KR20130139286A - 엘로티닙 치료를 위한 마커로서 ipp 복합체 - Google Patents
엘로티닙 치료를 위한 마커로서 ipp 복합체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130139286A KR20130139286A KR1020137012391A KR20137012391A KR20130139286A KR 20130139286 A KR20130139286 A KR 20130139286A KR 1020137012391 A KR1020137012391 A KR 1020137012391A KR 20137012391 A KR20137012391 A KR 20137012391A KR 20130139286 A KR20130139286 A KR 20130139286A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ilk
- patient
- pinch
- alpha
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 title description 23
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 title description 20
- 239000003550 marker Substances 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 157
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims abstract description 64
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 181
- 108010059517 integrin-linked kinase Proteins 0.000 claims description 121
- 102100020944 Integrin-linked protein kinase Human genes 0.000 claims description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 115
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 95
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 82
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 47
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 46
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 32
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 31
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 31
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 4
- 238000012487 in-house method Methods 0.000 claims 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 abstract description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 82
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 20
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 17
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 102100026819 Inositol polyphosphate 1-phosphatase Human genes 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 101150050155 ILK gene Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001042351 Homo sapiens LIM and senescent cell antigen-like-containing domain protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 3
- -1 heptafluorobutyl Chemical group 0.000 description 3
- UFFSXJKVKBQEHC-UHFFFAOYSA-N heptafluorobutyric anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UFFSXJKVKBQEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100021754 LIM and senescent cell antigen-like-containing domain protein 1 Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 2
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 2
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000010847 SEQUEST Methods 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000009266 Y-Box-Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010048626 Y-Box-Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100040906 Alpha-parvin Human genes 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010027344 Basic Helix-Loop-Helix Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000018720 Basic Helix-Loop-Helix Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100040904 Beta-parvin Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100257127 Caenorhabditis elegans sma-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710095447 Catenin beta Proteins 0.000 description 1
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 1
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNMAAGSAUGNIC-BQBZGAKWSA-N Cys-His Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 LVNMAAGSAUGNIC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 101000613552 Homo sapiens Alpha-parvin Proteins 0.000 description 1
- 101000613557 Homo sapiens Beta-parvin Proteins 0.000 description 1
- 101000967192 Homo sapiens Metastasis-associated protein MTA3 Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 102100021749 LIM and senescent cell antigen-like-containing domain protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710104347 LIM and senescent cell antigen-like-containing domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100040617 Metastasis-associated protein MTA3 Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 238000012952 Resampling Methods 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000011410 Zinc Finger E-box-Binding Homeobox 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010023606 Zinc Finger E-box-Binding Homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000057873 human LIMS1 Human genes 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000010844 nanoflow liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 108010053226 substrate adhesion molecules Proteins 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
- C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 암 환자의 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료의 임상적 이득을 위한 예측적인 바이오마커에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암 환자의 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료의 임상적 이득을 위한 예측적인 바이오마커에 관한 것이다.
수많은 인간 악성 종양은 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 일탈적 또는 과발현과 관련되어 있다. EGF, 형질전환 성장 인자-α(TGF-α) 및 다른 수많은 리간드는 EGFR에 결합하여 수용체의 세포내 타이로신 키나제 도메인의 자가인산화를 자극한다. 이어서, 다양한 세포내 경로가 활성화되고, 이들 하류의 사건은 시험관내에서 종양 세포 증식을 야기한다. EGFR을 통한 종양 세포의 자극이 생체내에서 종양의 성장 및 종양의 생존에 중요할 수 있다는 것이 상정되어 왔다.
EGRF 타이로신 키나제의 억제제인 타세바(Tarceva)(등록상표)의 이전의 임상적 자료는 목적한 효과적인 농도(예비 임상 자료에 의해 측정됨)를 제공하는 복용량에서 이 화합물이 안전하고 일반적으로 잘 견딜만하다는 것을 나타내고 있다. 진행된 질병을 갖는 환자에서의 I 및 II상 임상 시험은 타세바(등록상표)가 일련의 상피 종양에서 유망한 임상적 활성을 갖는다는 것을 증명하였다. 실제로, 타세바(등록상표)는 이전에 치료된 두정부 암 및 NSCLC(비소세포성폐암)를 갖는 환자에게서 확립된 2차 화학요법과 유사한 정도로 지속적인 부분적 완화를 유도할 수 있지만, 항암화학요법보다 양호한 안정성 프로파일의 추가적 이점을 갖고 개선된 편의성(정맥 내[i.v] 투여 대신 정제)을 갖는 것으로 나타났다. 무작위의 이중 맹검, 위약-통제 시험(BR.21)은 단일 약품 타세바(등록상표)가 진행된 질병을 위한 표준 치료에 실패한 NSCLC 환자의 생존을 유의하게 연장하고 개선할 수 있다는 것을 보여주고 있다.
타세바(등록상표)(엘로티닙 하이드로클로라이드)는 경구 활성의 강력한 EGFR 타이로신 키나제의 억제제(EGFR-TKI)인 작은 화학 분자이다.
이레사(Iressa)(상표)(제피티닙)는 경구 활성의 EGFR 타이로신 키나제의 억제제(EGFR-TKI)인 작은 화학 분자이다.
폐암은 북미 및 유럽에서 암-관련 사망의 주요 원인이다. 미국에서, 폐암의 2차적인 사망의 수는 조합된 암 사망의 2번째(결장), 3번째(흉부) 및 4번째(전립선) 주요 원인을 합친 사망의 수를 초과한다. 모든 폐암의 약 75% 내지 80%는 NSCLC이며, 약 40%의 환자는 국소적으로 발달되고/되었거나 절제불가능한 질환을 나타낸다. 이 군은 전형적으로 종괴가 큰 IIIA 및 IIIB 질환을 갖는 환자를 포함하며, 악상 흉막 삼출액은 제외한다.
유럽 연합에서의 폐암의 순수한 발생률은 52.5이고, 사망률은 48.7사례/100,000/년이다. 남성들 사이에서, 비율은 각각 79.3 및 78.3이고, 여성들 사이에서는 각각 21.6 및 20.5이다. NSCLC는 모든 폐암 사례의 80%를 차지한다. 남성들 사이의 폐암 사망률의 약 90% 및 여성들 사이의 폐암 사망률의 80%는 흡연에 의한 것이다.
미국 암 협회(American Cancer Society)에 따르면, 미국에서는 2004년 동안 약 173,800건의 새 폐암 사례(남성에서 93,100건 및 여성에서 80,700건)가 있었고, 이는 모든 새로운 암의 약 13%를 차지하였다. 대부분의 환자는 상기 질환의 결과로서 진단의 2년 이내에 사망한다. 많은 NSCLC 환자에게서 성공적인 치료는 찾기 힘들다. 진행된 종양은 종종 수술로 해결할 수 없으며 방사선요법 및 항암화학요법의 허용가능한 복용량에 저항할 수 있다. 무작위 시험에서, 현재의 대부분의 활성화된 조합의 항암화학요법은 약 30% 내지 40%의 반응률 및 35% 내지 40%의 1년 생존율을 달성하였다. 이는 실제로 단독 지지 요법에서 나타나는 10%의 1년 생존율보다 발전한 것이다(문헌[쉐퍼드(Shepherd) 1999]).
현재까지, 재발 후 재발된 환자를 위한 치료적 선택은 최선의 지지 요법 또는 일시적 완화로 제한되었다. 최선의 지지 요법과 도세탁셀(탁소티어(Taxotere))을 비교하는 최근의 시험은 NSCLC 환자가 시스플라틴계 1차 섭생법을 실패한 후 2차 항암화학요법으로부터 이득을 얻을 수 있음을 나타냈다. 0, 1 또는 2의 ECOG 전신상태정도(performance status)를 갖는 모든 연령의 환자는 이전의 플래티늄계 치료에 난치성을 보인 환자들과 같이 도세탁셀을 사용하여 개선된 생존을 보였다. 치료로부터 이득을 얻지 못한 환자는 10%의 체중 손실, 높은 락테이트 탈수소효소 수준, 다-장기 침범, 또는 간 침범을 갖는 환자를 포함한다. 추가로, 도세탁셀 단독 요법의 이득은 2차 셋팅의 정도를 넘지 못했다. 도세탁셀을 3차 또는 그 이상의 치료로서 받는 환자는 생명 연장을 보이지 않았다. 단독-약품 도세탁셀은 NSCLC를 위한 표준 2차 치료법이 되었다. 최근에, NSCLC의 2차 치료법에서의 또다른 무작위 III상 시험에서 페메트렉시드(알림타(Alimta)(등록상표))와 도세탁셀을 비교하였다. 페메트렉시드를 사용하는 치료는 임상적으로 동등한 효능을 야기했지만, 도세탁셀에 비해 상당히 적은 부작용이 있었다.
암 치료를 개별화하는 방법을 개발할 필요성이 존재함이 오랫동안 인지되어 왔다. 표적화된 암 치료의 개발과 함께, 종양 표적의 분자 프로파일(즉, 임상적 이득에 대해 예측할 수 있는 것)을 제공할 수 있는 방법론에 특히 관심이 있다. 암에서의 유전자 발현 프로파일링을 위한 원리의 증명은 현재의 형태학 및 면역조직화학 시험에 근거하여 명확하지 않은 종양 유형의 분자 분류에 의해 확립되었다. 2개의 분리된 질환 단위는 유전자 발현 프로파일링을 사용함으로써 널리 퍼진 큰 B-세포 림프종의 현재의 단일 분류와는 다른 예후로 구별된다.
종양에 활성화된 EGFR 돌연변이를 지니는 NSCLC 환자는 특히 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 엘로티닙 및 제피티닙이 잘 반응하는 것으로 나타났다(파즈-아레스(Paz-Ares) 등 2010). 제피티닙이 선택되지 않은 환자 집단에 임상학적 이득을 주지 않는 것으로 보이는 반면(문헌[태처(Thatcher) 등], 문헌[란센트(Lancet) 2005]), 엘로티닙은 이득을 주는 것으로 보였다(문헌[쉐퍼드(Shepherd) 등, NEJM 2005]; 문헌[카푸죠(Cappuzzo) 등 2010]).
