KR20130121676A

KR20130121676A - 비침투식 글루코스 측정 장치

Info

Publication number: KR20130121676A
Application number: KR1020127028357A
Authority: KR
Inventors: 아브너 갈; 알렉산더 엠. 레이크만; 유진 나이디스; 율리아 메이젤; 알렉산더 클리온스키; 아나톨리 디베르
Original assignee: 에이.디. 인테그리티 어플리케이션스 엘티디.
Priority date: 2010-04-27
Filing date: 2011-04-26
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2031-04-26
Also published as: CA2797623C; JP5585801B2; EP2563222A2; US8235897B2; WO2011135562A3; KR20170081274A; AU2011246910B2; IL222463A0; CN102858242B; EP2563222B1; KR101754941B1; HK1180204A1; CN102858242A; JP6032444B2; EP2767234A2; CL2012002959A1; BR112012027711A2; CN104116512B; CN104116512A; EP2767234B1

Abstract

비침투식 글루코스 측정 정밀도를 향상시키기 위해, 본 발명의 장치는 3가지의 비침투 방법, 즉 초음파, 전자기 및 열의 조합을 사용한다. 비침투식 글루코스 모니터는 대상물의 귓불에 부착된 이어 클립으로서 구성된 외부 유닛에 위치된 서로 다른 3개의 센서 채널(기술 마다 하나씩)을 구동하는 주 유닛을 포함한다. 초음파 채널을 이행하기 위해, 초음파 피에조 요소는 이어 클립의 대향 부분들에 위치되어 있으며 귓불의 측면들에 대향한다. 전자기 채널의 이행을 위해, 평행판 축전기들이 이어 클립의 대향 부분들에 위치되어 있으며 귓불은 유전체로서 작용한다. 열 채널은 가열기와 이어 클립 가까이에서 귓불에 병렬 배치된 센서를 포함한다.

Description

비침투식 글루코스 측정 장치{DEVICE FOR N0N-INVASIVELY MEASURING GLUCOSE}

본 발명은 특정 질병의 치료 분야 및 치료법에 관한 것으로, 특히 대상 환자의 혈당 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한 장치에 관한 것이다.

당뇨병과 그의 합병증은 개인, 가족, 보건 시스템 및 국가에 상당한 경제적 비중을 부과한다. 2007년에 미국에서만 당뇨병으로 인한 세출이 직간접 비용을 합쳐 1790억불 이상인 것으로 추산된다(미국 당뇨병 학회. 2007년 미국에서의 당뇨병의 경제적 비용. Diabetes Care. 2008 March, 31(3): 1-20). 2010년에는, 당뇨병에 따른 의료비 지출이 전세계 의료비 지출의 11.6%를 차지하고 있다. 2010년 기준으로, 전세계의 약 285백만명의 사람들이 당뇨병을 가지고 있는 것으로 추산되며, 이는 세계 성인 인구의 6.6%이며, 2030년에는 438백만명에 이를 것으로 예측된다(국제 당뇨병 연맹. 당뇨병 지도책, 제4권. 국제 당뇨병 연맹, 2009).

최근에는, 당뇨병의 장기 합병증을 감소시키는 개선된 글루코스(glucose) 제어를 결정적으로 보여주는 연구가 있다(DCCT 리서치 그룹. 인슐린 의존 당뇨병에서의 장기 합병증의 발달 및 진행에 따른 당뇨병의 집중 치료 효과. North Ebgland Journal of Medicine. 1993 Sep 30; 329(14): 977-986; UKPDS 그룹: 제2형 당뇨병을 가진 사람의 종래의 치료와 합병증 위험과 비교한 설포닐우레아 또는 인슐린의 집중 혈당 제어. The Lancet. 1998 Sep12; 352(9131): 837-853). 미국 당뇨병 학회(ADA)에 따르면, 혈당의 자기 진단(SMBG)은 인슐린 치료, 구강 복약 치료 및 의학 영양 치료 결과에 긍정적 영향을 갖는다(미국 당뇨병 학회. 임상 권고안, 당뇨병 표준 진료 권고안, Diabetes Care. 2006 Jan 29: S4-S42). "공식 견해: 유럽 관점"의 발표에서는, 뮌헨 소재의 당뇨병 연구 기관은 저혈당증의 위험을 증가시키지 않으면서, 적절한 글루코스 제어와 그 값을 정상에 가깝게 하기 위해, 모든 형태의 당뇨병 치료 접근에 대한 SMBG를 권고한다(슈넬 오 등, Diabetes, 스토프베쉘 운트 헤르쯔, 2009; 4:285-289). 또한, 적절한 권고안과 함께 특정 가이드라인이 국제 당뇨병 연맹에 의해 발행되었으며, 이는 비-인슐린 치료한 T2DM 환자들에 대한 SMBG를 지원하기 위한 것이다(SMBG 국제 워킹 그룹과 협력한 국제 당뇨병 연맹 치료 가이드라인 테스크포스의 워커숍에 따른 권고안. 비-인슐린 치료 제2형 당뇨병에서의 혈당의 자기 진단 가이드라인. 국제 당뇨병 연맹, 2009).

SMBG는 당뇨병 교육과 치료의 양쪽에서 몇 가지 이득이 있다. 글루코스 프로파일에 영향을 끼치는 운동과 음식 섭취를 포함하는 개인 글루코스 프로파일의 매일의 생활 패턴의 영향에 대한 객관적인 피드백을 위한 기구를 제공하는 것에 의해 각 개인의 당뇨병 관리를 용이하게 하는데 도움을 줄 수 있으며, 또한 이에 의해 개인에게 필요한 변경을 할 수 있는 자율권을 줄 수 있다. 더욱이, SMBG는 라이프스타일 요소와 혈당(BG) 저하 약물 치료에 대한 개별적인 맞춤 조언을 제공하는 헬스케어 팀을 지원할 수 있고, 따라서 특정 당지수 목표를 달성하는 데 도움을 줄 수 있다.

그러나, 종래의 (침투식) SMBG에서 수반된 불편함, 비용, 통증 및 복잡성으로 인해, 주로 제2형 당뇨병을 가진 사람들에서는 잘 활용되지 않았다(몰레마 이디, 스노에크 에프제이, 하이너 알제이, 반 데르 플로에그 에이치엠. 인슐린 치료 당뇨병 환자의 자기-주사 및 자기-테스트의 공포증: 스크리닝 기회. Diabet Med. 2001; 18:671-674; 데이비드슨 엠비, 카스텔라노스 엠, 게인 디, 듀란 피. 인슐린으로 치료하지 않는 당뇨병 환자의 당지수 헤모글로빈 레벨의 혈당 농도의 자기 진단 효과: 맹목적이고, 무작위적인 시도. Am J Med. 2005;118(4):422-425; 홀 알에프, 조제프 디에이치, 슈바르츠 바르코트 디: 당뇨병 자기-관리의 행동 변화로의 장애 극복. Diabetes Educ. 2003;29:303-311). 장치의 정확한 효용, 무통, 저비용 및 쉬운 이용은 더 빈번한 데스트를 장려할 것이며(바그너 제이. 말초프 시, 애보트 지. 당뇨병의 혈당의 자기-진단에 대한 배리어로서의 침투성. Diabetes Technology & Therapeutics. 2005 August; 7(4):612-619; 소우머라이 에스비, 마흐 시, 잔 에프, 아담스 에이, 바론 엠, 파즈토바 브이, 로스-데그난 디. 당뇨병 자기-치료 및 당지수 제어의 자기-진단 장치의 건강 유지 조직 범위의 효과. Arch Intern Med. 2004; 164:645-652), 이는 빈틈없는 글루코스 제어 및 장기 합병증과 이와 조합된 건강유지 비용의 지연/감소를 이끌 것이다.

비침투식 (NI) 글로코스 모니터링은 SMBG의 비용을 감소시킬 수 있으며, 테스트 주기를 의미심장하게 증가시킨다. NI 방법에서의 주된 관심은 혈액에 직접 실시하지 않거나 또는 간질액(interstitial fluid) 측정이 실시됨에도 불구하고 더욱 정확한 결과를 달성하는 것이다.

