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KR20150093228A - 이량체성 화합물 - Google Patents

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KR20150093228A
KR20150093228A KR1020157018397A KR20157018397A KR20150093228A KR 20150093228 A KR20150093228 A KR 20150093228A KR 1020157018397 A KR1020157018397 A KR 1020157018397A KR 20157018397 A KR20157018397 A KR 20157018397A KR 20150093228 A KR20150093228 A KR 20150093228A
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KR
South Korea
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oxo
methyl
dihydro
amino
naphthyl
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Withdrawn
Application number
KR1020157018397A
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English (en)
Inventor
스티븐 그레고리 미쉬케
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물의 암 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00069

상기 식에서, Z, X, Q 및 R1은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

이량체성 화합물{DIMERIC COMPOUNDS}
본 발명은, 세포자멸 단백질의 억제제(IAP)에 결합하는 SMAC 단백질의 억제제, 및/또는 IAP에 결합하는 활성화된 캐스파아제 단백질의 억제제로서 작용하는 이량체성 화합물에 관한 것이다. 이러한 분자는 암, 특히 고형 종양의 경감, 치료 또는 제어에 유용하다.
이러한 화합물은 XIAP 및 cIAP를 비롯한 IAP 단백질의 BIR2 또는 BIR2 및 BIR3 영역에 결합하여 캐스파아제 캐스케이드의 활성화 또는 재활성화를 야기하고, 따라서 암을 비롯한 증식성 질병의 치료에 유용하다.
암은 종양의 국소 확장 및 잠재적으로 원격 전이를 야기하는 비억제된 세포 성장의 질병이다. 암 세포가 성장하는 하나의 기작은 세포자멸, 또는 프로그램화된 세포사의 회피에 의한다. 세포자멸 경로의 변경은, 표준 치료, 예를 들면 화학치료 또는 방사선에 내성이 있는 암 세포, 및 암의 발생도 및 진행과 연관되어 있다. 예를 들면, 딘(E. Dean) 등의 문헌["X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target," Expert Opin. Ther. Targets(2007) 11(11):1459-1471]을 참조한다.
세포자멸 세포사에 대한 2가지 기본적인 경로는 내인성 경로 및 외인성 경로이다. 내인성 세포자멸 경로는 세포 스트레스 및 약물-유도된 DNA 손상을 비롯한 다양한 기작에 의해 개시될 수 있다. 외인성 경로는 케모카인에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 개시될 수 있다. 각각의 경로의 개시는 캐스파아제라 불리는 프로테아제 부류의 활성화를 야기한다. 일단 활성화되면, 캐스파아제는 다양한 기질을 절단하도록 작용하여, 효과기 캐스파아제 3 및 7의 활성화 및 궁극적으로 세포사를 야기하는 일련의 사건을 생성할 수 있다. 단백질의 IAP 부류는 캐스파아제에 결합하여 캐스파아제의 활성을 억제하고, 따라서 세포자멸을 억제할 수 있다. 예를 들면, 딘 등의 상기 문헌[1460 페이지]을 참조한다.
IAP는 배큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인이라 불리는 상동 구조적 도메인의 3개 이하의 복사본, 즉, BIR1, BIR2 및 BIR3을 함유할 수 있다. 원형 IAP, cIAP 및 XIAP의 BRI3 도메인은 활성화된 캐스파아제 9에 결합하여 이를 억제할 수 있다. 반대로, BIR2 도메인은 캐스파아제 3 및 7에 결합하여 이를 억제한다. 전구세포자멸 단백질인 Smac(또한 디아블로(DIABLO)로 공지됨)는 활성화된 캐스파아제와 경쟁하는 IAP의 BIR2 및 BIR3 도메인을 차단하여 IAP로부터 활성화된 캐스파아제의 방출을 야기하고 세포자멸 프로그램을 완료할 수 있다. 예를 들면, 문헌[S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists," Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113]을 참조한다.
펩티드 및 소분자는 XIAP 및 cIAP의 BIR3 영역에 결합하여 Smac 단백질의 작용을 모방하고 활성화된 캐스파아제를 방출하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, 상기 문헌[Dean], 및 문헌[M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From Caspase Inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer," Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574]을 참조한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Z, X, Q 및 R1은 본원에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 구체적으로 인간에서 암, 구체적으로 고형 종양, 예를 들면 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 골암 및 전립선암을 개선하거나, 조절하거나, 치료하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 하기 용어는 하기 정의를 가진다.
"알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 특정한 실시양태에서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖고, 더욱 특정한 실시양태에서 1 내지 4개 탄소 원자(C1 -4-알킬)를 갖는다. 본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬 기("C1 -6-알킬")를 나타낸다. 용어 "C1 -6-알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸(또한 n-부틸로서 공지됨), 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬 기는 중수소, 예를 들면, -CD3, -CD2CD3 등에 임의적으로 풍부할 수 있다.
"아릴"은 6 내지 19개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카보사이클릭 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸(또한 나프탈렌일로서 공지됨), 톨릴, 자일릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 안트라센일, 테트라졸릴 및 플루오렌일을 포함한다. 특정 아릴 기는 페닐 및 나프틸이다.
"시아노"는 -C≡N을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리 탄소 원자로 이루어진 치환된 또는 비치환된 안정한 1가 포화 일환형, 이환형 또는 삼환형 시스템을 의미한다. 특정한 실시양태에서 사이클로알킬은 3 내지 7개 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기("C3 -7-사이클로알킬")를 나타낸다. 용어 "C3 -7-사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된다. 특정한 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형은 공통으로 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일을 포함한다. 삼환형은 공통으로 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 3개의 포화 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 삼환형 사이클로알킬의 예는 아다만탄을 포함한다.
2개 이상의 고리, 예컨대 아릴과 융합된 사이클로알킬을 지칭하는 경우에 "융합된"은 고리들이 2개 이상의 원자를 공유하는 것을 의미한다. 아릴과 융합된 사이클로알킬의 예는 테트라하이드로나프탈레이트(테트랄린이고도 함)이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자를 의미한다. 특정한 실시양태에서 할로겐 F 및 Cl을 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
"헤테로아릴"은 2개 이하의 고리, 즉, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리 및 나머지 고리 원자가 탄소인 것으로 이루어진 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 티엔일(또한 티오페닐로서 공지됨), 푸릴(또한 푸란일로서 공지됨), 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인다졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 피라졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 2-옥소-2H-크로멘-4-일, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 나프티리딘일 및 신놀린일을 포함한다. 특정의 헤테로아릴 기는 피라진일 및 피리딘일이다.
"IC50"은 특정한 측정된 활성의 50%를 억제하는데 필요한 특정한 화합물의 농도를 지칭한다. IC50은 특히 하기 실시예 29에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한"은, 특정한 화합물이 투여되는 대상체에 약학적으로 허용되고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 산 또는 무기 산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산 부가 염의 샘플은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가염의 샘플은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적인 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기법이다. 예를 들면, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dose Forms and Drug Delivery Systems(1995) at pgs. 456-457]을 참조한다.
치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서와 같이 "치환된"은, 치환(즉, 1개의 수소 원자의 대체)은 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 나타내지 않는 한, 각 치환 부위에서 치환은 독립적으로 명시된 옵션으로부터 선택된다. 용어 "임의적으로 치환된"은 (하나 이상의 수소 원자를 갖는) 화학 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 치환기로 치환될 수 있지만, 반드시 치환될 필요는 없는 사실을 지칭한다.
본원에 기재된 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합하여 사용되는지 여부와 무관하게 적용된다. 본원에 기재된 정의는 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬", 또는 "알콕시알킬"을 형성하기 위해 첨부될 수 있음이 고려된다. 조합의 마지막 일원은 나머지 분자에 결합하는 라디칼이다. 조합의 다른 일원은 문자 순서에 대하여 역순으로 결합 라디칼에 부착되는데, 예를 들면 조합인 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴로 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 또는 기가 치환기를 누락하는 것으로 나타나는 경우, 원자가는 완전하지 않고, 누락 치환기는 H인 것으로 가정된다.
본원에 나타낸 화학식에서, 파괴 결합(a)은 치환기가 종이면 아래에 있음을 나타내고, 쐐기 결합(b)은 치환기가 종이면 위에 있음을 나타낸다.
