, 속효성 베타 작용제들, 예컨대, 비톨테롤, 카르부테롤, 페노테롤, 헥소푸레나린, 이소푸레나린 (이소프로테레놀), 레보살부타몰, 올시푸레나린 (메타프로테레놀), 피르부테롤, 프로카테롤, 리미테롤, 살부타몰 (알부테롤), 테르부탈린, 툴로부테롤, 레프로테롤, 이프라트로 피움 및 에피네프린; 지효성 β₂ 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤; 초지효성 β₂ 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리게닌- 또는 인돌- 함유 및 아다만틸-유래 β₂ 작용제들; 코르티코스테로이드, 예컨대, 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손과 트리마시놀론; 소염제, 예컨대, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드, 트리페단, 코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 덱사메타손, 베타메타손, 또는 트리암시놀론; 진해제, 예컨대, 노스카핀; 기관지 확장제, 예컨대, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소푸레나린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 테르부탈린; 및 지효성 무스 카린 길항제, 예컨대, 글리코피로니움, 덱시피로늄, 스코폴라민, 트로픽아미드, 피렌제핀, 디멘히드리네이트, 티오트로피움, 다로트로피움, 아클리디늄, 트로스피움, 이파트로피움, 아트로핀, 벤자트로핀, 또는 옥시트로피움을 포함하는 무스카린 길항제를 포함한다.

적절한 곳에서는, 본원에 설명한 시스템들과 방법들을 사용해 컨디셔닝된 활성제들은 염들 (예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염들 또는 산 부가 염들), 에스테르, 용매 화합물들 (수화물들), 유도체들, 또는 유리 염기로서 제공될 수도 있다. 부가적으로, 활성제들은 임의의 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어, 순수한 거울상 이성질체들, 거울상 이성질체들의 혼합물, 라세미체들 또는 그것의 혼합물들일 수도 있다. 이 점과 관련하여, 활성제의 형태는 활성도 및/또는 안정성을 최적화하도록 선택될 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들은 또한 약제 제형들에 사용된 첨가제들, 보조제들, 담지체들 등에 적용가능하다. 이러한 재료들은 개별적으로 또는 제형에 적합한 혼합물들로 본원에 설명한 방법들에 따라 프로세싱될 수 있다. 이 특정 실시예들에 제한되지 않지만, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 수크로오스, a-락토오스 일수화물, 만니톨, 구연산, 포도당, 말토오스, 아라비노스, 크실 로스, 리보스, 프룩토오스, 만노오스, 갈락토오스, 소르보오스, 트레할로스, 소르비톨, 크실리티올, 말토덱스트린 및 이소말톨의 물리 화학적 안정성을 개선하는데 이용될 수 있다.

미크론화 결정질 재료가 본원에 설명한 방법들 또는 시스템들을 사용해 컨디셔닝된 경우에, 재료는 임의의 적합한 미크론화 기법을 사용해 광범위한 원하는 입도 분포들을 보이도록 제조될 수 있다. 본 설명과 관련하여, 용어 "미크론화" 는 예를 들어, 500 미크론 정도의 평균 (median) 크기를 보이는 재료들을 지칭하고, "미크론화" 프로세스들은 미크론화 결정질 재료를 제조하는 임의의 적합한 프로세스를 지칭한다. 본 설명에 따라 컨디셔닝된 결정질 재료의 원하는 입도 또는 입도 분포는 다른 인자들 중에서 재료의 성질 및 그것의 원하는 용도 또는 재료의 적용에 의존할 것이다. 미크론화 결정질 재료를 제조 및 제공하기에 적합한 기법들은, 예를 들어, 습식 밀링 및 제트 밀링 프로세스들을 포함한 밀링 또는 분쇄 프로세스들, 초임계 또는 근 초임계 용매들로부터 침전, 고압 균질화, 분무 건조, 분무 동결 건조, 또는 냉동 건조 (lyophilization) 를 포함한다. 미크론화 결정질 입자들을 얻기 위한 적합한 방법들을 알려주는 특허 참조문헌들의 예로는, 예를 들어, 미국 특허 제 6,063,138 호, 미국 특허 제 5,858,410 호, 미국 특허 제5,851,453 호, 미국 특허 제 5,833,891 호, 미국 특허 제 5,707,634 호, 및 국제 특허 공개 제 WO 2007/009164 호를 포함하고, 각각의 내용은 본원에 참조로 원용된다.

미크론화 재료의 평균 크기가 500 ㎛ 정도일 수 있지만, 종종 미크론화 재료가 필요한 경우에, 재료의 입도 분포는 상당히 더 작을 것이다. 예를 들어, 미크론화 재료를 요구하는 많은 상황에서, 재료는 100 ㎛ 이하의 평균 입도를 보일 것이다. 약제 제형들에서 사용하기 위해 제조된 약제학적 활성제들 또는 재료들과 관련하여, 미크론화 재료의 평균 입도는 50 ㎛ 또는 심지어 10 ㎛ 미만일 수 있다. 본원에 설명한 방법들에 따라 컨디셔닝된 미크론화 재료가 폐 전달을 위한 약제품에서 사용될 첨가제 또는 활성제인 경우에, 미크론화 재료는 폐 전달을 용이하게 하는 입도 분포를 보이도록 제조된다. 이러한 실시형태들에서, 예를 들어, 미크론화 재료는, 체적으로 활성제 입자들의 적어도 90% 가 약 10 ㎛ 이하의 광학 직경을 보이는 입도 분포를 보일 수도 있다. 다른 이런 실시형태들에서, 미크론화 재료는, 체적으로 활성제 입자들의 적어도 90% 가 약 10 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 9 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 8 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 7 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 2 ㎛ 및 약 3 ㎛ ~ 약 2 ㎛ 의 범위에서 선택된 광학 직경을 보이는 입도 분포를 보일 수도 있다. 미크론화 재료가 폐 전달을 위한 약제품에서 사용하기 위해 제조된 또다른 실시형태들에서, 미크론화 재료는, 체적으로 활성제 입자들의 적어도 90% 가 10 ㎛ 이하, 9 ㎛ 이하, 8 ㎛ 이하, 7 ㎛ 이하, 6 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하, 4 ㎛ 이하, 3 ㎛ 이하, 2 ㎛ 이하, 또는 1 ㎛ 이하에서 선택된 광학 직경을 보이는 입도 분포를 보일 수도 있다.

본원에서 일반적으로 설명한 바와 같은 실시형태들은 예시적이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본원에 제공된 시스템들 및 방법들에 대한 보다 상세한 설명은 본 개시의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 단지 다양한 실시형태들을 나타내는 것이다.

I. 정의

특별히 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어들은 본 기술분야에서 이해되는 통상의 의미를 갖는다. 하기 용어들은 명확성을 위해 구체적으로 정의된다.

본원에서 사용되는 용어 "활성제" 는, 영양상, 치료상, 제약적, 약학적, 진단상, 화장품, 예방 작용물질들 및/또는 면역 제어 효과를 제공하는 임의의 작용물질, 약, 화합물, 조성물 또는 다른 물질을 포함해, 임의의 목적을 위해 인간 또는 동물에게 사용되거나 투여될 수도 있는 임의의 작용물질, 약, 화합물, 조성물 또는 다른 물질을 포함한다. 용어 "활성제" 는 용어들, "약", "약제", "의약", "약 물질", "활성 약제 성분", "약제학적 활성제", 또는 "치료제" 와 교환하여 사용될 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "활성제" 는 또한 일반적으로 치료적인 것으로 간주되지 않는 천연 또는 동종 요법 제품들을 포함할 수도 있다.

용어 "어닐링" 은 개선된 물리 화학적 안정성을 유발하는 재료의 물리 화학적 변화 또는 상 변환을 지칭한다. 임의의 실시형태들에서, 용어 "어닐링" 은 결정질 미립자 재료 내 비정질 함유량이 감소되거나 제거되는 프로세스를 지칭한다. 다른 실시형태들에서, 용어 "어닐링" 은, 결정질 미립자 재료 내에 함유된 잔류 용매가 예를 들어, 용매 기화 및/또는 교환에 의해 감소되거나 제거되는 프로세스를 지칭한다. 또다른 실시형태들에서, 본원에 설명한 방법들과 시스템들은, 비정질 함유량을 감소시키고 잔류 용매의 존재를 감소시킴으로써 결정질 미립자 재료를 어닐링할 수도 있다.

본원에서 사용된 대로, 용어 "컨디셔닝" 은 일반적으로 미립자 결정질 재료의 물리 화학적 안정성을 개선하는데 사용될 수도 있는 방법들 및 프로세스들을 지칭한다. 특정 실시형태들에서, 용어 "컨디셔닝" 은 미립자 재료의 제어된 어닐링을 유발하는 방법들을 지칭한다.

용어 "상 변환" 은 미립자 결정질 재료에 존재하는 결정들의 벌크 변화를 지칭한다. 특정 실시형태들에서, 본원에 설명한 컨디셔닝 시스템들 또는 방법들을 사용한 재료의 어닐링은, 예를 들어, 결정화 용매의 제거, 결정화 용매의 교체, 비정질의 결정질로 상 변화, 또는 비정질의 결정질로 상 변화 바로 뒤의 물리적 구조 변화로부터 선택된 상 변환을 유발한다.

본원에 사용된 대로, "물리 화학적" 은 재료의 물리적, 화학적 안정성 중 하나 또는 양자를 지칭한다.

본원에 사용된 대로, 용어 "억제" 는 임의의 주어진 프로세스, 이벤트, 또는 특성의 감소, 방지 또는 둔화를 지칭한다.

본원에 설명된 컨디셔닝된 미립자 재료를 지칭하는데 사용될 때, 용어들 "물리적 안정성" 및 "물리적으로 안정적" 은 입자 융합, 뭉침, 응집 및 입도 변화 중 하나 이상에 저항하는 조성을 지칭한다. 임의의 실시형태들에서, 물리적 안정성은 본원에 설명한 대로 증가된 온도 및/또는 습도와 같은 가속된 열화 조건들에 미립자 재료를 노출시켜서 평가될 수도 있다.

본원에서 지칭될 때, 용어 "광학 직경" 은 건조 분말 디스펜서를 구비한 레이저 회절 입도 분석기 (예컨대, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, 독일) 를 사용해 측정했을 때 입자의 크기를 나타낸다.

Ⅱ. 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템들

도 1 은 본 설명에 따른 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템의 실시형태의 개략도를 제공한다. 시스템 (100) 은 전달 구역 (110) 을 포함하고, 하나 이상의 결정질 재료들 (예컨대, 하나 이상의 약제학적 활성제들 또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제들 또는 보조제들) 은 컨디셔닝 가스와 혼합하기 위해 전달되고 제조될 수도 있다. 시스템은 또한 컨디셔닝 가스 공급 구역 (120) 을 포함한다. 컨디셔닝 가스는 컨디셔닝 가스 공급 구역 (120) 으로부터 공급되고, 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 컨디셔닝 가스 공급 구역 (120) 내에서 발생된다. 결정질 미립자 재료 및 컨디셔닝 가스는 혼합 구역 (130) 으로 도입될 수도 있고, 그 후 그것은 컨디셔닝 구역 (140) 으로 진입한다. 컨디셔닝 구역 (140) 은 컨디셔닝 챔버 내에 포함되고 유지되는 제어된 분위기를 포함한다. 제어된 분위기는 컨디셔닝 가스 및 결정질 미립자 재료를 전달하기 위해 사용되는 임의의 전달 가스를 포함하고, 컨디셔닝된 미립자 재료는 컨디셔닝 챔버 내 제어된 분위기 내에서 혼입, 현탁되거나 에어로졸화된 상태로 유지된다. 결정질 재료는 그것이 원하는 체류 시간 동안 컨디셔닝 구역 (140) 내에서 유지됨에 따라 컨디셔닝 구역 (140) 내에서 어닐링 프로세스를 거친다. 미크론화 재료는 컨디셔닝 가스로부터 분리될 수도 있고, 미크론화 재료의 수집에 알맞은 다수의 잘 알려진 요소들 중 임의의 요소들을 포함할 수 있는 분리 및 수집 구역 (150) 에서 컨디셔닝 구역 (140) 으로부터 수집된다.

미립자 재료의 어닐링이 일어나는 정도와 성질은 컨디셔닝 구역 내 재료의 체류 시간에 의해 그리고 예를 들어 하나 이상의 용매들의 존재와 농도, 컨디셔닝 가스 흐름의 온도, 유량 및 방향 또는 난류를 포함한 컨디셔닝 가스의 특성에 의해 제어될 수 있다. 본원에 개시된 시스템들의 일부 실시형태들에서, 컨디셔닝 구역 (140) 에서 미크론화 활성제 입자들의 체류 시간은 컨디셔닝 구역 (140) 의 기하학적 구조에 의해 또는 컨디셔닝 구역 (140) 을 통과하는 컨디셔닝 가스의 유량에 의해 제어될 수도 있다.

컨디셔닝될 재료는 선택된 재료 및 컨디셔닝 프로세스에 알맞은 형태로 전달 구역 (110) 에 제공될 수도 있다. 원하는 입도 분포를 보이는 미립자 재료가 바람직한 경우에, 재료는 전달 구역 (110) 으로 도입 전 목표 입도 분포를 보이도록 제조될 수도 있다. 이러한 실시형태에서, 미립자 재료는 원하는 공급률로 분말 또는 미립자 재료의 제어된 공급을 위한 임의의 적합한 기기 또는 시스템을 사용해 전달 구역 (110) 으로부터 혼합 구역 (130) 으로 공급될 수 있다. 미립자 재료의 제어된 공급은, 예를 들어, 혼합 구역 (130) 및/또는 컨디셔닝 구역 (140) 으로 미립자 재료의 분산 및 전달에 적합한 전달 가스와 같은 분산 성분에 미립자 재료를 혼입하는 것을 전형적으로 포함할 것이다.

임의의 실시형태들에서, 미립자 재료는 전달 구역 (110) 내에서 미크론화 프로세스를 부여받을 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 전달 구역 (110) 은 원하는 입도 분포를 보이는 미크론화 미립자 재료를 제공하도록 결정질 재료를 프로세싱하는 기기 또는 시스템을 포함할 수도 있다. 전달 구역 (110) 이 선택된 결정질 재료의 미크론화를 실시하기에 적합한 기기 또는 시스템을 포함하는 경우에, 전달 구역 (110) 은 미크론화를 위한 다수의 공지된 기기들 또는 시스템들 중 어느 하나를 통합할 수도 있다. 예를 들어, 결정질 재료는 공지된 밀링 또는 분쇄 프로세스들, 공지된 결정화 또는 재결정화 프로세스들, 또는 초임계 또는 근 초임계 용매들로부터 침전, 분무 건조, 분무 동결 건조 또는 냉동 건조를 이용한 공지된 미크론화 프로세스들을 사용해 전달 구역 (110) 에서 미크론화될 수도 있다.

전달 구역 (110) 이 미크론화기를 포함하는 실시형태들에서, 혼합 구역 (130) 및/또는 컨디셔닝 구역 (140) 은 미크론화기에 작동가능하게 연결될 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 결정질 재료는 전달 구역 (110) 내에서 목표 입도 분포를 보이도록 프로세싱될 수도 있고, 수집 전, 입자들이 미크론화기에서 나갈 때 입자들이 공기 중에 유지되면서 혼합 구역 (130) 으로 즉시 전달될 수도 있다. 따라서, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 미크론화 결정질 재료를 제조 및 수집하는 프로세스에서 순차적이지만 통합적인 단계로서 미크론화 재료의 컨디셔닝을 허용한다. 미크론화 결정질 재료의 이러한 "인라인" 또는 "인-프로세스" 컨디셔닝은, 미크론화 재료의 어닐링을 위한 제 2 별개의 컨디셔닝 프로세스가 뒤따르는 미크론화 (또는 크기 미세화) 재료를 제조하기 위한 제 1 프로세스를 수행할 필요성을 또한 없애면서 컨디셔닝 프로세스에 의해 달성된 어닐링과 연관된 장점들을 제공한다.