따라서, 의료 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 특히 당뇨병 환자의 진단 목적으로 측정하기 위한 혈액 성분 중 더욱 중요한 성분 중의 하나는 글루코스이다. 혈당 농도를 결정하기 위해 공지되어 있고 전형적인 기술은 혈액 샘플을 담보하고 이 혈액을 효소처리 비색 스트립 또는 전기화학 프로브에 적용하는 것이다. 일반적으로, 이는 손가락을 찌르는 것으로 달성된다. 하루에 수회씩 혈당을 측정할 필요가 있는 당뇨병 환자에 대해서, 이 절차는 즉각적인 평가를 할 수 있지만, 피부, 특히 손가락을 찌르는 것이 매우 불편하고, 상당한 짜증을 유발하며, 감염의 우려가 있다.

수년 동안, 인간과 동물의 글루코스 레벨을 감시하고 측정하기 위한 많은 절차들이 있어 왔다. 그러나, 이들 방법들은 일반적으로 침투식 기술이며, 따라서 환자에 대한 얼마간의 위험도 또는 적어도 얼마간의 불편을 가지고 있다. 최근, 일부 비침투식 절차가 개발되었지만, 아직까지는 혈당의 최적 측정을 항상 제공하지 못하고 있다. 현재는, 실제의 확고부동한 해법은 없다.

대부분의 비침투식 감시 기술은 조직을 관통할 수 있고 혈액을 탐침할 수 있는 입사 방사선을 사용하는 데 초점이 맞춰져 있다. 비침투식 글루코스 측정에 대한 현재 알려진 접근은 광학 기술에 기초하고 있다. 낮은 성공률과 상대적으로 드문 전기 측정법은 1 내지 50 MHz의 주파수 범위에서의 수용액의 유전체 특성에 초첨이 맞춰져 있다. 글루코스의 영향을 감시하거나 또는 다른 분석된 농도를 감시하는 이것저것의 방법은 글루코스 자체 또는 물에서 2차 효과의 유전체 주파수 응답에 따른다.

음향 감시를 사용하는 것에 대한 연구가 있어 왔지만, 장기(organ)들 간의 음향 속도의 차이를 주로 연구한 것이다. 이들 연구는 음향 속도와 만성 질환 또는 지속적인 질환 상태의 상관관계를 시도하였다. 또한, 대상체의 영상처리, 치료 및 진단을 위하여 장기들의 음향 흡수성 및 분산 특성을 사용하는 것과 관련된 의학 및 과학 문헌들도 많다.

종래 기술에 있어서, 단지 하나의 파라미터만이 측정된다. 따라서, 오류 가능성이 증가된다.

프레저(미국 특허 제6,954,662호)는 혈액을 통한 소리의 속도, 혈액의 전도율 및 혈액의 열용량을 측정하기 위한 비침투식 기술 및 방법을 개시한다. 그 후, 3개의 측정값의 각각에 대한 글루코스 레벨이 계산되고, 3개의 계산된 글루코스 값의 가중평균에 의해 최종 글루코스 값이 결정된다.

프레저는 혈액을 통한 소리의 속도, 혈액의 전도율 및 혈액의 열용량으로 얻은 측정값들에는 이러한 측정값이 효과적이기 위해 장치가 어떻게 구성되는가에 대해서는 개시하고 있지 않다. 따라서, 상기 미국 특허에 개시되고 청구된 발명은 개선이 필요하고, 측정값들이 효과가 있도록 할 수 있는 장치를 특정할 필요가 있다. 따라서, 단일의 일원화된 장치에서의 다중 파라미터들을 감시하기 위한 수단에 의해, 글루코스 레벨을 측정하기 위한 더 정확한 비침투식 장치가 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 대상체에서의 글루코스 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한 장치를 제공하는 것이다. 이들 목적은 특허청구범위의 특징 및 이하의 기재에 의해 달성되며, 특히 바람직한 추가적인 및/또는 부가적인 실시예들에 관한 본 발명의 이하의 바람직한 태양들에 의해 달성된다.

본 발명의 상기 목적 및 다른 목적들은 바람직하게는 3개의 독특한 프로토콜에 의해 신체의 글루코스 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한, 일원화된 장치에 의해 달성된다.

특히, 본 발명에 따른 장치는 바람직하게는 하드웨어와 소프트웨어 응용을 포함하는 메인 유닛(Main Unit)을 포함하며, 또한 바람직하게는 환자로의 부착을 위한 외부 유닛(들)/외부 장치(들)(바람직하게는 이어 클립(ear clip))을 포함한다. 이 외부 유닛은 서로 연결되는 제1 부분과 제2 부분을 포함하며, 이 제1 부분과 제2 부분은 상기 외부 유닛이 부착되는 대상체의 일부의 대향 측면들에 위치되어 있다. 예를 들어, 외부 유닛이 환자의 귓불에 부착될 때, 2개의 대향 측면들은 귓불의 2개의 대향 측면들에 각각 위치된다.

3개의 개별적이고 독특한 비침투식 글루코스 측정값에 영향을 미치는 이하의 3개의 요소의 적어도 하나가 일원화된 외부 유닛 내에 통합되는 것이 바람직하다. 부가적으로, 2개 또는 3개의 개별적이고 독특한 비침투식 글루코스 측정값에 각각 영향을 미치는 적어도 2개 또는 3개의 요소를 제공하는 것이 더 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단일의 일원화된 외부 장치, 즉 단일 하우징 내에, 3개의 개별적이고 독특한 비침투식 글루코스 측정값에 영향을 미치는 적어도 3개의 서로 다른 요소들이 제공되어 있다.

측정 채널들 자체 및 측정 채널들의 각각은 그들 자체로 새롭고 신규의 것임이 또한 이해되어져야 한다. 따라서, 각각의 측정 채널은 그 자체(또는 다른 측정 채널들)에 의해 격리되어 사용될 수 있다. 하나의 일원화된 장치 내에 3개의 측정 채널들을 결합시키는 것에 의해, 측정값들은 3개의 개별적이고 유일무이한 측정 채널로부터 얻어지며, 이에 의해 최종 측정값이 최적화된다.

초음파의 사용에 의한 비침투식 측정에 대해, 전송기(초음파 전송기)와 수신기(초음파 수신기)가 외부 유닛의 대향 측면들에 장착되는 것이 바람직하다. 외부 유닛이 환자에 끼워 맞춰질 때, 환자 신체의 일부는 전송기와 수신기 사이에 위치된다. 신호가 환자를 통과한 후에, 결과 신호를 받는 즉시, 수신기는 적정한 알고리즘들에 의한 처리를 위해 메인 유닛에 이 신호를 전송한다. 일부 실시예들에 있어서, 전송기와 수신기를 덮고 보호하기 위해 멤브레인들이 사용될 수 있다.

전자기 측정을 효과적으로 하기 위해, 축전기가 외부 유닛 내에 형성되어 있다. 평행한 축전기는 유전체로서 작용하는 외부 유닛의 부분들 사이에 배치된 신체부(귓불)와 외부 장치의 대향 측면들에 위치되어 있다. 일부 경우들에 있어서, 전송기와 수신기를 차폐하고 덮기 위해 사용된 멤브레인들은 평행판 축전기로서 또한 작용할 수 있다.

제3 기술은 글루코스 레벨을 측정하기 위한 열 기술(thermal technology)이다. 이 목적을 위해, 바람직하게는 가열기와 센서가 외부 장치에 제공된다. 외부 장치의 대향 측면들에 가열기와 센서(열 센서)를 제공하는 것이 바람직하다. 그러나 다른 바람직한 실시예에 따르면, 2개의 대향 측면들 증 동일 측면, 즉 외부 유닛의 하나의 측면의 첨단부에 가열기와 센서를 장착하여, 가열기와 센서가 위치되는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적들은 예를 들면 이하의 본 발명의 태양에 의해 해결된다.

제1 태양에 따르면, 대상체의 글루코스 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한 일원화된 장치는, 장치의 대향 부분들에 위치되고 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소; 상기 장치의 대향 부분들에 위치되고 외부 수단이 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분을 둘러싸는 평행판 축전기와, 상기 평행판 축전기에 연결된 자동-진동 수단; 및 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분에 병렬로 가깝게 위치된 가열기와 센서를 포함한다.

하나의 바람직한 실시예에 있어서, 장치는 대상체의 몸체에 부착하기 위한 외부 수단을 추가로 포함하며, 초음파 피에조 요소, 평행판 축전기 및 가열기와 센서는 상기 외부 수단 내에 수용된다.