그러므로, 본 발명의 목적은 암 환자에서의 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료의 임상적 이득에 대해 예측적이고 암 환자에서의 제피티닙을 사용하는 치료의 임상적 이득에 대해 비-예측적인 발현 바이오마커를 제공하는 것이다.
도 1: 엘로티닙 하이드로클로라이드, 제피티닙 또는 둘 다에 의해 유의하게 변하는 증가하는 화합물 농도에 따른 단백질 풍부도의 변화를 보여준다. 상기 변화는 p-값으로부터 증가한 기대치와 일반적으로 잘 일치한다(도 2 참조). 그러나, 제피티닙에서만 EPHA1, K0564, KC1E, NUD12, SN1L1이 발견된 반면, 엘로티닙 하이드로클로라이드 대체된 샘플에서만 LIMS1(PINCH) 및 M3K1이 식별되었으며, 따라서 정량화되었다.
도 2: log10 변환 후 엘로티닙 하이드로클로라이드의 조정된 p-값 대 제피티닙의 조정된 p-값이 나타나 있다(선은 5%의 오차 가능성을 나타낸다). 영역 A는 엘로티닙 하이드로클로라이드 및 제피티닙에 유의하게 결합하는 단백질을 나타내고, 영역 B 및 C는 각각 엘로티닙 하이드로클로라이드 및 제피티닙에 유의하게 결합하는 단백질을 나타낸다. 영역 D의 단백질은 둘 다에 대해 유의한 결합을 나타내지 않는다. 본 도면은 두 화합물에서 식별된 단백질만 보여줄 수 있으며, 이러한 이유로 엘로티닙 하이드로클로라이드 또는 제피티닙 대체된 샘플에만 존재하는 상기 명명된 단백질은 여기에 나타나 있지 않다.
도 3: 다양한 NSCLC 세포주에서의 엘로티닙 하이드로클로라이드와 제피티닙의 상호작용 프로파일. EGFR의 상대량은 모든 세포주에서 유사한 반면, 본 도면은 엘로티닙 하이드로클로라이드 결합된 분획에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH의 특정한 풍부함을 보여준다.
도 4: 엘로티닙 및 제피티닙과 ILK DFG-루프 부분과의 잠재적 상호작용을 보여주는 정렬되고 겹쳐진 ILK 및 EGFR 결정 단백질 구조의 ATP 결합 부위. 산소 원자는 붉은색이고, 질소는 파란색이고, 염소는 녹색이고, 불소는 밝은 청록색이다. 엘로티닙/EGFR 복합체(1M17)의 탄소 원자는 연어 색이고, 제피티닙/EGFR 복합체(2ITY)의 탄소 원자는 노란색이고, ILK의 탄소 원자는 흰색이다. 그림은 파이몰(pyMOL)을 사용하여 만들었다. 엘로티닙 및 제피티닙의 아닐린 고리에서 상이한 치환이 존재한다(제피티닙에서는 3 위치가 염소로 치환되었지만 엘로티닙에서는 아세틸렌으로 치환되었고, 엘로티닙에서는 4 위치가 비치환되었지만 제피티닙에서는 불소로 치환되었다). 원자 근접성에서 생성된 차이는 제피티닙에 비해 엘로티닙이 ILK의 ATP 결합 부위에 더 호의적으로 결합하는 것을 암시한다.
도 5: 엘로티닙은 E-카데린을 안정화시킴으로써 H358의 전이를 늦춘다. (A) E-카데린에 대한 웨스턴 블랏. 총 단백질 함량에 대해 정규화되고 2개의 분리된 실험 사이에서 평균화된 (B) E-카데린, (C) ILK 및 (D) PINCH의 정량화된 신호.
도 6: NSCLC 세포주에서의 IPP 발현. (A) EGFR 야생형 NSCLC 상피 세포주 H292, H441, H358, H322, 및 중간엽 세포주 H460, H1299, H226 및 Calu6에 대한 ILK, 알파-파빈, PINCH, E-카데린, 비멘틴 및 GAPDH의 웨스턴 블랏. (B) GAPDH 수준에 대해 정규화되고 IPP 복합체의 발현 수준을 측정하기 위해 평균화된, 정량화된 웨스턴 블랏 신호.
도 7: 임상적 이득을 얻은 환자 대 얻지 못한 환자에서의 E-카데린(CDH1) 및 ILK 발현. 각각의 점은 하나의 샘플에서 측정된 (log2 변환된) 유전자의 신호를 나타낸다. 파란색 및 빨간색 점은 각각 임상적 이득을 얻은 환자 및 얻지 못한 환자의 샘플과 상응한다(돗플롯을 파테크(Partek) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다).
도 2: log10 변환 후 엘로티닙 하이드로클로라이드의 조정된 p-값 대 제피티닙의 조정된 p-값이 나타나 있다(선은 5%의 오차 가능성을 나타낸다). 영역 A는 엘로티닙 하이드로클로라이드 및 제피티닙에 유의하게 결합하는 단백질을 나타내고, 영역 B 및 C는 각각 엘로티닙 하이드로클로라이드 및 제피티닙에 유의하게 결합하는 단백질을 나타낸다. 영역 D의 단백질은 둘 다에 대해 유의한 결합을 나타내지 않는다. 본 도면은 두 화합물에서 식별된 단백질만 보여줄 수 있으며, 이러한 이유로 엘로티닙 하이드로클로라이드 또는 제피티닙 대체된 샘플에만 존재하는 상기 명명된 단백질은 여기에 나타나 있지 않다.
도 3: 다양한 NSCLC 세포주에서의 엘로티닙 하이드로클로라이드와 제피티닙의 상호작용 프로파일. EGFR의 상대량은 모든 세포주에서 유사한 반면, 본 도면은 엘로티닙 하이드로클로라이드 결합된 분획에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH의 특정한 풍부함을 보여준다.
도 4: 엘로티닙 및 제피티닙과 ILK DFG-루프 부분과의 잠재적 상호작용을 보여주는 정렬되고 겹쳐진 ILK 및 EGFR 결정 단백질 구조의 ATP 결합 부위. 산소 원자는 붉은색이고, 질소는 파란색이고, 염소는 녹색이고, 불소는 밝은 청록색이다. 엘로티닙/EGFR 복합체(1M17)의 탄소 원자는 연어 색이고, 제피티닙/EGFR 복합체(2ITY)의 탄소 원자는 노란색이고, ILK의 탄소 원자는 흰색이다. 그림은 파이몰(pyMOL)을 사용하여 만들었다. 엘로티닙 및 제피티닙의 아닐린 고리에서 상이한 치환이 존재한다(제피티닙에서는 3 위치가 염소로 치환되었지만 엘로티닙에서는 아세틸렌으로 치환되었고, 엘로티닙에서는 4 위치가 비치환되었지만 제피티닙에서는 불소로 치환되었다). 원자 근접성에서 생성된 차이는 제피티닙에 비해 엘로티닙이 ILK의 ATP 결합 부위에 더 호의적으로 결합하는 것을 암시한다.
도 5: 엘로티닙은 E-카데린을 안정화시킴으로써 H358의 전이를 늦춘다. (A) E-카데린에 대한 웨스턴 블랏. 총 단백질 함량에 대해 정규화되고 2개의 분리된 실험 사이에서 평균화된 (B) E-카데린, (C) ILK 및 (D) PINCH의 정량화된 신호.
도 6: NSCLC 세포주에서의 IPP 발현. (A) EGFR 야생형 NSCLC 상피 세포주 H292, H441, H358, H322, 및 중간엽 세포주 H460, H1299, H226 및 Calu6에 대한 ILK, 알파-파빈, PINCH, E-카데린, 비멘틴 및 GAPDH의 웨스턴 블랏. (B) GAPDH 수준에 대해 정규화되고 IPP 복합체의 발현 수준을 측정하기 위해 평균화된, 정량화된 웨스턴 블랏 신호.
도 7: 임상적 이득을 얻은 환자 대 얻지 못한 환자에서의 E-카데린(CDH1) 및 ILK 발현. 각각의 점은 하나의 샘플에서 측정된 (log2 변환된) 유전자의 신호를 나타낸다. 파란색 및 빨간색 점은 각각 임상적 이득을 얻은 환자 및 얻지 못한 환자의 샘플과 상응한다(돗플롯을 파테크(Partek) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다).
세포외 기질(ECM)은 조직 및 장기를 형성하기 위한 구조적 뼈대를 제공한다. ECM은 세포 표면의 기질 접착 분자와 결합하여 생존, 증식, 극성 및 분화를 조절하는 다양한 세포내의 신호전달 경로에 영향을 미친다. ECM에 결합하는 접착 분자의 중요한 계열은 인테그린이다. 인테그린은 알파 및 베타-아단위로 이루어지고 큰 세포외 도메인 및 상대적으로 작은 세포질 도메인으로 구성된다. 리간드 결합은 ECM에 대한 세포 접착 부위에서 다중 단백질 복합체의 조립을 이끄는 신호전달의 일련의 과정을 활성화시킨다. 이 사건은 세포에 2가지 중요한 영향을 미친다: 이는 ECM과 액틴 세포골격 사이의 연결을 구축하고, 많은 세포내 신호전달 경로의 흐름을 변경한다. 인테그린 매개 신호전달의 중요한 조절자로 작용하는 3개의 단백질은 ILK(인테그린-연결 키나제), 어댑터 단백질 PINCH(특히 관심있는 Cys-His-풍부 단백질) 및 파브(Parv)(파빈(Parvin))이며, 이중 ILK는 인테그린 매개 신호전달의 주요 조절자이다. 상기 분자는 IPP 복합체라고 일컬어지는 이종삼량체(heterotrimeric) 복합체를 형성한다. ILK의 주된 기능은 인테그린과 세포골격을 연결하는 것이다. ILK는 이의 N-말단 도메인을 통해 PINCH에 결합하고, 이의 C-말단 도메인을 통해 알파-파빈에 결합하여 PINCH-ILK-알파-파빈 3원 복합체(IPP 복합체)를 형성한다. IPP 복합체는 인테그린과 액틴 세포골격 사이의 어댑터 및 몇몇 신호전달 경로를 조절하는 중추로서 작용한다.