도 1 에 도시된 혼합 구역 (130) 은 컨디셔닝 구역 (140) 으로부터 분리된 것으로 도시된다. 이러한 실시형태에서, 결정질 컨디셔닝될 재료 (예컨대, 전달 가스 내에 현탁되거나 혼입된 미크론화 재료) 및 컨디셔닝 가스는 그것이 컨디셔닝 구역 (140) 으로 진입하기 전 혼합 구역 (130) 으로 전달된다. 혼합 구역 (130) 은 미립자 재료와 컨디셔닝 가스의 원하는 혼합을 달성하기 위해서 원하는 대로 크기가 정해지고 구성될 수 있다. 임의의 실시형태들에서, 혼합 구역 (130) 은, 미립자 재료 및 컨디셔닝 가스 양자가 컨디셔닝 구역 (140) 으로 공급되어 향하는 분산 헤드 조립체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 다른 실시형태들에서, 혼합 구역 (130) 은 컨디셔닝 구역 (140) 내 영역일 수도 있고 여기에서 미립자 재료 및 컨디셔닝 가스는 컨디셔닝 구역 내에서 미립자 재료의 어닐링에 요구되는 혼합을 달성하도록 컨디셔닝 구역으로 전달된다. 이러한 실시형태들에서, 미크론화 재료는 전달 가스 내에 혼입되거나 에어로졸화된 미립자 재료로서 컨디셔닝 구역으로 도입될 수도 있고, 컨디셔닝 가스가 컨디셔닝 구역 (140) 으로 진입시 내부에서 분배되는 전달 가스 및 미크론화 재료와 혼합하기 시작하도록 컨디셔닝 가스는 컨디셔닝 챔버로 도입될 수도 있다.

컨디셔닝 구역 (140) 은 컨디셔닝 챔버 내에 형성될 수도 있고, 이 챔버는 제어된 분위기를 유지하고 미립자 재료 및 컨디셔닝 가스를 수용하기에 적합한 칼럼, 탱크, 튜브, 퍼넬, 코일 등과 같은 임의의 구조에 의해 제공될 수 있다. 컨디셔닝 구역 (140) 내 제어된 분위기의 특징은 하나 이상의 선택된 미립자 재료들의 원하는 컨디셔닝을 달성하도록 조절될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 지정된 비율로 전달되고 선택된 비로 전달 가스와 혼합한다. 예를 들어, 컨디셔닝 가스는 목표 가스 유량으로 (예컨대, 분산 헤드 조립체를 통하여) 컨디셔닝 구역 (140) 으로 공급될 수도 있다. 가스 유량은, 다른 인자들 중에서, 프로세싱되는 미크론화 재료의 양과 가스가 컨디셔닝 구역 (140) 으로 도입되는 각도에 의존할 것이다. 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 약 20 SCFM ~ 최대 약 500 SCFM 범위의 비율로 컨디셔닝 구역 (140) 으로 도입되고, 내부에 혼입된 컨디셔닝될 미립자 재료를 가지는 전달 가스는 약 20 SCFM ~ 최대 약 75 SCFM 범위의 가스 유량으로 공급될 수도 있다. 하지만, 컨디셔닝 가스 및 전달 가스가 컨디셔닝 구역 (140) 으로 도입되는 각도 및 프로세싱되는 재료의 성질에 따라, 컨디셔닝 가스 및 전달 가스 양자의 가스 유량은 3,300 SCFM 만큼 증가될 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 30 SCFM ~ 최대 약 100 SCFM 의 유량으로 공급될 수도 있고 컨디셔닝될 미크론화 재료를 함유한 전달 가스는 약 30 SCFM ~ 최대 약 60 SCFM 범위의 가스 유량으로 공급될 수도 있다. 컨디셔닝 가스가 제어된 분위기로 도입되는 비율의 제어에 부가적으로 또는 대안으로서, 컨디셔닝 가스 대 전달 가스의 비가 미크론화 재료의 컨디셔닝을 용이하게 하도록 선택될 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1, 2.0:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1, 및 4:1 에서 선택된 비로 전달 가스와 혼합된다.

컨디셔닝 가스의 온도가 또한 제어될 수도 있다. 미립자 재료의 어닐링은 온도에 의해 크게 영향을 받을 수도 있다. 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스의 온도는 약 10 ℃ ~ 100 ℃ 사이에서 선택된다. 이러한 실시형태들의 특정 실시예들에서, 컨디셔닝 가스의 온도는 프로세싱되는 미립자 재료의 성질에 따라 다음 범위들, 약 10 ℃ ~ 70 ℃, 약 20 ℃ ~ 50 ℃, 약 10 ℃ ~ 50 ℃, 및 약 20 ℃ ~ 30 ℃ 중 하나로 선택될 수도 있다.

컨디셔닝 가스는 또한 하나 이상의 용매 증기들을 포함할 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 내부에서 분산된 하나 이상의 용매 증기들을 가지는 캐리어 가스를 포함한다. 컨디셔닝 가스 내에 용매 증기를 포함하는 것은 비정질 함유량을 감소시키거나 제거하기에 적합화된 컨디셔닝 프로세스들 및 용매 교환에 의한 잔류 용매(들)의 존재를 감소시키거나 제거하기에 적합화된 컨디셔닝 프로세스에서 특히 유용할 수 있다.

용매가 컨디셔닝 가스에 포함되는 경우에, 용매는 전형적으로 컨디셔닝될 재료에 따라 선택될 것이다. 예를 들어, 컨디셔닝될 재료가 물에 가용성인 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 불활성 가스 내에 운반되는 수증기를 포함할 수도 있다. 임의의 실시형태들에서, 용매 증기는 물 및 물 혼화성 유기 용매들 (예컨대, 알콜, 케톤, 에스테르 등) 의 조합체일 수도 있다. 대안적으로, 컨디셔닝될 재료가 물에 불용성이지만 하나 이상의 유기 용매들에서 용해성을 보이는 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스에 포함된 용매 증기는, 불활성 가스 내에 운반되는, 알콜 (예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜 등), 케톤 (예컨대, 아세톤, 메틸 케톤, 에틸 케톤 등), 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트 등), 지방족 알콜 (예컨대, 옥타놀 등), 또는 알칸 (예컨대, 옥탄, 노난 등) 증기와 같은, 유기 용매 증기를 단순히 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 대로, "불활성" 은 컨디셔닝되는 미크론화 재료 및 바람직하게 용매 증기에 비반응성인 캐리어 가스를 지칭한다. 불활성 가스들의 예로는, 제한없이, 압축 건조 공기, 질소, 불활성 가스 (예컨대, 아르곤, 헬륨 등), 이산화탄소를 포함하고, 컨디셔닝 가스에 포함된 캐리어 가스는 컨디셔닝 가스 또는 컨디셔닝 구역에서 사용되도록 용매 증기 또는 용매 증기들의 조합물에 따라 선택될 수 있다. 미립자 재료의 컨디셔닝이 용매 교환을 포함하는 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스에 포함된 용매(들)는 미립자 재료의 개선된 안전성 및/또는 물리 화학적 안정성을 제공하도록 선택될 수도 있다.

용매가 컨디셔닝 가스에 포함되는 경우에, 컨디셔닝 가스는 증기로서 용매를 유지하도록 지정된 온도 또는 온도 범위에서 제조되고 유지될 수 있다. 이미 언급한 대로, 컨디셔닝 가스의 온도 제어는 또한 컨디셔닝 프로세스를 용이하게 하는 역할을 할 수 있고, 온도는 선택된 체류 시간 동안 원하는 어닐링 레벨을 가능하게 하도록 선택된다.

컨디셔닝 가스에 포함된 용매 증기의 상대 농도는 또한 다른 재료 특성에 대한 원하는 레벨의 컨디셔닝을 달성하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 컨디셔닝 가스 내 용매 증기의 농도는 프로세싱될 결정질 재료의 화학적 또는 물리적 특징을 기반으로 조절될 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스의 상대 습도 (RH) 또는 상대 포화도 (RS) 및 온도 조건들은 프로세싱되는 재료의 비정질 함유량의 유리 전이 온도 (Tg) 를 초과하는 온도 조건들 및 RH 또는 RS 를 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 컨디셔닝 가스 내에 포함된 각각의 용매들에 대해, 용매의 증기 압력은 용매를 위한 포화 증기 압력의 약 0.05 ~ 0.95 의 증기 압력으로 유지될 수도 있다.

비정질 상의 결정화는 전형적으로 비정질 재료가 그것의 유리 전이 온도를 초과하는 조건들, 보통 유리 전이 온도보다 섭씨 20 도를 초과하는 조건들에 노출될 때 빠르게 발생한다 (Lechuga-Ballesteros, D.; Miller, D. P.; Zhang, J., Residual water in amorphous solids, measurement and effects on stability. In Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems, Levine, H., Ed. The Royal Society of Chemistry: 런던, 2002; pp 275-316). 유리 전이를 초과한 온도로 비정질 재료의 노출은 비정질 재료를 그것의 유리 전이 온도보다 높은 뜨거운 공기 스트림에 노출시킴으로써 어떤 용매도 없을 때 달성될 수 있다. 하지만, 유리 전이 온도는 또한 비정질 재료에 존재하는 용매의 분획물, 가소화로 알려진 효과의 함수이다. 가소화는, 전형적으로, 예로 용매 (이 경우에 물) 함유량에 따른 주어진 비정질 재료의 Tg 를 보여주는 도 16 에 도시된 것과 같은 가소화 곡선에 의해 나타낸다.

게다가, 비정질 재료에 홀딩되는 용매 함유량은 비정질 고체를 둘러싸는 용매 증기 농도의 함수이다. 이것은 도 17 에 제공된 수착 등온선에 의해 보여줄 수 있다. 주어진 재료의 수착 등온선은 주어진 온도에서 용매 활성도 (용매 증기 압력 대 포화 용매 증기 압력 비에 비례) 에 따른 비정질 재료에서 용매의 양을 나타낸다.

유리 전이 가소화 곡선 및 수착 등온선은 선택된 재료에 대해 도 18 에 도시된 것처럼 안정성 다이어그램을 구성하도록 조합될 수 있다. 도 18 에 도시된 안정성 다이어그램은 글리코피롤레이트에 대해 조성된 것이다. 안정성 다이어그램은 컨디셔닝을 위해 선택된 결정질 재료의 빠른 어닐링을 촉진하는 본원에 설명한 시스템들과 방법들에 대한 작동 조건들을 선택하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 18 에 도시된 대로, 글리코피롤레이트의 경우에 비정질 재료의 빠른 결정화는 20 ~ 40 ℃ 의 범위에서 RH > 50% 에서 일어날 것이고, 60 ℃ 에서 그것은 어닐링을 촉진하기 위해서 단지 10% RH 를 요구할 것이다.

컨디셔닝 구역 내에서 일어나는 어닐링의 성질 및 정도는 컨디셔닝 구역 (140) 내에서 미립자 재료의 체류 시간을 변경함으로써 또한 조절될 수 있다. 체류 시간은 미립자 재료가 컨디셔닝 구역 (140) 내에서 소비하는 평균 시간이다. 컨디셔닝 구역 (140) 내에서 미립자 재료의 체류 시간은 다양한 프로세스 변수들 중 하나 이상을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 컨디셔닝 챔버의 체적 및 치수들은 더 길거나 더 짧은 체류 시간을 제공하도록 변경될 수 있고, 예를 들어, 상대적으로 더 높은 체적 또는 더 큰 물리적 치수들은 일반적으로 상대적으로 더 긴 체류 시간들을 유발한다. 컨디셔닝 가스 및 전달 가스 중 하나 또는 양자의 유량들 및 온도들은 또한 체류 시간에 영향을 미치도록 조절될 수 있다. 게다가, 컨디셔닝 가스 또는 전달 가스가 컨디셔닝 챔버로 도입되는 방식은 입자 체류 시간에 영향을 미칠 수 있다. 예로서, 컨디셔닝 챔버를 통하여 일반적으로 선형 흐름을 형성하도록 컨디셔닝 가스 및/또는 전달 가스의 도입하는 것은, 가스(들)의 보다 난류의 재순환 분산을 형성하도록 동일한 가스(들)를 도입하는 것과 비교해 상대적으로 더 짧은 체류 시간을 조성할 수 있다.

일반적으로, 컨디셔닝 챔버 내에서 미립자 재료의 체류 시간은 약 0.5 초 ~ 몇 분으로 선택될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 체류 시간은 최대 약 10 분 또는 600 초일 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 체류 시간은 약 0.5 ~ 약 10 초, 0.5 ~ 약 20 초, 0.5 ~ 약 30 초, 0.5 ~ 약 40 초 및 0.5 ~ 약 50 초에서 선택될 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 미립자 재료는 약 0.5 초, 1 초, 1.5 초, 2 초, 2.5 초, 3 초, 3.5 초, 4 초, 5 초, 6 초, 7 초, 8 초, 9 초 및 10 초에서 선택된 체류 시간 동안 컨디셔닝 가스에 의해 컨디셔닝될 수도 있다.

미립자 재료가 컨디셔닝 구역 (140) 에서 어닐링된 후, 컨디셔닝된 재료는 컨디셔닝 가스로부터 분리되고 분리 및 수집 구역 (150) 에 수집된다. 미크론화 재료는 공지된 입자 수집 기법들 및 장비를 사용해 컨디셔닝 가스로부터 분리되고 수집될 수도 있다. 본원에 개시된 시스템들의 임의의 실시형태들에서, 미크론화 재료는 분리 및 수집 구역 (150) 에 있으면서 계속해서 어닐링될 수도 있다. 수집 구역 (150) 은 사이클론 컬렉터에 의해 형성되거나 이를 포함할 수도 있다. 미크론화 재료들을 포함하는 미립자 재료들의 수집 및 컨디셔닝 가스로부터 이런 재료들을 분리하기 위한 사이클론 컬렉터들이 제공된다. 사이클론 컬렉터들은 상업적으로 이용가능하고 본원에서 설명하는 시스템들의 수집 구역 (150) 으로서 사용하기에 적합하다.

사이클론 컬렉터와 같은 수집 기기 이외에, 수집 구역 (150) 은 프로세싱된 재료를 직접 수집하는 것을 용이하게 하도록 구성될 수도 있다. 수집 구역 (150) 이 컨디셔닝된 재료를 직접 수집할 수 있도록 구성되는 경우에, 수집 구역에 포함된 컬렉터는 단순히 컨디셔닝된 제품을 컨테이너로 전달할 수도 있고 상기 컨테이너로부터 컨디셔닝된 재료가 수집되거나 제거될 수 있다. 이러한 컨테이너는 종종 사이클론 컬렉터와 함께 사용되는 것처럼 수집 기기로부터 제거될 수 있는 수집 백을 포함할 수도 있다. 수집 백은 밀봉 가능하고 컨디셔닝된 재료의 효율적인 수집을 가능하게 하는 재료를 사용해 형성될 수도 있고, 또한 수집 시스템에서 사용된 가스가 투과가능하다. 다른 실시형태에서, 수집 구역 (150) 에 포함된 컬렉터는 홀딩 챔버로서 구성될 수도 있다. 이러한 실시형태에서, 사이클론 컬렉터와 같은 컬렉터는 컨디셔닝 가스로부터 컨디셔닝된 재료를 분리하고, 컨디셔닝된 재료가 원하는 기간 동안 유동화된 상태로 유지될 수 있는 홀딩 챔버로 컨디셔닝된 재료를 수집하는데 사용될 수도 있다. 본 설명에 따른 프로세싱된 결정질 재료의 어닐링은 재료가 컨디셔닝 구역 (140) 에서 나갈 때 항상 완료되는 것은 아니고, 재료가 수집될 때 지속될 수도 있다. 프로세싱되는 재료 및 어닐링 조건들에 따라, 어닐링 프로세스의 부가적 진행을 허용하기에 충분한 기간 동안 수집 챔버 내에서 유동화된 상태로 컨디셔닝된 재료를 유지하는 것이 이로울 수도 있다.

또다른 실시형태들에서, 수집 구역 (150) 은 컨디셔닝된 재료의 추가 프로세싱을 허용하도록 구성될 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 수집 구역 (150) 은 컨디셔닝된 재료의 추가 프로세싱을 위해 본원에 설명한 바와 같은 부가적 컨디셔닝 시스템을 포함한 하나 이상의 부가적 시스템들에 작동가능하게 연결될 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 수집 구역 (150) 에 포함되는 컬렉터는 지속적인 프로세싱을 위해 직접 컨디셔닝된 재료를 전달하도록 구성될 수도 있고, 또는 수집 구역 (150) 은, 예를 들어, 도 19 및 도 20 에 도시된 시스템들과 연관하여 본원에서 설명되고 도시된 바와 같은 홀딩 챔버를 포함하거나 작동가능하게 연통하도록 구성될 수도 있다.