일 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
Z는 a) OR3, 할로겐 및 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 b) 시아노에 의해 임의적으로 치환되는 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 a) 저급 알킬, b) 저급 알킬-아릴-저급 알킬, c) 저급 알킬 및 -O-아릴에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 d) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 하기 화학식 A 및 B로부터 선택되고:
[화합물 A]
Figure pct00003
[화합물 B]
Figure pct00004
;
R1은 H 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 a) 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 알킬, b) 페닐과 임의적으로 융합되는 사이클로알킬, c) 페닐, 및 d) 사이클로알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 저급 알킬이다.
상기 정의에서 치환체 Q에 있는 별표는 기 Q가 화학식 I의 화합물의 나머지에 부착하는 지점을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Z는 a) O-C1 -6-알킬, 할로겐 및 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 b) 시아노-페닐에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 a) C1 -6-알킬, b) C1 -6-알킬-아릴-C1 -6-알킬, c) C1 -6-알킬 및 -O-아릴에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 d) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 하기 화학식 A 및 B로부터 선택되고:
[화합물 A]
Figure pct00005
[화합물 B]
Figure pct00006
;
R1은 H 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 a) 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬, b) C3 -7-사이클로알킬, c) 페닐, 및 d) 테트랄린일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 O-C1 -6-알킬, 할로겐 및 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 브로모, 메톡시 및 메틸로 임의적으로 치환되는 나프틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 6-브로모-2-메톡시-1-나프틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 C1 -6-알킬, 헤테로아릴, 아릴, C1 -6-알킬에 의해 치환된 아릴, C1 -6-알킬-페닐-C1 -6-알킬 또는 페닐-O-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 피라진일 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Q가 A인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R1이 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 브로모, 메톡시 및 메틸에 의해 임의적으로 치환되는 나프틸이고, X가 C1 -6-알킬, 헤테로아릴, 아릴, C1 -6-알킬에 의해 치환된 아릴, C1 -6-알킬-페닐-C1 -6-알킬 또는 페닐-O-페닐이고, Q가 A이고, R1이 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Q가 B인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 테트랄린일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드,
(2S)-2-아미노-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-2,5-다이메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-3-옥소-프로판오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-3-메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]펜옥시]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드,
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드,
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드,
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드, 및
(2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OR3, 할로겐 및 C1 -6-알킬로 임의적으로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 나프탈렌일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 시아노로 임의적으로 치환되는 아릴로 임의적으로 치환되는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 시아노페닐로 임의적으로 치환되는 인다졸릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 C1 -6-알킬로 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 메틸에 의해 임의적으로 치환되는 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 나프탈렌일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 X가 피리딘일 및 피라진일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Q가 기 A인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Q가 기 B인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 페닐로 임의적으로 치환되는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 C3 -7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 페닐과 융합된 C3 -7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 R2가 테트랄린인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OCH3, 할로겐 및 C1 -6-알킬로 임의적으로 치환되는 나프탈렌일이고; X가, 각각 C1 -6-알킬로 임의적으로 치환되는 페닐 또는 나프탈렌일이고; Q가 기 A이고; R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OCH3 및 Br로 치환된 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 기 A이고; R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 CH3로 치환된 나프탈렌일이고; Q가 기 A이고; R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OCH3 및 Br로 치환된 나프탈렌일이고; Q가 기 A이고; R1이 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OCH3 및 할로겐으로 임의적으로 치환되는 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 기 B이고; R1이 H이고; R2가 C3 -7-사이클로헥실, 페닐과 융합된 C3 -7-사이클로헥실 및 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OCH3 및 Br로 치환되는 나프탈렌일이고; Q가 기 B이고; R1이 H이고; R2가 C3 -7-사이클로헥실, 페닐과 융합된 C3 -7-사이클로헥실 및 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-3-메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]펜옥시]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-2-아미노-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-2,5-다이메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-3-옥소-프로판오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드; 및
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드;
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드; 및
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드;
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드; 및
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드; 및
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드.
본 발명의 일 실시양태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 약학적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 암의 치료 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 암의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 Z가 OR3, 할로겐 및 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, Z는 상기 바로 전에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환되는 나프탈렌일이다.
본 발명의 다른 실시양태는 Z가 시아노에 의해 임의적으로 치환되는 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, Z는 시아노페닐로 임의적으로 치환되는 인다졸릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X가 저급 알킬로 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, X는 메틸로 임의적으로 치환되는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, X는 나프탈렌일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X가 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, X는 피리딘일이다. 또 다른 실시양태에서, X는 피라진일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Q가 A인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Q가 B인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 페닐과 융합된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, R2는 테트랄린이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Z가 OCH3 및 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 나프탈렌일이고; X가, 각각 저급 알킬로 임의적으로 치환되는 페닐 또는 나프탈렌일이고; Q가 A이고; R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 Z가 OCH3 및 Br로 치환되는 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 A이고; R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 Z가 CH3로 치환된 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 A이고; R1이 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Z가 OCH3 및 Br로 치환되는 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 A이고; R1이 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Z가 OCH3 및 할로겐으로 임의적으로 치환되는 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 B이고; R1이 H이고; R2가 사이클로헥실, 페닐과 융합된 사이클로헥실, 및 페닐로 임의적으로 치환되는 저급 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 Z가 OCH3 및 Br로 치환되는 나프탈렌일이고; X가 페닐이고; Q가 기 B이고; R1이 H이고; R2가 사이클로헥실, 페닐과 융합된 사이클로헥실, 및 페닐로 임의적으로 치환되는 저급 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Q가 A인 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 6);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 7);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 8);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 9);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-3-메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 10);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]펜옥시]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 11);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 12);
(2S)-2-아미노-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-2,5-다이메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드(실시예 13);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-3-옥소-프로판오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 14);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 15);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 16);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 17);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 18);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 19);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 20);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 21);
(2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 22);
(2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드(실시예 23);
(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 24);
(2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 25);
(2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 26);
(2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 27); 및
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 28).
Q가 B인 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드(실시예 1);
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 2);
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 3);
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 4); 및
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 5).
본 발명에 따른 또 다른 실시양태는 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드(실시예 1);
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 2);
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 3);
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 4); and
(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드(실시예 5);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 15);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 16);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 17);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 18);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 19);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 20);
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 21);
(2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 22);
(2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드(실시예 23);
(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 24);
(2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 25);
(2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 26);
(2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 27); 및
(2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(실시예 28).
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고 따라서 상이한 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법 예를 들면 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고 상기 화학식 I로 포괄된 화합물은 호변이성질체 또는 구조적 이성질체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변이성질체 또는 구조적 이성질체 형태, 또는 상기 형태의 혼합물을 포괄하고, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변이성질체 또는 구조적 이성질체 형태를 제한하지 않는 것으로 간주된다.
투여량
본 발명의 화합물은 바람직하게는 다른 단백질로의 결합으로부터 IAP를 막는 IAP의 BIR 도메인에 결합한다. BIR 결합 단백질의 예는 비제한적으로 캐스파아제 3, 캐스파아제 7, 캐스파아제 9, Smac 등을 포함한다. IAP의 예는 비제한적으로 XIAP, cIAP1, cIAP2 또는 NAIP를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인에 결합한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP1 및/또는 cIAP2의 BIR2 도메인에 결합한다.