또한, 바람직하게는 글루코스 레벨 측정값을 제어하고 글루코스 레벨을 계산하기 위한 메인 유닛과, 전지 또는 무선으로 메인 유닛과 외부 수단을 전기적으로 연결하기 위한 수단을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 멤브레인은 초음파 피에조 요소들을 덮는다.

바람직하게는, 초음파 피에조 요소들은 변환기와 수신기를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 평행판 축전기는 멤브레인을 포함한다. 이러한 실시예에 있어서, 멤브레인들은 초음파 피에조 요소들을 덮는다.

바람직한 실시예는, 상기 외부 수단의 대향 부분들 사이의 간격을 결정하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 이 수단은 자석과 센서를 포함할 수 있다.

또한, 상기 외부 수단의 대향 부분들 사이의 간격을 설정하는 조정 스크류를 구비하는 것도 바람직하다.

일부 실시예들에 있어서, 주위 온도 센서가 포함될 수 있다.

다른 태양들에 따르면, 개개의 측정 채널들이 각각 활용될 수 있다.

본 발명의 제2 태양에 따르면, 대상체의 글루코스 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한 장치는 하우징; 하우징의 대향 부분들에 위치되고 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 평행판 축전기, 및 평행판 축전기에 연결된 자동-진동 수단을 포함한다.

바람직한 실시예에 있어서, 이 장치는 또한 조직 임피던스 신호에 기초하여 글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단과, 이 조직 임피던스 신호를 처리 수단에 연결하기 위한 수단을 포함한다.

이 실시예는 멤브레인들로 구성된 평행판 축전기를 포함할 수 있다.

이 실시예의 대안적인 형태에 따르면, 하우징의 대향 부분들에 위치되고 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소들을 또한 구비할 수 있다. 멤브레인들로 구성된 팽행판 축전기를 포함할 수 있으며, 이 멤브레인들은 초음파 피에조 요소들을 덮을 수 있다.

이 실시예의 대안적인 형태에 따르면, 하우징의 대향 부분들에 위치되고 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소, 전송되고 수신된 파장 사이의 위상 변이를 검출하기 위한 수단, 및 위상 변이에 기초하여 글루코스 레벨을 계산하고 검출 수단과 통신하는 처리 수단을 포함할 수 있다.

이 실시예의 제3 대안적인 형태에 따르면, 상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부에 병렬로 가깝게 위치된 장치의 가열기와 센서를 또한 포함할 수 있다. 또한, 글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 포함할 수 있다.

본 발명의 제3 태양에 따르면, 글루코스 레벨을 측정하기 위해 대상체의 몸체의 일부에 부착된 비침투식 측정 장치는, 장치의 대향 부분들에 위치되고 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소와, 전송되고 수신된 파장 사이의 위상 변이를 검출하기 위한 수단을 포함한다.

바람직하게는, 상기 위상 변이에 기초하여 글루코스 레벨을 계산하고 검출 수단과 통신하는 처리 수단을 포함할 수 있다.

이 실시예의 대안적인 형태에 따르면, 상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부에 병렬로 가깝게 위치된 장치의 가열기와 센서를 또한 포함할 수 있다. 또한, 글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 포함할 수 있다.

본 발명의 제4 태양에 따르면, 글루코스 레벨을 측정하기 위해 대상체의 몸체의 일부에 부착된 비침투식 측정 장치는, 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부에 병렬로 가깝게 위치된 장치의 가열기와 센서, 및 글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 포함한다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점들은 도면들과 특허청구범위와 관련한 이하의 상세한 기술로 인식될 것이다.

본 발명과 관련한 주제는 명세서의 종결부에서 언급되며 명백하게 주장되고 있다. 그러나 본 발명의 목적, 특징 및 이점들과 함께 조직 및 작동 방법은 본 발명의 실시예들의 예시들을 도시하는 첨부한 도면들과 함께 이하의 상세한 기술과 관련하여 이해될 것이다,
도 1은 본 발명의 메인 유닛(Main Unit, MU)과 퍼스널 이어 클립(personal ear clip, PEC)을 도시하는 도면이다.
도 2는 PEC의 부분 파단 단면을 도시하는 단면도이다.
도 3은 열 채널 측정의 일 실시예에 대한 센서-조직 구조체를 도시하는 도면이다.
도 4는 서로 다른 글루코스 레벨들을 반영하는, 대상체 내의 센서-조직 구조체의 가공되지 않은 가열 처리를 도시하는 도면이다.
도 5는 대상체 대 글루코스 레벨에서의 통합되고 온도 보정된 동등 열 신호를 도시하는 그래프이다.
도 6a는 초음파 채널 측정을 위한 2개의 초음파 피에조 요소 사이의 귓불을 개략적으로 도시하는 도면이다.
도 6b는 △ψ로 측정된, 수신되고 전송된 파장 사이의 위상 변이를 도시하는 그래프이다.
도 7은 위상 변이 대 저주파수 영역에서의 입력 변환기 주파수를 도시하는 도면으로서, 증폭된 위상 변이값은 대상체에 대한 보정 중에 최적 주파수를 발견한 선택된 주파수에서 나타나는 것을 도시하는 도면이다.
도 8은 온도 대 글루코스 레벨에 대해 교정된, 선택된 주파수에서 측정된 위상 변이를 나타내는, 초음파 채널 내의 대상체에 대한 그래프를 도시한다.
도 9는 전자기 채널을 개략적으로 도시하는 도면이다.
도 10은 대상체에 대해, 온도 대 글루코스 레벨에 대해 교정된 전자기 신호(주파수)를 도시하는 그래프이다.
도 11은 이어 클립의 사시도이다.
도 12는 이어 클립의 측면도이다.
도 13은 이어 클립을 파단하여 부분적으로 단면을 도시하는 단면도이다.
도 14a는 열 채널의 요소들의 사시도이다.
도 14b는 열 채널의 대안적인 실시예의 요소들의 부분 단면도이다.
도 14c는 도 14b 상당도로서, 대안적인 실시예를 도시하는 도면이다.
도 15는 전자기 채널에 대한 평행판 축전기의 하나로서 작용하는 초음파 변환기에 대한 제1 멤브레인의 단면도이다.
도 16은 전자기 채널에 대한 평행판 축전기의 하나로서 작용하는 초음파 변환기에 대한 제2 멤브레인의 단면도이다.
도 17a는 이어 클립의 첨단부와 측정 채널을 구성하는 요소들을 도시하는 확대 단면도이다.
도 17b는 이어 클립의 첨단부의 일부를 도시하는 확대 평면도이다.

이하의 상세한 기술에 있어서, 다수의 특정 세부 사항은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위한 것이다. 그러나 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들은 이들 특정 세부 사항 없이 본 발명이 실행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 한편, 공지된 방법, 절차 및 구성요소들은 본 발명을 모호하게 하지 않도록 하기 위해 상세하게 기술되지 않았다.

시스템의 바람직한 실시예와 그의 이점들은 도면들과 이하의 기술과 관련하여 이해될 것이며, 다양한 도면들의 대응 부분들에는 동일 참조 부호를 나타내었다. 도시와 이해를 위해 비제한적인 바람직한 실시예들을 참조한다.

본 명세서는 인간 환자에 관해 기술하지만, 장치는 동물을 포함하는 임의의 대상체의 글루코스를 측정하는 데에도 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

특히, 장치는 소프트웨어 응용을 포함하는 메인 유닛(10)과 환자에 부착하기 위한 외부 유닛(12)을 포함한다. 전형적으로, 외부 유닛은 환자(또는 대상체 또는 동물)의 귓불에 위치되어 있고, 따라서 외부 유닛은 전형적으로 이어 클립으로서 구성될 것이다.

바람직하게는, 케이블(14)은 메인 유닛(10)과 외부 유닛(12) 사이의 동작 연결(working connection)을 제공하기 위해 제공되어 있다. 무선(예를 들면, 블루투스)이 또한 사용될 수 있으며, 케이블은 회피될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

외부 유닛(12)은 발가락, 손가락, 엄지와 검지(집게손가락) 사이의 웹(web)와 같은 대상체의 몸체의 임의의 다른 적절한 위치에 위치될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 몸체부는 귓불과 유사한 피부와 조직 특징들을 가져야 한다. 외부 유닛이 귓불 이외의 다른 부분에서 몸체에 위치될 때, 피부와 조직 특징들은 전체 몸체에서 균일하지 않기 때문에 알고리즘의 일부 조정이 필요하다.