일부 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들과 방법들은 하나보다 많은 미립자 재료를 동시에 프로세싱하고 컨디셔닝하는데 이용될 수도 있다. 예를 들어, 2 가지 이상의 미크론화 재료들은 컨디셔닝 구역으로 동시에 도입될 수도 있다. 재료들은 컨디셔닝 구역으로 도입 전 조합될 수도 있고 또는 그것은 컨디셔닝 구역으로 독립적으로 도입될 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 재료들은 미크론화 전 조합될 수도 있고 두 가지 이상의 화학적 개체들 (entities) 의 조합물을 포함하는 미립자 재료로서 컨디셔닝 구역으로 도입될 수도 있다. 더욱, (조합된 생성물 스트림으로나 2 가지 이상의 독립적으로 도입된 재료들로) 2 가지 이상의 다른 미립자 재료들이 컨디셔닝 구역으로 도입되는 경우, 재료들은 유사한 용해성 특성을 보일 수도 있다 (예컨대, 다른 재료들 각각은 물에서 용해성을 보이고 또는 재료들 각각은 주어진 유기 용매에서 용해성을 보임). 하지만, 본원에 설명한 방법들은, 2 가지 이상의 다른 재료들 중 적어도 2 개가 다른 용해성 특성 (예컨대, 적어도 하나는 물에 가용성이고, 다른 하나는 단지 유기 용매에서만 가용성이고, 또는 하나는 제 1 유기 용매에 가용성이고, 두 번째는 제 2 유기 용매에 가용성임) 을 보이는 동일한 컨디셔닝 구역에서 2 가지 이상의 재료들을 동시에 컨디셔닝하기에 또한 알맞다.

본 설명에 따른 미크론화 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템의 임의의 실시형태들은 도 2 에 도시된 시스템에 의해 나타낼 수 있다. 도 2 에 도시된 시스템의 전달 구역은 컨디셔닝될 재료의 미크론화를 위해 구성된 기기를 포함하기 때문에, 시스템의 전달 구역은 미크론화 구역 (210) 으로 지칭될 것이다. 도 2 에 도시된 대로, 미크론화 구역 (210) 은 에어로졸화된 미크론화 입자들을 혼합 구역 (230) 으로 직접 전달하도록 구성될 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 미크론화 구역 (210) 은 제트 밀 (213) 을 포함하고 미크론화될 결정질 재료 (211) 는 표준 공급기 (212) 를 사용해 제트 밀 (213) 로 전달된다. 미크론화 후, 미크론화 재료 (235) 는 전달 가스 (216) 에 의해 운반되는 에어로졸화된 입자들로서 유출구 (214) 를 통하여 전달될 수도 있고 혼합 구역 (230) 으로 공급될 수도 있다.

미크론화 결정질 재료는 원하는 입도 분포를 갖는 미크론화 재료로서 혼합 구역 (230) 으로 공급된다. 임의의 실시형태들에서, 예를 들어, 체적으로 미크론화 입자들의 적어도 90% 가 약 10 ㎛ 이하의 광학 직경을 보인다. 다른 실시형태들에서, 체적으로 미크론화 입자들의 적어도 90% 는 약 10 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 9 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 8 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 7 ㎛ ~ 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 2 ㎛ 및 약 3 ㎛ ~ 약 2 ㎛ 의 범위에서 선택된 광학 직경을 보인다. 추가 실시형태들에서, 체적으로 미크론화 입자들의 적어도 90% 는 10 ㎛ 이하, 9 ㎛ 이하, 8 ㎛ 이하, 7 ㎛ 이하, 6 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하, 4 ㎛ 이하, 3 ㎛ 이하, 2 ㎛ 이하, 또는 1 ㎛ 이하에서 선택된 광학 직경을 보인다.

미크론화 구역 (210) 은 외부 환경으로부터 분리될 수도 있고 또는 안전 배리어 (barrier) 또는 인클로저 (미도시) 내에 포함될 수도 있다. 이러한 설계는, 미크론화 재료가 활성제이거나 그렇지 않으면 생물학적으로 활성인 경우에 특히 유리할 수 있다. 안전 배리어는 미크론화 구역 (210) 에서 발생된 임의의 미크론화 재료와 원치 않는 접촉을 방지하도록 사용될 수도 있다. 본원에 설명된 시스템들에 포함되는 경우에, 안전 배리어는 미크론화 입자들을 함유하기에 충분한 금속, 유리, 플라스틱, 복합재들 등과 같은 임의의 적합한 재료로 구성될 수도 있다.

도 2 를 참조하면, 특정 실시형태들에서, 인라인 컨디셔닝 시스템에서 이용된 컨디셔닝 가스 (226) 는 컨디셔닝 가스 공급 구역 (220) 내에서 제조될 수도 있다. 예를 들어, 컨디셔닝 가스 공급 구역 (220) 은, 원하는 온도로 가열하기 위해 캐리어 가스 (222) 가 제공될 수도 있는 가열 챔버 (221) 를 포함할 수도 있다. 이러한 일 실시형태에서, 가열 챔버 (221) 는 캐리어 가스 (222) 를 가열하기 위해 전기 히터 또는 노와 같은 열원을 포함한다. 본원에 개시된 시스템들에서 사용하기 위해 제공된 캐리어 가스 (222) 는 주어진 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위해 본원에 설명한 방법들에 적합한 한 가지 이상의 가스들을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 캐리어 가스 (222) 는, 예를 들어, 압축 공기, 질소, 산소 및 헬륨을 포함해, 본원에서 설명한 것들과 같은 하나 이상의 불활성 가스 또는 대기 가스를 포함할 수도 있다.

컨디셔닝 가스 공급 구역 (220) 은 액체 증발 챔버 (225) 를 추가로 포함할 수도 있다. 캐리어 가스 (222) 내에 분배된 용매 증기를 생성하는데 사용된 용매는 증발 챔버 (225) 내에서 발생되거나 이 챔버로부터 제공될 수 있고, 증발 챔버는 컨디셔닝 가스 (226) 내에 원하는 농도의 용매 증기를 캐리어 가스 (222) 에 제공하도록 구성될 수 있다. 미크론화 결정질 재료가 물에 가용성인 경우에, 용매는 정제되거나 증류된 물과 같은 수용성 용매일 수 있고, 이러한 실시형태들에서, 증발 챔버 (225) 는 원하는 상대 습도를 가지는 컨디셔닝 가스 (226) 를 형성하도록 구성된다. 다른 실시형태들에서, 특히 컨디셔닝될 미크론화 결정질 재료가 물에 불용성인 경우에, 본원에 개시된 시스템들과 사용하기 위한 용매는 본원에 설명된 유기 용매와 같은 비수용성 액체일 수도 있다.

액체 분무기 (223) 는 캐리어 가스 (222) 내에 현탁된 무화된 액체 액적들 (224) 의 형태로 캐리어 가스 (222) 에 액체 용매를 전달하는데 사용될 수도 있다. 액체 용매의 무화는 증발 챔버 (225) 내에서 용매 증기로 액체 용매의 변환을 용이하게 한다. 보다 특정한 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들에서 사용된 액체 분무기는 무화된 액체 용매의 비율과 체적뿐만 아니라 캐리어 가스 (222) 로 전달된 무화된 액적들의 크기에 대해 제어를 한다. 사용되는 경우에, 액체 분무기 (223) 는, 예를 들어, 압력 노즐들, 공압 분무기들, 충돌 제트 분무기들에서 선택될 수 있다. 이러한 일 실시형태에서, 캐리어 가스 (222) 는 가열 챔버 (221) 에서 가열되고, 액체 분무기 (223) 는 컨디셔닝 가스 공급 구역 (220) 내에 캐리어 가스로 액체 용매를 전달하고, 캐리어 가스 (222) 및 무화된 액체 용매 (224) 는 액체 증발 챔버 (225) 로 공급된다. 캐리어 가스 (222) 및 무화된 액체 용매 (224) 가 액체 증발 챔버를 통과함에 따라, 액체 용매는 기화하고 캐리어 가스는 원하는 용매 증기 농도를 가지는 컨디셔닝 가스 (226) 가 된다.

용매 증기가 수용성 용매로부터 형성되는 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스 (226) 는 약 20 ℃ ~ 약 100 ℃ 범위의 온도 및 약 0.05% ~ 약 75% 범위의 상대 습도로 공급될 수도 있다. 용매 증기를 형성하는데 사용된 용매가 수용성 용매인 보다 특정한 실시형태들에서, 적어도 약 20 ℃, 21 ℃, 22 ℃, 23 ℃, 24 ℃, 25 ℃, 26 ℃, 27 ℃, 28 ℃, 29 ℃ 및 30 ℃ 에서 선택된 온도와 적어도 약 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% 및 75% 에서 선택된 상대 습도를 가지는 컨디셔닝 가스 (226) 가 공급될 수도 있다. 하지만, 특정 실시형태들에서, 온도는 22 ℃ 정도일 수도 있고 상대 습도는 0.05% 정도일 수도 있다.

계속해서 도 2 를 참조하면, 혼합 구역 (230) 은 유입하는 미크론화 결정질 재료 (235) 를 컨디셔닝 가스 (226) 와 혼합하도록 구성된다. 특정 실시형태들에서, 혼합 구역 (230) 은 전달 가스 흐름 (216) 을 컨디셔닝 가스 (226) 와 혼합하도록 구성된다. 미크론화 활성제들의 인-프로세스 컨디셔닝을 위해 본원에 개시된 시스템들의 일부 실시형태들에서, 혼합 구역 (230) 은 전달 가스 (216) 를 컨디셔닝 가스 (226) 와 혼합하도록 구성된 분산 헤드 조립체를 포함할 수도 있다. 도 3a, 도 3b 및 도 3c 를 참조하면, 본원에서 설명한 시스템들에서 사용하기에 적합한 분산 헤드 조립체 (330) 는 하우징 (335) 및 혼합 헤드 (340) 를 포함할 수도 있고, 여기에서 컨디셔닝 가스 (326) 와 전달 가스 (316) 는 혼합될 수도 있다. 하우징 (335) 은 컨디셔닝 가스 유입구 (324) 및 가스 유출구 (325) 를 포함하고, 여기에서 컨디셔닝 가스 (326) 는 컨디셔닝 가스 유입구 (324) 를 통하여 분산 헤드 조립체 (330) 에 공급될 수도 있다. 도 3c 에 나타난 것처럼, 컨디셔닝 가스 (326) 는 그것이 분사 유입구 (342) 를 통하여 분사 노즐 (345) 로 진입할 수 있는 혼합 헤드 (340) 로 전달될 수도 있다. 혼합 헤드 (340) 는 또한 전달 가스 유입구 (350) 를 포함할 수도 있고 상기 유입구를 통하여 내부에 혼입된 미크론화 재료를 가지는 전달 가스 (316) 가 분사 노즐 (345) 로 진입할 수도 있다. 전달 가스 (316) 및 컨디셔닝 가스 (326) 가 분사 노즐 (345) 로 진입함에 따라 그것들은 함께 혼합되어서 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝 가스 (326) 에 노출시킨다.

혼합 헤드가 본 설명에 따른 시스템에 포함되는 경우에, 도 3 에 도시된 대로, 혼합 헤드 (340) 가 분산 헤드 조립체 (330) 로부터 제거될 수도 있고 다른 혼합 헤드로 변경 또는 교환할 수 있도록 혼합 헤드는 변경 및 교환가능할 수도 있다. 하나 이상의 분사 노즐 유입구들 (342) 의 크기, 형상, 개수 및 위치와 같은 혼합 헤드 (340) 의 설계는, 전달 가스 및 컨디셔닝 가스가 혼합 헤드 (340) 를 나가서 컨디셔닝 구역 (240) 으로 전달되는 혼합 역학, 체적 및/또는 비율을 제어하도록 변경 및 조절될 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 전달 가스 유입구 (350) 의 크기, 형상 및 위치를 포함한, 혼합 헤드 (340) 의 설계는 혼합 헤드 (340) 에서 나가는 혼합 가스의 혼합 역학, 체적 및/또는 비율을 제어하도록 변경 및 조절될 수도 있다.

임의의 실시형태들에서, 분산 헤드 조립체 및/또는 혼합 헤드는 컨디셔닝 구역 (240) 으로 진입시 컨디셔닝 가스와 미크론화 결정질 재료를 혼합하도록 구성될 수도 있다. 대안적으로, 혼합물이 혼합 구역 (230) 을 이탈하여 컨디셔닝 구역 (240) 으로 전달되기 전, 분산 헤드 조립체 및/또는 혼합 헤드는 컨디셔닝 가스와 미크론화 결정질 재료를 혼합하도록 구성될 수도 있다. 예를 들어, 도 4a 및 도 4b 는 본원에 설명한 시스템들에 사용될 수도 있는 다른 혼합 헤드들의 추가 실시형태들을 제공한다. 도 4a 는 분사 노즐 (445) 의 베이스 가까이에 위치한 분사 노즐 유입구 (425) 및 전달 가스 유입구 (450) 를 포함하는 혼합 헤드 (420) 를 도시한다. 도 4b 는 분사 노즐 (445) 의 가장자리 가까이에 위치한 분사 노즐 유입구 (435) 및 전달 가스 유입구 (450) 를 포함하는 혼합 헤드 (430) 를 도시한다. 추가 실시형태들에서, 본원에 개시된 혼합 헤드들은 분사 노즐 (445) 내 또는 그 주위의 원하는 위치들에 위치한 하나 이상의 분사 노즐 유입구들을 포함할 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 혼합물이 혼합 구역 (230) 을 이탈하여 컨디셔닝 구역 (240) 으로 전달되기 전, 컨디셔닝 가스 및 미크론화 결정질 재료는 분사 노즐 (445) 에서 혼합될 수도 있다.

본원에 개시된 시스템들은 가스 체적들의 비 (체적/체적) 또는 질량 유량 비 (SCFM/SCFM) 와 같은 원하는 비로 컨디셔닝 가스 (226) 를 전달 가스 (216) 와 혼합하도록 구성된 혼합 구역 (230) 을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태들에서, 예를 들어, 분산 헤드 조립체를 포함하는 혼합 구역은 약 1 ~ 4 부의 컨디셔닝 가스 (226) 와 약 1 부의 전달 가스 (216) 의 비로 컨디셔닝 가스 (226) 와 전달 가스 (216) 를 혼합하도록 구성될 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 약 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1, 2.0:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1 및 4:1 중 어느 하나에서 선택된 비로 컨디셔닝 가스 (226) 는 전달 가스 (216) 와 혼합될 수도 있다.

계속해서 도 2 를 참조하면, 본원에서 설명한 시스템들에 포함되는 컨디셔닝 구역 (240) (본원에서 "컨디셔닝 챔버" 로도 지칭됨) 은 원하는 미크론화 재료의 컨디셔닝에 맞춘 제어된 분위기를 포함하고 유지하고 혼합 구역 (230) 으로부터 전달 가스 (216) 및 컨디셔닝 가스 (226) 를 수용하도록 구성된다. 위에 언급한 바와 같이, 일부 실시형태들에서, 컨디셔닝 챔버 (240) 및 혼합 구역 (230) 은 서로 유체 연통하게 배치된 별개의 서브시스템들로서 제공될 수도 있다. 대안적으로, 2 개의 다른 서브시스템들이 요구되지 않도록 혼합 구역 (230) 및 컨디셔닝 챔버 (240) 는 통합될 수도 있다. 별개의 서브시스템들로서 제공되는 경우에, 혼합 구역 (230) 및 컨디셔닝 챔버 (240) 은, 혼합된 전달 가스 (216) 및 컨디셔닝 가스 (226) 가 혼합 구역 (230) 으로부터 컨디셔닝 챔버 (240) 로 전달되도록 구성된다.

임의의 실시형태들에서, 미크론화 활성제 입자들을 포함하는, 전달 가스 (216) 및 컨디셔닝 가스 (226) 가 혼합 구역 (230) 에서 함께 혼합된 후에, 미크론화 입자들 (235) 은 컨디셔닝 가스 (226) 와 함께 컨디셔닝 챔버 (240) 로 진입한다. 컨디셔닝 챔버 (240) 에 있는 동안, 미크론화 입자들 (235) 은 원하는 기간 동안 컨디셔닝 가스 (226) 에 노출되고, 컨디셔닝 챔버 (240) 내에서 입자들의 체류 시간 동안, 미크론화 입자들 (235) 에 포함된 비정질 재료는 어닐링된다. 컨디셔닝 챔버 (240) 에서 미크론화 입자들 (235) 의 체류 시간은 다음 중 하나 이상에 의해 제어될 수도 있다: 컨디셔닝 챔버 (240) 의 치수 및 기하학적 구조; 컨디셔닝 가스 (226) 와 전달 가스 (216) 의 혼합물이 컨디셔닝 챔버 (240) 로 전달되는 비율; 컨디셔닝 챔버 (240) 내에서 컨디셔닝 가스 (226) 와 전달 가스 (216) 의 혼합물의 흐름 패턴; 전달 가스 (216) 와 컨디셔닝 가스 (226) 의 혼합물에 의해 운반되는 미크론화 재료의 양; 및 컨디셔닝된 미크론화 재료의 수집에 사용된 시스템. 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 챔버 (240) 내에서 미크론화 활성제 입자들 (235) 의 체류 시간은 약 0.5 ~ 10 초 범위의 기간일 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 컨디셔닝 챔버 (240) 내에서 미크론화 입자들 (235) 의 체류 시간은 본원에 상세히 설명한 체류 시간들 중 하나로 선택될 수도 있다.