야생형 EGFR 함유 인간 비소세포성폐암(NSCLC) 세포주는 EMT 이전에 엘로티닙 하이드로클로라이드에 대해 큰 민감성을 보인다(문헌[톰슨(Thomson) 등, (2005)]). 상피 세포의 중간엽 세포로의 전환(EMT)은 세포 접착의 손실, E-카데린 발현의 억제 및 증가한 세포 이동성으로 특징지어지는 생물학적 세포의 표현형 전환이다. 몇몇 발암 경로(예컨대, 펩티드 성장 인자, 인테그린 등)는 EMT를 유도하는 것으로 여겨진다. EMT는 증식을 겪는 세포의 특징적인 세부 특징이고, 이는 종양의 진행 및 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 시사되어 왔다. 인테그린-연결된 키나제의 증가된 발현은 비소세포성폐암에서 보다 짧은 생존과 관련된다(문헌[타카나미(Takanami) 등, (2005)]).
MERIT 연구는 2차 비소세포성폐암 환자에서 타세바를 위한 비-무작위의 공개-표지 효능 마커 식별 시험이다.
용어 "바이오마커"는 생물학적 상태(즉, 생물학적 과정 또는 치료 상호작용에 대한 약리학적 반응)의 지표로서 사용되는 물질을 의미한다. 바이오마커는 질병의 위험 또는 진행, 또는 주어진 치료에 대한 질병의 민감성과 관련된 단백질의 발현 또는 상태의 변화를 나타낸다.
용어 "마커 유전자"는 DNA 조각이 성공적으로 숙주 유기체에 삽입되었는지의 여부를 측정하기 위해 사용되는 유전자를 의미한다.
유전자의 발현은 유전자의 정보가 기능성 유전자 산물, 예컨대 단백질의 합성에 사용되는 과정이다. 용어 "발현 수준"은 특정 유전자가 세포, 조직 또는 유기체 내에서 발현되는 수준을 의미한다. 단백질과 관련된 문맥에서 용어 "발현 수준"은 특정 시간에 세포에 존재하는 특정 단백질의 양을 나타낸다.
"화학적 프로테오믹스(chemical proteomics)"는 전체 프로테옴으로부터 상호작용하는 단백질 복합체를 포획하고 식별하기 위한 미끼로서 고정된 작은 분자를 사용하는 질량-분석법을 기준으로 하는 친화성 크로마토그래피 접근법이다. 이는 예컨대 이들의 작용 방식을 연구하기 위해 키나제 억제제에 적용되거나, 표적 식별을 위해 자연 산물에 적용될 수 있다.
용어 "활성화 수준"은 특정 시간에 세포내에서 활성화되는 특정 단백질의 가능성을 나타낸다. 한 가지 예는 그들의 기질을 변형할 수 있도록 특정 부위에서 인산화되는 키나제이다.
용어 "치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 IPP 복합체의 발현 수준의 대표값"은 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서 마커 유전자의 평균 발현 수준의 측정치를 나타낸다. 임상적 이득은 12주 이상 동안 객관적 반응 또는 질병 안정화를 갖는 것으로 정의된다.
특정 실시양태에서, 마커 유전자의 발현 수준은 미세 배열 기술, 또는 정량적 RT-PCR과 같이 RNA 발현 수준을 평가하는 다른 기술, 또는 각각의 단백질의 발현 수준을 보는 임의의 방법(예컨대, 면역조직화학법(IHC))에 의해 측정된다. 유전자 칩의 구성 및 사용이 당해 분야에 널리 공지되어 있다(미국특허 제 5,202,231 호, 제 5,445,934 호, 제 5,525,464 호, 제 5,695,940 호, 제 5,744,305 호, 제 5,795,716 호 및 제 15,800,992 호 참조, 또한 문헌[Johnston, M. Curr. Biol. 8:R171-174 (1998)] 및 문헌[Iyer VR et al., Science 283:83-87 (1999)] 참조). 물론, 유전자의 발현 수준은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다른 방법, 예컨대, 노던 블랏, RT-PCR, 리얼 타임 정량 PCR, 프라이머 신장, RNase 보호, RNA 발현 프로파일링에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 마커 유전자는 바이오마커 셋트에 대한 다른 바이오마커, 특히 EGFR 바이오마커와 결합될 수 있다. 바이오마커 셋트는 암 환자에서의 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료의 효과에 대해 예측하기 위한 예측적 바이오마커의 임의의 조합으로부터 만들어질 수 있다. 본원에 기술된 바이오마커 및 바이오마커 셋트는 예컨대, 암 환자가 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료 개입에 대해 어떻게 반응할 것인가를 예측하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유전자"는 유전자 변이체를 포함한다. 용어 "변이체"는 진뱅크(GenBank) 등록번호에 주어진 핵산 서열과 실질적으로 유사한 핵산 서열과 관련있다. 용어 "실질적으로 유사한"은 당해 분야의 숙련자에 의해 잘 이해된다. 특히, 유전자 변이체는 인간 집단에서 가장 일반적인 대립 유전자의 핵산 서열에 비해 뉴클레오타이드 교환을 보이는 대립 유전자일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실질적으로 유사한 핵산 서열은 가장 일반적인 대립 유전자와 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 유사성을 갖는다. 용어 "변이체"는 또한 스플라이스 변이체와 관련된 것을 의미한다.
본 발명에 기술된 유전자의 유전자 발현의 검출 및 정량을 위한 기술은 노던 블랏, RT-PCR, 리얼 타임 정량 PCR, 프라이머 신장, RNase 보호, RNA 발현 프로파일링 및 관련 기술을 비제한적으로 포함한다. 이들 기술은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다(예컨대, 문헌[Sambrook J et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, 2000)] 참조).
본 발명에 기술된 각각의 유전자의 단백질 발현의 검출을 위한 기술은 면역조직화학법(IHC)을 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 바이오마커는 암 환자, 특히 난치성 NSCLC 환자를 위한 개별화된 치료법이다. 상기 개별화된 치료법은 치료하는 의료진이 암, 특히 NCSLC 치료법을 위해 존재하는 약물 중에서 가장 적당한 약품을 선택하는 것을 가능하게 해 줄 것이다. 미래의 환자 각각을 위한 개별화된 치료법의 이점은 다음과 같다: 반응 속도/이득을 보는 환자의 수가 증가할 것이고, 비효과적인 치료에 의한 부작용이 감소할 것이다.
본원에 사용된 전문용어는 특정 실시양태를 기술하기 위한 목적이며, 제한하기 위한 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다. 또한, 임의의 방법, 장치 및 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가물인 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있음에도 불구하고, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이하 기술된다.
놀랍게도, 본 발명은 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응이 환자의 종양 샘플에서 함께, 각각, 또는 각각 개별적으로 조합된 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질의 활성화 수준을 측정함으로써 예측될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 임상 결과에서의 상이함은 화학적 프로테오믹스에 의해 측정된 엘로니팁 및 제피티닙의 단백질 상호작용 프로파일에서의 상이함에 의한 것일 수 있다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 PINCH 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 ILK 및 PINCH 유전자 모두의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 및 PINCH 유전자 모두의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 PINCH 유전자 모두의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 알파-파빈 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 ILK 및 알파-파빈 유전자 모두의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 및 알파-파빈 유전자 모두의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 알파-파빈 유전자 모두의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 및 PINCH 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 ILK 유전자의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 유전자의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 유전자의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 PINCH 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 PINCH 유전자의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 PINCH 유전자의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 PINCH 유전자의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 알파-파빈 유전자의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 알파-파빈 유전자의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 유전자의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 발현 수준이 미세 배열 기술에 의해 측정되는, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두 또는 각각의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두 또는 각각의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두 또는 각각의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 ILK 단백질의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 단백질의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 단백질의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 PINCH 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 PINCH 단백질의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 PINCH 단백질의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 PINCH 단백질의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 PINCH 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 ILK 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 PINCH 단백질 모두의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 및 PINCH 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 알파-파빈 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 ILK 및 알파-파빈 단백질 모두의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 및 알파-파빈 단백질 모두의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 및 알파-파빈 단백질 모두의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및 알파-파빈 단백질의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 알파-파빈 단백질의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 알파-파빈 단백질의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 환자의 종양 샘플에서의 ILK 단백질의 인산화 수준을 측정하는 단계; 및 ILK의 인산화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK의 인산화 수준의 대표값과 비교하는 단계를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 단백질의 상이한 인산화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 (i) 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; (ii) ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 유전자의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계로서, (iii) 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 보다 낮은 발현 수준이 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 단계; 및 (iv) 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료를 상기 환자를 위한 암 치료로서 선택하는 단계를 포함하는, 인간 환자를 위한 암 치료를 선택하는 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 효과량의 엘로티닙 하이드로클로라이드를 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 발현 수준이 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 유전자의 발현 수준보다 낮은 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 (i) 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; (ii) ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 단백질의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계로서, (iii) 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 보다 낮은 활성화 수준이 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 단계; 및 (iv) 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료를 상기 환자를 위한 암 치료로서 선택하는 단계를 포함하는, 인간 환자를 위한 암 치료를 선택하는 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 효과량의 엘로티닙 하이드로클로라이드를 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준이 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 단백질의 활성화 수준보다 낮은 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 모두에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK 및 PINCH 모두에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 알파-파빈 및 PINCH 모두에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK 및 알파-파빈 모두에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 알파-파빈에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 PINCH에 관한, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 암이 비소세포성폐암(NSCLC)인, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 암 환자가 제피티닙을 사용하는 치료에 대해 반응하지 않는, 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위한, ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 유전자의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위한, ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위한, 알파-파빈 및 PINCH 유전자의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위한, ILK 및 PINCH 유전자의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위한, ILK 및 알파-파빈 유전자의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 (i) 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; (ii) ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준을 치료로부터 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계; 및 (iii) 엘로티닙 하이드로클로라이드를 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 보다 낮은 발현 수준을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK 단백질의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 알파-파빈 단백질의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 PINCH 단백질의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK 및 알파-파빈 단백질의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK 및 PINCH 단백질의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 알파-파빈 및 PINCH 단백질의 활성화 수준에 관한, 암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK에 관한, 본원에 기술된 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 알파-파빈에 관한, 본원에 기술된 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 PINCH에 관한, 본원에 기술된 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 암이 NSCLC인, 본원에 기술된 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 암 환자가 제피티닙을 사용하는 치료에 대해 반응을 보이지 않는, 본원에 기술된 용도에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 (i) ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 유전자의 발현 수준을 특이적으로 검출할 수 있는 화합물; 및 (ii) 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 암의 치료로부터 고통받는 환자의 반응을 예측하기 위해 키트를 사용하기 위한 설명서를 포함하는, ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 유전자의 수준을 검출하기 위한 키트로서, 기준 샘플과 비교되는, ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 유전자의 감소된 발현 수준이 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자를 나타내는 키트에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 ILK에 관한, 본원에 기술된 키트에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 알파-파빈에 관한, 본원에 기술된 키트에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 PINCH에 관한, 본원에 기술된 키트에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 암이 NSCLC인, 본원에 기술된 키트에 관한 것이다.