도 1을 참조하면, 다중 글루코스 값들을 측정하여 최종 글루코스 판독을 얻기 위한 일원화된 비침투식 장치가 도시되어 있다. 비침투식 글루코스 측정의 정밀도를 증가시키기 위해, 본 발명에 따른 장치는 하나 이상의 비침투식 방법, 바람직하게는 초음파, 전자기 및 열을 이용하는 3개의 비침투식 방법의 조합을 사용한다. 이들 방법은 전기 및 음향 임피던스와 같은 물리적 특성뿐만 아니라 세포, 간질(interstitial) 및 플라즈마 구획의 이온 농도, 강도, 압밀성 및 수화 변화에 의한 열 전달(HT) 특징들의 변화로 얻어지는 글루코스 변화에 대한 조직의 생리학적 응답을 처리한다.

도 1에 도시된 바와 같이, 이 비침투식 글루코스 모니터는 다수의 서로 다른 센서 채널, 바람직하게는 퍼스널 이어 클립(PEC)(12)(도 1 참조)으로서 구성된 외부 유닛에 위치된 3개의 서로 다른 센서 채널(바람직하게는 기술 당 하나)를 구동시키는 메인 유닛(MU)(10)을 포함한다. 실측을 위해, PEC(12)는 측정 기간 중에 사용자의 귓불에 외부에서 클립되고 측정 후에 제거된다. 케이블(14)(또는 임의의 공지된 무선(예를 들면, 블루투스) 기술)은 장치의 이들 2개의 구성요소를 연결한다.

본 발명의 유일무이한 태양에서, 상기 (단일) 외부 유닛(12)은 하나 이상의 측정 채널/프로토콜을 수용한다. 더욱 바람직하게는, 외부 유닛은 다수의 개별적이고 독특한 비침투식 글루코스 측정값에 영향을 미치는 모든 요소들을 수용한다. 바람직하게는, 외부 유닛은 3개의 개별적이고 독특한 기술들에 의해 3개의 개별적이고 독특한 비침투식 글루코스 측정값에 영향을 미치는 요소들을 수용한다. 이 단일 외부 장치는 단지 하나의 장치만이 대상체의 몸체에 부착되는 이점을 제공하여 의사 및/또는 환자에게 편리함을 제공한다. 바람직한 실시예에 있어서, 외부 유닛은 이어 클립(12)으로서 구성되어 있다.

측정 채널들 자체 및 측정 채널들의 각각은 새롭고 신규한 것임을 인식하고 이해하여야 한다. 따라서, 각각의 측정 채널은 그 자체(또는 다른 측정 채널들)에 의해 격리되어 사용될 수 있다. 하나의 일원화된 장치 내에 3개의 측정 채널들을 결합시키는 것에 의해, 측정값들은 3개의 개별적이고 유일무이한 측정 채널로부터 얻어지며, 이에 의해 최종 판독을 최적화한다.

혈당 변화는 물/또는 전해액 시프트(힐러 티에이, 애보트 알디, 배럿 이제이. 저나트륨혈증: 과혈당증에 대한 교정 인자 평가. Am J Med. 1999 Apr; 106(4):399-403; 모랑 에스엠, 알엘 자미슨. 과혈당증에 응한 가변성 저나트륨혈증. West J Med. 1985 Jan; 142(1):49-53)에 의해, 조직의 열 용량(자오 제드. 인간 혈액 및 조직에서의 맥동 광음향 기술 및 글루코스 결정. Acta Univ. Oul C 169. 올루 핀랜드, 2002), 밀도(토우발 엠, 아스마니 엠, 라찌스제브스키 이, 논갈일라드 비. 적혈구의 압축성 및 열 팽창 계수의 음향 측정. Phys Med Biol. 1999; 44:1277-1287) 및 열 전도율(무라마츠 와이, 타가와 에이, 카사이 티. 다수의 액체 음식의 열 용량. Food Sci. Technol. Res.2005; 11(3):288-294)의 변화를 통해 열 전달(HT) 특징들에 영향을 미친다. 따라서, 다층 센서-조직 기계 구조체에서의 열 전달 프로세스의 변경은 글루코스 농도에서의 직접적인 변화 결과이다(휘슬러 이에이치. 피네스의 1948 페이퍼 재고. J Appl Physiol. 1998 Jul; 85(1):35-41). 높은 글루코스 농도, 낮은 열 용량 및 낮은 열 전도율은 가열에 반응하여 외부 조직 층들에서 더 큰 온도 상승을 일으킨다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 센서(들)(즉, 스미스터(들))은 표피층에 장착/부착되기 때문에, 가열에 따른 온도 변화의 측정 속도와 크기는 내부 조직보다 더 크다.

본 발명에 따른 열 방법은 특정 양의 에너지를 조직에 공급한다. 바람직하게는, 알려진 양의 에너지를 조직에 공급하는 것에 의해 발생된 온도 변화의 속도 및/또는 크기 양쪽은 조직의 열 용량, 밀도 및 열 전도율의 함수이다. 따라서, 본 발명에 따른 장치는, 바람직하게는 글루코스 레벨이 미리 결정된 시간 기간에 대한 조직 가열 후에 얻어진 HT 특징들의 변화를 측정하는 것에 의해 간접적으로 평가된다.

도 3은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 센서-조직 구조체를 도시한다. 가열기(18)와 열 전도체(20)들로서 작용하는 저부 플레이트가 포함되어 있다(도 17 참조). 열 센서(22)는 전도체(20)들 사이의 중간에 위치되어 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 열 센서는 이어 클립(PEC)(12)의 첨단부(24)에 위치되어 있다.

도 12와 도 13을 참조하면, 서미스터(22), 가열기(18) 및 전도체(20)를 포함하는 열 모듈은 이어 클립(12)의 한쪽 측면(즉, 이어 클립의 제1 부분)의 단부로부터 연장하는 귀(26)에 위치되어 있다. 반대 표면(28)(즉, 이어 클립의 제2 부분)은 바람직하게는 서미스터 요소들이 없이 비어 있다. 다시 말해서, 가열기(18)와 열 센서(22)가 이어 클립의 동일 측면에 위치되는 것이 바람직하다. 특히, 외부 유닛(12)이 귓불에 부착될 때, 가열기(18)와 열 센서(22)는 이어 클립에 관한 동일 측면에 위치되는 것이 바람직하다.

도 14a, 도 14b 및 도 14c에 도시된 바와 같이, 가열기(18)는 플레이트 또는 블록으로 제조되는 것이 바람직하며, 저항기에 의해 구성되는 것이 바람직하다. 2개의 플레이트(20)는 열 에너지를 전도하고 전도체(20)로서 작용하는 플레이트의 상부에 고정되어 있다. 이는 점착, 접착 또는 접합 또는 임의의 다른 적절한 수단에 의해 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 전도체(20)는 알루미늄이지만, 임의의 열 전도성 재료가 사용될 수 있다. 플레이트의 저부에는, 가열기(18)를 집적회로기판(42)(도 13 참조)에 연결하는 데 사용될 있는 땝납 패드(30)가 마련되어 있다. 바람직하게는, 하우징은 모든 센서(즉, 서미스터) 모듈 구성요소들을 수용한다. 이상적으로, 4 Volt 시스템에 대해, 저항기(즉, 가열기 플레이트)는 23 내지 43 Ohm, 바람직하게는 33 Ohm의 저항을 가진다. 약 15℃ 내지 45℃ 범위, 바람직하게는 약 42℃ 내지 45℃ 범위의 열을 생성시킨다. 임의의 적절한 가열 센서가 사용될 수 있다.

가열기는 가열 에너지를 귀로 전송한다. 가열 처리는 표준 주위 온도인 15℃ 내지 35℃에서 시작한다. 통상적으로, 귓불의 표면은 28℃ 내지 32℃로 조금 따뜻하다. 가열기의 전력은 바람직하게는 최대 0.5 Watt, 바람직하게는 최소 0.1 Watt를 제공한다. 그러나 다른 바람직한 실시예에 따르면, 작은 가열 에너지를 갖는 가열기가 긴 시간 동안의 가열을 위해 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 큰 가열 에너지를 갖는 가열기가 짧은 시간 동안의 가열을 위해 바람직하게 사용될 수 있다.