설명한 시스템들에서 사용하기에 적합한 컨디셔닝 챔버 (240) 는, 예를 들어, 탱크, 칼럼, 퍼넬, 튜브, 또는 다른 알맞은 기기들 또는 구조들로서 구성될 수도 있다. 추가 실시형태들에서, 컨디셔닝 챔버 (240) 는 히터들, 유입구들, 유출구들 및 컨디셔닝 챔버 (240) 내 조건들과 가스 흐름을 제어하기 위한 다른 수단 및 기기들을 추가로 포함할 수도 있다. 컨디셔닝 챔버 (240) 의 기하학적 구조는, 예를 들어, 컨디셔닝 챔버 (240) 의 길이, 폭, 높이, 체적 및 형상을 조절함으로써 변경될 수도 있다.

컨디셔닝된 미크론화 활성제 입자들 (246) 은 분리 구역 (250) 에서 컨디셔닝 가스 (226) 로부터 분리된다. 분리 구역 (250) 은, 본 기술분야의 당업자들에 의해 공지된 대로, 예를 들어, 사이클론 분리기, 백 컬렉터 또는 다른 분리 장비와 같은, 캐리어 가스 (216) 및 컨디셔닝 가스 (226) 로부터 컨디셔닝된 미크론화 활성제 입자들 (246) 을 분리하도록 설계된 요소들 또는 기기들을 포함할 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 분리 구역 (250) 은, 예를 들어, 배기 가스 및 다른 재료들이 분리 구역 (250) 으로부터 나갈 수도 있는 배기가스 유출구 (255) 를 포함할 수도 있다. 미크론화 재료가 컨디셔닝 구역 (240) 내에서 컨디셔닝될지라도, 임의의 실시형태들에서, 어닐링 프로세스는 컨디셔닝 구역 (240) 으로부터 미크론화 재료를 수집시 즉시 종료되지는 않는다. 예를 들어, 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 구역 (240) 의 제어된 분위기가 개시되거나 심지어 실질적으로 어닐링 프로세스를 종료할지라도, 미크론화 재료가 컨디셔닝 구역 (240) 을 나가 분리 및 수집될 때 비정질 재료의 어닐링은 계속된다. 전달 가스 및 컨디셔닝 가스로부터 컨디셔닝된 미크론화 재료를 분리하는 시스템 또는 기기 이외에, 분리 구역 (250) 은 하나 이상의 필터들 및 컬렉터들을 추가로 포함할 수도 있다. 필터들은 미세물들의 원치 않는 도피를 방지하거나 캡처하도록, 예를 들어, 배기가스 유출구 (255) 에 배치될 수도 있다. 부가적으로, 컬렉터 (260) 는 컨디셔닝된 재료의 캡처 및 격납을 용이하게 하기 위해서 분리 구역 (250) 내에 포함된다. 일단 수집되고 나면, 컨디셔닝된 결정질 재료는 저장되거나 원하는 대로 추가로 프로세싱될 수 있다.

도 1 및 도 2 는 단일 컨디셔닝 구역을 가지는 컨디셔닝 시스템들을 도시하지만, 본 설명에 따른 시스템들은 또한 다수의 컨디셔닝 구역들을 포함할 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 다른 컨디셔닝 구역들은 결정질 미립자 재료를 다른 어닐링 조건들로 노출시킬 수도 있다. 따라서, 이러한 시스템들은 다수의 인-프로세스 컨디셔닝 단계들을 제공하도록 구성될 수 있다. 도 19 및 도 20 은 2 개의 컨디셔닝 구역들을 제공하여서, 단일 시스템 내에서 다수의 어닐링 단계들을 가능하게 하는 컨디셔닝 시스템들의 2 가지 실시형태들의 개략도들을 제공한다.

도 19 에 도시된 대로, 본원에 설명한 바와 같은 컨디셔닝 시스템 (600) 은 본원에 설명한 대로 전달 구역 (610), 컨디셔닝 가스 공급 구역 (620), 혼합 구역 (630), 컨디셔닝 구역 (640) 및 수집 구역 (650) 을 포함할 수도 있다. 게다가, 시스템은, 예를 들어, 차단 밸브 (670) 에 의해 수집 구역 (650) 으로부터 분리되는 생성물 홀딩 챔버 (660) 를 포함할 수도 있다. 이러한 실시형태에서, 컨디셔닝 시스템은 도 1 및 도 2 에 도시된 시스템들에 대해 설명한 대로 구성될 수 있고, 시스템은 본원에 설명한 임의의 적합한 프로세스 조건들을 사용해 매우 다양한 재료들을 어닐링하는데 적합화될 수 있다. 컨디셔닝된 생성물이 수집 구역 (650) 에 수집될 때, 차단 밸브 (670) 는 개방된 상태로 유지되고 컨디셔닝된 생성물은 생성물 홀딩 챔버 (660) 로 전달된다. 생성물 홀딩 챔버 (660) 는 연속적으로 유동화된 상태로 컨디셔닝 생성물을 유지하도록 구성될 수 있다. 차단 밸브 (670) 는 개방 상태 및 폐쇄 상태 사이에서 사이클링될 수 있는 이와 관련해서 사용되기에 적합한 임의의 밸브 기구일 수 있고, 폐쇄될 때 수집 구역 (650) 으로부터 컨디셔닝된 재료를 분리할 수 있는 물리적 배리어를 제공한다. 임의의 실시형태들에서, 일단 폐쇄되면, 컨디셔닝된 생성물이 수집 구역 (650) 으로 회귀하지 않고 프로세스 가스 (예컨대, 전달 가스 또는 컨디셔닝 가스) 가 수집 구역 (650) 과 생성물 홀딩 챔버 (660) 사이로 통과하지 않도록 차단 밸브 (670) 는 수집 구역 (650) 으로부터 생성물 홀딩 챔버 (660) 를 밀봉한다.

일단 생성물 홀딩 챔버 (660) 로 전달되고 나면, 컨디셔닝된 생성물은 유동화된 상태로 유지될 수도 있고 차단 밸브 (670) 는 폐쇄된 상태로 유지될 수도 있다. 그 점에서, 시스템은 이차 컨디셔닝 가스를 공급하도록 재평형화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 컨디셔닝 시스템 (600) 의 상류 요소들 (예컨대,전달 구역 (610), 컨디셔닝 가스 공급 구역 (620), 혼합 구역 (630), 컨디셔닝 구역 (640) 및 수집 구역 (650)) 은 생성물 홀딩 챔버 (660) 에 존재하는 재료를 컨디셔닝하는데 사용된 일차 컨디셔닝 가스를 퍼지할 수도 있고, 이차 컨디셔닝 가스는 가스 공급 구역 (620) 으로부터 공급되고 그리고/또는 이 구역에서 발생될 수 있다. 일단 시스템이 이차 컨디셔닝 가스로 재평형화되면, 차단 밸브 (670) 는 생성물 홀딩 챔버 (660) 내에 포함된 컨디셔닝된 생성물을 이차 컨디셔닝 가스에 노출시키도록 개방될 수도 있다. 생성물은 그것이 이차 어닐링을 달성하기에 충분한 기간 동안 이차 컨디셔닝 가스에 노출됨에 따라 생성물 홀딩 챔버 (660) 내에서 연속적으로 유동화된 상태로 유지될 수 있다. 하나 이상의 용매들의 존재 및 농도, 이차 컨디셔닝 가스의 온도, 유량 및 흐름의 방향 또는 난류를 포함한, 이차 컨디셔닝 가스의 성질과 함유량은 본원에 설명한 프로세스 조건들을 사용해 매우 다양한 선택된 재료들에 대한 원하는 이차 어닐링을 달성하도록 조절될 수도 있다. 이차 컨디셔닝 가스의 특성 및 생성물 홀딩 챔버 (660) 내에서 미립자 재료의 체류 시간을 조절함으로써, 도 19 에 도시된 시스템은 단일 시스템을 사용해 다수의 컨디셔닝 단계들을 제공하는데 이용될 수 있다.

홀딩 챔버 (660) 내에서 컨디셔닝된 생성물의 체류 시간은 재료 자체, 컨디셔닝 가스(들), 원하는 어닐링의 성질 또는 정도를 기반으로 쉽게 조절될 수 있다. 예를 들어, 컨디셔닝 구역 내에서 컨디셔닝된 입자들에서도 마찬가지로, 홀딩 챔버 (660) 내에서 컨디셔닝된 생성물의 체류 시간은 약 몇 초 또는 몇 분일 수도 있다. 예를 들어, 홀딩 챔버 (660) 내에서 컨디셔닝된 생성물의 체류 시간은 컨디셔닝 구역에 대해 위에서 상세히 설명한 체류 시간들에서 선택될 수도 있다. 하지만, 컨디셔닝된 생성물은 또한 무기한으로 홀딩 챔버 (660) 내에 유지될 수 있다. 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝된 생성물은 최대 5 분, 최대 10 분, 최대 30 분, 최대 1 시간, 최대 1.5 시간, 최대 2 시간, 최대 5 시간, 최대 10 시간, 최대 12 시간, 최대 18 시간 및 최대 24 시간에서 선택된 시간 동안 홀딩 챔버 (660) 내에 유지된다. 이러한 유연성은 이차 컨디셔닝을 달성하는데 필요한 어떠한 양의 시간에 대해서도 컨디셔닝된 생성물이 이차 컨디셔닝 가스에 노출될 수 있도록 한다. 상대적으로 더 긴 체류 시간은 장기간 동안 이차 컨디셔닝 가스에 노출되도록 하고 주어진 시스템의 컨디셔닝 구역 내에서 실제로 달성될 수도 있는 더 많은 시간을 요구하는 이차 컨디셔닝 프로세스에 특히 유용할 수도 있다.

도 20 은 2 개의 컨디셔닝 서브시스템들, 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 및 이차 컨디셔닝 시스템 (801) 을 포함하는 컨디셔닝 시스템 (700) 을 도시한다. 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 은 전달 구역 (710), 일차 컨디셔닝 가스 공급 구역 (720), 일차 혼합 구역 (730), 일차 컨디셔닝 구역 (740) 및 일차 수집 구역 (750) 을 포함한다. 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 및 이차 컨디셔닝 시스템 (801) 은, 예를 들어, 일차 홀딩 챔버 (760) 및 하나 이상의 차단 밸브 (770; 단지 단일 차단 밸브만 도시됨) 에 의해 분리될 수도 있다. 일차 홀딩 챔버 (760) 는 연속적으로 유동화된 상태로 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 으로부터 수용된 컨디셔닝된 생성물을 유지하도록 구성될 수도 있고, 차단 밸브 (770) 는 개방 상태와 폐쇄 상태 사이에서 사이클링될 수 있는 이와 관련하여 사용하기에 적합한 임의의 밸브 기구일 수 있고, 폐쇄될 때 일차 및 이차 컨디셔닝 시스템들 (701, 801) 을 분리할 수 있는 물리적 배리어를 제공한다. 임의의 실시형태들에서, 폐쇄될 때, 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 으로부터 수집된 생성물은 이차 컨디셔닝 시스템 (801) 으로 통과하지 않고, 이차 컨디셔닝 시스템 (801) 으로 이송된 재료는 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 으로 회귀하지 않고, 프로세스 가스 (예컨대, 전달 가스 또는 컨디셔닝 가스) 는 일차 및 이차 컨디셔닝 시스템들 (701, 801) 사이로 통과하지 않도록 차단 밸브 (770) 는 이차 컨디셔닝 시스템 (801) 으로부터 일차 홀딩 챔버 (760) 를 밀봉한다. 일부 실시형태들에서, 제 2 차단 밸브 (미도시) 는 일차 홀딩 챔버 (760) 와 일차 수집 구역 (750) 사이에 위치결정될 수 있다. 이러한 구성은, 일차 및 이차 컨디셔닝 시스템들 (701, 801) 사이에서 프로세스 가스의 연통이 최소화되어야 하는 경우에 특히 유리할 수도 있다.

도 20 에 도시된 대로, 이차 컨디셔닝 시스템 (801) 은 이차 컨디셔닝 가스 공급 구역 (820), 이차 혼합 구역 (830), 이차 컨디셔닝 구역 (840) 및 이차 수집 구역 (850) 을 포함할 수도 있다. 도 20 에 도시된 실시형태에서, 일차 및 이차 컨디셔닝 시스템들 (701, 801) 은 도 1 및 도 2 에 도시된 시스템들에 대해 설명한 대로 구성될 수 있고, 시스템들은 본원에서 설명한 임의의 프로세스 조건들을 사용해 매우 다양한 재료들을 컨디셔닝하는데 적합화될 수 있다.

재료가 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 에서 프로세싱됨에 따라, 재료의 일차 어닐링이 일어나고 일차 어닐링된 재료는 일차 수집 구역 (750) 에 수집되고 일차 홀딩 챔버 (760) 로 전달된다. 생성물이 일차 컨디셔닝 시스템 (701) 에서 프로세싱되고 일차 홀딩 챔버 (760) 에서 수집되는 동안, 차단 밸브 (770) 는 전형적으로 폐쇄된 상태로 유지된다. 일단 제 1 컨디셔닝 프로세스가 완료되고 일차 어닐링된 재료가 일차 홀딩 챔버 (760) 에 수집되면, 차단 밸브 (770) 가 개방될 수도 있고 일차 어닐링된 재료는 이차 혼합 구역 (830) 으로 전달될 수도 있다. 일차 어닐링된 재료는 그것이 이차 혼합 구역 (830) 으로 또는 그 안으로 전달됨에 따라 전달 가스 내에서 분산될 수도 있다. 전달 가스는 본원에 설명한 바와 같은 임의의 적합한 전달 가스일 수 있고, 전달 가스에 일차 어닐링된 생성물을 분산시킴으로써, 일차 어닐링된 생성물은 전달 가스 내에 현탁되거나 혼입된다. 이차 컨디셔닝 가스는 이차 컨디셔닝 가스 공급 구역 (820) 내에 전달되고 그리고/또는 그 구역 내에서 생성되고, 이차 컨디셔닝 가스는 이차 혼합 구역 (830) 에서 일차 어닐링된 생성물 (및 일차 어닐링된 생성물을 분산하는데 사용된 임의의 전달 가스) 과 혼합된다.

일차 어닐링된 생성물은 이차 컨디셔닝 구역 (840) 내에서 이차 컨디셔닝 가스에 혼입, 현탁되거나 에어로졸화된 상태로 유지된다. 일차 어닐링된 생성물은 이차 어닐링을 달성하기에 충분한 기간 동안 이차 컨디셔닝 구역 (840) 내에서 유지된다. 본원에 설명한 시스템들의 각각의 실시형태에서 이용된 컨디셔닝 가스에서도 마찬가지로, 하나 이상의 용매들의 존재 및 농도, 이차 컨디셔닝 가스의 온도, 유량 및 흐름의 방향 또는 난류를 포함한, 이차 컨디셔닝 가스의 성질과 함유량은 본원에 설명한 프로세스 조건들을 사용해 매우 다양한 선택된 재료들에 대한 원하는 이차 어닐링을 달성하도록 조절될 수도 있다. 이차 컨디셔닝 가스의 특성 및 이차 컨디셔닝 구역 (840) 내에서 미립자 재료의 체류 시간을 조절함으로써, 도 20 에 도시된 시스템은 단일 시스템을 사용해 다수의 컨디셔닝 단계들을 제공하는데 이용될 수 있다.

본원에 제공된 도면들에 도시된 실시형태들에 대해 설명되지만, 본 설명에 따른 컨디셔닝 시스템들은 특정한 도시된 실시형태들에 제한되지 않는다. 본원에 설명된 결정질 미립자 재료들을 컨디셔닝하기 위한 시스템들은 다양한 크기의 영역들에 대해 스케일가능하고 적합화될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 본원에 개시된 시스템들은 원하는 생산율과 이용가능한 공간 및 장비에 따라 예를 들어, 가스 유량, 활성제 질량, 재료 생산량, 원하는 입자 체류 시간 등에 대해 스케일 업 또는 스케일 다운될 수도 있다. 임의의 실시형태들에서, 본원에 개시된 시스템들은 모듈러 유닛으로 조립될 수도 있고 컨디셔닝된 미립자 재료의 제조를 위해 형성된 프로세스들 및 시스템들 안으로 통합되거나 만들어질 수도 있고, 컨디셔닝된, 미크론화 미립자들의 효율적인 제조에 아주 적합하다. 예를 들어, 여기에 개시된 시스템들은 상업적 밀링 및 미크론화 프로세스들로 통합되거나 분무 건조 시스템 안에 만들어질 수도 있다. 추가 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들은, 하나 이상의 미크론화 재료들이 컨디셔닝된 후 별개의 배치들로 수집되는 배치 프로세스의 일부로서 작동될 수도 있다. 대안적인 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들은, 하나 이상의 미크론화 재료들이 시스템으로 연속적으로 전달되고 연속적으로 컨디셔닝되고 수집되는 연속 공급 프로세스의 일부로서 작동될 수도 있다.