본 발명의 화합물은 세포에서 세포자멸을 유도하거나, 세포, 특히 암 세포를 세포자멸 신호에 대해 감작화하는데 유용하다. 세포자멸 신호는 예를 들면 방사선 요법 또는 항종양성 화학요법에 의해 암 세포에서 유도될 수 있다. 다르게는, 세포자멸 신호는 암 세포에서 사멸 수용체 작용제에 의한 사멸 수용체의 활성화에 의해 유도될 수 있다. 사멸 수용체 작용제는 천연 작용제, 예를 들면 종양 괴사 인자α(TNF-α) 또는 비천연 작용제, 예를 들면 DR4 또는 DR5 항체와 같은 합성 항체일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대 특히 종양학적 질환의 경감, 제어 또는 치료에 유용하다. 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 제형은 혈액암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 또는 고형 종양, 예컨대 유방암, 대장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 억제에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 화합물의 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 질병의 증상을 예방하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 효율적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 측정은 당해 분야의 기술 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 당해 분야에 공지된 기법으로 측정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여될 특정 화합물, 투여 경로, 치료될 상태, 뿐만 아니라 치료될 환자를 비롯한 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 조정될 것이다. 일반적으로, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 증상이 나타날 때 상한치가 초과될지라도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg의 일일 투여량이 적합하여야 한다. 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 개별 투여량으로, 또는 비경구 투여를 위해 투여될 수 있고, 이는 하나 이상의 볼루스 주입 또는 지속적 투입으로서 주어질 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한, 즉, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 및 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들면, 비강 스프레이의 형태로), 또는 직장으로(예를 들면, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들면, 주사 용액의 형태로) 투여될 수 있다. 더욱이 투여는 국소로(예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
조성물/제형
대안적인 실시양태에서 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
이러한 약학 조성물은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 뿐만 아니라 특정한 투여 방식에 따라 다를 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화학식 I의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 상기 활성 성분의 양은 100% 중 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후, 필요한 경우 제품을 성형하여 제조된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 어쥬번트와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 H2O, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 H2O, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 어쥬번트는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 국소 제제에 적합한 어쥬번트는 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(화학식 I의 화합물)을 하기 반응식에 기재된 일반적인 반응식을 사용하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00007
화학식 2의 적합하게 보호된 2-아미노-3-아미노 프로피온산과 화학식 3의 치환되거나 비-치환된 1- 플루오로-2-니트로벤젠을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 4의 화합물을 환원 조건 하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 환원 방법은 접촉(catalytic) 수소화 방법 및 화학적 환원을 포함할 수 있다. 화학식 5의 화합물을 환원 조건 하에서 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 6의 화합물을, Q가 적합한 이탈 기인 화학식 7의 화합물과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 형성할 수 있다. 아민 보호기 PG1을 제거하여 화학식 9의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 10의 적절히 보호된 2-메틸아미노-프로피온산을 화학식 9의 화합물에 커플링시켜 화학식 11의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 11의 화합물을 화학식 12의 카복실산과 탈수 조건 하에서 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제공할 수 있다. 아민 보호기 PG2를 제거하여 화학식 14의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00008
각각 독립적으로 제거될 수 있도록 보호기 PG4 및 PG5가 선택된 화학식 15의 적합하게 보호된 4-아미노-피롤리딘-2-카복실산을 화학식 16의 아민과 탈수 조건 하에서 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 17의 화합물의 보호기 PG4를 제거하여 화학식 18의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 19의 적절하게 보호된 α-(메틸아미노)-사이클로헥산아세트산을 화학식 18의 화합물과 커플링하여 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 20의 화합물에서 보호기 PG6를 제거하여 화학식 21의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 21의 화합물을 화학식 10의 적절하게 보호된 2-메틸아미노 프로피온산과 커플링하여 화학식 22의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 22의 화합물에서 보호기 PG5를 제거하여 화학식 23의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00009
화학식 14의 화합물을 화학식 23의 화합물과 탈수 조건 하에서 커플링하여 화학식 24의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기 PG2 및 PG7를 제거하여 화학식 25의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00010
화학식 11의 화합물을 화학식 26의 다이카보닐 클로라이드로 처리하여 화학식 27의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기 PG2를 화학식 27의 화합물로부터 제거하여 화학식 28의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00011
적합한 다이카보닐 클로라이드가 시판되지 않거나 문헌에 알려지지 않은 경우, 화학식 11의 화합물과 화학식 29의 다이카복실산을 탈수 조건 하에서 처리하여 화학식 27의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 조건은 POCl3, SOCl2, 또는 기타 당업자에게 공지되어 있는 탈수 시약을 사용하여 반응시키는 것을 포함하지만 이들에 국한되지 않는다.
당업자는 상술한 중간체를 제공하는 다른 합성 경로가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 22의 화합물에 대한 대체 경로는 하기 반응식 6에 기재되어 있다.
[반응식 6]
Figure pct00012
화학식 15의 화합물에서 카복실산을 보호기 PG8로 보호하여 화학식 30의 화합물을 제공할 수 있다(여기서, PG8은 카복실산을 합성 순서의 나머지 부분에서 사용된 반응 조건에 불활성이도록 하는 기이다). 보호기 PG8에 대한 바람직한 선택은 유기 화학 교재(예컨대, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.]) 또는 원래의 화학 문헌을 참조하거나 또는 유기 합성 분야에 알려져 있는 문헌에 일반적으로 공지되어 있을 것이다. 화학식 30의 화합물의 보호기 PG4를 제거하여 화학식 31의 화합물을 수득할 수 있다. 적절하게 보호된 화학식 19의 α-(메틸 아미노)-사이클로헥산아세트산을 화학식 31의 화합물과 커플링하여 화학식 32의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 32의 화합물의 보호기 PG6를 제거하여 화학식 33의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 33의 화합물을 적절하게 보호된 화학식 10의 2-메틸아미노-프로피온산과 커플링하여 화학식 34의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 34의 화합물의 카복실산 보호기 PG8을 제거하여 화학식 35의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 35의 화합물을 화학식 16의 아민과 탈수 조건 하에서 반응시켜 화학식 22의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 기재된 반응 및 과정을 수행하기 위한 방법은 본원에 기초하여 당업자에게 명백하거나 실시예로부터 유사하게 추론될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
결정 형태
본 발명의 화합물이 고체인 경우, 이러한 화합물 및 이의 염은 다른 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있음은 당업자에게 이해되고, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범주 내에서 의도된다.
실시예
본 발명의 화합물은 공지된 기법에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 실시예는 본 발명의 제한하는 것으로 간주되지 않고, 진정한 범위는 청구된 청구범위에 제시되어 있다. 실시예에서 반응물 및 최종 생성물의 명칭은 오토놈(AutoNom) 2000 애드-인(Add-in) v4.0 SP2(ISIS 드로의 함수, 엘세비어/엠디엘(Elsevier/MDL)), 또는 오토놈 2000 TT v4.01.305(엘세비어/엠디엘), 또는 켐드로우 프로 콘트롤(ChemDraw Pro Control) 11.0.2(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))에서 이용가능한 함수, 또는 전자 수첩, 또는 액셀리스 드로(Accelrys Draw) 4.0의 구조=명칭 기능을 사용하여 생성된다.
중간체의 제조
중간체 1
2-(3-( 브로모메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴
Figure pct00013
단계 1: Cs2CO3(1.56 g, 4.8 mmol)를 DMF(20 mL) 중의 3-메틸 인다졸(0.634 g, 4.8 mmol) 및 2-플루오로벤조니트릴(1 mL, 9.6 mmol)의 용액에 가했다. 12시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석시키고 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, H2O 및 헥산으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 2-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴(1 g, 89%)을 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: AIBN(141 mg, 0.857 mmol) 및 NBS(839 mg, 4.72 mmol)를 CCl4(20 mL) 중의 2-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴(1g, 4.29 mmol)의 현탁액에 가하고 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.25g, 93%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
중간체 2
((S)-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00014
단계 1: DMF(75 mL) 중의 (S)-3-아미노-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온산(알드리치(Aldrich))(5 g, 24.48 mmol)의 용액에 1-플루오로-2-니트로-벤젠(2.92 mL, 26.93 mmol) 및 중탄산나트륨(6.17 g, 73.44 mmol)을 RT에서 가하고 생성 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에서 가열하였다. 물을 가하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액의 pH를 10% 수성 이황화나트륨 용액을 가해 3으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 헥산으로 마쇄하여 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-(2-니트로-페닐아미노)-프로피온산(5 g, 63%)을 주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 326.2 (M+H).
단계 2: MeOH(100 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-(2-니트로-페닐아미노)-프로피온산(알드리치)(10 g, 30.76 mmol)의 용액을 30분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 10% Pd-C(1 g)를 용액에 가했다. 생성 혼합물을 18시간 동안 RT에서 벌룬을 이용하여 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시키고 생성 물질을 헥산으로 마쇄하여 (S)-3-(2-아미노-페닐아미노)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온산(8.5 g, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 296 (M+H).
단계 3: DMF(40 mL) 중의 (S)-3-(2-아미노-페닐아미노)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온산(4 g, 13.54 mmol)의 차가운 얼음 용액에 EDCI·HCl(2.86 g, 14.89 mmol), HOBT(2.01 g, 14.89 mmol) 및 DIPEA(7.19 mL, 40.63 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 생성 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.9 g, 77%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 278 (M+H).
중간체 3
((S)-7- 시아노 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00015
단계 1: DMF(60 mL) 중의 (S)-3-아미노-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온산(알드리치)(3 g, 14.706 mmol)의 용액에 탄산세슘(14.34 g, 44.118 mmol) 및 3-플루오로-4-니트로-벤조니트릴(2.685 mL, 16.176 mmol)을 RT에서 가하고 생성 혼합물을 3시간 동안 RT에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 차가운 얼음 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-3급-부톡시카본일 아미노-3-(5-시아노-2-니트로-페닐아미노)-프로피온산(4.4g, 85.4%)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 350.8 (M+H).