서미스터 모듈은 이어 클립의 첨단부에 끼워 맞출 수 있도록 충분히 작아야 한다는 것을 인식할 것이다. 바람직하게는, 가열기(18)를 구성하는 저항기 플레이트는 약 5 mm 길이, 0.6 mm 두께 및 2.4 mm 폭을 갖는다. 전도체(20)는 바람직하게는 1.5 mm 길이, 0.7 mm 두께 및 2.4 mm 폭을 갖는다. 센서(22)에 대해서는, 바람직하게는 1.30 mm 길이, 0.8 mm 두께 및 2.0 mm 폭을 갖는다. 이들은 시장에서 구입가능한 표준 요소들이며, 이용가능한 표준 센서는 저항기 플레이트와 전도체와는 같은 폭은 아니며, 전도체보다 약간 크게 연장한다. 전체 크기에서의 약간의 차이는 중요한 것은 아니다.

열 채널에 대한 다수의 가능한 실시예들이 존재한다. 하나의 바람직한 실시예가 도 14a에 도시되어 있다. 이 실시예는 열-센서(서미스터)(22), 가열기(18) 및 열-전도체(20)로 구성된다. 귓불과 접촉하는 열 모듈의 표면은 열-전도성 생체적합 코팅(64)으로 코팅되어 있다. 가열기(18)가 스위치 온 되면, 가열 플럭스는 귓불(또는 몸체의 다른 부분)으로 코팅을 통해 열-전도체(20)와 서미스터(22)를 통과한다. 귓불의 열 흡수는 글루코스 레벨에 따른다. 서미스터(22)는 가열 강도와 귓불의 흡수에 영향을 받는 귓불의 온도 변화를 측정한다. 이 온도는 데이터 처리에 의한 분석을 위해 사용되며, 글루코스 레벨을 결정하기 위해 사용된다.

도 14b는 열 채널의 다른 바람직한 실시예를 나타낸다. 열 채널은 열-센서(서미스터)(22), 가열기(18) 및 높은 열-전도율을 갖는 금속 멤브레인(metal membrane)(58)으로 구성된다. 이들 구성요소, 즉 멤브레인(58), 서미스터(22) 및 가열기(18)는 열-전도성 접착제(54)로 함께 접착되어 있다. 바람직하게는, 멤브레인(58)은 접착제(56)로 PEC(12)에 점착되어 있다. 멤브레인(58)의 외부면은 귓불과의 양호한 열 접촉을 갖는다. 가열기(18)가 스위치 온 되면, 가열 플럭스는 서미스터(22)와 멤브레인(58)을 통해 귓불(또는 몸체의 다른 부분)로 나아간다. 귓불의 온도 변화는 글루코스 레벨에 따르며, 서미스터(22)는 글루코스 레벨을 처리하고 결정하는 데이터로서 사용되는 귓불에서의 온도 변화를 측정한다.

열 채널의 제3 바람직한 실시예는 도 14c에 도시되어 있다. 열 채널은 열-센서(서미스터)(22), 2개의 가열기(18), 인쇄회로기판(PCB)(60) 및 높은 열-전도율을 갖는 금속 멤브레인(58)으로 구성된다. 이들 구성요소, 즉 멤브레인(58), 서미스터(22) 및 가열기(18)는 열-전도성 접착제(54)로 함께 접착되어 있다. 바람직하게는, 멤브레인(58)은 접착제(56)로 PEC(12)에 점착되어 있다. 가열기(18)와 서미스터(22)는 PCB(60)에 땜납되어 있다. 멤브레인(58)의 외부면은 귓불과의 양호한 열 접촉을 갖는다. 가열기(18)가 스위치 온 되면, 가열 플럭스는 멤브레인(58)을 통해 귓불(또는 몸체의 다른 부분)로 나아간다. 귓불의 온도 변화는 글루코스 레벨에 따르며, 서미스터(22)는 글루코스 레벨을 처리하고 결정하는 데이터로서 사용되는 귓불에서의 온도 변화를 측정한다.

도 4는 대상체에서의 센서-조직 구조체의 가공되지 않은 가열 처리를 도시한다. 가열 처리의 서로 다른 커브 형상은 서로 다른 글루코스 농도를 나타낸다. 온도는 도 4에 섭씨로 나타내었다.

표면 피부 온도와 센서의 초기 온도의 경계 조건을 획정하는 주위 온도 역시 처리에 영향을 미친다. 따라서, 열 처리는 주위 온도와 피부 온도의 온도차를 보정하는 것에 의해 초기 피부 표면 온도를 고려하도록 통합되고 표준화되어 있다(식 1 참조). 통합되고, 교정되고 보정된 신호(가열 신호)는 글루코스 농도의 함수로서 도 5에 도시되어 있다.

[식 1]

여기에서, t_o와 t_f는 가열 처리의 개시 시간과 종료 시간이며; T_ear와 T_amb는 조직 온도와 주위 온도이며, k는 온도 교정 인자이다.

도 5는 대상체 대 글루코스 레벨에서의 통합되고 온도 교정된 가열 신호를 도시한다.

글루코스 농도 변화는 조직을 통과하는 소리 속도의 측정에 의해 간접적으로 평가될 수 있다. 글루코스 농도가 증가할 때, 전파 속도 역시 증가한다(자오 제드. 인간 혈액 및 조직에서의 맥동 광음향 기술 및 글루코스 결정. Acta Univ. Oul C 169. 올루 핀랜드, 2002; 토우발 엠, 아스마니 엠, 라찌스제브스키 이, 논갈일라드 비. 적혈구의 압축성 및 열 팽창 계수의 음향 측정. Phys Med Biol. 1999; 44:1277-1287 및 적혈구의 열 팽창 계수. Phys Med Biol. 1999; 44:1277-1287; 미국 특허 제5,119,819호). 전파 속도는 글루코스 농도에 일차 종속하기 때문에, 조직 내의 글루코스 함량이 높고, 조직을 통과하는 초음파 파장 전파가 빠르면 전파 시간을 감소시킨다.

바람직한 실시예에 있어서, 초음파 측정 채널은 피에조 요소, 특히 대상체의 귓불(16) 가까이에 부착된(또는 부착 가능한) 초음파 전송기(34)와 초음파 수신기(36)로 구성된다. 바람직하게는, 초음파 측정 채널을 위해 전기 회로가 또한 제공되어 있다. 전송기(34)(초음파 피에조 요소)는 외부장치에 위치되어 있으며, (외부 장치가 귓불에 부착되어 있을 때) 전송기에 의해 생성된 연속적인 초음파 파장은 귓불을 통해 특정 속도로 이동하여, 전송되고 수신된 파장 사이에 위상 변이(△ψ)를 일으킨다.(도 6b 참조) .

피에조 요소들, 즉 전송기(34)와 수신기(36)(선택적으로 증폭기가 이어짐)는 대상체의 귓불의 각 측면에 하나씩 배치되어 있다(도 6a 참조). 메인 유닛(MU)(10)은 신호를 전송하도록 신호를 전송기(34)로 전송한다. 귓불(16)을 통한 전파 후에, 수신기(36)는 수신된 신호를 강화시키고 대응하는 글루코스 값을 얻도록 알고리즘으로 처리하기 위해 메인 유닛(10)으로 신호를 되돌린다.

이어 클립(12)의 대향 측면들에, 피에조 요소들, 즉 전송기(34)와 수신기(36)가 배치되어 있다. 일반적으로, 이들 초음파 요소들은 기계적 압력에 민감하다. 요소들을 보호하고 이 요소들의 효과를 유지하기 위해, 바람직하게는 초음파 요소들 위에 멤브레인(38, 40)이 위치되어 있다(도 15, 도 16 참조). 바람직하게는, 에폭시와 같은 초음파 전도성 접착제 또는 아교는 멤브레인을 초음파 요소들에 단단하게 유지하도록 멤브레인과 초음파 요소들 사이에 위치되어 있다. 일반적으로, 접착제 또는 아교 또는 에폭시는 신호 손실을 최소화하도록 초음파 파장을 전도하기에 적합하여야 한다. 일반적으로, 0.05 mm의 접착 재료 층이 적당하다.

또한, 초음파 피에조 요소들은 이어 클립에 배치되어 있기 때문에, 이들 요소들은 소형으로 제조되어야 한다. 이들 초음파 요소들은 임의의 적절한 크기로 제조될 수 있지만, 바람직하게는 초음파 요소들은 원형이며, 약 9.0 mm의 직경과 3.0 mm 미만의 두께를 가지며, 바람직한 실시예에 도시되어 있다. 바람직하게는, 멤브레인(38, 40)은 원형이며, 약 9.5 mm의 직경을 가진다. 멤브레인은 이어 클립에 끼워 맞춰지는 임의의 적절한 크기일 수 있음을 인식하여야 한다.