특정 목적에서, 본 발명은 암 환자가 제피티닙을 사용하는 치료에 대해 반응하지 않는, 본원에 기술된 키트에 관한 것이다.
또 다른 목적에서, 본 발명은 본 발명의 시험관내 방법에 의해 식별되는 암 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 상기 치료 방법은 엘로티닙 하이드로클로라이드를, 동봉된 서열번호 1, 2 및 3의 유전자의 예측적인 발현 및/또는 활성화 패턴을 기준으로 치료를 위해 선택된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 특정 암은 NSCLC이다.
서열번호
서열번호 1은 인간 ILK의 뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
서열번호 2는 인간 알파-파빈의 뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
서열번호 3은 인간 PINCH의 뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예에서 추가로 기술될 것이고, 이는 단지 설명으로서 의도된 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
세포 배양
H292 세포를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신/글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지(깁코(Gibco)-31870)에서 유지시켰다. 1×108의 H292 세포의 펠렛을 2.5ml 완충액(150mM NaCl(나트륨 클로라이드), 1mM CaCl2(칼슘 클로라이드), MgCl2(마그네슘 다이클로라이드), 1% NP40(노닐 페녹시폴리에톡실에탄올), 단백질 가수분해효소 억제제 부재 완전한 EDTA(에틸렌다이아민-테트라아세테이트), 1mM 오르토바나데이트 및 50mM 헤페스(Hepes))에서 용해시켰다. 얼음에서 10분 동안 항온처리한 후, 용해물을 4℃에서 12,000xg로 15분 동안 원심분리하여 투명하게 하였다.
화합물 합성 및 고정
엘로티닙 하이드로클로라이드 및 제피티닙을 에폭시-활성화된 세퍼로즈(sepharose) 6B 비드(쥐이 헬스케어(GE Healthcare))에 공유결합으로 연결되도록 화학적으로 변형시켰다. 유도체를 10mM 나트륨 하이드록사이드(NaOH)의 존재하에 50% 다이메틸포름아마이드(DMF)/0.1M 나트륨 카보네이트(Na2CO3) pH 11에서 암조건의 실온에서 밤새도록 에폭시-활성화된 세퍼로즈 6B에 커플링시켰다. 50% 다이메틸포름아마이드(DMF)/0.1M 나트륨 카보네이트(Na2CO3)로 3회 세척한 후, 남아있는 반응성 기를 1M 에탄올아민으로 차단시켰다. 이어서, 제조사의 지시에 따라 세척 단계를 수행하였다. 결합 효율을 최대 흡수 파장 247 및 330nm에서 커플링되기 전과 후의 화합물 용액의 광학 밀도를 비교함으로써 추산하였다.
경쟁 실험 및 친화성 크로마토그래피
각각의 단백질 500㎍을 엘로티닙 하이드로클로라이드 또는 제피티닙의 증가되는 농도(최종 농도 0, 0.0856, 0.2862, 0.957, 3.2, 10.7, 35.78, 119.6 및 400μM)로 4℃에서 1시간 동안 회전하에 예비 항온처리하였다. 이후, 샘플을 고정된 엘로티닙 하이드로클로라이드 또는 제피티닙으로 4℃에서 3시간 동안 회전으로 평형된 에폭시-활성화된 세퍼로즈 비드와 혼합하였다. 이후, 비드를 용해 완충액으로 3회 세척한 후, 100μL SDS 로딩 완충액으로 재현탁시킨 후 85℃에서 5분 동안 끓이고 12,000xg에서 5분 동안 원심분리하였다.
SDS-PAGE
용리 샘플을 4 내지 20%의 트리스 글라이신 SDS-PAGE(인비트로젠(Invitrogen), EC6025BOX)에서 분리시켰다. 젤을 1시간 동안 40% 에탄올, 10% 아세트산에서 고정시키고 쿠마시 블루(Coomassie blue)(인비트로젠 LC6025)를 사용하여 밤새 염색하였다.
질량 분석
젤 내부 절단(in-gel digestion)을 위하여, 쉐브첸코(Shevchenko, 1996) 등의 개작된 프로토콜을 사용하였다. 간단하게, 각각의 레인의 젤을 9조각으로 잘라 96웰 프록세온(Proxeon) 플레이트에 로딩하였다. 이후, 젤 조각을 밀리큐(milliQ) 물 및 아세토나이트릴로 세척하고, 다이티오트레이티올에서 환원시키고 요오도아세트아마이드로 알킬화시켰다. 세척한 후, 조각을 50ng 트립신(프로메가(Promega), V5111)으로 항온처리하여 밤새 절단하였다. 절단물의 상청액을 모으고, 젤 조각의 펩티드를 25mM 암모늄 바이카보네이트의 1 변화 및 5% 포름산의 2 변화를 사용하여 추출하였다. 모든 상청액을 모아 건조시키고 2% 아세토나이트릴, 5% 포름산으로 재현탁시킨 다음, 전자분사 이온 트랩 질량 분석기(벨로스 LTQ-올비트랩(Velos LTQ-Orbitrap), 써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에 커플링된 나노플로우 액체 크로마토크래피(프록세온(Proxeon) EASY-nLC)를 사용하는 LC-MS/MS로 분석하였다. 펩티드를 아쿠아(AQUA) 100μm 트랩 컬럼에 커플링된 레프로실-PUR C18-아쿠아(ReproSil-PUR C18-AQUA) 3μm 컬럼에서 60분 아세토나이트릴 구배에 걸쳐 분리시켰다.
서열 식별
원 데이터 파일을 시퀘스트(SEQUEST) 검색 알고리즘 27(SEQUEST 버전 27.0, 개정 12, 써모 일렉트론(Thermo Electron))을 사용하여 가공하였다. 검색을 모 이온에 대한 +/-10ppm 및 단편 이온에 대한 +/-1.0Da의 질량 오차로 스위스프롯 인간 데이터베이스(SwissProt Human database)(버전 48, 219024 엔트리)와 비교하여 수행하였다. 메티오닌(환원된/산화된; +15.9949Da)을 차별 수식으로 간주하는 반면, 시스테인을 완전히 카밤아이도메틸화된 것(+58.0133Da)으로 간주하였다. 1개 이하의 절단 미스(miscleavege)를 갖는 완전히 트립신 처리된 펩티드만을 데이터 분석에서 고려하였다. 이들의 엑스코어(XCorr) 스코어가 단독으로, 2중으로, 또는 3중으로 하전된 이온 각각에 대해 2.0, 2.5 또는 3.0을 넘는 경우 및 상응하는 dCn 스코어가 0.1을 초과하는 경우에만 펩티드를 분명하게 식별된 것으로 간주하였다. 본 보고서에서, 2개 이상의 상이한 펩티드가 식별되는 단백질만을 정량 목적을 위해 추가로 처리하였다.
진데이터
리파이너MS
5.2.6(
Genedata
RefinerMS
5.2.6)을 사용한 질량 분석 데이터
각각의 화합물과 각각의 밴드의 경우를, 독립적으로, 각각의 써모 원 파일을 진데이터 리파이너MS 5.2.6에 의해 로딩하였다. 중심(centroid) 데이터는 메모리 사용을 감소시키기 위해 폐기하였다. 오직 1개의 스펙트럼에서 나타나는 신호만 제거하였다: 샘플의 모든 데이터 표현(크로마토그램)을 공통의 2D m/z-RT 그리드에 나타냈다. 적절한 피크 발견 파라미터에 의존하는 크로마토그램 얼라인먼트를 하기 전에, 피크 발견 파라미터를 시각적으로 조사하였다. 크로마토크램 얼라인먼트는 발견된 공통의 피크 및 트리비얼 트리(Trivial Tree) 알고리즘을 기준으로 하여 크로마토그램 사이에서 체류 시간 이동을 교정한다. 이 작동의 성공을 시각적으로 조사하였다. RT 레인지 리스트릭션(RT Range Restriction)은 크로마토그래피의 23 내지 52분의 정보가 많은 지역 밖의 신호와 데이터를 폐기한다. 크로마토그램 어베레이지 활성은 모든 입력 크로마토그램의 가상의 평균 크로마토그램을 계산한다. 노이즈의 수준은 "강도 역치(Intensity Threshold)" 작업흐름 단계에 의해 1000au 역치 아래의 각각의 신호를 제거하며 감소한다. RT 및 m/z 방향에서의 피크 및 이들의 경계를 발견하고 피크-서라운딩 정사각형으로 시각화하였다. 정사각형을 각각의 크로마토그램에 비추고 엑스트랙티드 이온 카운츠(eXtracted Ion Counts, XIC)를 이 경계 내에서 측정하였다. 피크 당 1개의 행 및 크로마토크램 당 1개의 열을 갖는 생성된 스프레드시트를 다음 작업흐름 단계에서 파일로 저장하였다. 이 신호 경계내에서 발견된 MS/MS 스캔의 스캔아이디(ScanID)를 같은 방식으로 저장하였다. 작업흐름 단계, 이들의 명령 파라미터 및 단계로부터의 진단 정보(예컨대, 샘플 당 국지적 크로마토그래피 이동의 정도, 발견된 신호의 개수)를 요약한 보고서를 작성하였다.