단계 2: 에틸 아세테이트(70 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카본일아미노-3-(5-시아노-2-니트로-페닐아미노)-프로피온산(4.4 g, 12.57 mmol)의 용액을 15분 동안 아르곤으로 퍼징하고 10% Pd-C(1 g)를 가했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 RT에서 벌룬 하에 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 물질을 제공하고 이를 헥산으로 마쇄하여 (S)-3-(2-아미노-5-시아노-페닐아미노)-2-3급-부톡시카본일 아미노-프로피온산(4.16 g, 94.69%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 321.0 (M+H).
단계 3: DMF(40 mL) 중의 (S)-3-(2-아미노-5-시아노-페닐아미노)-2-3급-부톡시카본일 아미노-프로피온산(4.1 g, 12.812 mmol)의 차가운 얼음 용액에 EDCI·HCl(2.89 g, 15.125 mmol), HOBT(2.05 g, 15.125 mmol) 및 DIPEA(7.1 mL, 41.25 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 유기 용액을 농축시켜 물질을 제공하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 36.26%)을 밝은 분홍색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 303.2 (M+H).
중간체 4
[(S)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[ b][1,4]다이아제핀 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00016
-78℃에서 THF(100 mL) ((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 2)(6.5 g, 23.48 mmol)의 용액에 1 M LiHMDS(4.7g, 28 mL, 28 mmol)을 가했다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(30 mL) 중의 6-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌(8.0 g, 28.12 mmol) 및 NaI(4.2 g, 28.12 mmol)의 혼합물을 적가했다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 물질을 제공하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9 g, 72%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 528.0 (M+H).
중간체 5
[(S)-1-(5- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[b] [1,4] 다이아제핀 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00017
-78℃에서 THF(10 mL) 중의 ((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 2)(500 mg, 1.805 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중의 1 M, 2.3 mL, 2.3 mmol)를 5분 동안 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고 THF(5 mL) 중의 요오드화 나트륨(295.8 mg, 1.986 mmol) 및 5-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌(617.3 mg, 2.166 mmol)의 혼합물을 5분 동안 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반하고 냉각 욕조를 제거하였다. 16시간 후, 수성 시트르산을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시켜 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(780 mg, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 528 (M+H).
중간체 6
[(S)-1-(2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00018
[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b] [1,4] 다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 5)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, ((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 4)(400 mg, 1.44 mmol) 및 1-브로모메틸-2-메톡시-나프탈렌(435.15 mg, 1.733 mmol)을 표제 화합물(450 mg, 69.6%)로 전환하고, 이를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 448 (M+H).
중간체 7
{(S)-1-[1-(2- 시아노 - 페닐 )-1H- 인다졸 -3- 일메틸 ]-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[ b][1,4]다이아제핀 -3-일}- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00019
[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b] [1,4] 다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 5)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, ((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 2)(500 mg, 1.8 mmol) 및 2-(3-브로모메틸-인다졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 1)(676.18 mg, 2.16 mmol)을 표제 화합물(670 mg, 72.9%)로 전환하고, 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 509 (M+H).
중간체 8
[(S)-1-(2- 메틸 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00020
-78℃에서 55 mL의 무수 테트라하이드로푸란 중의 3.0 g (10.83 mmol)((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 2)의 용액에 테트라하이드로푸란(24 mL, 24 mmol) 중의 1 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액을 서서히 가했다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 15 mL 의 테트라하이드로푸란 중의 5.35 g(28.2 mmol) 1-클로로메틸-2-메틸-나프탈렌의 용액을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 요오드화 칼륨(1.8 g, 10.83 mmol)을 혼합물에 가했다. 2시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하고, 유기층을 10% 수성 나트륨 바이설페이트 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.2 g)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 432 (M+H).
중간체 9
[(S)-7- 시아노 -1-(2- 메틸 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00021
-78℃에서 THF(10 mL) 중의 (S)-7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 3)(300 mg, 0.993 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중의 1 M, 1.19 mL, 1.19 mmol)를 가했다. 20분 후, THF(5 mL) 중의 1-클로로메틸-2-메틸-나프탈렌(227.289 mg, 1.192 mmol) 및 NaI(178.677 mg, 1.192 mmol)를 혼합물에 가했다. 1시간 후, 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하고 시트르산 용액(1 N)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 88.2%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 457.2 (M+H).
중간체 10
[(S)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-7- 시아노 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조 [b] [1,4] 다이아제핀 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00022
-78℃에서 THF 중의 (S)-7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 3)(500 mg, 1.656 mmol)의 용액에 LiHMDS(1.98 mL, 1.987 mmol)을 가했다. 20분 후, THF(10 mL) 중의 6-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시-나프탈렌(519 mg, 1.821 mmol) 및 NaI(297.8 mg, 1.987 mmol)의 혼합물을 가했다. 1시간 후, 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하고 시트르산 용액(1 N)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(638 mg, 69.88%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 550.9 (M+H).
중간체 11
{(S)-1-[(S)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤 조[b][1,4]다이아 제핀-3- 일카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00023
단계 1: 0℃에서 DCM(2 mL) 중의 [(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 4)(100 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 DCM(4 mL) 중의 50% TFA를 적가했다. 2시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 에터로 세척하여 (S)-3-아미노-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(72 mg, 70.58%)를 제공하였다. LC-MS: 426 (M+H).
단계 2: Boc-N-Me-Ala-OH(650 mg, 3.19 mmol), HATU(1.32 g, 3.48 mmol) 및 DIPEA(1.52 mL, 8.72 mmol)를 DMF(10 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(1.6 g, 2.90 mmol)의 용액에 가했다. 18시간 후, 혼합물을 증발시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 611 (M+H).
중간체 12
{(S)-1-[(S)-1-(5- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤 조[b][1,4]다이아 제핀-3- 일카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00024
단계 1: 0℃에서 DCM(8 mL) 중의 [(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 5)(480 mg, 0.913 mmol)의 용액에 TFA(1.9 mL)를 적가했다. 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하고 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 마쇄하여 (S)-3-아미노-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(260 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 428 (M+H).
단계 2: 0℃에서 Boc-N-Me-Ala-OH(107.91 mg, 0.532 mmol), DIPEA(0.251 mL, 1.45 mmol) 및 HATU(220.37 mg, 0.58 mmol)를 DMF(4 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(260 mg)의 용액에 가했다. 3시간 후, 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 M 수성 시트르산 용액, 염수 및 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(282 mg, 51%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 613.2 (M+H).
중간체 13
{(S)-1-[(S)-1-(2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3- 일카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00025
단계 1: (S)-3-아미노-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b] [1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(중간체 12, 단계 1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, [(S)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 6)(450 mg, 1.007 mmol)를 갈색 고체로서 수득된 (S)-3-아미노-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(460 mg, 조질)로 전환하였다. LC-MS: 348.2 (M+H).
단계 2: {(S)-1-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 12)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조 [b][1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트 염(상기 단계 1)(460 mg) 및 Boc-N-Me-Ala-OH(223.3 mg, 1.1 mmol)를 백색 고체로서 수득된 표제 화합물(390 mg, 73.2%)로 전환하였다. LC-MS: 533 (M+H).
중간체 14
((S)-1-{(S)-1-[1-(2- 시아노 - 페닐 )-1H- 인다졸 -3- 일메틸 ]-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3- 일카밤오일 }-에틸)- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00026
단계 1: (S)-3-아미노-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b] [1,4]다이아제핀-2-온 트라이플루오로아세테이트(중간체 12, 단계 1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, {(S)-1-[1-(2-시아노-페닐)-1H-인다졸-3-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 7)(670 mg, 1.319 mmol)를 황색 고체로서 수득된 2-[3-((S)-3-아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-일메틸)-인다졸-1-일]-벤조니트릴 트라이플루오로아세테이트(680 mg. LC-MS: 408.8 (M+H)로 전환했다.
단계 2: {(S)-1-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 12)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-[3-((S)-3-아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-일메틸)-인다졸-1-일]-벤조니트릴 트라이플루오로아세테이트(상기 단계 1)(680 mg, 1.30 mmol) 및 Boc-N-Me-Ala-OH(290.88 mg, 1.43 mmol)를 백색 고체로서 수득된 표제 화합물(570 mg, 72.8%)로 전환했다. LC-MS: 594 (M+H).