Ⅲ. 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위한 방법들

미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위한 방법들이 본원에 또한 제공된다. 본 설명에 따른 방법들은 본원에 제공된 컨디셔닝 시스템들을 사용해 실시될 수 있다. 일반적으로, 본원에 설명한 방법들은: (1) 결정질 미립자 재료를 생성 및/또는 제공하는 단계; (2) 미립자 재료가 컨디셔닝 가스와 배합되는 분위기에서 미립자 재료를 도입하는 단계; (3) 원하는 체류 시간 동안 컨디셔닝 가스와 미립자 재료를 접촉 유지하는 단계; 및 (4) 컨디셔닝된 미립자 재료를 수집하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 미립자 재료는 미크론화 결정질 재료이다. 본원에 설명한 방법들을 사용해 컨디셔닝될 수도 있는 재료들의 예로는 이미 설명한 재료들을 포함한다. 본 설명에 따른 방법들의 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝될 재료는 컨디셔닝 가스와 배합되는 전달 가스 내에 전형적으로 혼입되거나 에어로졸화되고, 미립자 재료는 그것이 컨디셔닝 구역을 통하여 이동할 때 컨디셔닝 가스에 혼입, 현탁되거나 에어로졸화된 상태로 유지된다. 컨디셔닝 가스의 성질 및 컨디셔닝 구역 내에서 미립자 재료의 체류 시간은 재료의 어닐링을 달성하기 위해서 제어된다.

특정 실시형태들에서, 방법들은 결정질 재료를 미크론화, 컨디셔닝 및 수집하기 위한 연속 프로세스를 포함한다. 이러한 실시형태들에서, 결정질 재료를 생성하는 단계는 재료가 미크론화 프로세스를 부여받도록 하는 것을 포함하고 미크론화 재료의 컨디셔닝은 입자 수집과 인라인으로 수행될 수도 있다. 본원에 설명한 방법들이 미크론화 재료 (또는, 보다 일반적으로, 임의의 크기 미세화된 재료) 의 인라인 또는 인-프로세스 컨디셔닝을 제공하는 경우에, 미립자 재료는 입자 수집 전 미립자를 어닐링하기 위해서 컨디셔닝 가스와 배합되고 컨디셔닝 구역 내에서 유지될 수도 있다.

다른 실시형태들에서, 본 설명에 따른 방법들은 일차 및 이차 컨디셔닝 단계들을 포함한다. 이러한 실시형태들에서, 결정질 미립자 재료는 일차 어닐링을 실시하도록 제 1 컨디셔닝 가스로 도입 (예컨대, 내부에 혼입, 현탁 또는 에어로졸화) 될 수 있고 추후 이차 어닐링을 실시하도록 제 2 컨디셔닝 가스로 도입 (예컨대, 내부에 혼입, 현탁 또는 에어로졸화) 될 수 있다. 대안적으로, 특정 재료들에 대해, 미립자 재료의 실질적으로 동시의 일차 및 이차 어닐링을 제공하는 컨디셔닝 가스가 선택될 수도 있다. 예를 들어, 일차 및 이차 어닐링이 단일 컨디셔닝 가스를 사용해 실시되는 방법들에서, 컨디셔닝 가스는 기화 또는 용매 교체에 의해 비정질 함유량의 감소 및 바람직하지 않은 잔류 용매의 제거 양자를 통하여 미립자 재료를 어닐링할 수도 있다.

제공된 방법들은 프로세싱될 특정 재료들에 맞출 수 있다. 예를 들어, 글리코피로니움은 본원에 설명한 시스템들과 방법들을 사용해 컨디셔닝될 수 있는 활성제이다. 결정질 글리코피로니움의 미크론화는 상당한 비정질 함유량을 포함하는 미크론화 재료를 유발할 수 있고, 특정 실시형태들에서, 본 방법들은 결정질 글리코피로니움 미립자들로부터 비정질 재료를 감소 또는 제거하는데 적합화될 수 있다. 본 설명에 따라 컨디셔닝된 글리코피로니움은 임의의 결정질 형태, 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물일 수도 있다. 이 점과 관련하여, 글리코피로니움의 형태는 글리코피로니움의 활성도 및/또는 안정성을 최적화하도록 선택될 수도 있다. 적절한 곳에서는, 글리코피로니움은 염 (예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염들, 또는 산 부가 염들), 에스테르 또는 용매 화합물 (수화물들) 로서 제공될 수도 있다. 적합한 반대 이온들은, 예를 들어, 불화물, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 인산염, 포름산염, 아세테이트, 트리 플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디 페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-하이드록시벤조에이트, p-하이드록시벤조에이트, 1-하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함한다. 본원에 설명된 방법들의 특정 실시형태들에서, 글리코피로니움의 브롬화물 염, 즉 (3-[(시클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1, 1-디메틸-, 브롬화물) 이 사용된다. 글리코피로니움의 브롬화물 염은 흔히 글리코피롤레이트로 지칭된다. 글리코피롤레이트가 상업적으로 이용가능하고 미국 특허 제 2,956,062 호에 기술된 절차들에 따라 제조될 수 있고, 상기 특허의 내용은 본원에 참조로 원용된다.

결정질 글리코피롤레이트와 같은 결정질 글리코피로니움이 본원에 설명한 방법들에 의해 프로세싱되는 재료인 경우에, 글리코피로니움 재료는 예를 들어 폐 전달에 적합한 입도 분포와 같은 본원에 설명한 입도 특성을 보이도록 미크론화될 수 있다. 더욱이, 미크론화 글리코피로니움은 임의의 적합한 미크론화 기법을 사용해 제조되어 제공될 수 있고 선택된 미크론화 기법에 적합한 전달 가스를 통하여 컨디셔닝 챔버로 전달될 수 있다. 이러한 일 실시형태에서, 글리코피로니움은 제트 밀을 통하여 미크론화되고 전달 가스는, 글리코피로니움의 에어로졸화된, 미크론화 입자들을 포함하는, 제트 밀을 나가는 전형적인 가스 흐름일 수도 있다.

특정 실시형태들에서, 글리코피로니움의 브롬화물 염 (글리코피롤레이트) 은 본 방법들에 따라 프로세싱될 수도 있다. 글리코피롤레이트가 컨디셔닝된 재료인 경우에, 컨디셔닝 가스는 약 1 ~ 4 부의 컨디셔닝 가스 흐름과 약 1 부의 전달 가스의 비로 전달 가스 (예컨대, 제트 밀 가스 흐름) 와 혼합될 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스 흐름은 약 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1, 2.0:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1 및 4:1 에서 선택된 비로 제트 밀 가스 흐름과 혼합될 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 약 150 SCFM ~ 최대 약 500 SCFM 범위의 가스 유량으로 공급될 수도 있고, 전달 가스는 약 20 SCFM ~ 최대 약 75 SCFM 범위의 가스 유량으로 공급될 수도 있다. 하지만, 일부 실시형태들에서, 컨디셔닝 구역에 대한 원하는 조건들 및 프로세싱되는 재료의 성질에 따라, 컨디셔닝 가스 및 전달 가스 양자의 가스 유량은 3,300 SCFM 만큼 증가될 수도 있다.

글리코피롤레이트를 컨디셔닝할 때, 컨디셔닝 가스는 약 20 ℃ ~ 약 30 ℃ 범위의 온도로 전달될 수도 있고 용매로서 수증기를 포함할 수도 있다. 글리코피롤레이트를 컨디셔닝하기 위한 방법들의 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스의 온도는 적어도 20 ℃, 21 ℃, 22 ℃, 23 ℃, 24 ℃, 25 ℃, 26 ℃, 27 ℃, 28 ℃, 29 ℃ 및 30 ℃ 에서 선택될 수도 있다. 더욱이, 본원에 설명한 방법들에 따라 글리코피롤레이트를 어닐링하기 위한 컨디셔닝 가스에 포함되는 경우에, 수증기는 약 50% ~ 약 80% 범위의 상대 습도를 유발하는 농도로 제공될 수도 있다. 글리코피롤레이트를 컨디셔닝하기 위한 방법들의 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 적어도 약 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% 및 75% 에서 선택된 상대 습도와 본원에 설명한 온도로 공급될 수도 있다. 본원에 설명한 온도와 상대 습도에서, 컨디셔닝 챔버 내에서 미크론화 글리코피롤레이트 재료의 체류 시간은 약 0.5 ~ 약 10 초일 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 미크론화 글리코피롤레이트 재료는 약 0.5 초, 약 1 초, 약 1.5 초, 약 2 초, 약 2.5 초, 약 3 초, 약 3.5 초, 약 4 초, 약 5 초, 약 6 초, 약 7 초, 약 8 초, 약 9 초 및 약 10 초에서 선택된 체류 시간 동안 컨디셔닝 챔버 내에서 존재한다. 하지만, 체류 시간은 비정질 함유량의 원하는 감소를 달성하기 위해서 필요에 따라 조절될 수 있다.

다른 실시형태들에서, 제공된 방법들은 유기 용매들에 가용성인 재료들의 어닐링에 맞출 수 있다. 예를 들어, 본원에 설명한 방법들은 유기 용매들에 가용성인 코르티코스테로이드 활성제들의 컨디셔닝에 맞출 수 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 본원에 설명한 방법들은 플루티카손 및 부데소니드에서 선택된 코르티코스테로이드의 컨디셔닝을 위해 맞출 수 있다. 플루티카손, 약제학적으로 받아들일 수 있는 플루티카손의 염들, 예로 플루티카손 프로피오네이트 및 이러한 재료들의 제조는, 예를 들어, 미국 특허 제 4,335,121 호, 제 4,187,301 호, 및 미국 특허 공개 제 US2008/125407 호에 알려져 있고 기술되며, 상기 특허들의 내용은 본원에 참조로 원용된다. 부데소니드는, 예를 들어, 미국 특허 제 3,929,768 호에서 또한 잘 알려져 있고 기술되며, 상기 특허의 내용은 본원에 참조로 원용된다.

부데소니드 및 플루티카손과 같은, 결정질 코르티코스테로이드의 미크론화는 상당한 비정질 함유량을 포함하는 미크론화 재료를 이끌 수 있고, 특정 실시형태들에서, 본 방법들은 미립자 결정질 코르티코스테로이드 재료로부터 비정질 재료를 감소 또는 제거하도록 적합화될 수 있다. 본 설명에 따라 컨디셔닝된 코르티코스테로이드는 임의의 결정질 형태, 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물일 수도 있다. 이 점과 관련하여, 코르티코스테로이드의 형태는 코르티코스테로이드의 활성도 및/또는 안정성을 최적화하도록 선택될 수도 있다. 적절한 곳에서는, 코르티코스테로이드는 염 (예컨대 알칼리 금속 또는 아민 염들, 또는 산 부가 염들), 에스테르 또는 용매 화합물 (수화물들) 로서 제공될 수도 있다.

결정질 플루티카손 또는 부데소니드와 같은 결정질 코르티코스테로이드 재료가 본원에 설명한 방법들에 의해 프로세싱되는 재료인 경우에, 코르티코스테로이드 재료는 폐 전달에 적합한 입도 분포와 같은 본원에서 설명한 입도 특성을 보이도록 미크론화될 수 있다. 더욱이, 미크론화 코르티코스테로이드는 임의의 적합한 미크론화 기법을 사용해 제조 및 제공될 수 있고 선택된 미크론화 기법에 적합한 전달 가스를 통하여 컨디셔닝 챔버로 전달될 수 있다. 이러한 일 실시형태에서, 선택된 코르티코스테로이드는 제트 밀을 통하여 미크론화되고 전달 가스는, 코르티코스테로이드의 에어로졸화된, 미크론화 입자들을 포함하는, 제트 밀을 나가는 전형적인 가스 흐름일 수도 있다.

특정 실시형태들에서, 본 방법들에 따라 프로세싱될 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트 및 부데소니드에서 선택된다. 이러한 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 약 1 ~ 4 부의 컨디셔닝 가스 흐름과 약 1 부의 전달 가스의 비로 전달 가스 (예컨대, 제트 밀 가스 흐름) 와 혼합될 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스 흐름은 약 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1, 2.0:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1 및 4:1 에서 선택된 비로 제트 밀 가스 흐름과 혼합될 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 약 150 SCFM ~ 최대 약 500 SCFM 범위의 가스 유량으로 공급될 수도 있고, 전달 가스는 약 20 SCFM ~ 최대 약 75 SCFM 범위의 가스 유량으로 공급될 수도 있다. 하지만, 일부 실시형태들에서, 컨디셔닝 구역에 대한 원하는 조건들 및 프로세싱되는 재료의 성질에 따라, 컨디셔닝 가스 및 전달 가스 양자의 가스 유량은 3,300 SCFM 만큼 증가될 수도 있다.

플루티카손 프로피오네이트 또는 부데소니드와 같은, 유기 용매에 용해성을 보이는 코르티코스테로이드를 컨디셔닝할 때, 컨디셔닝 가스는 약 20 ℃ ~ 약 30 ℃ 범위의 온도로 전달될 수도 있고 용매로서 유기 용매 증기를 포함할 수도 있다. 플루티카손 프로피오네이트 및 부데소니드에서 선택된 코르티코스테로이드를 포함한, 코르티코스테로이드를 컨디셔닝하기 위한 방법들의 특정 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스의 온도는 적어도 20 ℃, 21 ℃, 22 ℃, 23 ℃, 24 ℃, 25 ℃, 26 ℃, 27 ℃, 28 ℃, 29 ℃ 및 30 ℃ 에서 선택될 수도 있다.

더욱이, 컨디셔닝 가스에 포함되는 경우에, 유기 용매 증기는 약 10% ~ 약 95% 범위의 컨디셔닝 구역에서 용매의 상대 포화도를 제공하도록 컨디셔닝 가스 내에 제공될 수도 있다. 적합한 유기 용매들은 알콜 (예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜 등), 케톤 (예컨대, 아세톤, 메틸 케톤, 에틸 케톤 등), 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트 등), 지방족 알콜 (예컨대, 옥타놀 등) 또는 알칸 (예컨대, 옥탄, 노난 등) 을 포함한다. 플루티카손 프로피오네이트 및 부데소니드에서 선택된 코르티코스테로이드를 포함한, 코르티코스테로이드 재료들의 컨디셔닝을 위한 특정 실시형태들에서, 유기 용매 증기는 약 50% ~ 약 80% 범위의 컨디셔닝 구역에서 용매의 상대 포화도를 제공하도록 컨디셔닝 가스 내에 제공될 수도 있다. 예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트 및 부데소니드에서 선택된 코르티코스테로이드를 포함한, 코르티코스테로이드 재료들을 컨디셔닝하기 위한 방법들의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 적어도 약 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% 및 75% 에서 선택된 상대 용매 포화도와 본원에 설명한 온도로 공급될 수도 있다. 본원에 설명한 온도와 상대 용매 포화도에서, 컨디셔닝 챔버 내에서 미크론화 코르티코스테로이드 재료의 체류 시간은 약 0.5 ~ 약 10 초일 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 미크론화 코르티코스테로이드 재료는 약 0.5 초, 약 1 초, 약 1.5 초, 약 2 초, 약 2.5 초, 약 3 초, 약 3.5 초, 약 4 초, 약 5 초, 약 6 초, 약 7 초, 약 8 초, 약 9 초 및 약 10 초에서 선택된 체류 시간 동안 컨디셔닝 챔버 내에서 존재한다. 하지만, 체류 시간은 원하는 컨디셔닝을 달성하기 위해서 필요에 따라 조절될 수 있다.

하기 실험예들에 의해 추가로 입증되는 바와 같이, 본 설명에 따른 방법들은 다른 물리적 및 화학적 특징을 보이는 가변 재료들의 컨디셔닝을 달성하는데 적합화될 수 있다.