추가 처리
각각의 화합물과 각각의 밴드의 경우, 독립적으로, 각각의 샘플을 퀀틸(Quantile) 방법(문헌[스미스(Smyth) 2003])을 사용하여 정규화하였다. 리파이너MS에서 발견된 피크를 각각의 측정에서의 이들의 스캔아이디를 통한 서열 정보를 사용하여 할당하였다. 식별되지 않은 피크 또는 보다 불분명하게 식별된 피크를 제거하였다. 양적인 정보를 log2-변환시켰다. 처리 조절을 위하여, 양적인 데이터를 프린시팔 콤포넌트 애널리시스(Principal Component Analysis)로 처리하였다: 처음 4개의 주성분의 스코어는 화합물 농도 및 처리 파라미터, 예컨대 젤 레인 수, LC-MS 회분 ID 또는 LC-MS 실행 수와 관련된다. 마할라노비스 거리(Mahalanobis Distance) 가외치(outlier)를 처음 2개의 주성분의 스코어를 기준으로 추산하였다; 95% 신뢰 구간 바깥의 샘플을 가외치로 간주하고 추가의 분석에서 제거하였다.
단백질
대리체에
대한
펩티드 강도의 조합
펩티드를 이들의 잠재적 단백질 전구체에 할당하였다. 각각의 발견된 단백질 전구체의 조합을 전형적으로 단 1개의 단백질 구성원, 또는 단백질 및 스플라이싱된 변형체를 갖는 별개의 단백질 정량 군에 주었다. 이리재리(Irizarry) 등(2003)에 따라, 각 단백질 정량 군의 상대적 풍부도를 선형 가법 모형에 맞추어 정규화 및 log-변형된 엑스트랙티드 이온 카운츠(XIC)로부터 얻었다:
XICijn = μin + αjn + εijn
이때, αj는 펩티드 효과이고, μi는 단백질 정량 군의 로그 크기 상대적 풍부도이고, εij는 평균 0인 독립적인 동일하게 분포된 오류 구간을 나타낸다. 문헌[이리재리 등 (2003)] 및 문헌[홀더(Holder) 등 (2001)]에 기술된 바와 같이, 확실하게 모델 파라미터를 추산하기 위해 중위수 다듬기(median polish)를 사용하였다.
유의한 복용량 반응 검출
화합물의 농도 수로부터 히로츠 대조 행렬(Hirotsu contrast matrix)을 얻고(문헌[브렛츠(Bretz) 등 (2001)] 참조), 처음과 마지막 대조를 제거하였다. 각각의 대조 및 단백질 정량 군을 위해 적당한 t-통계(t-statistics) TSC를 얻었다(문헌[심스(Smyth) 등(2004)] 참고). 각각의 단백질 정량 군을 위해, TMC = max(TSC)를 얻었다(문헌[브렛츠 등 (2001)] 참고). P-값을 문헌[웨스트폴 및 영(Westfall and Young), (1993)]으로부터 유래한 문헌[게(Ge) 등 (2003)]을 기준으로 하여 1000개의 순열과 함께 스텝-다운 maxT 조정된 p-값을 위한 알고리즘을 기준으로 하여 얻었다. |T|가 아닌 T를 선택함으로써 통계의 일면성에 대해 변경하였다.
시각화 및 임의의 계산은 R 2.10.1("R" 인용)을 사용하여 수행하였다.
다른
NSCLC
세포주에서의 결합 프로파일 확인
H292, H441, H460 및 H1299 세포를 10% 소 태아 혈청 및 2mmol/L L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 유지시켰다. 화합물 합성, 고정 및 친화성 크로마토그래피를 상기 기술된 바와 같이 수행하였다. 써모 피니그안(Thermo Finnigan) LCQ 데카(Deca) XP에 연결된 LC 시스템(LC-패킹)에서 질량 분석법 분석을 수행하였다. 요약하자면, 펩티드 추출물(1% 포름산과 함께 5% 아세토나이트릴, 0.5% 아세트산, 0.012% HFBA(헵타플루오로부틸산)에서의)을 20μL/분의 속도로 트랩 컬럼(펩맵(PepMap: 상표) C18, 5㎛(LC-패킹스), 5mm×300㎛ I.D.)에 주입하였다. 이어서, 펩티드를 분석 컬럼(매직(Magic) C18(상표) 5㎛(스펙트로넥스(Spectronex), 10cm × 75㎛ I.D.) 상의 용매 A(5% 아세토나이트릴, 0.5% 아세트산, 0.012% HFBA)에 옮겼다. 8분 후에 5 내지 15% 용매 B(80%(부피/부피) 아세토나이트릴중 0.5% 아세트산, 0.012% HFBA), 65분 후에 15 내지 38%의 용매 B, 25분 후에 38 내지 80%의 용매 B의 3 단계 선형 구배를 이용하여 용리를 수행하였다. 컬럼 용출액을 질량 분석기의 ESI 소스에 직접 도입하였다. 질량 분석기를 양이온 모드에서 작동시키고, 데이터-의존 모드에서 단편화를 위해 모 이온을 선택하였다. 원 MS/MS 데이터를 시퀘스트(버전 27)를 사용하여 인간 스위스프롯 데이터베이스와 비교하여 검색하였다. 허용된 1개의 절단 미스 및 1.5Da의 펩티드 질량 오차가 파라미터에 포함되엇다.
TGF베타3 처리시 상피 세포에서 중간엽 세포 상태로 변화(문헌[톰슨 2008])하는 것으로서 이전에 기술되었던 모델 NSCLC 세포주인 H358을 사용하였다. TFG베타3 처리의 13일 후에 E-카데린이 감소하는 결과를 보였고, 이는 세포가 실제로 전이되는 것을 나타낸다(도 5A). TGF베타3 및 제피티닙으로 처리한 세포와 달리, TGF베타3 및 엘로티닙으로 처리한 H358 세포에서의 E-카데린의 수준은 변하지 않았다. 웨스턴 블랏 신호의 정량은 비처리 세포와 13일 동안 TGF베타3으로 처리한 세포 사이에서 E-카데린의 수준이 1/3 초과로 감소하는 것을 나타냈다(도 6B). 엘로티닙으로 처리하는 것은 이 감소를 막아주는 반면, 제피티닙은 E-카데린 수준의 TGF베타3-매개된 감소의 억제에 실패했다(도 5B). ILK 및 PINCH 발현에 대한 효과는 TGF베타3 처리 후 두 단백질의 수준이 증가함을 나타낸다(도 5C 및 D). ILK 및 PINCH의 발현 수준은 엘로티닙으로 처리했을 때 변하지 않았고, 이는 제피티닙으로 처리했을 때 확연하지 않은 효과이다. 따라서, 이 EMT 모델은 E-카데린의 손실을 억제함으로써 엘로티닙이 EMT의 정도를 감소시켜준다는 것을 증명하고, ILK 및 PINCH의 TGF베타3-매개된 증가를 막아준다는 것을 암시한다.
복합체 ILK, 알파-파빈 및 PINCH의 3개 성분이, EMT 상태와 연관된 전체 복합체의 발현 가능성이 아니라 개별적으로 연구되었다. 8개의 EGFR 야생형 NSCLC 세포주를 상피 세포 마커로서 E-카데린의 발현 및 중간엽 세포 마커로서 비멘틴에 의해 평가하여 상기 상태에 의존하여 선택하였다(문헌[톰슨 2005]; 문헌[톰슨 2008]). H358에서의 알파-파빈을 제외하고, 8개의 세포주에서 다양한 강도로 모든 IPP 단백질을 검출하였다(도 6A). 정량화 및 정규화 후에, IPP 복합체 강도의 전체의 합은 상피 세포에 비해 중간엽 세포에서 1.8배 더 높았다. PINCH1이 가장 높게 발현된 단백질이었으며(상피 세포 및 중간엽 세포 각각에서 총 IPP 발현의 55% 및 58%), ILK(25% 및 22%), 알파-파빈(19% 및 20%)이 뒤를 따랐다(도 6B).
E-카데린 및 ILK 발현
IPP 및 EMT와 관련된 보다 전반적인 유전자 사이의 잠재적 관계를 평가하였다. 특히, 이들의 발현 사이의 차이를 엘로티닙으로부터 임상적 이득을 얻은 환자 및 얻지 못한 환자에서 프로파일링하였다. 통틀어서, 21개의 예비-선택된 유전자 중 16개만을 검출된 탐침 셋트를 사용하여 식별하였으며, 통계학적으로 분석하였다. 31개의 탐침 셋트(16개의 특이 유전자에 상응함)중에서, 2개가 임상적 이득을 얻은 환자 및 얻지 않은 환자로부터의 종양 샘플에서 통계학적으로 유의하게 차별 발현을 하였다. 2개의 상응하는 유전자는 임상적 이득을 얻은 환자에서 각각 하향 조절(0.93배, p=0.011)되고 상향 조절(1.38배, p=0.033)된 ILK 및 CDH1(E-카데린)이었다.
EGFR
과
ILK
결정 단백질 구조의 정렬
EGFR-결합된 엘로티닙 또는 제피티닙의 공개적으로 이용가능한 결정 구조 pdb 파일 및 아데노신 트라이포스페이트(ATP)와 복합된 ILK의 결정 구조를 결정학적 데이터베이스 PDB(문헌[베르만(Berman) 2000])(pdb 코드 1M17, 2ITY, 3KMW; 문헌[스타모스(Stamos) 2002]; 문헌[윤(Yun) 2007]; 문헌[푸쿠다(Fukuda) 2009])로부터 다운로드하였다. 3개의 키나제 구조를 ATP 결합 부위를 형성하는 잔기의 부분 집합의 Cα 원자로부터 좌표를 이용하여 구조적으로 정렬하였다(EGFR 넘버링을 기준으로 하는 잔기 번호 691 내지 693, 701 내지 703, 719 내지 72(19)1, 751, 766 내지 772, 820 내지 823, 831 내지 832). 파이몰 시각화 패키지를 사용하여 정렬 및 거리 측정을 하였다.
H358 NSCLC 세포주에서의 EMT 전이 시험
H358 세포주를 재조합 10ng/ml TGF베타3(미국 뉴욕주 뉴욕 소재 페프로테크(Peprotech)) 및 엘로티닙 또는 제피티닙 5μM로 3, 6, 10 및 13일 동안 처리하였다. 3일 마다 세포 배양 배지를 교체하였다. 세포 용해를 1% NP-40 및 단백질 가수분해효소 억제제를 함유한 PBS에서 수행하였다. 4℃에서 15분 동안 12,000g로 원심분리하여 투명하게 한 후, SDS-PAGE로 단백질을 분리시키고 웨스턴 블랏 분석을 위해 가공하였다. 콤팩트 디지털 카메라(발광 이미지 분석기(Luminescent Image Analyzer): 일본 도쿄 소재 후지필름(Fujifilm))를 사용하여 이미지를 찍고 이미지퀀트(ImageQuant) TL(미국 위스콘신주 워키쇼 소재 쥐이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용하여 정량화하였다.