중간체 15
메틸 -{(S)-1-[(S)-1-(2- 메틸 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3- 일카밤오일 ]-에틸}- 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00027
단계 1: 1,4-다이옥산 중의 4.0M HCl 20 mL 중의 [(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 8)(1.29 g, 3.0 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 동결 건조하여 (S)-3-아미노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드(1.10 g)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 다이메틸폼아마이드(18 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드(1.10 g, 3 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.50 g, 3.3 mmol), Boc-N-Me-Ala-OH(0.64 g, 3.15 mmol), 다이이소프로필에틸아민(2.1 mL, 12.0 mmol)의 혼합물에 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N-N-비스(테트라메틸렌)유로늄 헥사플루오로포스페이트(1.25 g, 3.3 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 나트륨 카보네이트, 염수, 1M 시트르산 및 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 517 (M+H).
중간체 16
{(S)-1-[(S)-7- 시아노 -1-(2- 메틸 -나프탈렌-1- 일메틸 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3- 일카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00028
단계 1: 0℃에서 1,4-다이옥산(3 mL) 중의 [(S)-7-시아노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 9)(400 mg, 0.877 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4 N HCl 용액(0.7 mL)을 적가했다. 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 다이에틸에터로 마쇄하여 (S)-3-아미노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보니트릴 하이드로클로라이드(310 mg, 90.15%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 357.2 (M+H).
단계 2: DMF(10 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5 테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보니트릴 하이드로클로라이드(305 mg, 0.778 mmol)의 교반된 용액에 Boc-N-Me-Ala-OH(173.912 mg, 0.856 mmol), HOBT(115.645 mg, 0.856 mmol) 및 DIPEA(0.67 mL, 3.89 mmol)를 가했다. 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HBTU(324.63 mg, 0.856 mmol)을 가했다. 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(390 mg, 92.54%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 542.0 (M+H).
중간체 17
{(S)-1-[(S)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-7- 시아노 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3- 일카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00029
단계 1: 혼합물을 에터에 이어서 헥산으로 마쇄한 것을 제외하고는 (S)-3-아미노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보니트릴 하이드로클로라이드(중간체 16, 단계 1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, [(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 10)(630 mg, 1.143 mmol)를 백색 고체로서 수득된 (S)-3-아미노-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-7-카보니트릴 하이드로클로라이드(510 mg, 91.53%)로 전환하였다. LC-MS: 450.8 (M+H).
단계 2: DMF(10 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H벤조 [b][1,4]다이아제핀-7-카보니트릴 하이드로클로라이드(510 mg, 1.047 mmol)의 용액에 Boc-N-Me-Ala-OH(234 mg, 1.15 mmol), HOBT(155.62 mg, 1.15 mmol) 및 DIPEA(0.943 mL, 5.236 mmol)를 가했다. 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HBTU(436.7 mg, 1.152 mmol) 을 적가했다. 생성 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 1 M 수성 시트르산 용액, 염수 및 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(570 mg, 85.58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 636.0 (M+H).
중간체 18a
트랜스-1,4- 사이클로헥산 - 다이카본일 다이클로라이드
Figure pct00030
0℃에서 트랜스-1,4-사이클로헥산-다이카복실산(500 mg, 2.9 mmol)에 SOCl2(8 mL)을 가하고 이어서 촉매량의 DMF를 가했다. 생성 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 혼합물을 불활성 분위기 하에서 농축시켜 트랜스-1,4-사이클로헥산-다이카본일 다이클로라이드(510 mg)를 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
하기 표 1에 나타낸 화합물들은 의 트랜스-1,4-사이클로헥산-다이카본일 다이클로라이드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00031
중간체 19
4-{(S)-5-(6- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-3-[(S)-2-(3급- 부톡시카본일 - 메틸 -아미노)- 프로피온일아미노 ]-4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀 -1-카본일}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00032
0℃에서 피리딘 (20 mL) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 11)(1.5 g, 2.455 mmol)의 용액에 테레프탈산 모노메틸 에스터(884 mg, 4.91 mmol)를 가했다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고 POCl3(0.472 mL, 5.155 mmol)을 서서히 가하고, 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 RT에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 얼음 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 순서를 반복하여 총 4.2 g 의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 773 (M+H).
중간체 20
4-{(S)-5-(6- 브로모 -2- 메톡시 -나프탈렌-1- 일메틸 )-3-[(S)-2-(3급- 부톡시카본일 - 메틸 -아미노)- 프로피온일아미노 ]-4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀 -1-카본일}-벤조산
Figure pct00033
THF- MeOH-물 1:1:1(90 mL) 중의 4-{(S)-5-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카본일}-벤조산 메틸 에스터 (중간체 19)(4 g, 5.175 mmol)의 용액에 물 중의 LiOH·H2O 용액(574 mg, 13.6 m mol)의 용액을 서서히 가했다. 4시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 물로 희석시키고 1 N HCl에 의해 pH 약 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 마쇄하여 표제 화합물(3.6 g, 91.58%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 759 (M+H).
중간체 21
(2S,4S)-4-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카본일아미노 )-2-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00034
DMF(100 mL) 중의 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산1-3급-부틸 에스터(알드리치)(7.5 g, 16.593 mmol)의 용액에 HATU(6.93 g, 18.252 mmol) 및 DIPEA(14.36 mL, 82.965 mmol)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)아민(2.44 g, 16.593 mmol)을 적가하고 냉각 욕조를 제거했다. 4시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(9.6 g)로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 582 (M+H).
중간체 22
({(3S,5S)-5-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -3-일}-카밤산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00035
0℃에서 DCM(50 mL) 중의 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)카밤오일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 21)(9.5 g, 16.35 mmol)의 용액에 TFA(49 mL, 654.045 mmol)를 적가하고 냉각 욕조를 제거했다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체(9.55 g)로서 수득했다. LC-MS: 482 (M+H).
중간체 23
{(3S,5S)-1-((S)-2-3급- 부톡시카본일아미노 -2- 사이클로헥실 -아세틸)-5-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스터
Figure pct00036
DMF(100 mL) 중의 (S)-3급-부톡시카본일아미노-사이클로헥실-아세트산(알드리치)(4.529 g, 17.622 mmol)의 용액에 HATU(6.7g, 17.622 mmol)에 이어서 DIPEA(13.87mL, 80.101 mmol)를 가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DMF(50 mL) 중의 ({(3S,5S)-5-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)카밤오일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터트라이플루오로아세테이트(중간체 22)(9.5 g, 16.02 mmol)를 적가하고 이어서 냉각 욕조를 제거했다. 4시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(10 g)로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 721 (M+H).
중간체 24
{(3S,5S)-1-((S)-2-아미노-2- 사이클로헥실 -아세틸)-5-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스터하이드로클로라이드
Figure pct00037
0℃에서 다이옥산(25 mL) 중의 {(3S,5S)-1-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-5-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)카밤오일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(중간체 23)(6.5 g, 9.03 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중의 4 M HCl(50 mL)를 적가하고 이어서 냉각 욕조를 제거했다. 6시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 에터로 마쇄하여 표제 화합물(5.58 g)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 621 (M+H).
중간체 25
{(3S,5S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급- 부톡시카본일 - 메틸 -아미노)- 프로피온일아미노 ]-2- 사이클로헥실 -아세틸}-5-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스터
Figure pct00038
DMF(30 mL) 중의 Boc-N-Me-Ala-OH(2.55 g, 12.57 mmol)의 교반된 용액에 HATU(4.78 g, 12.57 mmol) 및 DIPEA(9.9 mL, 57.16 mmol)를 가했다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DMF(50 mL) 중의 {(3S,5S)-1-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-5-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)카밤오일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(중간체 24)(7.5 g, 11.43 mmol)를 가하고 냉각 욕조를 제거했다. 4시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(5.32 g)로서 수득하였다. LC-MS: 806 (M+H).
중간체 26
[(S)-1-((S)-2-{(2S,4S)-4-아미노-2-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -1-일}-1- 사이클로헥실 -2-옥소- 에틸카밤오일 )-에틸]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00039
{(3S,5S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-5-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)카밤오일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(중간체 25)(100 mg, 124 μM)를 실온에서 DMF(0.9 mL)에 용해시키고 피페리딘(0.1 mL)을 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움(foam)(56.7 mg, 78%)으로서 제공하였다. LC-MS: 585 (M+H).