Ⅳ. 예시적 실시형태들

특정 실시형태들에서, 본 설명에 따른 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 방법들은: 에어로졸화된 미크론화 결정질 입자들을 제공하는 단계로서, 상기 미크론화 결정질 입자들은 비정질 재료와 잔류 용매 중 하나 또는 양자를 함유하는, 상기 에어로졸화된 미크론화 결정질 입자들을 제공하는 단계; 미크론화 장치의 출구에 직접 연결된 챔버에서 캐리어 가스와 컨디셔닝 증기를 포함하는 컨디셔닝 가스와 미크론화 결정질 입자들을 연속적으로 혼합하는 단계; 상기 미크론화 결정질 입자들의 어닐링을 유발하기에 충분한 시간 동안 상기 컨디셔닝 가스와 상기 미크론화 결정질 입자들을 접촉 유지시키는 단계로서, 상기 어닐링은 상 변환을 유발하는, 상기 컨디셔닝 가스와 상기 미크론화 결정질 입자들을 접촉 유지시키는 단계; 및 상기 컨디셔닝 가스로부터 상기 미크론화 결정질 입자들을 분리하는 단계를 포함한다. 본원에서 상세히 설명한 대로, 이러한 상 변환은 미립자 결정질 재료에 존재하는 결정들의 벌크 변화를 지칭한다. 이러한 실시형태들에서, 상 변환은 결정화의 용매 제거, 결정화의 용매 교체, 비정질의 결정질로 상 변화, 또는 비정질의 결정질로 상 변화 바로 뒤의 물리적 구조 변화로부터 선택될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 방법에 따라 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는, 미크론화 결정질 재료가 컨디셔닝 구역을 나가기 전 약 0.1 ~ 600 초 동안 컨디셔닝 가스와 혼합될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 방법에 따라 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는, 재료가 컨디셔닝 구역을 나가기 전 약 2 ~ 6 초 동안 컨디셔닝 가스와 혼합될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 방법에 따라 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는, 미크론화 결정질 재료가 컨디셔닝 구역을 나가기 전 약 3 초 동안 컨디셔닝 가스와 혼합될 수도 있다.

본원에 설명한 방법들에 따라 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는 물에 가용성일 수도 있다. 본원에 설명한 방법에 따라 프로세싱될 재료가 물에 가용성인 경우에, 컨디셔닝 가스는 수용성 용매 증기인 용매 증기를 포함할 수도 있고, 컨디셔닝 가스는 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 95% 범위의 상대 습도에서 제공될 수도 있다.

본원에 설명한 방법들에 따라 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는 물에 불용성일 수도 있다 (예컨대, 하나 이상의 유기 용매들에 가용성일 수도 있음). 본원에 설명한 방법에 따라 프로세싱될 재료가 물에 불용성인 경우에, 컨디셔닝 가스는 유기 용매 증기인 용매 증기를 포함할 수도 있고, 컨디셔닝 가스는 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 95% 범위의 비수용성 용매의 증기 압력에서 제공될 수도 있다.

본원에 설명한 방법들에 따라 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는 물에 가용성인 재료와 물에 불용성인 재료의 혼합물일 수도 있다. 이러한 경우에, 컨디셔닝 가스는 수용성 용매 증기 및 유기 용매 증기를 포함하는 용매 증기를 포함할 수도 있고, 컨디셔닝 가스는 약 10 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 95% 범위의 수용성 용매의 상대 습도 및 약 0.05% ~ 95% 범위의 비수용성 용매의 증기 압력으로 공급될 수도 있다.

임의의 본원에 설명한 방법들에서, 프로세싱될 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는, 컨디셔닝 가스와 혼합하기 전, 전달 가스 내에 혼입, 현탁되거나 에어로졸화될 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 재료는 제트 밀을 사용해 제조될 수도 있고 제트 밀 가스 흐름으로 에어로졸화될 수도 있다.

본원에 설명한 방법들과 시스템들의 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 약 1 ~ 10 부의 컨디셔닝 가스와 약 1 부의 에어로졸화된 미크론화 결정질 재료의 비로 미립자 재료 (예컨대, 에어로졸화된 미크론화 결정질 재료) 와 혼합될 수도 있다. 이러한 실시형태들에서, 에어로졸화된 미크론화 결정질 재료는 전달 가스 내에 혼입, 현탁되거나 에어로졸화될 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들의 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 미립자 결정질 재료와 혼합하면서 약 25 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 300 SCFM 범위의 유량으로 공급될 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들의 임의의 실시형태들에서, 미립자 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는, 컨디셔닝 가스와 혼합되면서 약 25 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 200 SCFM 범위의 유량으로 공급된 에어로졸화된 미립자 재료 및 전달 가스 내에서 혼입, 현탁되거나 에어로졸화될 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들의 임의의 실시형태들에서, 컨디셔닝 가스는 질소 가스를 포함할 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들의 임의의 실시형태들에서, 미립자 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는 폐쇄된 챔버에서 컨디셔닝 가스와 혼합될 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들과 방법들의 임의의 실시형태들에서, 미립자 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 는 글리코피롤레이트를 포함한 글리코피로니움, 덱시피로늄, 스코폴라민, 트로픽아미드, 피렌제핀, 디멘히드리네이트, 티오트로피움, 다로트로피움, 아클리디늄, 우메클리디늄, 트로스피움, 이파트로피움, 아트로핀, 벤자트로핀, 옥시트로피움, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 터부탈린, 플루티카손 프로피오네이트를 포함한 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 시클레소니드, 및 화합물 A 중 하나일 수도 있다.

특정 실시형태들에서, 본 설명에 따른 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은: 미립자 재료를 전달하기 위한 전달 구역; 상기 전달 구역과 유체 연통하는 혼합 구역으로서, 상기 미립자 결정질 재료는 미크론화 구역으로부터 혼합 구역으로 전달되고 상기 혼합 구역에서 컨디셔닝 가스와 혼합되는, 상기 혼합 구역; 상기 혼합 구역과 유체 연통하는 컨디셔닝 가스 공급 구역으로서, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 상기 미립자 결정질 재료와 혼합되도록 원하는 온도와 용매 증기 농도로 상기 컨디셔닝 가스를 상기 혼합 구역에 제공하는, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역; 상기 혼합 구역과 유체 연통하는 컨디셔닝 구역으로서, 상기 미립자 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 혼합물은 전달되어 원하는 체류 시간 동안 상기 컨디셔닝 구역에서 유지되는, 상기 컨디셔닝 구역; 및 분리 및 수집 구역으로서, 상기 컨디셔닝된 미립자 결정질 재료는 상기 컨디셔닝 가스로부터 분리되고 컨디셔닝된 재료는 수집되는, 상기 분리 및 수집 구역을 포함한다. 특정한 이런 실시형태들에서, 전달 구역은 미립자 결정질 재료를 미크론화하기 위한 기기를 포함하는 미크론화 구역일 수도 있다.

특정 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들은 물에 가용성인 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 프로세싱하도록 구성되고 컨디셔닝 가스 공급 구역은 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 90% 상대 습도 범위의 습도에서 수증기를 포함하는 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성된다.

특정 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들은 물에 불용성인 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 프로세싱하도록 구성되고 컨디셔닝 가스 공급 구역은 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 90% 범위의 비수용성 용매의 증기 압력으로 비수용성 (예컨대 본원에 설명한 유기 용매) 증기를 포함하는 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성된다.

특정 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들은 물에 가용성인 재료와 물에 불용성인 재료의 혼합물인 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 프로세싱하도록 구성되고, 컨디셔닝 가스 공급 구역은 약 20 ℃ ~ 30 ℃ 범위의 온도와 50 ~ 75% 의 상대 습도 및 약 50% ~ 75% 범위의 비수용성 용매의 증기 압력에서 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성된다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템은 약 25 ℃ 의 온도와 약 65% 상대 습도의 습도로 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성된 컨디셔닝 가스 공급 구역을 포함할 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템은 약 0.5 ~ 60 초의 체류 시간 동안 컨디셔닝 구역 내에서 미립자 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 및 컨디셔닝 가스의 혼합물을 유지하도록 구성된 컨디셔닝 구역을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 본원에 설명한 미립자 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은 약 1 ~ 약 10 초의 체류 시간 동안 컨디셔닝 구역 내에서 미립자 결정질 재료 및 컨디셔닝 가스의 혼합물을 유지하도록 구성된 컨디셔닝 구역을 포함할 수도 있다. 더욱더 특정한 실시형태들에서, 본원에 설명한 미립자 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은 약 3 초의 체류 시간 동안 컨디셔닝 구역 내에서 미립자 결정질 재료 및 컨디셔닝 가스의 혼합물을 유지하도록 구성된 컨디셔닝 구역을 포함할 수도 있다.

미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 구역) 를 미크론화하기 위한 기기를 포함하는 전달 구역을 포함하는 본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료를 미크론화하기 위한 기기는 본원에 설명한 대로 제트 밀 또는 그 밖의 다른 적합한 시스템 또는 기기일 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은, 글리코피롤레이트를 포함한 글리코피로니움, 덱시피로늄, 스코폴라민, 트로픽아미드, 피렌제핀, 디멘히드리네이트, 티오트로피움, 다로트로피움, 아클리디늄, 우메클리디늄, 트로스피움, 이파트로피움, 아트로핀, 벤자트로핀, 옥시트로피움, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 터부탈린, 플루티카손 프로피오네이트를 포함한 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 시클레소니드, 및 화합물 A 중 적어도 하나에서 선택된 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 로부터 선택된 재료를 컨디셔닝하기 위해 구성될 수도 있다.

본원에 설명한 시스템들의 특정 실시형태들에서, 시스템들은 본원에서 상세히 설명한 임의의 프로세스 조건들을 사용해 미립자 글리코피롤레이트 재료를 컨디셔닝하도록 구성될 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 본원에 설명한 시스템들은 결정질 글리코피롤레이트 재료를 미크론화도록 구성될 수 있다. 이러한 실시형태들에서, 시스템들은 글리코피롤레이트를 미크론화하기 위해 제트 밀을 구비한 미크론화 구역을 포함할 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 제트 밀 가스는 전달 가스일 수도 있고 약 1 부의 제트 밀 가스와 혼합된 약 1 ~ 4 부의 컨디셔닝 가스로부터의 비로 혼합 구역 내에서 컨디셔닝 가스와 혼합될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은 약 150 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 300 SCFM 범위의 유량으로 혼합 구역에 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성된 컨디셔닝 가스 공급 구역을 포함할 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은, 재료가 혼합 구역으로 도입되거나 컨디셔닝 가스와 배합되기 전 전달 가스 내에 미립자 재료를 혼입, 현탁시키거나 에어로졸화하도록 구성될 수도 있다. 본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은 약 35 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 200 SCFM 범위의 유량으로 전달 가스에 미립자 재료를 전달하도록 구성될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들은 분산 헤드 조립체를 구비하는 혼합 구역을 포함하도록 구성될 수도 있고 상기 혼합 구역에서 컨디셔닝 가스와 미크론화 결정질 재료가 혼합된다. 이러한 실시형태들에서, 분산 헤드 조립체는 컨디셔닝 가스 및 미립자 결정질 재료의 혼합을 제어하도록 구성된 혼합 헤드를 포함할 수도 있다. 본원에 설명한 시스템이 혼합 헤드를 포함하는 경우에, 혼합 헤드는 컨디셔닝 가스를 분사 노즐로 전달하도록 구성된 분사 노즐 유입구, 및 미크론화 결정질 재료를 분사 노즐로 전달하도록 구성된 전달 가스 유입구를 포함하도록 구성될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들에서, 수집 구역은 사이클론 컬렉터를 포함할 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들에서, 시스템은 약 0.1 ㎛ ~ 약 10 ㎛ 범위의 입도를 가지는 미크론화 결정질 재료를 프로세싱하도록 구성될 수도 있다.

본원에 설명한 임의의 실시형태들에서, 미립자 결정질 재료 (예컨대, 미크론화 결정질 재료) 를 컨디셔닝하기 위한 시스템들에서, 시스템은 컨디셔닝된 입자들을 수집하기 위한 홀딩 챔버를 포함할 수도 있다. 특정한 이런 실시형태들에서, 시스템은 이차 컨디셔닝 가스를 제조하고 그리고/또는 이를 홀딩 챔버로 전달하고 결정질 입자들의 이차 컨디셔닝을 제공하기에 충분한 기간 동안 홀딩 챔버 내에서 이차 컨디셔닝 가스를 컨디셔닝된 결정질 입자들과 혼합하도록 구성될 수도 있다. 대안적으로, 홀딩 챔버를 포함하는 미립자 결정질 재료를 컨디셔닝하기 위한 시스템의 실시형태들에서, 홀딩 챔버는 일차 컨디셔닝 시스템으로부터 이차 컨디셔닝 시스템으로 컨디셔닝된 재료의 전이를 용이하게 하도록 또는 컨디셔닝된 재료를 단순히 수용하도록 구성될 수도 있다. 홀딩 챔버를 포함하는 본원에 설명한 시스템들의 임의의 실시형태들에서, 홀딩 챔버는 연속적으로 유동화된 상태로 컨디셔닝된 재료를 유지하도록 구성될 수도 있다.

실험예들

실시예 1

글리코피롤레이트 (3-[(시클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1, 1-디메틸-, 브롬화물) 는 제조업체 (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA 23805) 로부터 조대한 결정질 활성제로서 받아들였다. 글리코피롤레이트 (GP) 는 그 후 입도 분포의 감소를 달성하도록 제트 밀링에 의해 미크론화되었다.

미크론화 GP 의 일부분은 또한 인-프로세스 컨디셔닝 시스템을 사용해 컨디셔닝되었고 질소 컨디셔닝 가스는 인-프로세스 컨디셔닝 시스템으로 공급되었고 유량, 온도 및 습도에 대해 제어되었다. 컨디셔닝 가스는 액적 증발 챔버를 통하여 가습되었고 그 후 컨디셔닝 가스는 혼합 구역으로 향하였다. 혼합 구역에서, 컨디셔닝 가스는 미크론화 GP 를 포함한 제트 밀링된 에어로졸과 혼합되었다. 그 후, 에어로졸은 컨디셔닝 구역으로 진입하였고 이 구역에서 미크론화 GP 의 어닐링이 발생하였다. 컨디셔닝 구역을 통과하는 입자 체류 시간은 컨디셔닝 구역 챔버 기하학적 구조 및/또는 컨디셔닝 구역 챔버를 통과하는 가스 유량에 의해 조절되었다. 컨디셔닝 구역을 통과한 후, 미크론화 GP 입자들은 사이클론-수집 구역에 도달하였고 이 구역에서 고체 입자들은 가스 상으로부터 분리되어 수집 용기로 이동되었다. 배치 프로세싱을 완료했을 때, 컬렉터는 맞물림해제되고 샘플링을 위해 글러브 박스 (glove box) 로 이송되었다. 샘플링은 < 5% 의 상대 습도 환경에서 일어났다. 샘플들은 그 후 입도 분포 및 비정질 함유량에 대해 분석되었다.

표준 제트 밀링된 미크론화 GP 입자들 및 인-프로세스 컨디셔닝 후 미크론화 GP 입자들의 입도 분포가 샘플링되었고 표 1 에 도시된다. 표 1 의 입도 분포들은 프로세싱 직후 샘플링된 GP 입도들을 반영한다. 표 1 에 나타난 것처럼, 인-프로세스 컨디셔닝은 미크론화 GP 입자들의 입도 분포에 영향을 미치지 않는다.

미크론화 GP 입자들의 실험 배치들은 본원에서 설명한 대로 인-프로세스 컨디셔닝 시스템에 따라 제조되었다. 각각의 실험 배치들에 대한 인-프로세스 컨디셔닝에 사용된 제트 밀링 파라미터들 및 컨디셔닝 파라미터들이 표 2 에 나타나 있다. 배치 1A 는 표준 미크론화 GP 의 대조군 배치이었고 컨디셔닝되지 않았지만 주위 온도에서 건조 질소 가스를 사용해 프로세싱되었다. 모든 배치들에 대한 분말 공급률은 공칭 66 g/hr 로 설정되었다.

표 3 은, 프로세싱 직후 그리고 다시 25 ℃ 및 60% 상대 습도로 1 일 노출 후 레이저 회절에 의해 결정된 실험 배치들에 대한 입도 분포를 열거한다.

도 5 에 도시된 대로, 1A 대조군 배치의 입도 분포의 분석은 1 일 노출 후 미크론화 GP 입자들의 입도 분포의 상당한 증가로 입증되는 바와 같이 표준 미크론화 GP 의 불안정성을 확인해 준다.

도 6a 는 거친 표면들과 가장자리들 및 증가된 형상 변동성을 갖는 비정질 모폴로지를 보여주는 노출 전 1A 대조군 샘플의 전자 현미경 사진이다. 도 6b 는, 불안정한 비정질 미크론화 GP 재료가 미크론화 GP 입자들의 융합 및 응집을 유발하는 것을 보여주는 노출 후 1A 대조군 샘플의 전자 현미경 사진이다.

그에 반해서, 표 2 에 열거된 인-프로세스 컨디셔닝 파라미터들에 따라 컨디셔닝된 2D 배치의 분석은 입도 안정성을 보여주었다. 도 7 에 도시된 대로, 입도 분포는 초기 샘플링에 대해 그리고 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 1 일 노출 후에 본질적으로 동일하였다. 2C, 2E, 2F 및 2G 샘플들 (미도시) 에 대한 입도 분포의 안정성에 대해 유사한 결과들이 관찰되었다.