MERIT 데이터의 분석
유전자 발현 프로파일을 엘로티닙(150mg/일)을 사용하여 치료한 IIIb/IV기의 NSCLC를 갖는 102명의 환자의 종양 생검 샘플에서 측정하였다. 종양 생검을 어피메트릭스 진칩 휴먼 게놈 U133A 2.0 어레이(Affymetrix GeneChip Human Genome U133A 2.0 Array)(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재 어피메트릭스(Affymetrix))에 의한 유전자 발현 프로파일링을 사용하여 분석하였다. 본원에 기술된 모든 유전자 발현 결과(폴드 변화 및 p-값)는 이미 보고된 통계학적 분석으로부터 유래한다(문헌[탄(Tan) 2010]). 본 발명자들은 특히 엘로티닙으로부터 임상적 이득을 얻은 환자 및 얻지 않은 환자의 유전자 발현 프로파일 사이의 차이를 자세히 관찰하였다. EMT의 전사 조절 또는 IPP 복합체에 잠재적으로 관련된 하기 21개 단백질을 상응하는 유전자 및 미세 배열 탐침 셋트에 대해 맵핑하였다: 트위스트, 스네일[Sma1], 젭[TCF8], Lef-1, E12/E47 기초 루프 헬릭스[bHLH], 슬러그[Sma2], E-카데린[CDH1], N-카데린[CDH2], Myc, 비멘틴, 카테닌 베타, 카테닌 델타, 피브로넥틴, 에피모르핀, 인테그린-연결된 키나제[ILK], 파빈 알파, 파빈 베타, PINCH 1, PINCH 2, 전이-관련된 단백질 3[MTA3], Y 상자 결합 단백질 1[YB-1].
참고문헌
문헌[Shevchenko, A.; Wilm, M.; Vorm, O.; Mann, M. Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamide gels. Anal Chem 1996; 68, 850-58].
문헌[Smyth, G. K., and Speed, T. P. (2003). Normalization of cDNA microarray data. Methods 31, p265-273].
문헌[Smyth, G. K., Michaud, J., and Scott, H. (2005). The use of within-array replicate spots for assessing differential expression in microarray experiments. Bioinformatics 21(9), 2067-2075].
문헌[Irizarry RA, Hobbs B, Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ, Scherf U, Speed TP. (2003) Exploration, normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probe level data. Biostatistics Apr;4(2):249-64].
문헌[Holder, D, Raubertas, RF, Pikounis, VB, Svetnik, V and Soper, K (2001). Statistical analysis of high density oligonucleotide arrays: a SAFER approach. Proceedings of the ASA Annual Meeting 2001. Atlanta, GA].
문헌[Bretz F, Hothorn LA. (2001) Testing dose-response relationships with a priori unknown, possibly nonmonotone shapes. J Biopharm Stat. 11(3):193-207].
문헌[Smyth GK. (2004) Linear models and empirical bayes methods for assessing differential expression in microarray experiments. Stat Appl Genet Mol Biol.; 3:Article3. Epub 2004 Feb 12].
문헌[Bretz F, Hothorn LA. (2002) Detecting dose-response using contrasts: asymptotic power and sample size determination for binomial data. Stat Med. 2002 21(22):3325-35].
문헌[P. H. Westfall and S. S. Young (1993). Resampling-based multiple testing: Examples and methods for p-value adjustment. John Wiley & Sons, Algorithm 4.1, p116-117].
문헌[R Development Core Team (2009). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org].
문헌[Ge,Y. et al. (2003) Resampling-based multiple testing for microarray data analysis, Test, 12(1), 1-77].
문헌[Thomson et al.; 2005; Cancer Res.; 65; 9455-9462].
문헌[Takanami, I.; 2005; BMC Cancer; 5; 1-7].
문헌[Berman, H. M., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T. N., Weissig, H., Shindyalov, I. N., and Bourne, P. E. (2000) The Protein Data Bank. pp. 235-242].
문헌[Stamos, J., Sliwkowski, M. X., and Eigenbrot, C. (2002) Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4-anilinoquinazoline inhibitor. J Biol Chem 277, 46265-46272].
문헌[Yun, C. H., Boggon, T. J., Li, Y., Woo, M. S., Greulich, H., Meyerson, M., and Eck, M. J. (2007) Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. Cancer Cell 11, 217-227].
문헌[Fukuda, K., Gupta, S., Chen, K., Wu, C., and Qin, J. (2009) The pseudoactive site of ILK is essential for its binding to alpha-Parvin and localization to focal adhesions. Mol Cell 36, 819-830].
문헌[Tan, E. H., Ramlau, R., Pluzanska, A., Kuo, H. P., Reck, M., Milanowski, J., Au, J. S., Felip, E., Yang, P. C., Damyanov, D., Orlov, S., Akimov, M., Delmar, P., Essioux, L., Hillenbach, C., Klughammer, B., McLoughlin, P., and Baselga, J. (2010) A multicentre phase II gene expression profiling study of putative relationships between tumour biomarkers and clinical response with erlotinib in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 21, 217-222].
문헌[Yauch, R. L., Januario, T., Eberhard, D. A., Cavet, G., Zhu, W., Fu, L., Pham, T. Q., Soriano, R., Stinson, J., Seshagiri, S., Modrusan, Z., Lin, C. Y., O'Neill, V., and Amler, L. C. (2005) Epithelial versus mesenchymal phenotype determines in vitro sensitivity and predicts clinical activity of erlotinib in lung cancer patients. Clin Cancer Res 11, 8686-8698].
문헌[Cabodi, S., Del Pilar Camacho-Leal, M., Di Stefano, P., and Defilippi, P. (2010) Integrin signalling adaptors: not only figurants in the cancer story. Nat Rev Cancer 10, 858-870].
문헌[Thomson, S., Buck, E., Petti, F., Griffin, G., Brown, E., Ramnarine, N., Iwata, K. K., Gibson, N., and Haley, J. D. (2005) Epithelial to mesenchymal transition is a determinant of sensitivity of non-small-cell lung carcinoma cell lines and xenografts to epidermal growth factor receptor inhibition. Cancer Res 65, 9455-9462].
문헌[Thomson, S., Petti, F., Sujka-Kwok, I., Epstein, D., and Haley, J. D. (2008) Kinase switching in mesenchymal-like non-small cell lung cancer lines contributes to EGFR inhibitor resistance through pathway redundancy. Clin Exp Metastasis 25, 843-854].
문헌[Singh, A., and Settleman, J. (2010) EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer. Oncogene 29, 4741-4751].
문헌[Oloumi, A., McPhee, T., and Dedhar, S. (2004) Regulation of E-cadherin expression and beta-catenin/Tcf transcriptional activity by the integrin-linked kinase. Biochim Biophys Acta 1691, 1-15].
SEQUENCE LISTING
<110> F. Hoffmann-La Roche AG
<120> IPP complex as marker for erlotinib treatment
<130> 27042
<140> PCT/EP2011/067757
<141> 2011-10-12
<150> EP 10187683.7
<151> 2010-10-15
<150> EP 11173835.7
<151> 2011-07-13
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1731
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ggatcctgca gcccgagtcc cgtcctcagg cttccccaat ccaggggact cggcgccggg 60
acgctgctat ggacgacatt ttcactcagt gccgggaggg caacgcagtc gccgttcgcc 120
tgtggctgga caacacggag aacgacctca accaggggga cgatcatggc ttctccccct 180
tgcactgggc ctgccgagag ggccgctctg ctgtggttga gatgttgatc atgcgggggg 240
cacggatcaa tgtaatgaac cgtggggatg acacccccct gcatctggca gccagtcatg 300
gacaccgtga tattgtacag aagctattgc agtacaaggc agacatcaat gcagtgaatg 360
aacatgggaa tgtgcccctg cactatgcct gtttttgggg ccaagatcaa gtggcagagg 420
acctggtggc aaatggggcc cttgtcagca tctgtaacaa gtatggagag atgcctgtgg 480
acaaagccaa ggcacccctg agagagcttc tccgagagcg ggcagagaag atgggccaga 540
atctcaaccg tattccatac aaggacacat tctggaaggg gaccacccgc actcggcccc 600
gaaatggaac cctgaacaaa cactctggca ttgacttcaa acagcttaac ttcctgacga 660
agctcaacga gaatcactct ggagagctat ggaagggccg ctggcagggc aatgacattg 720
tcgtgaaggt gctgaaggtt cgagactgga gtacaaggaa gagcagggac ttcaatgaag 780
agtgtccccg gctcaggatt ttctcgcatc caaatgtgct cccagtgcta ggtgcctgcc 840
agtctccacc tgctcctcat cctactctca tcacacactg gatgccatat ggatccctct 900
acaatgtact acatgaaggc accaatttcg tcgtggacca gagccaggct gtgaagtttg 960
ctttggacat ggcaaggggc atggccttcc tacacacact agagcccctc atcccacgac 1020
atgcactcaa tagccgtagt gtaatgattg atgaggacat gactgcccga attagcatgg 1080
ctgatgtcaa gttctctttc caatgtcctg gtcgcatgta tgcacctgcc tgggtagccc 1140
ccgaagctct gcagaagaag cctgaagaca caaacagacg ctcagcagac atgtggagtt 1200
ttgcagtgct tctgtgggaa ctggtgacac gggaggtacc ctttgctgac ctctccaata 1260
tggagattgg aatgaaggtg gcattggaag gccttcggcc taccatccca ccaggtattt 1320
cccctcatgt gtgtaagctc atgaagatct gcatgaatga agaccctgca aagcgaccca 1380
aatttgacat gattgtgcct atccttgaga agatgcagga caagtaggac tggaaggtcc 1440
ttgcctgaac tccagaggtg tcgggacatg gttgggggaa tgcacctccc caaagcagca 1500
ggcctctggt tgcctccccc gcctccagtc atggtactac cccagccatg gggtccatcc 1560
ccttccccca tccctaccac tgtggcccca agaggggcgg gctcagagct ttgtcacttg 1620
ccacatggtg tctcccaaca tgggagggat cagccccgcc tgtcacaata aagtttatta 1680
tgaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 1731
<210> 2
<211> 4091
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gaaagccgca gcctcagtcc cgccgccgcc cgctgcgtcc gcccagcgcc agctccgcgt 60
cccgaccggc ccgcggcagc ctgcgccgcg ccatggccac ctccccgcag aagtcgcctt 120
ctgtccccaa gtctcccact cccaagtcgc ccccgtcccg caagaaagat gattccttct 180
tggggaaact cggagggacc ctggcccgga ggaagaaagc caaggaggtg tccgagctgc 240
aggaggaggg aatgaacgcc atcaacctgc ccctcagccc aattcccttt gagctggacc 300
ccgaggacac gatgctggag gagaatgagg tgcgaacaat ggtggatcca aactcacgca 360
gtgaccccaa gcttcaagaa ctgatgaagg tattaattga ctggattaat gatgtgttgg 420