전기 전도성과 생체친화적 코팅은 바람직하게는 신호의 전파를 강화시키기 위해 멤브레인(38, 40)의 외부면에 위치되어 있다. 전형적으로, 코팅은 0.01 mm가 적합하다.

바람직하게는, 멤브레인은 생물학적으로 안정적이고 신호를 잘 전도하는 니켈로 제조될 수 있다. 임의의 다른 적절한 재료로서, 금 또는 티타늄이 사용될 수 있다.

바람직하게는, 멤브레인(38, 40)은 니켈이 코팅된 구리로 제조된다. 대안적인 실시예에 있어서, 멤브레인은 코팅이 필요없는 스테인리스 강으로 제조될 수 있다.

바람직한 실시예에 있어서, 하나의 멤브레인(40)이 평탄하면, 다른 멤브레인(38)은 오목한 것이 이롭다는 것을 발견하였다. 이 "하이브리드" 조합은 장치를 대상체의 귓불에 단단하게 유지하는 끼워맞춤 관점에서 최선의 용법을 제공한다.

주파수는 180 K Hertz(180 KHz)로부터 최대 1 Mega Herz(1 MHz) 범위일 수 있으며, 신호 진폭은 0.5 Volt 내지 3 Volt로 변화될 수 있다. 수신된 신호 진폭은 5 mV 내지 50 mV로 변화될 수 있다. 바람직하게는, 수신기는 신호를 약 20배 증폭시킨다.

도 15와 도 16에 도시된 바와 같이, 바람직하게는 초음파 피에조 요소들은 그들 사이의 접착제(또는 에폭시) 층에 의해 각각의 멤브레인 내로 끼워맞춰진다.

속도는 위상과 관련되어 있다(식 2 참조).

[식 2]

여기에서, f: 주파수(Hz), △ψ: 위상 변이(라디안); d: 센서의 피에조 요소들 사이의 간격(m)

보정 중에, 2개의 최적 주파수가 채택되는 데, 주파수 범위들은 비-오버랩핑되는, 하나는 저 주파수 범위로부터 채택되고, 하나는 고 주파수 영역에서 채택된다. 보정 후에, 측정값들은 2개의 선택된 주파수에서 전도된다.

도 7은 인수로서의 여기 주파수를 갖는 함수들의 집합으로서의 측정된 위상-변이 값들과 파라미터들의 집합으로서의 글루코스 값의 그래프를 나타낸다. 조직 두께는 측정된 위상 변이 사이클(오름차순 또는 내림차순) 부분을 결정한다. 도 7에 도시된 배열에 있어서, 사이클의 오름차순 부분이 나타나 있으며, 글루코스 레벨의 상승과 함께 G1 x △ψ이 증가한다.

도 7의 이 그래프는 위상 변이 대 저 주파수 영역에서의 입력 변환기 주파수를 도시한다. 증폭된 위상 변이 값들은 대상체에 대한 보정 중에 최적 주파수로서 발견된 선택된 주파수에서 나타난다. 그래프에서의 다른 곡선들은 다른 글루코스 레벨들에 적용된다.

초음파 파장의 속도는 전파 매체 온도에 의존한다는 것은 잘 알려져 있다(미국 특허 제5,119,819호; 집스 에이. 파우스트 유. 초음파 측정에 의한 바이오매스의 결정. Appl Environ Mocrobiol. 1989 July; 55(7):1801-1807; 사르바잔 에이, 타타리노프 에이, 사르바잔 엔. 조직 수화 상태의 초음파 평가. Ultrasonics. 2005; 43:661-671). 주위 온도는 센서 파라미터들에 영향을 미치는 반면, 조직 온도는 조직 자체에서의 파장 전파에 영향을 미친다. 따라서, 주위 온도와 조직 온도 양쪽을 이용하는 온도 교정이 필요하다. 온도 교정은 하기 식(식 3)을 이용하여 측정된 증폭된 위상 변이에서 실행된다(도 8 참조).

[식 3]

여기에서, Phase＿shift＿cor은 온도 교정된 증폭된 위상 변이이며, G₂는 교정 인자, T_amb는 주위 온도, T_ear은 귓불 표면 온도이다. 교정은 주파수를 갖는 위상 변이 변화에 따른다.

도 8은 (선택된 주파수에서 측정된) 위상 변이 대 대상체에 대해 온도 교정된 글루코스를 나타내는 그래프이다.

세포 멤브레인을 가로질러 이송되는 글루코스-유도 물(water)과 이온은 세포와 세포 밖의 구획들의 전기 특성의 변화를 일으킨다(제넷 에스, 코스탈라트 알, 부저 제이. 세포 이온 조성물의 안정성에 따른 플라즈마 멤브레인 정전기 특성의 영향. Biophys J. 2001 Nov; 81(5):2442-2457; 하야시 와이, 리브시츠 엘, 카두프 에이, 펠드만 와이. 인간 적혈구 멤브레인에서의 글루코스 영향의 유전체 분광학 연구. J Phys D: Appl Phys. 2003; 36:369-374). 유전체 특성의 변화가 주로 관찰되었으며(구디바카 알, 쉴러 디, 쿠쉬너 알에프. 다중 주파수 생체 전위 임피던스 분석에서의 피부 온도의 영향. Appl Physiol. 1996 Aug; 81(2):838-845), 조직 임피던스 전체의 변화에 반영되어 있다. 글루코스 변화에 의한 조직 전기 임피던스에서의 변화를 반영시키기 위해, 전자기 채널(EMC)은 회로에 연결된 2개의 전극 사이에 위치된 유전체 재료로서 기능하는 특정의 자동-진동 회로와 귓불을 포함한다.

도 9는 전자기 측정 채널(Electromagnetic Measurement Channel, EMC)를 도시하며, 도면에 있어서, R_in는 입력 저항, Z(D,ε)는 검지 요소의 트랜스퍼 오퍼레이터를 나타내며, EMC 적분기는 피드백에서의 귓불 조직을 포함하며, 트랜스퍼 오퍼레이터 시간 상수는 ε;D=d/dt로 나타낸 조직 전기 유전율에 따르며, C_p는 기생 용량, f-meter은 회로를 측정하는 자동-진동 주파수(f), T는 자동 진동 회로에서의 양의 피드백(positive feedback)을 일으키는 히스테리시스를 갖는 릴레이 요소, E_s는 피부 표면에서의 전극 작용을 나타낸다.

바람직하게는, 초음파 채널에 대해 사용된 동일한 멤브레인(38, 40)은 평행판 축전기로서 작용하고 또한 귓불(16)은 유전체로서 작용할 수 있다. 발진기는 신호들을 생성시키기 위해 사용되며, 이들 신호들은 귓불의 파라미터들에 따른다. 주파수들은 5 K Hertz(5 KHz)로부터 최대 100 K Herz(100 KHz) 범위일 수 있으며, 진폭은 약 0.1 Volt 내지 1.5 Volt로 변화될 수 있다.

또한, 조직 임피던스가 온도 종속이기 때문에, 귓불의 온도가 측정시에 고려된다(구디바카 알, 쉴러 디, 쿠쉬너 알에프. 다중 주파수 생체 전위 임피던스 분석에서의 피부 온도의 영향. Appl Physiol. 1996 Aug; 81(2):838-845). EM 채널의 외란-존재 변화 가능성 중에, 주위 온도는 a) 조직 파라미터로의 영향; b) 전극의 기생 용량과 같은 센서의 전자기 파라미터로의 영향의 2개의 역할을 한다. 따라서, 전자기 신호는 도 10에 도시된 바와 같이 식 4를 이용하여, 주위 온도와 귀 온도의 양쪽에 대해 교정된다.

[식 4]

여기에서, Electromagnetic＿signal＿ cor은 온도 교정된 전자기 신호(자기-진동 주파수), D는 교정 인자, T_amb는 주위 온도, T_ear은 귓불 표면 온도를 나타낸다.

바람직한 실시예에 있어서, 한쪽 측면에는 자석(44)이 존재하고, 다른쪽 측면에는 센서(46)가 존재하는 이어 클립(PEC)(12)에는 센서 간격이 존재한다. 바람직하게는, 자기장 측정 센서는 보정 스테이지에서와 같은 멤브레인 사이의 간격을 보장하도록 자기장 강도를 측정한다.

도 11은 이어 클립(12)의 바람직한 실시예를 도시한다. 바람직하게는, 이어 클립은 ABS 플라스틱으로 제조되지만, 임의의 적절한 재료가 효과적일 수 있다. 이어 클립의 크기는 대상체의 귓불 크기에 따른다. 바람직한 실시예에 있어서, 이어 클립의 크기는 약 25 mm의 길이와 폭을 갖는 것이 바람직하다. 이어 클립은 테이퍼진 형태일 수 있다. 바람직하게는, 이어 클립은 귓불이 서로 다른 크기를 갖는 대상체를 수용하도록 서로 다른 크기의 클립일 수 있다.

잘 알려진 바와 같이, 클립에 대해, 한쪽 클립은 다른 쪽 클립에 대해 피봇된다. 한쪽 클립은 이어 클립의 다른 쪽의 적절한 수용부 내로 끼워?춰지는 피봇 핀을 구비한다. 편향을 위해 스프링이 사용된다.

바람직하게는, 주위 온도 센서(52)는 외부 유닛(12), 메인 유닛(10)에 위치될 수 있거나 그리고/또는 케이블(14) 상에 위치될 수 있다(도 1 참조).

바람직하게는, 최신 전기 기구에서 공용으로 사용되는, 집적 회로 기판(42)이 이어 클립(12) 내에 장착되어 있다(도 13 참조). 3개의 채널의 전술한 구성요소들, 즉 초음파, 전자기 및 열이 집적 회로 기판에 장착되어 있다. 케이블 또는 무선 기술(예를 들면, 블루투스)을 통한 통신이 메인 유닛에 설립되어 있다. 필요 시에, 메인 유닛은 각각의 측정 채널을 작동시키고, 데이터를 수집하고, 글루코스 값을 계산하기 위한 신호를 생성시킨다.

바람직하게는, 조직 구조체와 같은 개개의 유사-안정 인자들의 영향이 최소화되도록 글루코스 측정 전에 실행된 보정이 실행된다. 센서는 사용자 귓불의 두께에 따라 최종 끼워맞춤을 위해 개별적으로 조정된다. 바람직하게는, 최적 끼워맞춤을 위해 센서 사이의 간격을 조정하고 귓불의 압력을 조정하기 위한 조정 스크류(50)가 사용된다(도 2, 도 14 및 도 16 참조). 이 작용은 메인 유닛(10)에 의해 안내될 수 있다. 최적 간격 센서(44, 46)는 현재의 간격을 유지하는 것을 보장한다.

이어 클립(PEC)(12)을 조정한 후에, 보정 처리가 시작된다. 보정 처리는 한번 하는 것으로 설정되어 있다.

보정 절차는 상관 침윤성 기저와 각각 전용인 보정 곡선을 생성시키는 기준을 위해 사용된 비침투식 장치와 침투식 장치의 양쪽으로 6회 측정한 손가락 끝 모세 혈관으로부터 취한 식사 후 혈당 데이터로 구성된다.

첫 번째 3개의 보정 지점은 동일한 (금식) 글루코스 레벨에서 실행되며 보정 시에 사용된 모델에 대한 보다 정확한 초기 지점을 설립하는 것을 지원한다. 금식 3개의 보정 지점은 상태에서 실행되며, 1회의 침투식 측정과 3회의 연속적인 비침투식 측정으로 구성되며, 금식 값으로부터 적어도 30%까지 혈당을 증가시키지만 30 mg/dl 미만이 되도록 하기 위해 음식과 음료를 섭취시켰다. 일부 경우에 있어서, 이는 비 금식 상태에서 실시될 수 있다. 20분이 지난 후, 약 10분 간격으로 5회 연속 측정을 설정하였다. 전체적으로, 보정 처리는 약 1.5 내지 2 시간 소비되었다.

제1 보정 지점에서, 간격은 (이어 클립(12)에 제공된 최적 거리의 센서(44, 46) 수단 또는 대안적인 방법을 사용하는 것에 의해) 자동적으로 측정되고, 이어지는 보정 지점들에서의 센서의 기준 간격(원래 위치 또는 미리 설정한 기준 지점)으로서 설정되며, 뿐만 아니라 측정 지점들은 측정을 개시하기 전에 점검될 것이다. 일반적으로, 귓불은 동종의 표면과 유사한 조직이다. 따라서, 간격이 보정 지점들 중 어느 하나에 있거나 또는 미리 설정한 기준 지점과는 다른 정규 측정 지점(어떤 공차 범위)에 있다면, 사용자는 요구에 따라 기준 간격으로 이행하기 위해 PEC(12)를 이동시키도록 장치에 의해 안내된다. 보정이 완료되면, 개개의 선형 모델의 파라미터의 벡터는 각각의 기술 출력으로 설정된다.

열 기술에 대해, 가열 강도는 제1 지점의 측정 중에 점검되며, 교정 인자는 연속적인 측정에서 사용되는 최적 가열 강도를 위해 계산된다. 이 인자는 조직 표면 온도가 최소 증분 임계값 이상으로 증가하는 것을 보장하기 위해, 각 사용자에 대해 개별적으로 계산된다.

전가기 기술에 대해, 진동은 3개의 가깝지만 서로 다른 주파수 범위에서 실행된다. 최적 주파수 범위는 보정 중의 글루코스 변화에 민감한 개개의 함수로서 선택된다. 또한, 사용 주파수 범위와 다음의 가까운 주파수 범위 사이의 최대 및 최소 편차는 전자기 신호 타당도 필터에 대한 임계값으로서 설정된다(식 5 참조).

[식 5]

여기에서, EM_min과 EM_max는 최소 및 최대 전자기 신호 임계값, EM_i는 사용 주파수 범위에서의 전자기 신호, EM_j는 이웃하는 주파수 범위에서의 전자기 신호를 나타낸다.

음향 특정 방법에 대한 최적 사용 주파수를 선택하기 위해, 2 주파수 영역의 스위핑(sweeping)은 보정 중에, 저 주파수 영역과 고 주파수 영역에서 실행된다. 각 영역에 있어서, 신호 진폭(전파된 신호의 강도)과 특정 주파수에서의 글루코스 변화에 대한 위상 변이의 민감도에 따라 최적 주파수가 선택된다. 보정 후에, 측정은 이들 2 선택된 주파수(하나는 저 주파수 영역에서 선택된 주파수, 다른 하나는 고 주파수 영역에서 선택된 주파수)에서 실행된다.

각각의 보정 지점에서, 주위 온도와 조직 온도 양쪽을 취하는 것이 바람직하다. 보정 처리의 말단에서, 2개의 온도 사이의 상관관계가 발견되었다. 이 상관관계는 각 측정에 대해 측정된 귀와 주위 온도에서의 차이를 발견하기 위해 나중에 사용된다.

보정 후에, 글루코스 스폿 측정은 측정 기간(약 1분) 동안 이어 클립(12)을 귓불에 클립시키고 그 후에 이어 클립을 제거하는 것에 의해 실행될 수 있다.

(비침투식 장치에 의한) 센서의 위치 변경에 이어서, 조정 중에 설립된 간격 차이를 이용하여 측정이 개시된다. 각각의 측정 채널은 3개의 스테이지 신호 처리가 적용되는 것에 따라, 분리물(outlier)의 신호 확인 및 인식, 온도 보상 및 온도 교정의 다수의 출력을 생산한다.

초음파 채널에 대한 제1 스테이지에 있어서, 조직을 통한 적절한 파장 전파를 보장하도록 각각의 채택된 주파수에 대한 신호 진폭이 점검된다.

전자기와 초음파 센서는 조직의 동일 여역에 물리적으로 장착되어 있기 때문에, 측정된 저 진폭은 낮은 접촉 품질을 나타낸다. 이 경우에 있어서, 측정은 무시되고 실패 통지가 사용자에게 제공된다. 열 기술에 있어서, 센서는 전자기와 초음파 센서와는 다른 조직 영역에 장착되어 있다. 따라서, 2개의 후자 기술들에 대한 양호한 접촉 품질이 열 채널에 대한 것과 동일하게 보장되지 않는다. 따라서, 가열 처리는 또한 타당도 필터를 통해, 최소 및 최대 온도 임계값에 대해 점검된다. 범위 이외의 낮은 접촉 품질에 관련하여, 사용자에게 실패 통지를 생성한다. 전자기 채널 출력은 또한 전술한 보정 섹션에서 논의한 바와 같이, 사용 주파수 범위와 인접한 하나의 주파수 범위 사이의 최대 및 최소 편차에 대해 점검된다.

주위 온도와 조직 온도 양쪽이 모든 측정 채널에서의 보상에 사용되기 때문에, 이들 온도들은 첫 번째 타당도에 대해 점검되어야 한다. 따라서, 제2 스테이지에 있어서, 온도들은 보정에 관한 상관관계로 테스트된다. 따라서, 각각의 측정에 대해, 낮은 상관관계는 측정된 온도들 중의 하나에서의 간섭을 나타낸다. 교란된 온도는 다른 온도에 따라 첫 번째로 보상되고, 그 후 양쪽은 단일 온도 교정, 3개의 모든 기술의 조직에 대해 사용된다.

제3 스테이지는 전술한 바와 같이 모든 기술적 출력에 대핸 온도 보정을 포함한다. 또한, 글루코스 값은 보정 절차 내에 설립된 모델 계수를 이용하여 각각의 측정 채널에 대해 계산된다.

각각의 측정 채널로부터 수신된 글루코스 값들은 상관관계를 위해 점검된다. 그 뒤에, 상관관계 정도에 따라 3개의 값 중 각각으로 가중치가 할당된다. 따라서, 3개의 기술적 출력의 가중치 조합은 더 정확한 글루코스 판독을 생산한다.

글루코스 및 다른 혈액 용질은 서로 다른 조직 구획(즉, 간질조직, 혈액, 세포)에서의 전도율, 유전율, 열 용량, 밀도 및 압축성과 같은 서로 다른 조직 특성들에 영향을 미친다. 따라서, 특성 측정은 인간 신체에서의 BG 레벨의 평가를 유도한다.

일반적으로, (개발 단계에서의 ) 비침투식 장치들은 트렌드 분석 또는 연속적인 글루코스 값을 생산하고, 조직 파라미터들의 변화에 의한 생리학상 현상을 측정하고, 혈당과의 상관관계를 생산한다(칼일 오에스. 비침투식 글루코스 측정 기술: 1999년부터 뉴밀레니엄까지의 업데이트. Diabetes Technil Ther. 2004 Oct; 6(5):660-697; 스미스 제이엘. 비침투식 글루코스의 추구: "Hunting the Deceitful Turkey". 2006). 그러나 이러한 상관관계로부터 파생된 실제 글루코스 값은 조직 파라미터들에 영향을 잘 받는 글루코스 이외의 인자들 때문에 실제 글루코스 값과는 다르다. 이들 교란 인자들은 신호 대 잡음비를 감소시키고 판독을 부정확하게 한다.

이들 교란의 충격을 최소화하기 위해, 다중 기술과 다중 센서를 조합시키는 방법론이 제안되어 있다. 각각의 기술은 글루코스 농도의 동일한 변화에 의해 영향을 받는 서로 다른 조직 파라미터들을 측정한다. 따라서, 각각의 방법은 그 자체로는 글루코스를 가리키지만, 특이성의 결여에 의해 간섭 인자들의 충돌에 의해 제한된다. 따라서, 글루코스 농도의 변화에 의해 유도된 조직 변화의 다른 설정의 측정을 통해 변화하는 전술한 생리학상의 동시적인 평가는 최종 결과의 타당도를 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.

현재의 방법론은 이 통합이 신호 잡음비를 증가시키도록 구성되어 있기 때문에, 다중 기술 및 다중 센서 접근을 위한 약속의 결과를 나타낸다. 이들 다중 센서는 측정된 파라미터의 타당도 뿐만 아니라 (온도와 같은) 간섭에 대한 보상 및 교정의 이유가 되는 센서 접촉의 품질의 결정을 허용한다.

본 발명의 특정들을 기술하고 도시하였지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 등가물이 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게서 생성될 것이다. 본 발명은 특정 실시예를 참조하여 상세히 기술되었지만, 본 발명은 본 발명의 기술 사상 내에서 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 특허청구범위는 본 발명의 기술 사상 내에서의 이러한 모든 변형과 변경을 수용한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims

대상체의 글루코스 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한 일원화된 장치에 있어서,
1. 상기 장치의 대향 부분들에 위치되고, 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소;
2. 상기 장치의 대향 부분들에 위치되고, 외부 수단이 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분을 둘러싸며, 자동-진동 수단이 연결되는 평행판 축전기; 및
3. 상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분에 병렬로 가깝게 위치된 가열기와 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제1항에 있어서,
대상체의 몸체에 부착하기 위한 외부 수단을 추가로 포함하며,
상기 초음파 피에조 요소, 평행판 축전기 및 가열기와 센서는 상기 외부 수단 내에 수용되는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제2항에 있어서,
글루코스 레벨 측정값을 제어하고 글루코스 레벨을 계산하기 위한 메인 유닛과, 상기 메인 유닛과 외부 수단을 전기적으로 연결하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제1항에 있어서,
멤브레인이 초음파 피에조 요소를 덮는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제4항에 있어서,
상기 초음파 피에조 요소는 변환기와 수신기를 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제1항에 있어서,
상기 평행판 축전기는 멤브레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제6항에 있어서,
상기 멤브레인이 초음파 피에조 요소를 덮는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제2항에 있어서,
상기 외부 수단은 상기 외부 수단의 대향 부분들 사이의 간격을 결정하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제8항에 있어서,
상기 수단은 자석과 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제8항에 있어서,
상기 외부 수단은 상기 외부 수단의 대향 부분들 사이의 간격을 설정하는 조정 스크류를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제2항에 있어서,
주위 온도 센서를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
대상체의 글루코스 레벨을 비침투식으로 측정하기 위한 장치에 있어서,
하우징; 및
상기 하우징의 대향 부분들에 위치되고, 상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 평행판 축전기와, 상기 평행판 축전기에 연결된 자동-진동 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제12항에 있어서,
조직 임피던스 신호에 기초하여 글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단과,
상기 조직 임피던스 신호를 상기 처리 수단에 통신하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제12항에 있어서,
상기 평행판 축전기는 멤브레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제12항에 있어서,
상기 하우징의 대향 부분들에 위치되고, 상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제15항에 있어서,
상기 평행판 축전기는 멤브레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제16항에 있어서,
상기 멤브레인이 상기 초음파 피에조 요소를 덮는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제12항에 있어서,
상기 하우징의 대향 부분들에 위치되고, 상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소,
전송되고 수신된 파장 사이의 위상 변이를 검출하기 위한 수단, 및
위상 변이에 기초하여 글루코스 레벨을 계산하고, 검출 수단과 통신하는 처리 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제12항에 있어서,
상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분에 병렬로 가깝게 위치된 상기 장치의 가열기와 센서를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제13항에 있어서,
상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분에 병렬로 가깝게 위치된 상기 장치의 가열기와 센서와,
글루코스 레벨을 계산하기 위한 상기 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제18항에 있어서,
상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 상기 부분에 병렬로 가깝게 위치된 상기 장치의 가열기와 센서와,
글루코스 레벨을 계산하기 위한 상기 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
글루코스 레벨을 측정하기 위해 대상체의 몸체의 일부에 부착된 비침투식 측정 장치에 있어서,
상기 장치의 대향 부분들에 위치되고 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부를 둘러싸는 초음파 피에조 요소; 및
전송되고 수신된 파장 사이의 위상 변이를 검출하기 위한 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제19항에 있어서,
상기 위상 변이에 기초하여 글루코스 레벨을 계산하고 상기 검출 수단과 통신하는 처리 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제22항에 있어서,
상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부에 병렬로 가깝게 위치된 상기 장치의 가열기와 센서를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
제23항에 있어서,
상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부에 병렬로 가깝게 위치된 상기 장치의 가열기와 센서와,
글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.
글루코스 레벨을 측정하기 위해 대상체의 몸체의 일부에 부착된 비침투식 측정 장치에 있어서,
상기 장치가 부착 가능한 대상체의 몸체의 일부에 병렬로 가깝게 위치된 상기 장치의 가열기와 센서, 및
글루코스 레벨을 계산하기 위한 처리 수단에 열 전달 특징들을 전달하기 위한 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 비침투식 글루코스 측정 장치.