인-프로세스 컨디셔닝된 샘플 2E 의 전자 현미경 사진들은 컨디셔닝된 미크론화 GP 입자들의 개선된 안정성을 보여준다. 도 8a 에 도시된 대로, 컨디셔닝된 미크론화 GP 입자들은 평활한 표면들과 뚜렷한 가장자리들을 갖는 결정질 모폴로지를 나타낸다. 도 8b 에 도시된 대로, 컨디셔닝된 미크론화 GP 입자들은 열과 습도에 노출된 후에도 융합 및 응집을 가지지 않는 개선된 안정성을 보인다. 그러므로, 본원에 개시된 인-프로세스 컨디셔닝 시스템은 미크론화 GP 입자 안정성을 개선하고 입자 융합 및 응집을 방지한다.

실시예들 2 및 3

실시예들 2 및 3 은 어닐링을 촉진하기 위해서 기화된 유기 용매 (에탄올) 를 함유한 컨디셔닝 가스를 사용한 물 불용성 분자들의 인-프로세스 컨디셔닝의 예들을 제공한다. 부데소니드와 플루티카손 프로피오네이트는 대표적인 화합물들로서 선택되었다. 어닐링 조건들은 대응하는 에탄올 수착 등온선들을 결정함으로써 에탄올 분위기 하에서 비정질 분획물의 결정화를 촉진하는 조건들을 선택함으로써 결정되었다.

실시예 2

부데소니드 (16,17-(부틸리덴비스(옥시))-11,21-디하이드록시-, (11-β,16-α)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온16,17-(부틸리덴비스(옥시))-11,21-디하이드록시-, (11-β,16-α)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 는 75 psig 분쇄 압력 및 80 psig 분사 압력에서 실험실 규모 제트 밀 세트를 사용해 미크론화되었다. 결정질 부데소니드는 대략 25 ± 10% g/hr 의 분말 공급률로 제트 밀로 공급되었다. 미크론화 부데소니드의 두 가지 배치들이 제조되었다. 하나는 추가 프로세싱을 부여받지 않았고, 두 번째는 본 설명에 따라 비정질 함유량을 제거하도록 컨디셔닝되었다.

배치 1 (어닐링되지 않음/컨디셔닝되지 않음) 은 어떠한 열적 또는 증기 컨디셔닝도 거치지 않았다. 질소 가스는 시스템으로 건조 상태로 공급되었고 (예컨대, 유기 용매들이 사용되지 않음), 미크론화 재료는 주위 온도 하에 수집되었다. 배치 1 은 수집되었고 샘플링을 위해 퍼지된 격리체로 이송되었다.

배치 2 (어닐링됨/컨디셔닝됨) 는 컨디셔닝 구역에서 75% 상대 포화도의 목표를 가지고 에탄올 증기를 포함한 컨디셔닝 가스를 사용해 본 설명에 따라 컨디셔닝되었다. 컨디셔닝 가스를 형성하기 위해서, 에탄올 (95% w/w) 은 30 std. L/min (SLPM) 의 설정된 분무기 가스 유량 및 32 g/min 의 액체 유량과 0.21" 분무기 노즐을 사용해 질소 가스에서 무화되었다. 185 ℃ 의 가습기 유입구 온도 및 30 ℃ 의 컨디셔닝 구역 유출구와 함께 컨디셔닝 가스 유량은 205 SLPM 으로 설정되었다. 제트 밀 분쇄 압력은 80 psig 의 분사 압력과 75 psig 로 전달되어서, 235 SLPM 의 총 컨디셔닝 가스 유량 (분무기 가스 흐름 포함) 과 함께, 122 SLPM 의 공칭 미크론화기 가스 유량을 유발한다. 이 프로세스 구성에 대한 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 (전달 가스로도 지칭됨) 비 (CMR) 는 1.9:1 이었고, 357 SLPM 의 공칭 총 시스템 가스 유량을 갖는다. 배치 2 는 0.5L 스테인리스 강 컬렉터에 수집되었고, 퍼지된 (< 5% RH) 격리체로 이송되었고 분석을 위해 샘플링되었다.

미크론화 부데소니드의 두 배치들은 Sympatec 레이저 회절에 의해 입도 분포에 대해 분석되었고, 그 결과들은 표 4 에 제공된다. 표 4 에서 알 수 있듯이, 배치 2 (어닐링됨) 는 미크론화 후 양호한 물리적 안정성을 보였고, 반면에 배치 1 (어닐링되지 않음) 은 크기 분포의 큰 변화에 의해 표시되는 잠재적인 응집을 보였다.

두 배치들에 대한 증기 수착에 의한 비정질 함유량 및 입자 모폴로지가 또한 평가되었다. 도 9 는 미크론화 부데소니드의 두 배치들에 대해 25 ℃ 에서 에탄올 증기 수착 등온선을 제공한다. 도 9 에서 알 수 있듯이, 배치 1 (어닐링되지 않음, 상부) 은 실질적으로 비정질 상태로 유지되었고 (60% p/p₀ 중량 손실), 배치 2 (어닐링됨, 하부) 는 안정적이었고 어떠한 결정화 이벤트도 보이지 않았다. 도 10 은 배치 1 및 배치 2 로부터 재료의 SEM 이미징을 제공하고, 도 10 을 참조하여 알 수 있듯이, 배치 2 (우측) 의 어닐링된 재료는 배치 1 (좌측) 의 어닐링되지 않은 재료보다 더 평활한 표면들과 더 둥근 가장자리들을 제공하였다.

실시예 3

플루티카손 프로피오네이트 (S-(플루오로메틸)-6α,9-디플루오로-11β, 17-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티오에이트, 17-프로파노에이트) 는 65 psig 분쇄 압력 및 74 psig 분사 압력에서 실험실 규모 제트 밀 세트를 사용해 미크론화되었다. 결정질 플루티카손은 대략 25 ± 10% g/hr 의 분말 공급률로 제트 밀로 공급되었다. 미크론화 플루티카손의 두 가지 배치들이 제조되었다. 하나는 추가 프로세싱을 부여받지 않았고, 두 번째는 본 설명에 따라 비정질 함유량을 제거하도록 컨디셔닝되었다.

배치 2 (어닐링됨/컨디셔닝됨) 는 컨디셔닝 구역에서 75% 상대 포화도의 목표를 가지고 에탄올 증기를 포함한 컨디셔닝 가스를 사용해 본 설명에 따라 컨디셔닝되었다. 컨디셔닝 가스를 형성하기 위해서, 에탄올 (95% w/w) 은 30 std. L/min (SLPM) 의 설정된 분무기 가스 유량 및 32 g/min 의 액체 유량과 0.21" 분무기 노즐을 사용해 질소 가스에서 무화되었다. 185 ℃ 의 가습기 유입구 온도 및 30 ℃ 의 컨디셔닝 구역 유출구와 함께 컨디셔닝 가스 유량은 205 SLPM 으로 설정되었다. 시스템으로 전달된 주어진 분쇄 압력 및 분사 압력에서, 결과적으로 생긴 미크론화기 가스 흐름은, 235 SLPM 의 총 컨디셔닝 가스 유량 (분무기 가스 흐름 포함) 과 함께, 공칭 108 SLPM 이었다. 이 프로세스 구성에 대한 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 (전달 가스로도 지칭됨) 비 (CMR) 는 2.2:1 이었고, 343 SLPM 의 총 가스 흐름을 갖는다. 배치 2 는 0.5L 스테인리스 강 컬렉터에 수집되었고, 퍼지된 (< 5% RH) 격리체로 이송되었고 분석을 위해 샘플링되었다.

미크론화 플루티카손의 두 배치들은 Sympatec 레이저 회절에 의해 입도 분포에 대해 분석되었고, 그 결과들은 표 5 에 제공된다. 표 5 에서 알 수 있듯이, 배치 2 (어닐링됨) 는 미크론화 후 양호한 물리적 안정성을 보였고, 반면에 배치 1 (어닐링되지 않음) 은 크기 분포의 큰 변화에 의해 표시되는 응집을 보였다.

두 배치들에 대한 증기 수착에 의한 비정질 함유량 및 입자 모폴로지가 또한 평가되었다. 도 11 은 미크론화 플루티카손의 두 배치들에 대해 25 ℃ 에서 에탄올 증기 수착 등온선을 제공한다. 도 11 에서 알 수 있듯이, 배치 1 (어닐링되지 않음, 상부) 은 실질적으로 비정질 상태로 유지되었고 (60% p/p₀ 중량 손실), 배치 2 (어닐링됨, 하부) 는 안정적이었고 어떠한 결정화 이벤트도 보이지 않았다. 도 12 는 배치 1 및 배치 2 로부터 재료의 SEM 이미징을 제공하고, 도 10 을 참조하여 알 수 있듯이, 배치 2 (우측) 의 어닐링된 재료는 배치 1 (좌측) 의 어닐링되지 않은 재료보다 더 평활한 표면들과 더 둥근 가장자리들을 제공하였다.

실시예 4

미크론화 글리코피롤레이트 (GP) 의 3 가지 스케일 업 배치들은, 배치당 대략 1 ㎏ 으로 2-컬렉터 프로세스를 이용하는 본 설명에 따른 대규모 인-프로세스 미크론화 및 컨디셔닝 시스템을 통하여 제조되었다. 첫 번째 2 개의 로트들 (lots) 은 단일, 미가공 결정질 API 로트를 사용해 제조되었고, 세 번째는 동일한 벤더 (vendor) 로부터 다른 로트를 사용하였다. 모든 배치들은 동일한 4" 제트 밀 및 동일한 컨디셔닝 환경 (즉, 40 ℃ 컨디셔닝 구역 유출구 온도에서 55% RH 의 목표) 을 이용한 동일한 프로세스 구성을 사용해 다른 날에 제조되었다.

시스템은 정상 상태 평형으로 되었고, 제트 밀은 대략 36 SCFM 의 미크론화기 가스 흐름에 대해 68 psig 분사 압력 및 48 psig 분쇄 압력으로 작동한다. 다시, 미크론화기 가스는 또한 미크론화 재료를 위한 전달 가스로서 역할을 하였다. 컨디셔닝 가스 유량은 57 ℃ 의 가습기 유출구 온도와 대략 78 SCFM 으로 공급되었다. 물은 75.1 ㎖/min 의 액체 유량으로 0.21" 분무기 노즐에 전달되었다. 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 비 (CMR) 는 2.2:1 로 설정되었다. 생성물은 8L 스테인리스 강 컬렉터들에 수집되었고, 이 컬렉터들은 컬렉터 환경이 이슬점 온도 미만으로 떨어지는 것을 방지하기 위해서 열 재킷을 사용해 가열되었다.

일단 시스템이 정상 상태에 도달하면, 분말은 1 ㎏/hr 의 공칭 비율로 제트 밀로 공급되었다. 컬렉터 체인지 아웃 (change-out) 은, 잔류 증기로 인한 어떠한 후프로세스 영향의 위험도 없애기 위해서 각각의 체인지 아웃 전 컬렉터 퍼징 단계로 각각의 런 (run) 에서 중간쯤에 수행되었다. 컬렉터들은 주위 습기로 인한 어떠한 후프로세스 영향도 방지하도록 샘플링 및 패키징을 위한 퍼지된 격리체 (<5% RH) 로 이송되었다.

모든 배치들은 Sympatec 레이저 회절에 의해 입도 분포에 대해 분석되었고, 그 결과들은 표 6 에 제공된다. 컬렉터당 n=3 반복검증 (replicates) 이 평가되었다 (평균값들이 나타남). 표 6 에서 알 수 있듯이, 각 배치에서 달성된 입도 분포는 양호한 배치 대 배치 재현성을 보였다.

모든 배치들은 컬렉터당 n=2 반복검증을 사용해 동적 증기 수착에 의해 비정질 함유량에 대해 또한 분석되었다. 결과들은, 각 배치에서 달성된 비정질 함유량이 양호한 배치 대 배치 재현성을 또한 보이고 있음을 반영한, 표 7 에 제공된다.

실시예 5

수크로오스 (자당; α-D-글루코피라노실-(1→2)-β-D-프룩토푸라노시드) 는 실시예 4 에서 이용된 대규모 미크론화/어닐링 시스템을 사용해 미크론화 및 컨디셔닝되었다. 미립자 수크로오스는 0.5 ㎏/hr 의 공칭 분말 공급률로 4" 제트 밀에 전달되었다. 미크론화 수크로오스의 2 개의 배치들이 제조되었다. 첫 번째 배치에 대해, 4" 제트 밀은 80 psig 분사 압력 및 70 psig 의 분쇄 압력으로 설정되었다. 두 번째 배치에 대해, 4" 제트 밀은 80 psig 분사 압력 및 76 psig 의 분쇄 압력으로 설정되었다. 미가공 투입 재료의 동일한 로트들이 양쪽 배치들을 디스펜싱하는데 사용되었다. 각각의 배치에 대한 프로세스 조건들은 표 8 에 제공된다.

수크로오스 A (어닐링되지 않음/컨디셔닝되지 않음) 는 어떠한 열적 또는 증기 컨디셔닝도 거치지 않았다. 질소 가스는 시스템으로 건조 상태로 공급되었고, 시스템은 주위 온도에서 가동되었다. 제트 밀은 대략 45.0 SCFM 의 공칭 미크론화기 가스 흐름에 대해 80 psig 분사 압력 및 70 psig 분쇄 압력으로 작동되었다. 컨디셔닝 가스 유량 (주위 온도, 0% RH) 은 대략 61.0 SCFM 으로 공급되었다. 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 비 (CMR) 는 1.4:1 로 설정되었다. 생성물은 열 재킷을 사용하지 않으면서 8L 스테인리스 강 컬렉터들에 수집되었다.

분말은 0.5 ㎏/hr 의 공칭 공급률로 제트 밀로 공급되었다. 컬렉터 체인지 아웃은 각각의 런에서 중간쯤에 수행되었다. 컬렉터들은 주위 습기로 인한 어떠한 후프로세스 영향도 방지하도록 샘플링 및 패키징을 위한 퍼지된 격리체 (<5% RH) 로 이송되었다.

수크로오스 B (어닐링됨/컨디셔닝됨) 는 40 ℃ 컨디셔닝 구역 유출구 온도에서 55% 상대 습도의 목표로 컨디셔닝되었다. 시스템은 정상 상태 평형으로 되었고, 제트 밀은 대략 49.4 SCFM 의 공칭 미크론화기 가스 흐름에 대해 80 psig 분사 압력과 76 psig 분쇄 압력으로 작동한다. 컨디셔닝 가스 유량은 157.2 ℃ 의 가습기 유출구 온도와 대략 61.8 SCFM 으로 공급되었다. 물은 76.2 ㎖/min 의 액체 유량으로 0.21" 분무기 노즐에 전달되었다. 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 비 (CMR) 는 1.4:1 로 설정되었다. 생성물은 8L 스테인리스 강 컬렉터들에 수집되었고, 이 컬렉터들은 컬렉터 환경이 이슬점 온도 미만으로 떨어지는 것을 방지하기 위해서 열 재킷을 사용해 가열되었다.

일단 시스템이 정상 상태에 도달하면, 분말은 0.5 ㎏/hr 의 비율로 제트 밀로 공급되었다. 컬렉터 체인지 아웃은, 잔류 증기로 인한 어떠한 후프로세스 영향의 위험도 없애기 위해서 각각의 체인지 아웃 전 시스템 퍼지 단계를 포함하는 각각의 런에서 중간쯤에 수행되었다. 컬렉터들은 주위 습기로 인한 어떠한 후프로세스 영향도 방지하도록 샘플링 및 패키징을 위한 퍼지된 격리체 (<5% RH) 로 이송되었다.

두 미크론화 수크로오스 배치들은 Sympatec 레이저 회절에 의해 입도 분포에 대해 분석되었다. 분석 결과들은 표 9 및 표 15 에 제공된다. 수크로오스 A 는 노출 후 테스트되지 않았고, 하지만 안정성에 관한 재료의 융합이 육안 관찰에 의해 확인되었고, 불안정한 분말을 보였다. 수크로오스 B 는 25 ℃/60% RH 환경에 노출되었고 노출 후에도 양호한 안정성을 보였다. 도 15 는 수크로오스 B 가 새로 만들어진 후 그리고 그 후 25 ℃/60% RH 환경에 노출된 후 수크로오스 B 에서 관찰되는 입도 분포를 보여준다.

미크론화 수크로오스의 두 배치들에 대한 증기 수착에 의한 비정질 함유량 및 입자 모폴로지가 또한 평가되었다. 도 13 은 미크론화 수크로오스의 두 배치들에 대해 25 ℃ 에서 수증기 수착 등온선을 제공한다. 도 13 에서 알 수 있듯이, 수크로오스 A (어닐링되지 않음, 상부) 는 실질적으로 비정질 상태로 유지되었고 (30% p/p₀ 중량 손실), 수크로오스 B (어닐링됨, 하부) 는 안정적이었고 어떠한 결정화 이벤트도 보이지 않았다. 도 14 는 수크로오스 A 및 수크로오스 B 로부터 재료의 SEM 이미징을 제공하고, 도 14 를 참조하여 알 수 있듯이, 수크로오스 B (우측) 의 어닐링된 재료는 수크로오스 A (좌측) 의 어닐링되지 않은 재료보다 더 평활한 표면들과 더 둥근 가장자리들을 제공하였다.