ttggagaaag aatcattgtg aaagacctag ctgaagattt gtatgatgga caagtcctgc 480
agaagctttt cgagaaactg gagagtgaga agctaaatgt ggctgaggtc acccagtcag 540
agattgctca gaagcaaaaa ctgcagactg tcctggagaa gatcaatgaa accctgaaac 600
ttcctcccag gagcatcaag tggaatgtgg attctgttca tgccaagagc ctggtggcca 660
tcttacacct gctcgttgct ctgtctcagt atttccgcgc accaattcga ctcccagacc 720
atgtttccat ccaagtggtt gtggtccaga aacgagaagg aatcctccag tctcggcaaa 780
tccaagagga aataactggt aacacagagg ctctttccgg gaggcatgaa cgtgatgcct 840
ttgacacctt gttcgaccat gccccagaca agctgaatgt ggtgaaaaag acactcatca 900
ctttcgtgaa caagcacctg aataaactga acctggaggt cacagaactg gaaacccagt 960
ttgcagatgg ggtgtacctg gtgctgctca tggggctcct ggagggctac tttgtgcccc 1020
tgcacagctt cttcctgacc ccggacagct ttgaacagaa ggtcttgaat gtctcctttg 1080
cctttgagct catgcaagat ggagggttgg aaaagccaaa accgcggcca gaagacatag 1140
tcaactgtga cctgaaatct acactacgag tgttgtacaa cctcttcacc aagtaccgta 1200
acgtggagtg aggggctgcc ctgggcccac cactgcccaa gagttcttgc tgttggcgta 1260
ctggaccctc ctccgaactg ccttaccctg cttattcctg tctcttgcac tgtgctctcc 1320
cacaagtcca gctgcaaccc agagatagtg gaaactgaaa ttaggaagga aatcatcaat 1380
aactcagtgg gctgacccat ccctcccagg cgctggggac caacctagca atgaaggttg 1440
ggaaggttgt tcccttcccg gtgccaggtc cagatttccc tccatgattt gggaaccagc 1500
ttaggcaaaa gagtccccac aagatgaaaa taaagatcct agttaccatt caaaggatgc 1560
taactgtgtg tcaggcccca cactaagtgc tctgctctga tatactcaag gccattaatc 1620
ttcaggactc ccattgacgt aggtgtttca ttcccctttt acagatgagg aaactaaggc 1680
ttggaggtta aatgacttgc cagaagttgg aatttttttc ctctttgaac ataacctctc 1740
ccttctccct aaaggtaacc actattctga gtccaatcat caaggttttg cttttctttt 1800
tagctaagta tgcattcctc aatagtagac agtacaacat gtttataaca agccaattac 1860
attatgttct ttgcatgttc taaagttgtg tatgtgtgtg cacatctgag cacgtgcaca 1920
tgtacacctg agccaaaaac acgagaaccc actgatctca ccactggggc aagctaggtc 1980
agagcttagt gattcacact gaaattggca aattggattt aacccaatta atagtgtgtg 2040
tgtggcagga gtcatgtccc tcacatcctt tgtacaaatg aaaattactc ttaattcctt 2100
cagatttata ataactctgt actttggttt cagggtgaca tttgggaagg attttgttta 2160
gaattaatgg agtggcacat tttgcagcct ttttgcttga ttgcatgtaa tggaaatgcc 2220
ctatattttc ctgcaaaata agtactaaat tcattatcgt taagcaaatg tacaatatgc 2280
tcaggcaccg cagagagctg ggcacgggcc catgtgagca tcactttgga agtagggctc 2340
ttcaacaggg acccttgaac tttaaagaaa ggaacttctt tttgccttct aattgatcat 2400
ttagactatt ctggctaagt ctgcccacat gtaattaccg gctaattcaa gcgaggaaaa 2460
atgtaagtca tttagaccaa agccaagcag tttctttgcg tgggttactc aagggcttgt 2520
ggttacttgt atctcctcta tgtgaacttg actttgaaag acagagctct agtgtgccag 2580
cctgctaagt cctgtaagaa tagggaaggg cggagggggg tgggcagtga ctaggggacg 2640
agaagcatgg ggaaaatatt tgcactctaa acatacagag atagaggtgg ggcttgtggt 2700
acttaacact tgtagccatc aactgactga gaccttgggc taaataatca attgtgctga 2760
tattacatct cgttatggaa tgttcctaaa tatgccaggt agacaccagc ccaagtaccc 2820
tcctccagaa gtctgtgact accttgtcac tactttaggc ccattccaca aagcccatct 2880
ctggtttgag aattcatttt gatctgtatc tacaccaccc aaagttaggc ctcctataat 2940
gtccaaaaca ttcctttcag cctttttatt tcttactgta ctgtctctta ctgtactgtc 3000
tatctgcagt aattgaggac ccataaaatt tagataacta catgtctttg ctcttagaat 3060
tgtcactcag cataatgagc atttaacata caaaggcaat gtactgtttt gtgttgatct 3120
atgtaaaaga atacaattct tttttacata attagtgaaa ttttattttt tattaggaaa 3180
cactaaatag tgtaatattt cttttgcttt taaaaaaatt cctggtagca aatcaagata 3240
aataattgct tcattttctt gagcaatact gaagcaggat gaagtaagag gaatgcattc 3300
atttaaacat gctttgcttt atgaattttg tctctttttt ggtctctttt tcttatattc 3360
aagttacaaa tgtacaagta tccttactaa gagtgctcct tttgtatttt acatatatac 3420
agtatgaaaa tacattggaa cactaggaaa gtttttaaat aacagttcta atttatcaga 3480
aaattgtgtt ttgggattga gttctttgtc tcagcccaga atcccaggtc ctgggcctgg 3540
ttttctaatg ctgtcatctc agttcgatat tttactttag aatctggaat ctcctactta 3600
atatatgacc atgactttga aaggcaaaag aggaatcaag aataaataaa acaaacttaa 3660
tcttcatctt taaaaaaaag aaaaaagaaa ccaaaatgag aatcaacact tcataggctc 3720
actgggtttt cttttctttt ctgttaattt aaactcagtt atttttaatg cttaatacat 3780
acatggtgca aaatttaaaa agcgcaaata ggtatctagt ggaaaaccta agcctccctc 3840
tctctccggc acccattacc tctccctgga ggcaactgtt ttgatccatt tcttacacac 3900
actgccagag atactctagg catgtaaagc acaaacatac atataaaatc tgcgggcttc 3960
aaaaaatata agtaggatgt catctatact gtcatacact ttgtttttta tcacttactt 4020
aatgttatat cttggatatt gtattaccct gggtattaaa aagaactcct ttcacatttt 4080
aaaataaaaa a 4091
<210> 3
<211> 1877
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
acaaagactg tgtcactact ttgtggaatg ttattttaga acttccagaa tgcctcagta 60
aatcctgact gccatgtaac tgtgtactgt gctgctgagc tcttaacatg aagcagcagc 120
agtgaccctg gcgggccagg ctgacgtgcg tgggaacagt gggagtgacc ctggctggga 180
agcagggagg cctggatatt gtttctcctg gctctgtgtc ctgccattct catccctgtg 240
ctcagagctc tcaagcaccc acgatggcct tctcaggccg agcgcgcccc tgcattatcc 300
cagagaacga agaaatcccc cgagcagccc ttaacactgt ccacgaggcc aatgggaccg 360
aggacgagag ggctgtttcc aaactgcagc gcaggcacag tgacgtgaaa gtctacaagg 420
agttctgtga cttttatgcg aaattcaaca tggccaacgc cctggccagc gccacttgcg 480
agcgctgcaa gggcggcttt gcgcccgctg agaagatcgt gaacagtaat ggggagctgt 540
accatgagca gtgtttcgtg tgcgctcagt gcttccagca gttcccagaa ggactcttct 600
atgagtttga aggaagaaag tactgtgaac atgactttca gatgctcttt gccccttgct 660
gtcatcagtg tggtgaattc atcattggcc gagttatcaa agccatgaat aacagctggc 720
atccggagtg cttccgctgt gacctctgcc aggaagttct ggcagatatc gggtttgtca 780
agaatgctgg gagacacctg tgtcgcccct gtcataatcg tgagaaagcc agaggccttg 840
ggaaatacat ctgccagaaa tgccatgcta tcatcgatga gcagcctctg atattcaaga 900
acgaccccta ccatccagac catttcaact gcgccaactg cgggaaggag ctgactgccg 960
atgcacggga gctgaaaggg gagctatact gcctcccatg ccatgataaa atgggggtcc 1020
ccatctgtgg tgcttgccga cggcccatcg aagggcgcgt ggtgaacgct atgggcaagc 1080
agtggcatgt ggagcatttt gtttgtgcca agtgtgagaa accctttctt ggacatcgcc 1140
attatgagag gaaaggcctg gcatattgtg aaactcacta taaccagcta tttggtgatg 1200
tttgcttcca ctgcaatcgt gttatagaag gtgatgtggt ctctgctctt aataaggcct 1260
ggtgcgtgaa ctgctttgcc tgttctacct gcaacactaa attaacactc aagaataagt 1320
ttgtggagtt tgacatgaag ccagtctgta agaagtgcta tgagaaattt ccattggagc 1380
tgaagaaaag acttaagaaa ctagctgaga ccttaggaag gaaataagtt cctttatttt 1440
ttcttttcta tgcaagataa gagattacca acattacttg tcttgatcta cccatattta 1500
aagctatatc tcaaagcagt tgagagaaga ggacctatat gaatggtttt atgtcatttt 1560
tttaattaaa aaagaaaaat tcatataatc gtgtttaaaa cacaaatgaa gtcagtattt 1620
gcctttgtta acccttatcc atttgttgac atgtagactg tttacaaaaa aaaaacacat 1680
ggttaaatgt taaattttaa ttaaggcccc caaaaattaa atataacttt ttaaaatgaa 1740
aggagtcacc ttttacatga ctcaggtgaa aaaacagtat aaacattaat ttactttgtg 1800
ttcaaaagaa aattccaact gctgttgggg aaggacacag aaaagaaaaa taaccaccca 1860
agaaaaacaa aaaaaaa 1877
Claims (18)
- 환자의 종양 샘플에서의 ILK(인테그린-연결된 키나제), 알파-파빈 및 PINCH(특히 관심있는 Cyc-His-풍부 단백질) 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준의 대표값과 비교하는 단계
를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 보다 낮은 발현 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법. - 제 1 항에 있어서,
발현 수준이 미세 배열 기술에 의해 측정되는 시험관내 방법. - 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준을 측정하는 단계; 및
ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두 또는 각각의 활성화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두 또는 각각의 활성화 수준의 대표값과 비교하는 단계
를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질 모두 또는 각각의 보다 낮은 활성화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법. - 환자의 종양 샘플에서의 ILK 단백질의 인산화 수준을 측정하는 단계; 및
ILK 단백질의 인산화 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK 단백질의 인산화 수준의 대표값과 비교하는 단계
를 포함하는, 엘로티닙 하이드로클로라이드를 사용하는 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하는 시험관내 방법으로서, 환자의 종양 샘플에서의 ILK 단백질의 상이한 인산화 수준이 치료로부터 임상적 이득을 얻는 환자를 나타내는 시험관내 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
ILK, 알파-파빈 및 PINCH 모두에 관한 시험관내 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
ILK에 관한 시험관내 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
알파-파빈에 관한 시험관내 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
PINCH에 관한 시험관내 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
암이 비소세포성폐암(NSCLC)인 시험관내 방법. - 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
암 환자가 제피티닙을 사용하는 치료에 대해 반응하지 않는 시험관내 방법. - 엘로티닙 하이드로클로라이드 치료에 대한 암 환자의 반응을 예측하기 위한, ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 유전자의 용도.