중간체 27
(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급- 부톡시카본일 - 메틸 -아미노)- 프로피온일아미노 ]-2- 사이클로헥실 -아세틸}-4-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카본일아미노 )- 피롤리딘 -2- 카복실산
Figure pct00040
단계 1: 메탄올(6 mL) 중의 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산1-3급-부틸 에스터(알드리치)(1 g, 2.21 mmol)의 현탁액에 물 (6 mL) 중의 칼륨 카보네이트(153 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시키고 잔사를 톨루엔에서 슬러리화하고 3회 증발 건조시키고 다이에틸에터로부터 1회 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 DMF(6 mL)와 혼합하고 브로모메틸-벤젠(289 μL, 2.43 mmol)을 실온에서 적가했다. 16시간 후, 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산2-벤질 에스터1-3급-부틸 에스터(0.92 g, 77%)를 포움으로서 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 20 mL TFA/DCM(1:1)의 혼합물을 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산2-벤질 에스터1-3급-부틸 에스터(0.92 g, 0.17 mmol)에 가하고 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 다이에틸에터로 마쇄하여 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터트라이플루오로아세테이트(0.94 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 DMF 중의 (S)-3급-부톡시카본일아미노-사이클로헥실-아세트산(알드리치)(435 mg, 1.69 mmol)의 용액에 DIPEA(1.18 mL, 6.76 mmol) 및 HATU(674 mg, 1.77 mmol)를 가했다. 30분 후, (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터트라이플루오로아세테이트(0.94 g, 1.69 mmol)를 한 번에 가했다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물로 희석하고 생성 백색 침전물을 수집하고 물로 세척하고 공기 건조하여 (2S,4S)-1-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터(1.07 g, 93%)를 제공했다.
단계 4: 0℃에서 (2S,4S)-1-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터(1.07g, 1.77 mmol)를 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl(6 mL)에 용해시키고 1시간 동안 교반하고, 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 다이에틸에터로 마쇄하여 (2S,4S)-1-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터하이드로클로라이드(0.97 g)을 밝은 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
단계 5: 0℃에서 DMF 중의 Boc-N-Me-Ala-OH(351 mg, 1.73 mmol)의 용액에 DIPEA(1.27 mL, 8.85 mmol) 및 HATU(626 mg, 1.65 mmol)를 가했다. 30분 후, (2S,4S)-1-((S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터하이드로클로라이드(0.97 g, 1.57 mmol)를 가하고, 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 (2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터(1.2 g)를 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
단계 6: (2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터(1.2 g, 1.56 mmol)를 메탄올(15 mL)에 용해시키고 10% Pd-C(200 mg)를 가했다. 혼합물을 수소(1 atm) 하에 1시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물(800 mg, 76%)을 무색 오일로서 제공하고, 이는 정치시 고화되었고 정제 없이 사용하였다.
중간체 28
{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2- 벤질카밤오일 - 피롤리딘 -1-일)-1- 사이클로헥실 -2-옥소- 에틸카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00041
단계 1: 0℃에서 DMF 중의 (2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산(중간체 27)에 DIPEA(116 μL, 0.66 mmol) 및 HATU(93 mg, 0.24 mmol)를 가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DMF(0.5 mL) 중의 벤질아민(26.1 mg, 0.24 mmol)을 적가하고, 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 암모늄 클로라이드 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 ((3S,5S)-5-벤질카밤오일-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-피롤리딘-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터를 포움으로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: ((3S,5S)-5-벤질카밤오일-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-피롤리딘-3-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(100 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 DMF(0.9 mL)에 용해시키고 피페리딘(0.1 mL)을 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움(71 mg, 52%)으로서 제공하였다.
중간체 29
[(S)-1-((S)-2-{(2S,4S)-4-아미노-2-[(S)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -1-일}-1- 사이클로헥실 -2-옥소- 에틸카밤오일 )-에틸]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00042
{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2-벤질카밤오일-피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 28)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산(중간체 27)(150 mg, 0.22 mmol) 및 (S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)아민(알드리치)(33 mg, 0.22 mmol)을 표제 화합물(48 mg, 포움)로 전환했다.
중간체 30
[(S)-1-((S)-2-{(2S,4S)-4-아미노-2-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일) 카밤오일 ]- 피롤리딘 -1-일}-1- 사이클로헥실 -2-옥소- 에틸카밤오일 )-에틸]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터, 다른 제조
Figure pct00043
{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2-벤질카밤오일-피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 28, 단계 2)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, {(3S,5S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-5-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)카밤오일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(중간체 25)(500 mg, 0.62 mmol)를 표제 화합물(360 mg, 포움)로 전환했다.
중간체 31
{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2- 사이클로헥실카밤오일 - 피롤리딘 -1-일)-1- 사이클로헥실 -2-옥소- 에틸카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00044
{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2-벤질카밤오일-피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 28)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산(중간체 27)(50 mg, 0.074 mmol) 및 사이클로헥실아민(15 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(74 mg, foam)로 전환했다.
중간체 32
{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2- 이소프로필카밤오일 - 피롤리딘 -1-일)-1- 사이클로헥실 -2-옥소- 에틸카밤오일 ]-에틸}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00045
0℃에서 DMF 중의 (2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-2-사이클로헥실-아세틸}-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-피롤리딘-2-카복실산(중간체 27)(50 mg, 73.9 μmol)에 DIPEA(29 mg, 222 μmol) 및 HATU(31 mg, 81.3 μmol)을 가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반했다. 이소프로필아민(0.10 mL)을 가하고 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
실시예 1
(2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -1-카본일] 벤조일 ]아미노]-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]아세틸] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00046
단계 1: 0℃에서 DMF(3 mL) 중의 4-{(S)-5-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카본일}-벤조산(중간체 20)(53 mg, 0.07 mmol)에 DIPEA 및 HATU를 가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 {(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-아미노-2-벤질카밤오일-피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 28)(38 mg, 0.07 mmol)를 한 번에 가했다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 암모늄 클로라이드 용액, 포화 중탄산나트륨용액, 물 및 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 유성 고체를 제공하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S,4S)-2-(벤질카밤오일)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(45 mg, 50%)를 유성 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실온에서 메탄올(2 mL) 중의 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S,4S)-2-(벤질카밤오일)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(45 mg, 0.035 mmol)에 아세틸 클로라이드(25 μL, 0.035 mmol)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 정치시켰다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 아세토니트릴로 마쇄하여 표제 화합물(40 mg, 98%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 1085 (MH+)
실시예 2 내지 5
실시예 1의 제조에 대해 전술한 절차에 따라, 4-{(S)-5-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-3-[(S)-2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-프로피온일아미노]-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카본일}-벤조산(중간체 20) 및 표시된 아민을 하기 표 2에 나타낸 화합물로 전환하고, 이를 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 6
(2S)-N-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[3-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1-나 프 틸) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5-벤조다이아제핀-1-카본일] 벤조일 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-(메 틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00049
단계 1: THF(10.0 mL) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 11)(300 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(320 mg, 0.98 mmol)을 가하고 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이소프탈로일 다이클로라이드(49 mg, 0.24 mmol)를 가하고 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 RT에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 증발시키고 잔사를 분취용 역상 HPLC로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(18 mg, 3%)를 수득했다. LC-MS: 1353.8 (M+H), 1370.8 (M+NH4).
단계 2: 0℃에서 다이옥산(0.2 mL) 중의 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(15 mg, 0.01 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중의 4 N HCl(0.2 mL)를 가하고 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 RT에서 교반했다. 2시간 후, 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(8 mg, 58.9%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1153.6 (M+H).
실시예 7 내지 18
실시예 6의 제조에 대해 기재된 절차에 따라, {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 11) 및 표시된 다이카본일 클로라이드를 하기 표 3에 나타낸 화합물로 전환하고, 이를 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 19
(2S)-N-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[5-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1-나 프 틸) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3- 다이 하이드로-1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00054
단계 1: 0℃에서 피리딘 (5 mL) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 11)(300 mg, 0.49 mmol) 및 피라진-2,5-다이카복실산(41.2 mg, 0.24 mmol)의 용액에 POCl3(46 μL, 0.49mmol)를 가하고 냉각 욕조를 제거했다. 5시간 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔사를 분취용 역상 HPLC로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(52 mg, 7.82%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1355.0 (M+H).
단계 2: 실시예 6, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(50 mg, 0.04 mmol)를 표제 화합물(32 mg, 71%)로 전환하여 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 1155.6 (M+H).
실시예 20
(2S)-N-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[7-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1-나프틸) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00055
실시예 19에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 11)(300 mg, 0.49 mmol) 및 나프탈렌-2,7-다이카복실산(54 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(31 mg)로 전환하고 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 1203.6 (M+H).
실시예 21
(2S)-N-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2-메톡시-1- 나프틸 ) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -1-일]-2-옥소-에틸] 페닐 ]아세틸]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00056
실시예 19에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 11)(300 mg, 0.49 mmol) 및 (3-carboxy메틸-페닐)-아세트산(47.62 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(86 mg)로 전환하고 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 1381.2 (M+H).
실시예 22
(2S)-N-[(3S)-5-[(5- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[4-[(3S)-5-[(5- 브로모 -2- 메톡시 -1-나프틸) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5-벤조다이아제핀-1-카본일] 벤조일 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-(메 틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00057
단계 1: 무수 THF(5mL) 중의 테레프탈로일클로라이드(124.591 mg, 0.614 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.428 mL, 3.069 mmol) 및 {(S)-1-[(S)-1-(5-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 12)(750 mg, 1.227 mmol)를 가했다. 18시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(170 mg, 20.47%)를 백색 고체로서 제공했다.
단계 2: 0℃에서 다이옥산(1 mL) 중의 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(50 mg, 0.037 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4 M HCl(0.6 mL)를 적가하고 냉각 욕조를 제거했다. 3시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 헥산으로 마쇄하여 표제 화합물(35 mg, 77.2%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1153.2 (M+H).
실시예 23
(2S)-2-( 메틸아미노 )-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1- 나프틸 ) 메틸 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -1-카본일] 벤조일 ]-5-[(2-메틸-1- 나프틸 ) 메틸 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일] 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00058
실시예 22에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 테레프탈로일클로라이드(60 mg, 0.296 mmol) 및 메틸-{(S)-1-[(S)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 15)(305.37 mg, 0.591 mmol)를 표제 화합물(50 mg)로 전환하고 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 963.6 (M+H).
실시예 24
(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2- 시아노페닐 ) 인다졸 -3-일] 메틸 ]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2- 시아노페닐 )인다졸-3-일] 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5-벤 조다이아 제핀-1-카본일] 벤조일 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-(메 틸아 미노) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00059
실시예 22에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, ((S)-1-{(S)-1-[1-(2-시아노-페닐)-1H-인다졸-3-일메틸]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일}-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 14)(262.9 mg, 0.443 mmol) 및 테레프탈로일클로라이드(45 mg, 0.222 mmol)를 표제 화합물(13 mg)로 전환하고 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1118 (M+H).
실시예 25
(2S)-N-[(3S)-5-[(2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[4-[(3S)-5-[(2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -1-카본일] 벤조일 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00060
단계 1: 무수 THF(4 mL) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(51.89 mg, 0.098 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(65 mg, 0.2 mmol)을 가했다. 2시간 후, 테레프탈로일클로라이드(9 mg, 0.044 mmol) 1.227 mmol) 을 가하고 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(45 mg, 84.9%)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1195.8 (M+H).
단계 2: 실시예 6, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(40 mg, 0.33 mmol)를 표제 화합물(30 mg, 84%)로 전환하고 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 996 (M+H).
실시예 26
(2S)-N-[(3S)-7- 시아노 -5-[4-[(3S)-7- 시아노 -3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-1-[(2- 메틸 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-2-옥소-3,4- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -5-카본일] 벤조일 ]-1-[(2- 메틸 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-2-옥소-3,4- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00061
단계 1: 피리딘 (1 mL) 중의 {(S)-1-[(S)-7-시아노-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 16)(90 mg, 0.166 mmol)의 용액에 테레프탈산(13.808 mg, 0.083 mmol)을 가했다. 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, POCl3(0.017 mL, 0.183 mmol)을 가하고 냉각 욕조를 제거하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 혼합물을 물, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 분취용 역상 HPLC로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-7-시아노-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트를 백색 고체(5 mg, 5.32%)로서 제공하였다. LC-MS: 1213.6 (M+H).
단계 2: 0℃에서 다이옥산(3 mL) 중의 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-7-시아노-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(27 mg, 0.022 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4 M HCl(2 mL)을 가했다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 냉각 욕조를 제거하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 다이에틸에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(19 mg, 78.69%)로서 제공하였다. LC-MS: 1013.8 (M+H).
실시예 27
(2S)-N-[(3S)-1-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-5-[4-[(3S)-1-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-7- 시아노 -3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -5-카본일] 벤조일 ]-7- 시아노 -2-옥소-3,4- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00062
단계 1: 피리딘 (2 mL) 중의 {(S)-1-[(S)-1-(6-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카밤오일]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 4)(120 mg, 0.189 mmol)의 용액에 테레프탈산(20.604 mg, 0.113 mmol)을 가했다. 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, POCl3 (0.036 mL, 0.396 mmol)을 가하고 냉각 욕조를 제거하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(6 mg, 1%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1403.2 (M+H).
단계 2: 실시예 26, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(6 mg, 0.0042 mmol)를 표제 화합물(4.5 mg, 76.6%)로 전환하고 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 1203.2 (M+H).
실시예 28
(2S)-N-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-1-[4-[(3S)-5-[(6- 브로모 -2- 메톡시 -1- 나프틸 ) 메틸 ]-3-[[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5-벤조다이아제핀-1-카본일] 벤조일 ]-4-옥소-2,3- 다이하이드로 -1,5- 벤조다이아제핀 -3-일]-2-(메 틸아미노 ) 프로판아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00063
단계 1: 무수 THF(1 mL) 중의 ((S)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 2)(57.9 mg, 0.209 mmol) 및 트라이에틸아민(29.1 μL, 0.209 mmol)에 테레프탈로일다이클로라이드(21.2 mg, 0.104 mmol)를 가했다. 생성 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 물로 마쇄하였다. 고체를 수집하고 물로 세척하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 N-[(3S)-5-[4-[(3S)-3-(3급-부톡시카본일아미노)-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-1,5-벤조다이아제핀-3-일]카밤에이트를 백색 고체(27.6 mg, 39%)로서 제공했다.
단계 2: 3급-부틸 N-[(3S)-5-[4-[(3S)-3-(3급-부톡시카본일아미노)-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-1,5-벤조다이아제핀-3-일]카밤에이트(27.6 mg, 0.0403 mmol), 6-브로모-1-(클로로메틸)-2-메톡시나프탈렌(25.3 mg, 0.0887 mmol), 및 탄산세슘(39.4 mg, 0.121 mmol)을 DMF(2 mL)에 합치고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 오일을 제공하고 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여 3급-부틸 N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-(3급-부톡시카본일아미노)-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]카밤에이트(31 mg, 65%)를 백색 포움으로서 제공했다.
단계 3: 3급-부틸 N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-(3급-부톡시카본일아미노)-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]카밤에이트(31 mg, 0.026 mmol) 및 아세틸 클로라이드(9.3 μL, 0.131 mmol)를 MeOH(2 mL)에 합치고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 (3S)-3-아미노-1-[4-[(3S)-3-아미노-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-4-온 다이하이드로클로라이드를 백색 고체(27 mg, 98%)로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: (3S)-3-아미노-1-[4-[(3S)-3-아미노-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-4-온 다이하이드로클로라이드(27 mg, 0.026 mmol), Boc-N-Me-Ala-OH(10.9 mg, 0.0537 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(44.7 μL, 0.256 mmol), 및 HATU(20.4 mg, 0.0537 mmol)를 CH2Cl2(2 mL)에 합치고 실온에서 5일간 교반했다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 세척하고무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(24.5 mg, 71%)를 오일로서 제공했다.
단계 5: 3급-부틸 N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카밤에이트(24 mg, 0.018 mmol) 및 아세틸 클로라이드(6.3 μL, 0.089 mmol)를 MeOH(2 mL)에 합치고 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 아세토니트릴로 마쇄하여 표제 화합물(18.3 mg, 84%)을 고체로서 제공했다. LC-MS: 1149 [M-H].
실시예 29
생화학적 분석
BIR2 및 BIR3 에 대한 TR - FRET (시간-분해 형광 공명 에너지 전달) 분석
펩티드 A(하기 기재된 SMAC-유도된 펩티드)에 대한 XIAP 단백질의 BIR2 및/또는 BIR3 도메인의 결합을 억제하는 시험 화합물의 능력은, 시험 화합물이 SMAC-유사체로서 작용하여 세포의 세포자멸 경로를 재활성화시킨다는 증거이다.
문헌[Sweeny et al., Biochemistry, 2006, 45, 14740-14748]에 보고된 서열에 기초하여 합성된 29개 펩티드 세트에 대하여, XIAP의 6x 히스티딘-태그된 BIR2 도메인 및 BIR3 도메인을 스크리닝하여, 펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA("펩티드 A")를 TR-FRET 분석용 기질로서 동정하였다. 상기 펩티드를 형광 태그 FITC 또는 TAMRA로 표지하고 Kd 값을 형광 편광 분석으로 측정하였다. 서열 AVPIAQKSEK가 분석에 사용하기에 최적인 것으로 확인하였다. 상기 펩티드 서열을 바이오틴으로 유도체화하여 TR-FRET 분석을 위한 기질로서 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA를 수득하였다.
XIAP 단백질 서열을 스위스-프롯(SWISS-PROT) 단백질 서열 데이타베이스로부터 수득하고, 이로부터 BIR2 및 BIR3 도메인을 유도하였다. TR-FRET 분석에 사용된 BIR2 도메인의 서열은 MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE이다.
TR-FRET 분석에 사용된 BIR3 도메인의 서열은 MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT이다.
XIAP의 아미노산 124-240에 상응하는 6x 히스티딘-태그된 BIR2 도메인, 또는 XIAP의 아미노산 241-356에 상응하는 6x 히스티딘-태그된 BIR3 도메인 10 nM을 50 mM 트리스-Cl(pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)의 존재하에 20 nM의 펩티드 AVPIAQKSEK-(ε-바이오틴)-OH 1:2 TFA와 혼합하였다. 37℃에서 45 분 동안 항온처리한 후, 유로퓸-스트렙타비딘 및 알로피코시아닌 공액결합된 항-히스티딘 항체를 각각 1.5 nM 및 15 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 신호를 실온에서 1 시간 후 측정하였다. 시험 화합물 효능을 10개의 계대 희석된 농도에서 평가하였다. 각각의 농도에서 억제율(%)을 측정하여 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 생성하였다.
이러한 값을 하기 표 4에 열거하였다.
실시예 화합물 명칭 BIR2
Ic50
(μM)		 BIR3
Ic50
(μM)
실시예 28 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.000289 1.9065
실시예 2 (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드 0.00311 0.00733
실시예 1 (2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 0.00125 0.0272
실시예 3 (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드 0.001705 0.063533333
실시예 23 (2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드 0.000429 10.28
실시예 22 (2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.00032 34.66
실시예 9 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 <5.1E-5 1.15
실시예 4 (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 0.004585 0.471
실시예 5 (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드 0.00298 0.495
실시예 15 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.00102 8.107
실시예 16 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.000375 5.959
실시예 24 (2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.00158 17.03
실시예 21 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.738
실시예 19 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.000325 0.572
실시예 26 (2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.000815 3.178
실시예 14 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-3-옥소-프로판오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.00143 5.134
실시예 17 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.000307 6.652
실시예 7 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.00087 11.08
실시예 18 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.0008715 >5.48
실시예 20 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.00123 4.976
실시예 11 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]펜옥시]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.0012 >5.48
실시예 12 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
실시예 25 (2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.000452 >5.48
실시예 10 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-3-메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.001375 >5.48
실시예 13 (2S)-2-아미노-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-2,5-다이메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드 0.000801 >5.48
실시예 6 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.0008995 >5.48
실시예 8 (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.001325 >5.48
실시예 27 (2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드 0.001165 4.495
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> Dimeric Compounds <130> 31306 WO <140> PCT/EP2013/075874 <141> 2013-12-09 <150> US 61/735,684 <151> 2012-12-11 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 1 Ala Val Pro Ile Ala Gln Lys Ser Glu Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 2 Met Arg His His His His His His Arg Asp His Phe Ala Leu Asp Arg 1 5 10 15 Pro Ser Glu Thr His Ala Asp Tyr Leu Leu Arg Thr Gly Gln Val Val 20 25 30 Asp Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Pro Arg Asn Pro Ala Met Tyr Ser Glu 35 40 45 Glu Ala Arg Leu Lys Ser Phe Gln Asn Trp Pro Asp Tyr Ala His Leu 50 55 60 Thr Pro Arg Glu Leu Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Tyr Thr Gly Ile Gly 65 70 75 80 Asp Gln Val Gln Cys Phe Ala Cys Gly Gly Lys Leu Lys Asn Trp Glu 85 90 95 Pro Gly Asp Arg Ala Trp Ser Glu His Arg Arg His Phe Pro Asn Cys 100 105 110 Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn Leu Asn Ile Arg Ser Glu 115 120 125 <210> 3 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TR-FRET peptide <400> 3 Met Arg His His His His His His Arg Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp 1 5 10 15 Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala 20 25 30 Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val 35 40 45 Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly 50 55 60 Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys 65 70 75 80 Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys 85 90 95 Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His 100 105 110 Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu Val Arg Thr Thr 115 120 125

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00064

    Z는 a) OR3, 할로겐 및 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 b) 시아노에 의해 임의적으로 치환되는 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 a) C1 -6-알킬, b) C1 -6-알킬-아릴-C1 -6-알킬, c) C1 -6-알킬 및 -O-아릴에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 d) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 하기 화학식 A 및 B로부터 선택되고:
    [화합물 A]
    Figure pct00065

    [화합물 B]
    Figure pct00066
    ;
    R1은 H 및 시아노로부터 선택되고;
    R2는 a) 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬, b) 페닐과 임의적으로 융합되는 C3 -7-사이클로알킬, c) 페닐, 및 d) C3 -7-사이클로알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1 -6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z는 a) O-C1 -6-알킬, 할로겐 및 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 b) 시아노-페닐에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 a) C1 -6-알킬, b) C1 -6-알킬-아릴-C1 -6-알킬, c) C1 -6-알킬 및 -O-아릴에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 및 d) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 하기 화학식 A 및 B로부터 선택되고:
    [화합물 A]
    Figure pct00067

    [화합물 B]
    Figure pct00068
    ;
    R1은 H 및 시아노로부터 선택되고;
    R2는 a) 아릴에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬, b) C3 -7-사이클로알킬, c) 페닐, 및 d) 테트랄린일로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가, O-C1 -6-알킬, 할로겐 및 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가, 브로모, 메톡시 및 메틸에 의해 임의적으로 치환되는 나프틸인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 6-브로모-2-메톡시-1-나프틸인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 C1 -6-알킬, 헤테로아릴, 아릴, C1 -6-알킬에 의해 치환된 아릴, C1 -6-알킬-페닐-C1 -6-알킬 또는 페닐-O-페닐인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 페닐 또는 나프틸인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 피라진일 또는 피리딘일인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 A인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 B인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 테트랄린일인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2S)-2-(메틸아미노)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-5-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드,
    (2S)-2-아미노-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-2,5-다이메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-5-[4-[(3S)-1-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-7-시아노-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(5-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-2-옥소-에틸]페닐]아세틸]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-3-옥소-프로판오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[3-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-4-옥소-부탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]-3-메틸-벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]펜옥시]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피라진-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[5-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-6-옥소-헥산오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[6-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]피리딘-3-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-7-옥소-헵탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[7-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]나프탈렌-2-카본일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-1-[8-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-일]-8-옥소-옥탄오일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-시아노페닐)인다졸-3-일]메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S)-N-[(3S)-7-시아노-5-[4-[(3S)-7-시아노-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-5-카본일]벤조일]-1-[(2-메틸-1-나프틸)메틸]-2-옥소-3,4-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-3-일]-2-(메틸아미노)프로판아마이드,
    (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1R)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드,
    (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-[(1S)-테트랄린-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드,
    (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-N-사이클로헥실-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드,
    (2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]-N-이소프로필-피롤리딘-2-카복스아마이드, 및
    (2S,4S)-N-벤질-4-[[4-[(3S)-5-[(6-브로모-2-메톡시-1-나프틸)메틸]-3-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,5-벤조다이아제핀-1-카본일]벤조일]아미노]-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로판오일]아미노]아세틸]피롤리딘-2-카복스아마이드.
  14. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암의 치료 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 암의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 또는 경감 방법.
  19. 본원에 전술된 발명.
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