실시예 6

화합물 A, 신규한 이관능 무스카린 길항제 및 베타2 작용제 (lUPAC: 7-[(1R)-2-[2-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]에틸아미노]-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-1,3-벤조티아졸-2-온; 디[[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄술폰산] 염) 는 일차 및 이차 컨디셔닝 단계들을 사용해 미크론화 및 후속 용매 제거를 위해 선택되었다. 화합물 A 는 제조 후 ~ 5% 잔류 이소프로필 알콜 용매를 유지하였다. 화합물 A 는 1" 제트 밀을 포함한 본 설명에 따른 인-프로세스 컨디셔닝 시스템을 사용해 미크론화 및 컨디셔닝되었다. 프로세스 조건들은 용매 교환을 촉진시켜서 잔류 이소프로필 알콜을 감소시키거나 제거하고 이소프로필 알콜을 물 또는 에탄올 중 어느 하나로 직접 교체하고 이차로 물로 교체하도록 선택되었다. 미크론화 화합물 A 의 3 가지 배치들이 이하 표 10 에서 기술한 대로 제조되었다. 미가공 투입 재료의 동일한 로트들이 모든 3 가지 배치들을 디스펜싱하는데 사용되었다.

배치 1 (어닐링되지 않음) 은 어떠한 열적 또는 증기 컨디셔닝도 거치지 않았다. 질소 가스는 시스템으로 건조 상태로 공급되었고 주위 온도에서 가동되었다 (즉, 열 또는 용매 증기가 사용되지 않았음). 총 컨디셔닝 가스 유량은 255 SLPM 이었다. 미크론화 가스 유량은 주어진 밀링 압력에서 약 110 SLPM 이었고, 2.3:1 의 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 비 (CMR) 와 365 SLPM 의 총 가스 흐름을 제공한다. 배치 1 은 수집되어 샘플링을 위한 퍼지된 격리체로 이송되었다.

배치 2 (29 ℃/69% RH 에서 수증기로 컨디셔닝됨) 는 컨디셔닝 구역에서 69% 상대 습도 (RH) 로 수증기를 제공하는 컨디셔닝 가스를 사용해 컨디셔닝되었다. 컨디셔닝 가스는 35 std. L/min (SLPM) 의 설정된 분무기 가스 유량 및 7 g/min 의 액체 유량과 0.21" 분무기 노즐을 사용해 질소 가스에 물을 무화시킴으로써 형성되었다. 100 ℃ 의 가습기 유입구 온도 및 29 ℃ 의 컨디셔닝 구역 유출구와 함께 컨디셔닝 가스 유량은 220 SLPM 으로 설정되었다. 분무기를 포함한 총 컨디셔닝 가스 유량은 255 SLPM 이었다. 미크론화 가스 유량은 주어진 밀링 압력에서 약 110 SLPM 이었고, 2.3:1 의 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 비 (CMR) 와 365 SLPM 의 총 가스 흐름을 제공한다. 배치 2 는 0.5L 스테인리스 강 컬렉터에 수집되었고, 퍼지된 (< 5% RH) 격리체로 이송되었고 분석을 위해 샘플링되었다.

배치 3 (30 ℃/53% RS 에서 에탄올로 일차 컨디셔닝; 30 ℃/67% RH 에서 물로 이차 컨디셔닝) 은 컨디셔닝 구역에서 75% 상대 포화도의 목표로 에탄올 증기를 포함한 컨디셔닝 가스를 사용해 컨디셔닝되었다. 컨디셔닝 가스는 35 std. L/min (SLPM) 의 설정된 분무기 가스 유량 및 28 g/min 의 액체 유량과 0.21" 분무기 노즐을 사용해 질소 가스에 에탄올 (95% w/w) 을 무화시킴으로써 형성되었다. 150 ℃ 의 가습기 유입구 온도 및 30 ℃ 의 컨디셔닝 구역 유출구와 함께 컨디셔닝 가스 유량은 220 SLPM 으로 설정되었다. 미크론화 가스 유량은 주어진 밀링 압력에서 약 110 SLPM 이었고, 2.3:1 의 컨디셔닝 가스 대 미크론화 가스 비 (CMR) 와 365 SLPM 의 총 가스 흐름을 제공한다. 에탄올로 컨디셔닝을 종료할 때, 에탄올 액체 흐름이 중단되었고, 프로세스는 수증기를 함유한 컨디셔닝 가스를 제공하도록 조절되었다. 100 ℃ 의 가습기 유입구 온도가 설정되었고 물은 그 후 CZ 유출구 온도 및 30 ℃ 의 컬렉터 온도에서 7 g/min 의 유량으로 시스템으로 공급되었다. 재료는 67% RH 로 수증기를 함유한 컨디셔닝 가스로 컬렉터에서 이차로 컨디셔닝되었다. 배치 3 은 0.5L 스테인리스 강 컬렉터에 수집되었고, 퍼지된 (< 5% RH) 격리체로 이송되었고 분석을 위해 샘플링되었다.

3 가지 모든 배치들은 Sympatec 레이저 회절에 의해 입도 분포에 대해 분석되었고, 결과들은 표 11 에 나타나 있다. 컨디셔닝된 화합물 A 의 입도 분포는 양호한 재현성을 보였고, 컨디셔닝된 화합물 A 의 입도 분포는 어닐링되지 않은 미크론화 재료와 일치한다.

다른 배치들로부터 재료의 잔류 용매 함유량이 또한 분석되었다. 표 12 는 GC 분석에 의해 평가된 각각의 배치로부터 재료들의 잔류 용매 함유량을 나타낸다. 잔류 용매는 일차 (에탄올) 및 이차 (물) 컨디셔닝을 사용해 부분적으로 제거된다. 이차 컨디셔닝 프로세스를 사용해 처리된 재료는 IPA 의 증가된 교체를 보였다.

실시예 7

화합물 A (lUPAC: 7-[(1R)-2-[2-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]에틸아미노]-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-1,3-벤조티아졸-2-온; 디[[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄술폰산] 염) 는 3.8% 에탄올 잔류 함유량과 함께 받아들여졌다. 이 재료는 용매 교환/제거에 의해 이소프로필 (IPA) 및 에탄올 (EtOH) 의 존재를 감소시키도록 본 설명에 따라 미리 미크론화 및 컨디셔닝되었다. 재료는 수증기를 포함한 다른 컨디셔닝 가스에 노출되었고, 대략 1.5 시간 동안 컨디셔닝 구역에서 컨디셔닝 가스와 혼합되었다. 표 13 에 나타난 것처럼, 잔류 IPA 및 EtOH 는 거의 완전히 제거되었고 재료의 물 함유량은 증가되었다.

Claims

미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법으로서,
에어로졸화된 미크론화 결정질 입자들을 제공하는 단계로서, 상기 미크론화 결정질 입자들은 비정질 재료와 잔류 용매 중 하나 또는 양자를 함유하는, 상기 에어로졸화된 미크론화 결정질 입자들을 제공하는 단계;
미크론화 장치의 출구에 직접 연결된 챔버에서 캐리어 가스 및 컨디셔닝 증기를 포함하는 컨디셔닝 가스와 상기 미크론화 결정질 입자들을 연속적으로 혼합하는 단계;
상기 미크론화 결정질 입자들의 어닐링을 유발하기에 충분한 시간 동안 상기 컨디셔닝 가스와 상기 미크론화 결정질 입자들을 접촉 유지시키는 단계로서, 상기 어닐링은 상기 비정질 재료의 존재 감소 또는 잔류 용매의 양의 감소 중 하나 또는 양자를 유발하는, 상기 컨디셔닝 가스와 상기 미크론화 결정질 입자들을 접촉 유지시키는 단계; 및
상기 컨디셔닝 가스로부터 상기 미크론화 결정질 입자들을 분리하는 단계
를 포함하는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료가 컨디셔닝 구역을 나가기 전 약 0.1 ~ 600 초 동안 상기 미크론화 결정질 재료는 상기 컨디셔닝 가스와 혼합되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료가 컨디셔닝 구역을 나가기 전 약 2 ~ 6 초 동안 상기 미크론화 결정질 재료는 상기 컨디셔닝 가스와 혼합되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료가 컨디셔닝 구역을 나가기 전 약 3 초 동안 상기 미크론화 결정질 재료는 상기 컨디셔닝 가스와 혼합되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 물에 가용성이고, 상기 컨디셔닝 가스에 포함된 용매 증기는 수용성 용매 증기이고, 상기 컨디셔닝 가스는 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도 및 약 0.05% ~ 95% 범위의 상대 습도로 제공되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 물에 불용성이고, 상기 컨디셔닝 가스에 포함된 용매 증기는 유기 용매 증기이고, 상기 컨디셔닝 가스는 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 95% 범위의 비수용성 용매의 상대 포화도로 제공되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 물에 가용성인 재료와 물에 불용성인 재료의 혼합물이고, 상기 컨디셔닝 가스에 포함된 용매 증기는 수용성 용매 증기 및 유기 용매 증기를 포함하고, 상기 컨디셔닝 가스는 약 10 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도와 약 0.05% ~ 95% 범위의 수용성 용매의 상대 습도와 약 0.05% ~ 95% 범위의 비수용성 용매의 상대 포화도로 공급되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
미크론화 활성제는 상기 컨디셔닝 가스와 혼합하기 전에 전달 가스 내에서 에어로졸화되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 제트 밀 (jet mill) 을 사용하여 생성되고 제트 밀 가스 흐름으로 에어로졸화되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 컨디셔닝 가스는, 약 1 ~ 10 부들의 컨디셔닝 가스와 약 1 부의 에어로졸화된 미크론화 결정질 재료의 비로 상기 에어로졸화된 미크론화 결정질 재료와 혼합되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 약 0.1 ㎛ ~ 약 100 ㎛ 범위의 입도를 가지는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 컨디셔닝 가스는 상기 미크론화 결정질 재료와 혼합하면서 약 25 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 300 SCFM 범위의 유량으로 공급되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에어로졸화된 미크론화 결정질 재료는 상기 컨디셔닝 가스와 혼합하면서 약 25 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 200 SCFM 범위의 유량으로 공급되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 컨디셔닝 가스는 질소 가스를 포함하는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 폐쇄된 챔버에서 상기 컨디셔닝 가스와 혼합되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 (in-process) 컨디셔닝을 위한 시스템으로서,
적어도 하나의 결정질 재료를 미크론화하기 위한 기기를 포함하는 미크론화 구역;
상기 미크론화 구역과 유체 연통하는 혼합 구역으로서, 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료는 상기 미크론화 구역으로부터 상기 혼합 구역으로 전달되고 상기 혼합 구역에서 컨디셔닝 가스와 혼합되는, 상기 혼합 구역;
상기 혼합 구역과 유체 연통하는 컨디셔닝 가스 공급 구역으로서, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료와 혼합되도록 상기 혼합 구역에 원하는 온도와 용매 증기 농도로 상기 컨디셔닝 가스를 제공하는, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역;
상기 혼합 구역과 유체 연통하는 컨디셔닝 구역으로서, 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 혼합물이 전달되어 원하는 체류 시간 동안 상기 컨디셔닝 구역에서 유지되는, 상기 컨디셔닝 구역;
분리 및 수집 구역으로서, 컨디셔닝된 미크론화 결정질 재료가 상기 컨디셔닝 가스로부터 분리되고 컨디셔닝된 활성제가 수집되는, 상기 분리 및 수집 구역
을 포함하는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 물에 가용성이고, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도 및 약 0.05% ~ 90% 의 상대 습도 범위의 습도로 상기 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 물에 불용성이고, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 유동하는 컨디셔닝 가스 스트림에서 약 20 ℃ ~ 100 ℃ 범위의 온도 및 약 0.05% ~ 90% 범위의 비수용성 용매의 상대 포화도로 상기 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료는 물에 가용성인 재료와 물에 불용성인 재료의 혼합물이고, 상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 유동하는 컨디셔닝 가스 스트림에서 약 20 ℃ ~ 30 ℃ 범위의 온도와 50 ~ 75% 의 상대 습도 및 약 50% ~ 75% 범위의 비수용성 용매의 상대 포화도로 상기 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 약 25 ℃ 의 온도 및 약 65% 상대 습도의 습도로 상기 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
컨디셔닝 구역은 약 0.5 ~ 60 초의 체류 시간 동안 상기 컨디셔닝 구역 내에서 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 혼합물을 유지하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
컨디셔닝 구역은 약 1 ~ 약 10 초의 체류 시간 동안 상기 컨디셔닝 구역 내에서 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 혼합물을 유지하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
컨디셔닝 구역은 약 3 초의 체류 시간 동안 상기 컨디셔닝 구역 내에서 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 혼합물을 유지하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 구역은 상기 적어도 하나의 결정질 재료를 미크론화하기 위해 구성된 제트 밀을 포함하는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 컨디셔닝 가스 공급 구역은 약 150 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 300 SCFM 범위의 유량으로 상기 혼합 구역에 상기 컨디셔닝 가스를 제공하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 구역은 약 35 의 분당 표준 입방 피트 (SCFM) ~ 최대 약 200 SCFM 범위의 유량으로 상기 혼합 구역에 에어로졸화된 미립자 재료로서 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료를 전달하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 혼합 구역은 분산 헤드 조립체를 포함하고, 상기 컨디셔닝 가스 및 상기 미크론화 결정질 재료는 상기 분산 헤드 조립체에서 혼합되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 27 항에 있어서,
상기 분산 헤드 조립체는 상기 컨디셔닝 가스 및 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료의 혼합을 제어하도록 구성된 혼합 헤드를 포함하는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 28 항에 있어서,
상기 혼합 헤드는 상기 컨디셔닝 가스를 분사 노즐에 전달하도록 구성된 분사 노즐 유입구를 포함하고, 상기 혼합 헤드는 상기 미크론화 결정질 재료를 상기 분사 노즐에 전달하도록 구성된 전달 가스 유입구를 포함하고, 상기 분사 노즐은 상기 컨디셔닝 가스를 상기 적어도 하나의 미크론화 결정질 재료와 혼합하기 위해 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 상기 혼합물의 상기 컨디셔닝 구역에서의 상기 체류 시간은 상기 컨디셔닝 구역의 기하학적 구조를 조절함으로써 변경될 수도 있는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 상기 혼합물의 상기 컨디셔닝 구역에서의 상기 체류 시간은, 상기 미크론화 결정질 재료와 상기 컨디셔닝 가스의 상기 혼합물이 상기 혼합 구역으로부터 상기 컨디셔닝 구역으로 전달되는 비율을 조절함으로써 변경될 수도 있는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 분리 및 수집 구역은 사이클론 컬렉터를 포함하는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 구역은 약 0.1 ㎛ ~ 약 10 ㎛ 범위의 입도를 가지는 미크론화 결정질 재료를 전달하도록 구성되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 16 항에 있어서,
상기 미크론화 구역은 안전 배리어 (barrier) 내에 포함되는, 미크론화 결정질 재료의 인-프로세스 컨디셔닝을 위한 시스템.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
홀딩 챔버에 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들을 수집하는 단계를 더 포함하는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 35 항에 있어서,
이차 컨디셔닝 가스를 제조하고 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들이 상기 홀딩 챔버에서 유지되는 동안 상기 이차 컨디셔닝 가스를 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들과 혼합하는 단계를 더 포함하고, 상기 이차 컨디셔닝 가스를 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들과 혼합하는 단계는 상기 미크론화 결정질 입자들의 이차 컨디셔닝을 제공하기에 충분한 시간 동안 수행되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 컨디셔닝된 입자들은 상기 홀딩 챔버 내에서 연속적으로 유동화된 상태로 유지되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 미크론화 입자들의 이차 컨디셔닝은 비정질 재료의 존재 감소 또는 잔류 용매의 양의 감소 중 하나 또는 양자를 유발하는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
이차 컨디셔닝 가스를 제조하고 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들이 상기 홀딩 챔버에서 유지되는 동안 상기 이차 컨디셔닝 가스를 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들과 혼합하는 단계를 더 포함하고, 상기 이차 컨디셔닝 가스를 상기 컨디셔닝된 미크론화 결정질 입자들과 혼합하는 단계는 상기 미크론화 결정질 입자들의 이차 컨디셔닝을 제공하기에 충분한 시간 동안 수행되는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법
제 39 항에 있어서,
상기 미크론화 입자들의 상기 이차 컨디셔닝은 비정질 재료의 존재 감소 또는 잔류 용매의 양의 감소 중 하나 또는 양자를 유발하는, 미크론화 결정질 재료를 컨디셔닝하는 방법.