- (i) 환자의 종양 샘플에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 단백질의 활성화 수준을 측정하고;
(ii) ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준을 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한 환자 집단의 종양에서의 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 발현 수준의 대표값과 비교하고;
(iii) 엘로티닙 하이드로클로라이드를 ILK, 알파-파빈 및 PINCH 유전자 모두 또는 각각의 보다 낮은 발현 수준을 갖는 환자에게 투여함으로써
암을 치료하기 위한 엘로티닙 하이드로클로라이드의 용도. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
ILK에 관한 용도. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
알파-파빈에 관한 용도. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
PINCH에 관한 용도. - 제 11 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
암이 NSCLC인 용도. - 제 11 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
암 환자가 제피티닙을 사용하는 치료에 대해 반응하지 않는 용도. - 본원에 기술되어 있는 발명.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10187683.7 | 2010-10-15 | ||
| EP10187683 | 2010-10-15 | ||
| EP11173835.7 | 2011-07-13 | ||
| EP11173835 | 2011-07-13 | ||
| PCT/EP2011/067757 WO2012049192A1 (en) | 2010-10-15 | 2011-10-12 | Ipp complex as marker for erlotinib treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130139286A true KR20130139286A (ko) | 2013-12-20 |
Family
ID=45934666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137012391A Ceased KR20130139286A (ko) | 2010-10-15 | 2011-10-12 | 엘로티닙 치료를 위한 마커로서 ipp 복합체 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120095029A1 (ko) |
| EP (1) | EP2628011B1 (ko) |
| JP (1) | JP6096664B2 (ko) |
| KR (1) | KR20130139286A (ko) |
| CN (1) | CN103261894B (ko) |
| BR (1) | BR112013009143A2 (ko) |
| CA (1) | CA2813279A1 (ko) |
| MX (1) | MX343803B (ko) |
| RU (1) | RU2600828C2 (ko) |
| WO (1) | WO2012049192A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101384686B1 (ko) * | 2013-05-28 | 2014-04-21 | 주식회사 바이오인프라 | Egfr 표적 치료제에 대한 폐암의 치료 반응성을 예측하는 방법 |
| US11339447B2 (en) | 2017-03-29 | 2022-05-24 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | System and method for determining Kareniticin sensitivity on cancer |
| US11524945B2 (en) | 2018-01-25 | 2022-12-13 | The Cleveland Clinic Foundation | Compounds for treating ILK-mediated diseases |
| CN109385477A (zh) * | 2018-08-06 | 2019-02-26 | 上海市肺科医院 | Ilk基因作为肺鳞癌生物标志物及治疗靶点的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202231A (en) | 1987-04-01 | 1993-04-13 | Drmanac Radoje T | Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes |
| US5525464A (en) | 1987-04-01 | 1996-06-11 | Hyseq, Inc. | Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes |
| US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
| US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
| US5795716A (en) | 1994-10-21 | 1998-08-18 | Chee; Mark S. | Computer-aided visualization and analysis system for sequence evaluation |
| DE602006016085D1 (de) * | 2005-03-16 | 2010-09-23 | Genentech Inc | Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor |
| US8383357B2 (en) * | 2005-03-16 | 2013-02-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
-
2011
- 2011-10-11 US US13/270,530 patent/US20120095029A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-12 MX MX2013004037A patent/MX343803B/es active IP Right Grant
- 2011-10-12 EP EP11768005.8A patent/EP2628011B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-12 WO PCT/EP2011/067757 patent/WO2012049192A1/en not_active Ceased
- 2011-10-12 JP JP2013533193A patent/JP6096664B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-12 CA CA2813279A patent/CA2813279A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-12 BR BR112013009143A patent/BR112013009143A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-10-12 RU RU2013119459/15A patent/RU2600828C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-12 CN CN201180059361.8A patent/CN103261894B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-12 KR KR1020137012391A patent/KR20130139286A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013009143A2 (pt) | 2016-07-26 |
| CN103261894B (zh) | 2016-03-16 |
| JP2013542431A (ja) | 2013-11-21 |
| RU2600828C2 (ru) | 2016-10-27 |
| EP2628011B1 (en) | 2016-12-21 |
| CN103261894A (zh) | 2013-08-21 |
| WO2012049192A1 (en) | 2012-04-19 |
| CA2813279A1 (en) | 2012-04-19 |
| JP6096664B2 (ja) | 2017-03-15 |
| HK1184221A1 (zh) | 2014-01-17 |
| EP2628011A1 (en) | 2013-08-21 |
| MX2013004037A (es) | 2013-06-05 |
| RU2013119459A (ru) | 2014-11-20 |
| MX343803B (es) | 2016-11-23 |
| US20120095029A1 (en) | 2012-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Iglesias-Gato et al. | The proteome of primary prostate cancer | |
| Shih et al. | TOPK/PBK promotes cell migration via modulation of the PI3K/PTEN/AKT pathway and is associated with poor prognosis in lung cancer | |
| KR100962162B1 (ko) | 화학요법에 대한 반응자의 측정 | |
| JP2025081326A (ja) | Ｎｒｆ２及びその遺伝子の下流標的遺伝子の発現状態及び変異状態によるがんの診断及び治療方法 | |
| EP3081941B1 (en) | Method for determination of sensitivity to anti-cancer agent | |
| EP2971153A1 (en) | Glycine, mitochondrial one-carbon metabolism, and cancer | |
| JP2023533873A (ja) | 癌用の予後バイオマーカー | |
| EP2606358B1 (en) | Bard1 isoforms in lung and colorectal cancer and use thereof | |
| EP2449383B1 (en) | Diagnostic method for predicting the risk of cancer recurrence based on histone macroh2a isoforms | |
| KR20130139286A (ko) | 엘로티닙 치료를 위한 마커로서 ipp 복합체 | |
| Jiang et al. | eEF2K as a novel metastatic and prognostic biomarker in gastric cancer patients | |
| US10627413B2 (en) | Method of cancer diagnosis, progression and response to therapy using a primary xenograft mouse model for cancer serum biomarker discovery | |
| AU2014348780B2 (en) | Biomarker for MELK activity and methods of using same | |
| Allen et al. | Upregulation of HOXA3 by isoform‐specific Wilms tumour 1 drives chemotherapy resistance in acute myeloid leukaemia | |
| Gao et al. | H3K18la Facilitates TRA2A-Mediated Alternative Splicing of STIL, Suppressing Ferroptosis and Cisplatin Treatment Sensitivity in Ovarian Cancer | |
| KR101797354B1 (ko) | Ｅｉ２４의 신규 용도 | |
| Wang et al. | YAP1-TEAD4-DKK1 is an effective target for inhibiting radiation resistance in esophageal squamous carcinoma and activation of the pathway may be related to poor prognosis of patients | |
| Colaco et al. | βTrCP1 promotes SLC35F2 protein ubiquitination and inhibits cancer progression in HeLa cells | |
| HK1184221B (en) | Ipp complex as marker for erlotinib treatment | |
| Huang et al. | MCUB Inhibits PRKN‐Dependent Mitophagic Degradation of PD‐L1 to Promote Immune Evasion in Bladder Cancer | |
| Rongyue et al. | High expression of SMPD4 promotes liver cancer and is associated with poor prognosis | |
| Chang et al. | DPP9 Overexpression in Clear Cell Renal Cell Carcinoma Causes Ferroptosis Suppression and Sorafenib Resistance Through the KEAP1–NRF2 Pathway | |
| Xie | Construction of a novel immune gene-based model for prognosis prediction of colorectal cancer | |
| Li et al. | A Novel Circular RNA hsa_circ_20403 Predicts Poor Prognosis and Promotes Progression in Osteosarcoma | |
| Niu et al. | Knockdown of SMAD3 Inhibits the Growth and Enhances the Radiosensitivity of Lung Adenocarcinoma via p21/Cell Cycle in vitro and in vivo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20130514 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20161011 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20180306 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20180514 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20180306 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |