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KR20130119964A - 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘 - Google Patents

나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘 Download PDF

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KR20130119964A
KR20130119964A KR1020137019142A KR20137019142A KR20130119964A KR 20130119964 A KR20130119964 A KR 20130119964A KR 1020137019142 A KR1020137019142 A KR 1020137019142A KR 20137019142 A KR20137019142 A KR 20137019142A KR 20130119964 A KR20130119964 A KR 20130119964A
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pyridin
phenyl
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츠유 니
미니 파크
빈 사오
레이키 타페스
장차오 야오
마크 영맨
샤오밍 줘
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퍼듀 퍼머 엘피
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 피리딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 통증을 치료하는데 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00251

상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R2c, A1, A2 및 X는 명세서에 기재된 바와 같이 정의된다.

Description

나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘 {SUBSTITUTED PYRIDINES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 의약 화학의 분야에 있다. 본 발명은 전압-게이팅 나트륨 (Na+) 채널의 차단제로서의 신규한 치환된 피리딘 화합물 및 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
전압-게이팅 나트륨 채널 (VGSC)는 모든 흥분성 세포에서 발견된다. 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 (PNS)의 뉴런 세포에서 나트륨 채널은 주로 활동 전위의 빠른 상승을 생성하는 것을 담당한다. 이 방식에서 나트륨 채널은 신경계에서의 전기 신호의 개시 및 전파에 필수적이다. 따라서, 나트륨 채널의 적절한 기능은 뉴런의 정상 기능에 필요하다. 결과적으로, 이상 나트륨 채널 기능은 다양한 의학적 장애 (유전된 이온 채널 장애의 개략적 검토를 위해 문헌 [Hubner et al., Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)] 참조), 예컨대 간질 (문헌 [Yogeeswari et al., Curr. Drug Target 5:589-602 (2004)]), 부정맥 (문헌 [Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002)]), 근긴장증 (문헌 [Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000)]) 및 통증 (문헌 [Wood et al., J. Neurobiol., 61:55-71 (2004)])의 기초가 되는 것으로 생각된다.
VGSC는, 채널의 코어를 형성하며 전압-의존성 게이팅 및 이온 투과에 책임이 있는 1개의 α-서브유닛, 및 여러개의 보조 β-서브유닛으로 구성된다 (예를 들어, 문헌 [Chahine et al., CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008) 및 Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007)] 참조). α-서브유닛은 4개의 상동성 도메인으로 구성된 대형 단백질이다. 각각의 도메인은 6개의 α-나선형 막횡단 스패닝 절편을 함유한다. 전압-게이팅 나트륨 채널 α-서브유닛 패밀리의 9개의 공지된 구성원이 현재 존재한다. 이러한 패밀리의 명칭은 SCNx, SCNAx 및 Navx.x (하기 표 1 참조)를 포함한다. VGSC 패밀리는 계통발생학적으로 2개의 서브패밀리 Navl.x (SCN6A를 제외한 전체) 및 Nav2.x (SCN6A)로 분류된다. Navl.x 서브패밀리는 기능적으로 2개의 군, 즉 테트로도톡신에 의한 차단에 감수성인 군 (TTX-감수성 또는 TTX-s) 및 테트로도톡신에 의한 차단에 내성인 군 (TTX-내성 또는 TTX-r)으로 하위분류될 수 있다.
TTX-내성 나트륨 채널의 하위군에는 3개의 구성원이 존재한다. SCN5A 유전자 산물 (Nav1.5, Hl)은 심장 조직에서 거의 독점적으로 발현되고, 다양한 심장 부정맥 및 다른 전도 장애의 기초를 이루는 것으로 나타났다 (문헌 [Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)]). 결론적으로, Nav1.5의 차단제는 이러한 장애의 치료에서 임상적 유용성을 나타내었다 (문헌 [Srivatsa et al., Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)]). 나머지 TTX-내성 나트륨 채널, Nav1.8 (SCNl0A, PN3, SNS) 및 Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2)는 말초 신경계에서 발현되고, 1차 침해수용성 뉴런에서 우선적 발현을 나타낸다. 이들 채널의 인간 유전자 변이체는 임의의 유전된 임상 장애와 연관되지 않는다. 그러나, Nav1.8의 이상 발현은 인간 다발성 경화증 (MS) 환자의 CNS에서 및 또한 MS의 설치류 모델에서 발견되었다 (문헌 [Black et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:11598-115602 (2000)]). 침해수용에 대한 개입의 증거는 연관 증거 (침해수용성 뉴런에서의 우선적 발현) 및 직접 증거 (유전자 녹아웃) 둘 다이다. Navl.8-널(null) 마우스는 급성 유해 자극에 대해 전형적 침해수용성 행동을 나타내지만, 지칭된 통증 및 통각과민에서 유의한 결함을 갖는다 (문헌 [Laird et al., J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)]).
Figure pct00001
Nav1.7 (PNl, SCN9A) VGSC는 테트로도톡신에 의한 차단에 대해 감수성이고, 말초 교감 및 감각 뉴런에서 우선적으로 발현된다. SCN9A 유전자는 인간, 래트 및 토끼를 비롯한 다수의 종으로부터 클로닝되고, 인간과 래트 유전자 사이에 ~90% 아미노산 동일성을 나타낸다 (문헌 [Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:1527-1532 (1997)]).
증가하는 증거는 Nav1.7이 급성, 염증성 및/또는 신경병증성 통증을 비롯한 다양한 통증 상태에서 주요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 마우스의 침해수용성 뉴런에서의 SCN9A 유전자의 결실은 기계적 및 열 통증 역치의 증가 및 염증성 통증 반응의 감소 또는 무효화를 유도한다 (문헌 [Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)]).
나트륨 채널-차단제는 다양한 질환 상태의 치료에 효과적인 것으로 보고되어 있고, 국부 마취제로서 (예를 들어, 리도카인 및 부피바카인), 심장 부정맥의 치료에서 (예를 들어, 프로파페논 및 아미오다론) 및 간질의 치료에서 (예를 들어, 라모트리진, 페니토인 및 카르바마제핀) 특정한 용도가 밝혀졌다 (문헌 [Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al., J. Med. Chem. 44:115-137 (2001), 및 Catterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)] 참조). 각각의 이러한 작용제는 나트륨 이온의 빠른 유입을 방해함으로써 작용하는 것으로 여겨진다.
다른 나트륨 채널 차단제, 예컨대 BW619C89 및 리파리진은 전뇌 및 국소 허혈의 동물 모델에서 신경보호성인 것으로 나타났다 (문헌 [Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)]).
나트륨 채널-차단제가 급성, 만성, 염증성, 신경병증성 통증 및 다른 유형의 통증, 예컨대 발작성 극도 통증 장애와 전형적으로 연관된 직장, 안구 및 악하 통증을 비롯한 통증의 치료 (예를 들어, 문헌 [Kyle and Ilyin., J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al., J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001); 및 Lai et al., Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)] 참조); 신경계 장애, 예컨대 간질, 발작, 열성 발작을 동반한 간질, 양성 가족성 신생아 영아 발작을 동반한 간질, 유전 통증 장애, 예를 들어, 원발성 지단홍통증 및 발작성 극도 통증 장애, 가족성 편마비성 편두통 및 운동 장애의 치료; 및 다른 정신 장애, 예컨대 자폐증, 소뇌 위축, 운동실조 및 정신 지체의 치료 (예를 들어, 문헌 [Chahine et al., CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008) 및 Meisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)]에 유용할 수 있다는 것이 또한 보고된 바 있다. 상기 언급된 진단 용도 이외에도, 카르바마제핀, 리도카인 및 페니토인은 신경병증성 통증, 예컨대 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증 및 다른 형태의 신경 손상으로부터의 신경병증성 통증을 치료하는데 유용하다 (문헌 [Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)]). 추가로, 만성 통증 및 이명 사이의 수많은 유사성을 기초로 하여 (문헌 [Moller, Am. J. Otol. 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)]), 이명이 만성 통증 감각의 형태로서 여겨져야 하는 것으로 제안된다 (문헌 [Simpson, et al., TiP.20:12-18 (1999)]). 사실상, 리도카인 및 카르바마제핀은 이명의 치료에 유효한 것으로 나타났다 (문헌 [Majumdar, B. et al., Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)]).
급성 또는 만성 통증 장애를 앓는 많은 환자는 현행 통증 요법에 저조하게 반응하고, 오피에이트에 대한 내성의 발생 또는 둔감화가 일반적이다. 또한, 현재 이용가능한 많은 치료는 바람직하지 않은 부작용을 갖는다.
현재 이용가능한 작용제의 제한된 효능 및/또는 허용되지 않는 부작용을 고려하여, 나트륨 채널을 차단함으로써 작용하는 더 효과적이고 더 안전한 진통제에 대한 절실한 필요가 존재한다.
본 발명은 나트륨 (Na+) 채널의 차단제로서의 하기 화학식 I-XVI에 의해 나타내어지는 치환된 피리딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 (본원에서 집합적으로 "본 발명의 화합물"로서 지칭됨)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 채널의 초과 활성으로부터 피해를 입은 포유동물에서 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 유용한 일부 화합물은 이전에 보고되지 않았다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 신규한 화학식 I-XVI의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 나트륨 채널의 차단제로서의 신규한 화학식 I-XVI의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 본 발명의 화합물을 통증 (예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증, 또는 외과적 통증)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 상기 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것에 의한 통증의 예방적 또는 완화적 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 본 발명의 화합물을 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 열성 발작을 동반한 일반 간질, 영아기의 중증 근간대성 간질, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 편두통, 가족성 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 근육긴장이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공을 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써, 상기 장애의 치료 또는 국부 마취의 제공을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 측면은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는데 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이고, 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 혼합물로 함유한다.
또한, 본 발명의 측면은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 나트륨 채널을 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서의 통증, 예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증, 또는 외과적 통증을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서, 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 열성 발작을 동반한 일반 간질, 영아기의 중증 근간대성 간질, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 편두통, 가족성 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 근육긴장이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 측면은 임의의 적절하게 선택된 경쟁적 결합 검정 및 스크리닝 방법에서 본 발명의 방사성표지 화합물 및 방사성리간드로서의 이러한 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방사성표지 화합물을 사용하여 후보 화합물을 나트륨 채널 또는 나트륨 채널 서브유닛에 결합하는 그의 능력에 대해 스크리닝하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 3H, 11C 또는 14C로 방사성표지된다. 이 경쟁적 결합 검정은 임의의 적절하게 선택된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 스크리닝 방법은: i) 고정 농도의 방사성표지 화합물을 가용성 또는 막-연관 나트륨 채널, 서브유닛 또는 단편을 포함하는 시험관내 제제에 방사성표지 화합물이 각각 채널, 서브유닛 또는 단편에 결합하도록 허용하는 조건 하에 도입하여 접합체를 형성하고; ii) 접합체를 후보 화합물로 적정하고; iii) 상기 채널, 서브유닛 또는 단편으로부터의 방사성표지 화합물을 대체하는 후보 화합물의 능력을 결정하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증 또는 외과적 통증의 완화적 또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서, 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 열성 발작을 동반한 일반 간질, 영아기의 중증 근간대성 간질, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 편두통, 가족성 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 근육긴장이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 부가적인 실시양태 및 장점은 다음의 기재 중에 부분적으로 설명될 것이고, 기재로부터 나올 것이거나, 또는 본 발명의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 실시양태 및 장점은 첨부된 특허청구범위에 구체적으로 지적된 요소들 및 조합에 의해 인지되고 얻어질 것이다.
상기 개요 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같은 본 발명에 제한적이지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 한 측면은 Na+ 채널의 차단제로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물의 용도를 기초로 한다. 이러한 성질에 비추어, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 이러한 측면에 유용한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
A1은
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 헤테로시클로;
임의로 치환된 아릴; 및
임의로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
-O-;
-S-;
-SO-;
-SO2-;
-(CR3R4)m-;
-NR5-;
-SO2NH-; 및
-NHSO2-
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3 및 R4는
수소;
할로; 및
임의로 치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
각각의 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R5는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는
임의로 치환된 알킬;
(헤테로시클로)알킬;
(헤테로아릴)알킬;
(아미노)알킬;
(알킬아미노)알킬;
(디알킬아미노)알킬;
(카르복스아미도)알킬;
(시아노)알킬;
알콕시알킬;
히드록시알킬;
헤테로알킬;
임의로 치환된 헤테로시클로;
-SO2R6; 및
-COR7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R6은
임의로 치환된 알킬;
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 아릴;
임의로 치환된 헤테로아릴;
아미노;
알킬아미노;
디알킬아미노;
시클로알킬아미노;
헤테로시클로알킬아미노;
헤테로아릴아미노;
아릴아미노; 및
임의로 치환된 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은
임의로 치환된 헤테로아릴;
b)
Figure pct00003
; 및
c) 히드록시알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식 중,
p는 0, 1 또는 2이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8a 및 R8b는
수소;
임의로 치환된 알킬;
아르알킬;
(헤테로시클로)알킬;
(헤테로아릴)알킬;
(아미노)알킬;
(알킬아미노)알킬;
(디알킬아미노)알킬;
(카르복스아미도)알킬;
(시아노)알킬;
알콕시알킬;
히드록시알킬;
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 아릴;
임의로 치환된 헤테로시클로; 및
임의로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a는
수소;
임의로 치환된 알킬;
-COR10;
-SO2R11; 및
-R25
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R10은
임의로 치환된 알킬;
아르알킬;
(헤테로시클로)알킬;
(헤테로아릴)알킬;
(아미노)알킬;
(알킬아미노)알킬;
(디알킬아미노)알킬;
(카르복스아미도)알킬;
(시아노)알킬;
알콕시알킬;
히드록시알킬;
헤테로알킬;
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 아릴;
임의로 치환된 헤테로시클로;
임의로 치환된 헤테로아릴;
아미노;
알킬아미노;
디알킬아미노;
시클로알킬아미노;
헤테로시클로알킬아미노;
헤테로아릴아미노;
아릴아미노;
알콕시; 및
할로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은
임의로 치환된 알킬;
아르알킬;
(헤테로시클로)알킬;
(헤테로아릴)알킬;
(아미노)알킬;
(알킬아미노)알킬;
(디알킬아미노)알킬;
(카르복스아미도)알킬;
(시아노)알킬;
알콕시알킬;
히드록시알킬;
헤테로알킬;
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 아릴;
임의로 치환된 헤테로시클로;
임의로 치환된 헤테로아릴;
아미노;
알킬아미노;
디알킬아미노;
시클로알킬아미노;
헤테로시클로알킬아미노;
헤테로아릴아미노; 및
아릴아미노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9b는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R1b는
수소;
임의로 치환된 알킬;
(헤테로시클로)알킬;
(헤테로아릴)알킬;
(아미노)알킬;
(알킬아미노)알킬;
(디알킬아미노)알킬;
(카르복스아미도)알킬;
(시아노)알킬;
알콕시알킬; 및
히드록시알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2a, R2b 및 R2c는
수소;
할로;
니트로;
시아노;
히드록시;
아미노;
알킬아미노;
디알킬아미노;
할로알킬;
히드록시알킬;
알콕시;
할로알콕시;
아릴옥시;
아르알킬옥시;
알킬티오;
카르복스아미도;
술폰아미도;
알킬카르보닐;
아릴카르보닐;
알킬술포닐;
아릴술포닐;
우레이도;
구아니디노;
카르복시;
카르복시알킬;
임의로 치환된 알킬,
(아미노)알킬; 및
(디아미노)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25는
Figure pct00004
이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R8c 및 R8d는
수소;
임의로 치환된 알킬;
아르알킬;
(헤테로시클로)알킬;
(헤테로아릴)알킬;
(아미노)알킬;
(알킬아미노)알킬;
(디알킬아미노)알킬;
(카르복스아미도)알킬;
(시아노)알킬;
알콕시알킬;
히드록시알킬;
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 아릴;
임의로 치환된 헤테로시클로; 및
임의로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R26은
히드록시;
알콕시;
아미노;
알킬아미노;
디알킬아미노;
히드록시알킬아미노;
아릴아미노; 및
시클로알킬아미노
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A1-X-A2- 기는 피리딘 고리의 4개의 이용가능한 탄소 원자 중 어느 하나에 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이며, 단, R1a 및 R1b가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하는 경우에 또는 R1a가 알콕시알킬, 알킬 또는 알킬아미노알킬인 경우에, X는
-O-;
-S-;
-SO-;
-SO2-;
-(CR3R4)m-;
-SO2NH-; 및
-NHSO2-
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이며, 단, A2가 피롤로피리딘이고 X가 -(CR3R4)m-인 경우에, m은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이며, 단, R7이
Figure pct00005
이고 X가 -(CR3R4)m-인 경우에, m은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이며, 단, R7이 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우에, A1은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R7이
임의로 치환된 헤테로아릴; 및
b)
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가
-O-;
-S-;
-SO-;
-SO2-;
-(CR3R4)m-;
-NR5-; 및
-SO2NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a가
수소;
임의로 치환된 알킬;
-COR10; 및
-SO2R11
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R2c, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 III>
Figure pct00008
상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R2c, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1a가 -SO2R6인 임의의 화학식 I-III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1a가 -COR7이고, R7이
Figure pct00009
이고,
p가 1인
임의의 화학식 I-III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1a가 -COR7이고;
R7이 히드록시알킬이고;
X가
-O-;
-S-;
-SO-;
-SO2-;
-(CR3R4)m-; 및
-NR5-
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
임의의 화학식 I-III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1a가 -COR7이고;
R7이 C2 -4 디히드록시알킬이고;
X가
-O-;
-S-;
-SO-;
-SO2-;
-(CR3R4)m-; 및
-NR5-
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
임의의 화학식 I-III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1a가 -COR7이고;
R7이
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가
-O-;
-S-;
-SO-;
-SO2-;
-(CR3R4)m-; 및
-NR5-
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
임의의 화학식 I-III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 IV>
Figure pct00011
상기 식에서, R1b, R2b, R8a, R8b, R9a, R9b, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 V>
Figure pct00012
상기 식에서, R2b, R8a, R9a, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 VI>
Figure pct00013
상기 식에서, R2b, R8a, R9a, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 VII>
Figure pct00014
상기 식에서, R2b, R8a, R9a, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R9a가 -COR10인 임의의 화학식 I-VII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다. 한 실시양태에서, R10은 C1-C4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아미노 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R8a가 수소, C1 -6 알킬, 히드록시알킬, (카르복스아미도)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 I-VII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R9a가 -SO2R11인 임의의 화학식 I-VII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다. 한 실시양태에서, R11은 C1-C4 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00015
상기 식에서, R2b, R6, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R6은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알케닐, 아미노 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 IX>
Figure pct00016
상기 식에서, R2b, A1 및 A2는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같고, R7은 히드록시알킬이고, X는 -O-; -S-; -SO-; -SO2-; -(CR3R4)m-; 및 --NR5-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R7은 모노히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, R7은 디히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, R7은 C2 -4 디히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, R7은
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 X>
Figure pct00018
상기 식에서, R2b, R8c, R8d, R26, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R26은 히드록시이다. 한 실시양태에서, R26은 알콕시이다. 한 실시양태에서, R26은 아미노이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 XI>
Figure pct00019
상기 식에서, R2b, R8c, R26, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R26은 히드록시이다. 한 실시양태에서, R26은 알콕시이다. 한 실시양태에서, R26은 아미노이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XII를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 XII>
Figure pct00020
상기 식에서, R2b, R8c, R26, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R26은 히드록시이다. 한 실시양태에서, R26은 알콕시이다. 한 실시양태에서, R26은 아미노이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 XIII>
Figure pct00021
상기 식에서, R2b, R8c, R26, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R26은 히드록시이다. 한 실시양태에서, R26은 알콕시이다. 한 실시양태에서, R26은 아미노이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R8c가 수소, 알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬 및 (카르복스아미도)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R26이 아미노인 임의의 하나의 화학식 X-XIII을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIV를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 XIV>
Figure pct00022
상기 식에서, R8a, R9a, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XV를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 XV>
Figure pct00023
상기 식에서, R8a, R9a, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
<화학식 XVI>
Figure pct00024
상기 식에서, R8a, R9a, A1, A2 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R9a가 -COR10인 임의의 화학식 XIV-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다. 한 실시양태에서, R10은 C1-C4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아미노 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R8a가 수소, C1 -6 알킬, 히드록시알킬, (카르복스아미도)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 XIV-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 X가 -O-인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A2가 임의로 치환된 페닐인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1b가 수소 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2b가 수소, 할로, 예를 들어, 클로로, C1 -4 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 -O-이고; A2가 임의로 치환된 페닐인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1이 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 2-피리딜 (즉, 피리딘-2-일); 임의로 치환된 3-피리딜 (즉, 피리딘-3-일); 및 임의로 치환된 4-피리딜 (즉, 피리딘-4-일)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1 기의 임의적 치환기가 할로, 시아노, 할로알킬 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1-X-A2-가
Figure pct00025
이고;
식 중,
동일하거나 상이할 수 있는 R12a, R12b, R12c, R12d 및 R12e는
수소;
할로;
니트로;
시아노;
히드록시;
아미노;
알킬아미노;
디알킬아미노;
할로알킬;
히드록시알킬;
알콕시;
할로알콕시;
아릴옥시;
아르알킬옥시;
알킬티오;
카르복스아미도;
술폰아미도;
알킬카르보닐;
아릴카르보닐;
알킬술포닐;
아릴술포닐;
우레이도;
구아니디노;
카르복시;
카르복시알킬;
알킬;
임의로 치환된 시클로알킬;
임의로 치환된 알케닐;
임의로 치환된 알키닐;
임의로 치환된 아릴;
임의로 치환된 헤테로아릴; 및
임의로 치환된 헤테로시클로
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b, 또는 R12b 및 R12c, 또는 R12c 및 R12d, 또는 R12d 및 R12e가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원의 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로 기를 형성하는 것인
임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1-X-A2-가
Figure pct00026
이고;
식 중, R12a, R12b, R12c 및 R12d가 상기 정의된 바와 같은 것인
임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1-X-A2-가
Figure pct00027
이고;
식 중, R12a, R12b, R12c 및 R12e가 상기 정의된 바와 같은 것인
임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 A1-X-A2-가
Figure pct00028
이고;
식 중, R12a, R12b, R12d 및 R12e가 상기 정의된 바와 같은 것인
임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이할 수 있는 R12a, R12b, R12c, R12d 및 R12e가 수소, 할로, 시아노, 할로알킬 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 임의의 화학식 I-XVI을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이다. 한 실시양태에서, R12a, R12b, R12c, R12d 및 R12e 중 1 또는 2개는 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로, 또는 할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸이고, 다른 것은 수소이다. 한 실시양태에서, R12c는 할로 또는 할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 2의 화합물 실시예 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 포함한다. 화합물 실시예의 화학 명칭은 표 3에 제공된다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1 -12 알킬) 또는 지정된 개수의 탄소 원자 (즉, C1 알킬, 예컨대 메틸, C2 알킬, 예컨대 에틸, C3 알킬, 예컨대 프로필 또는 이소프로필 등)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C1 -10 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지쇄 C1 -10 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C1 -6 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지쇄 C3 -6 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C1 -4 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C2 -4 알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지쇄 C3 -4 알킬 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 비제한적 예시적인 C1 -4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬이 비치환되거나 또는 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 시클로알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 비제한적 예시적인 임의로 치환된 알킬 기는 -CH2CH2NO2, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C3 -12 시클로알킬) 또는 지정된 개수의 탄소를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유한 포화 및 부분 불포화 (예를 들어 1 또는 2개의 이중 결합 함유) 시클릭 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 2개의 고리를 갖는다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 1개의 고리를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬 기는 C3 -8 시클로알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬 기는 C3 -6 시클로알킬 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복스아미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로시클로)알킬 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 시클로알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 시클로알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 비제한적 예시적인 임의로 치환된 시클로알킬 기는
Figure pct00046
을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 C2 -6 알케닐 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 C2 -4 알케닐 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 알케닐이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 C2 -6 알키닐 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 C2 -4 알키닐 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 알키닐이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘 원자에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 플루오린 및/또는 염소 원자에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 C1 -4 할로알킬 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 트리클로로메틸 기를 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "히드록시알킬"은 1개 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬은 모노히드록시알킬, 즉, 정확히 1개의 히드록시 기로 치환된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 히드록시알킬은 디히드록시알킬, 즉, 정확히 2개의 히드록시 기로 치환된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 C1 -4 히드록시알킬 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 C2 -4 히드록시알킬 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 히드록시알킬 기는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸 기, 예컨대 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필 및 1,3-디히드록시프로프-2-일을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착되어 있는, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알콕시 기는 C1 -4 알콕시 기로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 말단 산소 원자에 부착되어 있는 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬티오"는 임의로 치환된 알킬 기에 의해 치환된 황 원자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬티오 기는 C1 -4 알킬티오 기로부터 선택된다. 비제한적 예시적인 알킬티오 기는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알콕시알킬"은 임의의 상기 언급된 알콕시 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "헤테로알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 O, N 또는 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서: 1) 질소 원자(들) 및 황 원자(들)는 임의로 산화될 수 있고/거나; 2) 질소 원자(들)는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 또는 헤테로알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 위치할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 2개의 산소 원자를 함유한다. 비제한적 예시적인 헤테로알킬 기는 -CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OCH2, -OCH2CH2NH2 및 -NHCH2CH2N(H)CH3을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 부착되어 있는 할로알킬을 지칭한다. 비제한적 예시적인 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계 (즉, C6-C14 아릴)를 지칭한다. 비제한적 예시적인 아릴 기는 페닐 (약어 "Ph"), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐 및 나프틸로부터 선택된다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복스아미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로시클로)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 페닐은 1개의 치환기를 갖는다. 비제한적 예시적인 치환된 아릴 기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐 및 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 용어 임의로 치환된 아릴은 융합된 임의로 치환된 시클로알킬 및 융합된 임의로 치환된 헤테로시클로 고리를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예는
Figure pct00047
을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착되어 있는 임의로 치환된 아릴을 지칭한다. 비제한적 예시적인 아릴옥시 기는 PhO-이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아르알킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착되어 있는 아르알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 아르알킬옥시 기는 PhCH2O-이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 또는 둘 다의 1개 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴이다. 비제한적 예시적인 헤테로아릴 기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 벤즈이미다졸릴 및 페녹사지닐을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일)로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 N-옥시드는 피리딜 N-옥시드 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복스아미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로시클로)알킬 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어, 1 또는 2개의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 피리딜, 즉, 2-, 3- 또는 4-피리딜이 임의로 치환된다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 인돌이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "헤테로시클로"는 3 내지 14개의 고리원을 갖는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유한 포화 및 부분 불포화 (예를 들어 1 또는 2개의 이중 결합 함유) 시클릭 기를 지칭한다. 3-원 헤테로시클로는 1개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 4-원 헤테로시클로는 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 5-원 헤테로시클로는 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 6-원 헤테로시클로는 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 7-원 헤테로시클로는 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 산소, 술폭시드 및 술폰을 비롯한 황, 및/또는 사급화될 수 있는 질소 원자로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "헤테로시클로"는 시클릭 우레이도 기, 예컨대 2-이미다졸리디논을 포함하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로 기는 1개의 고리 및 1 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유한 5- 또는 6-원 시클릭 기로부터 선택된다. 헤테로시클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 임의로 연결될 수 있다. 비제한적 예시적인 헤테로시클로 기는 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "임의로 치환된 헤테로시클로"는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로가 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복스아미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 치환은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 발생할 수 있다. 임의로 치환된 헤테로시클로는 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 아릴을 제공하기 위해 아릴 기에 융합될 수 있다. 비제한적 예시적인 임의로 치환된 헤테로시클로 기는
Figure pct00048
을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(아미노)알킬"은 아미노 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 아미노 알킬 기는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "디아미노알킬"은 2개의 아미노 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬아미노"는 -NHR13을 지칭하고, 여기서 R13은 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "디알킬아미노"는 -NR14aR14b를 지칭하고, 여기서 R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "히드록시알킬아미노"는 -NHR15이고, 여기서 R15는 "히드록시알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 히드록시알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴아미노"는 -NR16aR16b를 지칭하고, 여기서 R16a는 "아릴"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의로 치환된 아릴 기이고, R16b는 수소, 또는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "시클로알킬아미노"는 -NR17aR17b를 지칭하고, 여기서 R17a는 "시클로알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의로 치환된 시클로알킬 기이고, R17b는 수소, 또는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "헤테로아릴아미노"는 -NR18aR18b를 지칭하고, 여기서 R18a는 "헤테로아릴"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고, R18b는 수소, 또는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "헤테로시클로아미노"는 -NR19aR19b를 지칭하고, 여기서 R19a는 "헤테로시클로"가 상기 정의된 바와 같은 것인 임의로 치환된 헤테로시클로 기이고, R19b는 수소, 또는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(알킬아미노)알킬"은, "알킬아미노"가 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬아미노 기에 의해 치환된, "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기를 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(디알킬아미노)알킬"은, "디알킬아미노"가 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 디알킬아미노 기에 의해 치환된, "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기를 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(시아노)알킬"은, 1개 이상의 시아노, 예를 들어 -CN 기로 치환된, "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 임의의 알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 (시아노)알킬 기는 -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN 및 -CH2CH2CH2CH2CN을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "카르복스아미도"는 화학식 -C(=O)NR20aR20b의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R20a 및 R20b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로 기를 형성한다. 한 실시양태에서, R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 비제한적 예시적인 카르복스아미도 기는 -CONH2, -CON(H)CH3, CON(CH3)2 및 CON(H)Ph를 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(카르복스아미도)알킬"은 카르복스아미도 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 (카르복스아미도)알킬 기는 -CH2CONH2, -C(H)CH3CONH2 및 -CH2CON(H)CH3을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "술폰아미도"는 화학식 -SO2NR21aR21b의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R21a 및 R21b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이거나, 또는 R21a 및 R21b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로 기를 형성한다. 비제한적 예시적인 술폰아미도 기는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬카르보닐"은 임의의 상기 언급된 임의로 치환된 알킬 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적 예시적인 알킬카르보닐 기는 -COCH3이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴카르보닐"은 임의의 상기 언급된 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 즉 -C(=O)-를 지칭한다. 비제한적 예시적인 아릴카르보닐 기는 -COPh이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬술포닐"은 임의의 상기 언급된 임의로 치환된 알킬 기에 의해 치환된 술포닐 기, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적 예시적인 알킬술포닐 기는 -SO2CH3이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴술포닐"은 임의의 상기 언급된 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환된 술포닐 기, 즉 -SO2-를 지칭한다. 비제한적 예시적인 아릴술포닐 기는 -SO2Ph이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "메르캅토알킬"은 -SH 기에 의해 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "카르복시"는 화학식 -COOH의 라디칼을 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "카르복시알킬"은 -COOH로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 카르복시알킬 기는 -CH2CO2H이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아르알킬"은 1, 2 또는 3개의 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아르알킬 기는 1개의 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 C1 -4 알킬이다. 비제한적 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 트리틸 및 페네틸을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "우레이도"는 화학식 -NR22a-C(=O)-NR22bR22c의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R22a는 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고, R22b 및 R22c는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이거나, 또는 R22b 및 R22c는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4- 내지 8-원 헤테로시클로 기를 형성한다. 비제한적 예시적인 우레이도 기는 -NH-C(C=O)-NH2 및 NH-C(C=O)-NHCH3을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "구아니디노"는 화학식 -NR23a-C(=NR24)-NR23bR23c의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R23a, R23b 및 R23c는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고, R24는 수소, 알킬, 시아노, 알킬술포닐, 알킬카르보닐, 카르복스아미도 또는 술폰아미도이다. 비제한적 예시적인 구아니디노 기는 -NH-C(C=NH)-NH2, -NH-C(C=NCN)-NH2, -NH-C(C=NH)-NHCH3 등을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "아지도"는 화학식 -N3의 라디칼을 지칭한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(헤테로시클로)알킬"은 1, 2 또는 3개의 임의로 치환된 헤테로시클로 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, (헤테로시클로)알킬 기는 1개의 임의로 치환된 헤테로시클로 기로 치환된 C1 -4 알킬이다. 비제한적 예시적인 (헤테로시클로)알킬 기는
Figure pct00049
을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 1, 2 또는 3개의 임의로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, (헤테로아릴)알킬 기는 1개의 임의로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 C1 -4 알킬이다. 비제한적 예시적인 (헤테로아릴)알킬 기는
Figure pct00050
을 포함한다.
본 개시내용의 목적을 위해, 그 자체로 사용되는 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬카르보닐아미노"는 아미노 질소에 부착되어 있는 알킬카르보닐 기를 지칭한다. 비제한적 예시적인 알킬카르보닐아미노 기는 -NHCOCH3이다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 임의의 개시된 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, 전구약물은 생체내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체인 것으로 여겨진다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 임의의 화학식 I-XVI의 화합물의 기능적 유도체일 것이며, 이는 생체내에서, 예를 들어 대사됨으로써 화학식 I-XVI의 필요한 화합물로 용이하게 전환가능할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래 절차는 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A," K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988); 및 Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984)]에 기재되어 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 치환기로서 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 갖는 임의의 화학식 I-XVI의 화합물의 에스테르 또는 아미드를 포함하고, 이들은 이러한 모 화합물을 숙신산 무수물과 같은 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지된 (즉, 방사성표지된) 임의의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl, 바람직하게는 3H, 11C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 화학식 I-XVI의 3H, 11C 또는 14C 방사성표지 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물, 및 나트륨 채널에 결합하는 이들의 능력에 대한 방사성리간드로서의 임의의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 표지 화합물의 한가지 용도는 특이적 수용체 결합의 특성화이다. 본 발명의 표지 화합물의 또 다른 용도는 구조-활성 관계의 평가를 위한 동물 시험에 대한 대안이다. 예를 들어, 수용체 검정은 경쟁 검정에서 본 발명의 표지 화합물의 고정 농도에서 및 시험 화합물의 증가 농도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 임의의 화학식 I-XVI의 적정 화합물은 삼중수소를 특정한 화합물 내로 도입함으로써, 예를 들어 삼중수소를 사용한 촉매적 탈할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재 하에, 염기의 존재 또는 부재 하에 적합하게 할로겐-치환된 화합물 전구체를 삼중수소 기체와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소화된 화합물을 제조하기 위한 다른 적합한 방법은 문헌 [Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)]에서 발견될 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 개시된 일부 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 분할 형태 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개별 거울상이성질체는 본 개시내용을 고려하여 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간에서 개별 분자의 원자의 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 거울상이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착되어 있는 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체적"은, 그의 거울상에 중첩될 수 없으며, 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고, 그의 거울상 화합물은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다.
용어 "라세미"는 거울상이성질체의 동일한 분량의 혼합물을 지칭하며, 여기서 혼합물은 광학적으로 불활성이다.
용어 "분할"은 분자의 2개의 거울상이성질체 형태 중 1개의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
단수 용어는 하나 이상을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및 완화적 치료를 비롯하여, 개선 또는 치유의 목적을 위해 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
측정량과 관련하여 본원에 사용된 용어 "약"은, 측정의 객관성 및 측정 기기의 정확도에 비례하여, 측정을 수행하고 관리 수준을 행사하는 당업자에 의해 예상되는 바와 같은, 측정량에서의 일반적인 변화량을 지칭한다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 모든 비-독성의 제약상 허용되는 염을 비롯한 개시된 화합물의 염의 용도를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염의 예는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기성 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트 등; 유기 산 염, 예컨대 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 글루타메이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
산 부가염은 본 발명의 특정한 화합물의 용액을 제약상 허용되는 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 화합물의 용액을 제약상 허용되는 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 콜린 히드록시드, 탄산나트륨 등과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 임의의 개시된 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 유의하게 변경하지 않으며, 이와 같이 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자와의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화, 예컨대 예를 들어 용매 분자 대 본 발명의 화합물의 비가 각각 2:1, 1:1 또는 1:2인 2용매화물, 1용매화물 또는 반용매화물이다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예컨대 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내로 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 임의의 화학식 I-XVI의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 등과의 용매화 형태로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명이 임의의 화학식 I-XVI의 화합물의 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함한다는 것으로 의도된다. 용매화물의 한 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정한 하위군에 관한 것이다. 용매화물은 전형적으로 약리학적 등가물로서 작용할 수 있다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 플루코나졸의 에틸 아세테이트와의 용매화물 및 물과의 용매화물의 제조를 기재하는 문헌 [M. Caira et a.l, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)]을 참조한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌 [E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem. Commun.: 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 용매화물을 제조하는 전형적이고 비제한적인 방법은 임의의 화학식 I-XVI의 화합물을 20℃ 초과 내지 약 25℃의 온도에서 목적하는 용매 (유기물, 물, 또는 그의 혼합물) 중에 용해시키고, 이어서 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 결정을 단리하는 것을 포함할 것이다. 분석 기술, 예컨대 적외선 분광분석법은 용매화물의 결정 중의 용매의 존재를 확인하는데 사용될 수 있다.
화학식 I-XVI의 화합물이 나트륨 (Na+) 채널의 차단제이기 때문에, 나트륨 이온 유입에 의해 매개되는 수많은 질환 및 상태는 이들 화합물을 사용함으로써 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 동물에게 유효량의 임의의 정의된 화학식 I-XVI에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 나트륨 채널의 조절을 필요로 하는 동물에게 조절-유효량의 임의의 정의된 화학식 I-XVI에 의해 나타내어지는 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 나트륨 채널을 조절하는 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 통증 (예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증, 또는 외과적 통증), 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 파킨슨병), 편두통, 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공을 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 유형은 만성 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 유형은 신경병증성 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 유형은 수술후 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 유형은 염증성 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 유형은 외과적 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 유형은 급성 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 통증 (예를 들어, 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증, 수술후 통증 또는 염증성 통증, 급성 통증 또는 외과적 통증)의 치료는 예방적이다. 또 다른 실시양태에서, 통증의 치료는 완화적이다. 각 경우에, 이러한 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 동물에게 상기 치료를 달성하기에 치료상 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 이러한 화합물의 양은 생체내 나트륨 채널을 차단하기에 효과적인 양이다.
만성 통증은 염증성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 전이성 암과 연관된 골관절염 통증, 삼차 신경통, 급성 포진성 및 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 반사성 교감신경 이영양증, 섬유근육통, 통풍, 환지 통증, 화상 통증, 및 신경통, 신경병증성 및 특발성 통증 증후군의 다른 형태를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
만성 체성 통증은 일반적으로 조직 손상, 예컨대 신경 포착, 수술 절차, 암 또는 관절염에 대한 염증 반응으로부터 유래한다 (문헌 [Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391]).
염증 과정은 조직 손상에 반응하여 활성화된 생화학적 및 세포 사건 또는 왜래 물질 존재의 복합적인 시리즈이다 (문헌 [Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994]). 염증은 종종 손상된 조직 또는 이물의 부위에서 발생하고, 조직 복구 및 치유의 과정에 기여한다. 염증의 주요한 징후는 홍반 (발적), 열, 부종 (종창), 통증 및 기능 상실 (상기 문헌)을 포함한다. 염증성 통증을 갖는 대부분의 환자는 통증을 계속적으로 경험하는 것이 아니라, 오히려 염증 부위가 움직여지거나 접촉될 때, 증가된 통증을 경험한다. 염증성 통증은 골관절염 및 류마티스 관절염과 연관된 염증성 통증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
만성 신경병증성 통증은 불분명한 병인을 갖는 이종 질환 상태이다. 만성 신경병증성 통증에서, 통증은 다중 메카니즘에 의해 매개될 수 있다. 이러한 유형의 통증은 일반적으로 말초 또는 중심 신경 조직에 대한 손상으로부터 발생한다. 증후군은 척수 손상과 연관된 통증, 다발성 경화증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 환상통, 작열통 및 반사성 교감신경 이영양증 및 요통을 포함한다. 만성 통증은 환자가 자발성 통증, 연속적 표재성 화상 및/또는 심부 동통으로 설명될 수 있는 비정상적 통증 감각을 겪는다는 점에서 급성 통증과 상이하다. 통증은 열-, 냉각- 및 기계적-통각과민에 의해 또는 열-, 냉각- 또는 기계적-이질통에 의해 발생할 수 있다.
신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 유발될 수 있다. 이는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 신경총 적출, 신경종, 사지 절단 및 혈관염으로부터의 통증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 신경병증성 통증은 또한 만성 알콜중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선기능저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로부터의 신경 손상에 의해 유발된다. 졸중 (척추 또는 뇌) 및 척수 손상은 또한 신경병증성 통증을 유도할 수 있다. 암-관련 신경병증성 통증은 인접 신경, 뇌 또는 척수의 종양 성장 압박으로부터 유래된다. 또한 화학요법 및 방사선 요법을 비롯한 암 치료는 또한 신경 손상의 원인이 될 수 있다. 신경병증성 통증은 신경 손상에 의해 유발되는 통증, 예컨대 예를 들어 당뇨병을 앓는 것으로 인한 통증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애 (예를 들어, 상기 열거된 임의의 장애)를 앓는 동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 임의의 정의된 화학식 I-XVI에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 나트륨 채널의 조절을 필요로 하는 동물에서 의약, 특히 나트륨 채널의 조절을 위한 의약의 제조에 있어서의 임의의 정의된 화학식 I-XVI에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화합물의 일반적 합성
본 발명의 화합물은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 예를 들어, R1a가 -SO2R6 또는 -COR7이고, R1b가 수소인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00051
화학식 IV의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 화학식 IV의 R9a가 수소인 경우에, 화합물은, 예를 들어, R10COCl과 추가로 반응하여 본 발명의 추가의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00052
화학식 VIII의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00053
화합물의 시험
본 발명의 대표적인 화합물은 나트륨 채널 차단제 활성에 대한 나트륨 동원 및/또는 전기생리학적 검정에 의해 평가되었다. 본 발명의 한 측면은 나트륨 채널 차단제로서 본원에 기재되어 있는 화합물의 용도를 기초로 한다. 이러한 특징을을 근거로 하여, 본 발명의 화합물은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 상태 또는 장애, 예를 들어, 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 열성 발작을 동반한 일반 간질, 영아기의 중증 근간대성 간질, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 편두통, 가족성 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 근육긴장이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애, 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공에 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 통증, 예를 들어 급성 통증, 만성 통증, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증, 또는 외과적 통증을 치료하는데 유용한 것으로 기대된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 나트륨 채널의 차단제인 화학식 I-XVI의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 유용한 나트륨 채널 차단 특성을 갖는 화합물은 나트륨 동원 및/또는 전기생리학적 검정에서 약 100 μM 이하, 예를 들어 약 50 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하 또는 약 1 μM 이하의 Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 및/또는 Nav1.9에 대한 IC50을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 100 μM 이하, 약 50 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 0.5 μM 이하 또는 약 0.1 μM 이하의 Nav1.7에 대한 IC50을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 및 하기 형광 영상화 및 전기생리학적 시험관내 검정 및/또는 생체내 검정에 의해 그의 Na+ 채널 차단 활성에 대해 시험될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 CNS 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 실질적으로 침투가 없는 것으로 입증된다. 이러한 화합물은 이들의 PNS 대 CNS 조직 선택성을 지정하는 수단으로서 "말초 제한성"으로 지칭된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 말초 제한성 화합물의 PNS:CNS 농도비는 약 5:1, 약 10:1, 약 20:1, 약 30:1; 약 50:1; 약 100:1, 약 250:1, 약 500:1, 약 1000:1, 약 5,000:1, 약 10,000:1 또는 그 초과이다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 시험관내 및 생체내 방법을 이용하여 중추 신경계를 침투하는 그의 능력에 대해 시험될 수 있다.
시험관내 검정 프로토콜
FLIPR® 검정
재조합 Nav1.7 세포주: 시험관내 검정을 인간 Nav1.7의 알파 서브유닛 (Nav1.7, SCN9a, PN1, NE)을 코딩하는 cDNA (등록 번호 NM_002977)를 발현하는 재조합 세포주에서 수행하였다. 예일대 연구자들이 세포주를 제공하였다 (문헌 [Cummins et al., J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)]). Nav1.7-발현 클론의 우성 선택을 위해, 발현 플라스미드를 네오마이신 내성 유전자와 공동-발현시켰다. 세포주를 CMV 주요 후발성 프로모터의 영향 하에 인간 배아 신장 세포주, HEK293에서 구축하였고, 한계 희석 클로닝 및 네오마이신 유사체, G418을 사용하는 항생제 선택을 이용하여 안정한 클론을 선택하였다. 재조합 베타 및 감마 서브유닛은 이 세포주에 도입되지 않았다. 다른 종으로부터 클로닝된 재조합 Nav1.7을 발현하는 추가의 세포주를 단독으로, 또는 다양한 베타 서브유닛, 감마 서브유닛 또는 샤페론과 조합하여 사용할 수 있다.
천연 Nav1.7을 발현하는 비-재조합 세포주: 대안적으로, 시험관내 검정은 천연 비-재조합 Nav1.7을 발현하는 세포주, 예컨대 유럽피안 셀 컬쳐 콜렉션(European Cell Culture Collection)으로부터 입수가능한 ND7 마우스 신경모세포종 X 래트 후근 신경절 (DRG) 하이브리드 세포주 ND7/23 (카탈로그 번호 92090903, 영국 윌트셔 살리스베리)에서 수행될 수 있다. 검정은 또한 다양한 종으로부터의 천연 비-재조합 Nav1.7을 발현하는 다른 세포주에서, 또는 다양한 종으로부터 단리된 새로운 또는 보존된 감각 뉴런, 예컨대 후근 신경절 (DRG) 세포의 배양액 중에서 수행될 수 있다. 1차 스크린 또는 다른 전압-게이팅 나트륨 채널의 대응 스크린이 또한 수행될 수 있고, 세포주는 협력자 또는 상업 시설로부터 구입한 당업계에 공지된 방법을 이용하여 구축될 수 있고, 이들은 재조합 또는 천연 채널 중 어느 하나를 발현할 수 있다. 1차 대응 스크린은 HEK293 숙주 세포에서 발현되는 중추 뉴런 나트륨 채널, NaV1.2 (rBIIa) 중 하나에 대한 것이다 (문헌 [Ilyin et al., Br. J. Pharmacol. 144:801-812 (2005)]). 이러한 대응-스크린에 대한 약리학적 프로파일링을 하기 기재된 1차 또는 대안적 Nav1.7 검정과 유사한 조건 하에 수행하였다.
세포 유지: 달리 나타내지 않는 한, 세포 배양 시약은 미디어테크(Mediatech) (버지니아주 헌던)로부터 구입하였다. 재조합 Nav1.7/HEK293 세포를 보통 10% 태아 소 혈청 (FBS, 하이클론(Hyclone), 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 유타주 로간), 100 U/ml 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 2-4 mM L-글루타민 및 500 mg/ml G418을 함유한 둘베코(Dulbecco) 최소 필수 배지로 이루어진 성장 배지 중에서 배양하였다. 천연 비-재조합 세포주의 경우에, 선택적 항생제는 생략하고, 추가의 배지 제제를 필요에 따라 적용할 수 있다.
검정 완충제: 1 L 병의 신선한 멸균 dH2O (미디어테크, 버지니아주 헌던)로부터 120 mL를 제거하고, Ca++ 또는 Mg++를 함유하지 않은 10X HBSS (깁코(Gibco), 인비트로젠(Invitrogen), 뉴욕주 그랜드 아일랜드)의 100 mL에 이어서 1.0 M Hepes, pH 7.3 (피셔 사이언티픽, BP299-100) 20 mL를 첨가함으로써 검정 완충제를 제제화하였다. 최종 완충제는 20 mM Hepes, pH 7.3, 1.261 mM CaCl2, 0.493 mM MgCl2, 0.407 mM Mg(SO)4, 5.33 mM KCl, 0.441 mM KH2PO4, 137 mM NaCl, 0.336 mM Na2HPO4 및 0.556 mM D-글루코스로 구성되고 (문헌 [Hanks et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71:196 (1949)]), 간단한 제제는 전형적으로 검정 (즉, 모든 세정 및 추가 단계)에 걸쳐 염기성 완충제였다.
1차 형광 검정을 위한 CoroNaTM 그린 AM Na+ 염료: 1차 형광 검정에 사용된 형광 지시자는 CoroNaTM 그린의 세포 투과성 버전 (인비트로젠, 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 오리건주 유진), 즉 형광 범위에서 광을 방출하는 염료였다 (문헌 [Harootunian et al., J. Biol. Chem. 264(32):19458-19467 (1989)]). 염료가 이것이 부분 선택성으로 결합할 수 있는 Na+ 이온에 노출된 경우에, 이러한 방출 강도는 증가하지만, 파장 범위는 증가하지 않았다. Nav1.7 또는 다른 나트륨 채널을 발현하는 세포를 형광 검정 직전에 CoroNaTM 그린 염료와 함께 로딩하였고, 이어서 효능제 자극 후에, Na+ 이온이 활성화된 채널 기공을 통해 세포외액으로부터 세포질 내로 흘러가는 것에 따른 Na+ 이온의 동원을 검출하였다. 염료를 동결건조 분말로서 암실에 저장하였고, 이어서 제조자 지침에 따라, 분취물을 세포 로딩 절차 직전에 DMSO 중에 원액 농도 10 mM로 용해시켰다. 이어서, 이것을 검정 완충제 중에 4X 농축된 작업 용액으로 희석하여, 세포 로딩 완충제 중의 최종 농도가 5 μM이 되도록 하였다.
대안적 형광 검정을 위한 막 전위 염료: 대안적 형광 검정에 사용될 수 있는 형광 지시자는 청색 버전 막 전위 염료 (MDS, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 캘리포니아주 서니베일), 즉 막 전위에서의 변화 후의 분자에서의 변화를 검출하는 염료이다. 형광에서의 증가는 효능제 자극이 막 전위에서의 변화를 야기하는 경우에 예상된다. Nav1.7 또는 다른 나트륨 채널을 발현하는 세포를 형광 검정 30-60분 전에 막 전위 염료와 함께 인큐베이션하였다. 검정의 KCl 사전-자극 버전의 경우에, 염료 및 다른 모든 성분을 검정 직전에 세척하고, 이어서 염료를 대체하였다. KCl 사전-자극이 결핍된 버전에서는, 염료는 세포에 남아있고, 세척되거나 또는 대체되지 않았다. 염료를 동결건조 분말로서 암실에 저장하고, 이어서 분취물을 검정 완충제 중에 용해시켜 20X-농축 원액을 형성하였고, 이를 몇 주 동안 사용할 수 있다.
효능제: 형광 검정에서는, 2개의 효능제, 즉 1) 베라트리딘; 및 2) 황색 전갈, 레이우루스 퀸퀘스프리아투스 헤브라에우스(Leiurus quinquestriatus hebraeus)로부터의 독을 조합하여 사용하였다. 베라트리딘은 불활성화를 억제함으로써 채널 개구의 포획을 용이하게 하는 알칼로이드 소분자이고, 전갈 독은 전압-게이팅 나트륨 채널의 상이한 하위세트에 대해 선택적인 펩티드 독소를 포함하는 천연 제제이다. 이러한 전갈 독은 이들의 동족 표적 채널의 신속한 불활성화를 억제한다. 효능제의 원액을 DMSO 중 40 mM (베라트리딘) 및 dH2O 중 1 mg/mL (전갈 독)로 제조한 다음, 희석하여 검정 완충제 중 4X 또는 2X 원액 (특정한 검정에 따라 좌우됨)을 제조하였고, 최종 농도는 100 μM (베라트리딘) 및 10 μg/mL (전갈 독)이었다. 효능제 둘 다를 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich; 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다.
시험 화합물: 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시켜 10 mM 원액을 수득하였다. 원액을 DMSO를 사용하여 1:3 연속 희석 단계에서 10개 지점 (10,000 μM, 3,333 μM, 1,111 μM, 370 μM, 123 μM, 41μM, 14 μM, 4.6 μM, 1.5 μM 및 0.5 μM)으로 추가로 희석하였다. 원액을 0.8%의 DMSO 농도 (검정에서 최종 [DMSO], 화합물 성분 = 0.2%부터)로 4X 원액 연속 희석으로서 검정 완충제 중에 추가로 희석하여 (1:125), 검정에서의 화합물 최종 농도가 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM 및 0.08 μM, 0.03 μM, 0.01μM, 0.003 μM 및 0.001 μM이 되도록 하였다. 특정한 시험체가 특히 강력한 것으로 나타나는 경우에, 농도 곡선을, 예를 들어 10배 더 낮은 농도로 조정하여, 더 적절한 농도 범위에서 용량-반응을 수행하였다. 화합물 희석물을 염료-로딩 동안 및 사전-자극 단계 동안 첨가한 다음,형광 검정 동안, 동역학적 판독 초기에 다시 첨가하였다. 화합물 희석물을 96-웰 플레이트의 중간 80개 웰에 걸쳐 이중 열로 첨가하는 한편, 완전 자극 및 완전 억제 대조군 (양성 및 음성 대조군)은 검정 플레이트의 좌측 및 우측에 각각의 상부 4개 측면 웰 및 하부 4개 측면 웰에 위치시켰다.
데이터 분석: 데이터를 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 그래프패드® 프리즘(GraphPad® Prism) 4.0 프로그램 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software)(캘리포니아주 샌디에고)로부터 이용가능함)를 이용하여 분석하여, 시험체에 대한 IC50 값을 결정하였다. 1개 이상의 표준 참고 화합물을 각각의 실험 동안 평가하였다.
KCl 및 시험체 사전-인큐베이션을 이용하는 FLIPR® 또는 FLIPR테트라 ® 나트륨 염료 검정: 재조합 HEK293 세포, 또는 재조합 또는 비-재조합 천연 NaV1.7 알파 서브유닛을 단독으로 또는 다양한 베타 및 감마 서브유닛과 조합으로 발현하는 다른 숙주 세포를 ~40,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 흑색 투명-바닥 PDL-코팅 플레이트에 플레이팅함으로써 세포를 준비하였다. 원하는 경우에, 더 적은 세포 및 더 적은 배지를 비례하게 사용하면서, 검정을 384-웰 또는 1,536-웰 포맷으로 적용할 수 있다. 이어서, 플레이트를 검정에 대비하여 성장 배지 중에서 선택적 항생제의 존재 하에 또는 부재 하에 밤새 37℃에서 5% CO2, 95% 습도 하에 인큐베이션하였다. 다른 전압-게이팅 나트륨 채널의 대응 스크린의 경우에, 절차는 매우 유사하였지만, 최적의 세포 밀도, 배지 및 후속적인 검정 성분은 특정한 세포주 또는 이소형에 대해 미세-조정될 수 있다.
다음날, 검정 출발시, 배지를 세포로부터 플리킹하고, 웰을 50 μl/웰 검정 완충제 (1X 행크(Hank) 균형 염 용액, 중탄산나트륨 또는 페놀 레드 무함유, 20 mM Hepes, pH 7.3)로 1회 세척한 다음, 세포 전체 집단에서의 채널의 재분극 및 동기화를 위해 시험체, CoroNaTM 그린 AM 나트륨 염료 (세포 로딩용) 및 KCl과 함께 사전-인큐베이션하였다. 이러한 염료-로딩 및 사전-자극 단계의 경우에, 세척 단계 직후에, 성분들을 다음과 같이 첨가하였다: 1) 먼저, 화합물 희석액 및 대조군을 검정 완충제 중 4X 농축물로서 50 μL/웰로 첨가하고; 2) CoroNaTM 그린 AM 염료를 원액으로부터 검정 완충제 중 20 μM (4X 농축물)로 희석하고, 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하고; 3) 최종적으로, 180 mM KCl (2X)의 용액을 2M 원액을 검정 완충제 중에 희석하여 제조하고, 상기 용액을 세포에 100 μl/웰로 첨가하였다. 세포를 25℃에서 30분 동안 암실 내에서 인큐베이션한 후에, 이들의 형광을 측정하였다.
이어서, 염료-로딩된 세포를 함유한 플레이트를 플리킹하여 사전-인큐베이션된 성분을 제거하고, 100 μL/웰 검정 완충제로 1회 세척하였다. 검정 완충제의 100 μL/웰 분취액을 플레이트에 다시 첨가하고, 실시간 검정을 개시하였다. 세포 형광을 형광 플레이트 판독기 (FLIPR테트라 ® 또는 FLIPR384®, MDS, 몰레큘라 디바이시스, 캘리포니아주 서니베일)를 이용하여 측정하였다. 샘플은 레이저 또는 PMT 광원에 의해 여기되고 (여기 파장 = 470-495 nM), 방사를 필터링하였다 (방사 파장 = 515-575 nM). 이러한 세포-기재의 중간-내지-고 처리량 검정에서 화합물 및 채널 활성화제의 첨가를 형광 플레이트 판독기 상에서 수행하고, 그 결과 (상대 형광 단위로 표현됨)를 매 1-3초마다 카메라 샷에 의해 포획한 다음, 실시간으로 디스플레이하고 저장하였다. 일반적으로, 매 1.5초마다 카메라 샷을 취하는 15초 기저선이 존재하고, 이 후 시험 화합물을 첨가한 다음, 매 3초마다 카메라 샷을 취하는 또 다른 120초 기저선을 진행하고; 최종적으로, 효능제 용액 (베라트리딘 및 전갈 독 함유)을 첨가하였다. 그 후에, Na+ 이온의 CoroNaTM 그린 염료에의 결합으로부터 생성되는 형광 증가의 진폭을 ~180초 동안 포획하였다. 그 결과를 상대 형광 단위 (RFU)로 표현하고, 자극 후기 동안의 최대 신호; 또는 전체 효능제 자극 기간 동안 최대 마이너스 최소 신호를 사용함으로써; 또는 전체 자극 기간 동안 곡선하 면적을 취함으로써 결정할 수 있다.
1차 스크린 동안 다중-웰 플레이트의 단 1개 또는 2개의 웰에서 표준량 (예를 들어, 10 μM)으로 존재하는 시험체를 사용하여, 검정을 또한 스크리닝 검정으로서 수행할 수 있다. 이러한 스크린에서의 대상을 전형적으로 더 철저하게 프로파일링하고 (다수회), 용량-반응 또는 경쟁 검정에 적용하고, 다른 전압-게이팅 나트륨 채널 또는 다른 생물학적으로 적절한 표적 분자에 대한 대응 스크린에서 시험할 것이다.
KCl 및 시험체 사전-인큐베이션을 이용하는 FLIPR® 또는 FLIPR테트라 ® 막 전위 검정: 재조합 HEK293 세포, 또는 재조합 또는 비-재조합 천연 NaV1.7 알파 서브유닛을 단독으로 또는 다양한 베타 및 감마 서브유닛과 조합으로 발현하는 다른 숙주 세포를 ~40,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 흑색 투명-바닥 PDL-코팅 플레이트에 플레이팅함으로써 세포를 준비하였다. 원하는 경우에, 더 적은 세포 및 더 적은 배지를 비례하게 사용하면서, 검정을 384-웰 또는 1,536-웰 포맷으로 적용할 수 있다. 이어서, 플레이트를 검정에 대비하여 성장 배지 중에서 선택적 항생제의 존재 하에 또는 부재 하에 밤새 37℃에서 5% CO2, 95% 습도 하에 인큐베이션하였다 (예를 들어, 문헌 [Benjamin et al., J. Biomol. Screen 10(4):365-373 (2005)] 참조). 다른 전압-게이팅 나트륨 채널의 대응 스크린의 경우에, 절차는 매우 유사하였지만, 최적의 세포 밀도, 배지 및 후속적인 검정 성분은 시험하려는 특정한 세포주 또는 나트륨 채널 이소형에 대해 미세-조정될 수 있다.
다음날, 검정 출발시, 배지를 세포로부터 플리킹하고, 웰을 50 μL/웰 검정 완충제 (1X 행크 균형 염 용액, 중탄산나트륨 또는 페놀 레드 무함유, 20 mM Hepes, pH 7.3)로 1회 세척한 다음, 세포 전체 집단에서의 채널의 재분극 및 동기화를 위해 시험체, 막 전위 염료 (세포 로딩용) 및 KCl과 함께 사전-인큐베이션하였다. 이러한 염료-로딩 및 사전-자극 단계의 경우에, 세척 단계 직후에, 성분들을 다음과 같이 첨가하였다: 1) 먼저, 화합물 희석액 및 대조군을 검정 완충제 중 4X 농축물로서 50 μL/웰로 첨가하고; 2) 막 전위 염료를 원액으로부터 검정 완충제 중에 희석하고 (4X 농축물), 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하고; 3) 최종적으로, 180 mM KCl (2X)의 용액을 2M 원액을 검정 완충제 중에 희석함으로써 제조하고, 상기 용액을 세포에 100 μL/웰로 첨가하였다. 세포를 37℃에서 30-60분 동안 암실 내에서 인큐베이션한 후에, 이들의 형광을 측정하였다.
이어서, 염료-로딩된 세포를 함유한 플레이트를 플리킹하여 사전-인큐베이션된 성분을 제거하고, 50 μL/웰 검정 완충제로 1회 세척하였다. 막 전위 염료의 50 μL/웰 분취액을 플레이트에 다시 첨가하고, 실시간 검정을 개시하였다. 세포 형광을 형광 플레이트 판독기 (FLIPR테트라 ® 또는 FLIPR384®, MDS, 몰레큘라 디바이시스, 캘리포니아주 서니베일)를 이용하여 측정하였다. 샘플은 레이저 또는 PMT 광원에 의해 여기되고 (여기 파장 = 510-545 nM), 방사를 필터링하였다 (방사 파장 = 565-625 nM). 여기서 화합물 (첫번째) 및 이어서 채널 활성화제 (그 후)의 첨가를 형광 플레이트 판독기 상에서 수행하고, 그 결과 (상대 형광 단위 (RFU)로 표현됨)를 매 1-3초마다 카메라 샷에 의해 포획한 다음, 실시간으로 디스플레이하고 저장하였다. 일반적으로, 매 1.5초마다 카메라 샷을 취하는 15초 기저선이 존재하고, 이 후 시험 화합물을 첨가한 다음, 매 3초마다 카메라 샷을 취하는 또 다른 120초 기저선을 진행하고; 최종적으로, 효능제 용액 (베라트리딘 및 전갈 독 함유)을 첨가하였다. 그 후에, 막 전위 변화의 검출로부터 생성되는 형광 증가의 진폭을 ~120초 동안 포획하였다. 그 결과를 상대 형광 단위 (RFU)로 표현하고, 자극 후기 동안의 최대 신호; 또는 전체 자극 기간 동안 최대 마이너스 최소 신호를 사용함으로써; 또는 전체 자극 기간 동안 곡선하 면적을 취함으로써 결정될 수 있다.
1차 스크린 동안 다중-웰 플레이트의 단 1개 또는 2개의 웰에서 표준량 (예를 들어, 10 μM)으로 존재하는 시험체를 사용하여, 검정을 또한 스크리닝 검정으로서 수행할 수 있다. 이러한 스크린에서의 대상을 전형적으로 더 철저하게 프로파일링하고 (다수회), 용량-반응 또는 경쟁 검정에 적용하고, 다른 전압-게이팅 나트륨 채널 또는 다른 생물학적으로 적절한 표적 분자에 대한 대응 스크린에서 시험하였다.
KCl 및 시험체 사전-인큐베이션을 이용하지 않는 FLIPR® 또는 FLIPR테트라 ® 나트륨 염료 검정: 재조합 HEK293 세포, 또는 재조합 또는 비-재조합 천연 NaV1.7 알파 서브유닛을 단독으로 또는 다양한 베타 및 감마 서브유닛과 조합으로 발현하는 다른 숙주 세포를 ~40,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 흑색 투명-바닥 PDL-코팅 플레이트에 플레이팅함으로써 세포를 준비하였다. 원하는 경우에, 더 적은 세포 및 더 적은 배지를 비례하게 사용하면서, 검정을 384-웰 또는 1,536-웰 포맷으로 적용할 수 있다. 이어서, 플레이트를 검정에 대비하여 성장 배지 중에서 선택적 항생제의 존재 하에 또는 부재 하에 밤새 37℃에서 5% CO2, 95% 습도 하에 인큐베이션하였다. 다른 전압-게이팅 나트륨 채널의 대응 스크린의 경우에, 절차는 매우 유사하였지만, 최적의 세포 밀도, 배지 및 후속적인 검정 성분은 특정한 세포주 또는 이소형에 대해 미세-조정될 수 있다.
다음날, 검정 출발시, 배지를 세포로부터 플리킹하고, 웰을 50 μL/웰 검정 완충제 (1X 행크 균형 염 용액, 중탄산나트륨 또는 페놀 레드 무함유, 20 mM Hepes, pH 7.3)로 1회 세척하였다. 이어서, 막 전위 염료를 검정 완충제 중에 신선하게 희석된 원액 샘플 (현재 4X 농축물)로부터 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (50 μL/웰). 세포를 37℃에서 30-60분 동안 암실 내에서 인큐베이션한 후에, 이들의 형광을 측정하였다.
이어서, 이 표준 막 전위 검정에서, 염료-로딩된 세포를 함유한 96-웰 플레이트를 염료 용액의 흡인 없이 및 임의의 추가의 세포 세척 없이 플레이트 판독기 상에 직접 로딩하였다. 세포 형광을 형광 플레이트 판독기 (FLIPR테트라 ® 또는 FLIPR384®, MDS, 몰레큘라 디바이시스, 캘리포니아주 서니베일)를 이용하여 측정하였다. 샘플은 레이저 또는 PMT 광원에 의해 여기되고 (여기 파장 = 510-545 nM), 방사를 필터링하였다 (방사 파장 = 565-625 nM). 이러한 동역학적 검정에서 화합물 (먼저, 4X 원액 플레이트로부터 50 μL/웰) 및 이어서 채널 활성화제 (그 후, 2X 원액으로부터 100 μL/웰)의 첨가를 형광 플레이트 판독기 상에서 수행하고, 그 결과 (상대 형광 단위 (RFU)로 표현됨)를 매 1-3초마다 카메라 샷에 의해 포획한 다음, 실시간으로 디스플레이하고 저장하였다. 일반적으로, 매 1.5초마다 카메라 샷을 취하는 15초 기저선이 존재하고, 이 후 시험 화합물을 첨가한 다음, 매 3초마다 카메라 샷을 취하는 또 다른 120초 기저선을 진행하고; 최종적으로, 효능제 용액 (베라트리딘 및 전갈 독 함유)을 첨가하였다. 그 후에, 막 전위 변화의 검출로부터 생성되는 형광 증가의 진폭을 ~120초 동안 포획하였다. 그 결과를 상대 형광 단위 (RFU)로 표현하고, 자극 후기 동안의 최대 신호; 또는 전체 자극 기간 동안 최대 마이너스 최소 신호를 사용함으로써; 또는 전체 자극 기간 동안 곡선하 면적을 취함으로써 결정할 수 있다.
1차 스크린 동안 다중-웰 플레이트의 단 1개 또는 2개의 웰에서 표준량 (예를 들어, 10 μM)으로 존재하는 시험체를 사용하여, 검정을 또한 스크리닝 검정으로서 수행할 수 있다. 이러한 스크린에서의 대상을 전형적으로 더 철저하게 프로파일링하고 (다수회), 용량-반응 또는 경쟁 검정에 적용하고, 다른 전압-게이팅 나트륨 채널 또는 다른 생물학적으로 적절한 표적 분자에 대한 대응 스크린에서 시험하였다.
전기생리학 검정
세포: hNav1.7을 발현하는 HEK-293 세포를 표준 DMEM 배양 배지 (미디어테크, 인크., 버지니아주 헌던) 중에서 폴리-D-리신으로 사전-코팅된 35 mm 배양 접시 상에 플레이팅하고, 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 인큐베이션하였다. 배양된 세포를 플레이팅 후 대략 12 - 48시간에 사용하였다.
전기생리학: 실험 당일에, 배양 접시에 신선한 기록 배지를 계속 관류시키는 관류 시스템을 갖춘 도립 현미경의 스테이지 상에 35 mm 접시를 위치시켰다. 중력 구동 초관류 시스템을 사용하여 평가 중인 세포에 직접적으로 시험 용액을 적용하였다. 이 시스템은 동력화 수평 번역기에 연결된 유리 피펫의 어레이로 구성된다. 셔터의 출구는 관심 세포로부터 대략 100 μm에 위치하였다.
전세포 전류를 액소패치(Axopatch) 200B 증폭기 (액손 인스트루먼츠(Axon Instruments), 캘리포니아주 포스터 시티), 1322A A/D 컨버터 (액손 인스트루먼츠) 및 피클램프(pClamp) 소프트웨어 (v.8; 액손 인스트루먼츠)를 이용한 전세포 패치 클램프 배위를 이용하여 기록하고, 퍼스널 컴퓨터에 저장하였다. 기가-씰을 형성하고, 전세포 배위를 전압 클램프 모드에서 확립하고, hNav1.7에 의해 생성된 막 전류를 갭이 없는 모드에서 기록하였다. 보로실리케이트 유리 피펫은 피펫 용액으로 채워진 경우에 저항값 1.5 내지 2.0 MΩ을 갖고, 직렬 저항 (< 5 MΩ)을 75 - 80% 보상하였다. 신호를 50 kHz에서 샘플링하고, 저역 통과를 3 kHz에서 필터링하였다.
전압 프로토콜: 전압 클램프 모드에서 전세포 배위를 확립한 후, 전압 프로토콜을 구동하여, 1) 시험 전위, 2) 유지 전위 및 3) 각각의 세포에 대한 컨디셔닝 전위를 확립하였다.
전압 클램프 모드에서 전세포 배위를 확립한 후, 표준 I-V 프로토콜을 구동하여 최대 전류 (Imax)가 도출되는 전위를 결정하였다. 이 전위는 시험 전위 (Vt)였다. 채널의 100%가 불활성화된 상태로 있는 컨디셔닝 전위를 결정하기 위해, 10 mV 스텝씩 증가시키면서 일련의 15회 100 ms-길이의 탈분극화 프리펄스를 이용한 직후에, Vmax까지 5 ms 시험 펄스, Vt를 이용하여 표준 항정-상태 불활성화 (SSIN) 프로토콜을 구동하였다. 이 프로토콜은 또한 모든 채널이 휴지 상태로 있는 유지 전위의 결정을 가능하게 하였다.
불활성화로부터의 복구를 유의하게 지연시키는 원인이 되는 화합물의 경우에, 채널의 불활성화된 상태에 대한 친화력 추정치 (Ki)는 하기 프로토콜을 이용하여 생성하였다. 음성 (잔류 불활성화 없음) 유지 전위로부터, 2-5초 동안 세포를 컨디셔닝 전압까지 탈분극시키고, 10-20 ms 동안 음성 유지 전위로 복귀시켜 신속한 불활성화를 경감시키고, 이어서 ~15 ms 동안 시험 전위까지 탈분극시켰다. 이 전압 프로토콜을 먼저 시험 화합물의 부재 하에, 이어서 시험 화합물의 존재 하에 매 10-15초마다 반복하여 기준선을 확립하였다.
안정한 기준선을 확립한 후, 시험 화합물을 적용하고, 검사 펄스에 의해 도출된 전류의 차단을 평가하였다. 일부 경우에서, 다중 누적 농도를 적용하여, 이 전류의 40- 60%를 차단하는 농도를 확인하였다. 화합물의 워시아웃은 항정-상태 차단이 관찰되면 대조군 용액을 사용하는 초관류에 의해 시도되었다. Ki의 추정치는 다음과 같이 계산하였다:
<식 1>
Figure pct00054
여기서, [약물]은 약물의 농도이다.
<식 2>
Figure pct00055
여기서, I는 피크 전류 진폭이다. 다중 농도가 사용되는 경우에, Ki는 상응하는 약물 농도에 대해 플로팅된 FR에 대한 로지스틱 방정식의 적합화로부터 결정되었다.
대안에서, hNav1.7 전류를 검사하기 위한 전압 클램프 프로토콜은 다음과 같았다. 첫번째로, 표준 전류-전압 관계는 0.5 Hz의 자극 속도로 막 전압 범위 -90 mV 내지 + 60 mV에 걸쳐 +10 mV 스텝씩 증가시키면서 일련의 5 msec 길이의 정사각형 시험 펄스에 의해 유지 전압 (Vh) -120 mV부터 세포를 펄싱함으로써 시험하였다. 이 절차는 최대 전류를 도출하는 전압 (Vmax)을 결정하였다. 두번째로, Vh를 -120 mV로 재설정하고, 항정-상태 불활성화 (SSIN) 곡선을 표준 이중-펄스 프로토콜에 의해 취하였다: 100 ms 탈분극화 프리-펄스를 +10 mV 스텝씩 증가시키고 (전압 범위 -90 mV 내지 0 mV), 그 직후에 5ms 길이의 시험 펄스를 0.2 Hz의 자극 속도로 -10 mV까지 증가시켰다. 이 절차는 전체불활성화 전압 (V전체)을 결정하였다. 세번째로, 세포를 먼저 시험 화합물의 부재 하에, 이어서 그의 존재 하에 하기 프로토콜을 이용하여 반복적으로 자극하였다. 프로토콜은 세포를 4.5초 동안 유지 전위 -120 mV로부터 V전체 값까지 탈분극화시키고, 이어서 세포를 10 ms 동안 유지 전위까지 재분극화시킨 후에, 5 ms 동안 시험 펄스를 Vmax까지 적용하는 것으로 이루어져 있다. 시험 화합물에 의해 생성되는 억제의 양은 화합물의 부재 및 존재 하에 시험 펄스에 의해 도출되는 전류 진폭을 비교함으로써 결정되었다.
추가적 대안에서, hNav1.7 전류를 검사하기 위한 전압 클램프 프로토콜은 다음과 같았다. 전압 클램프 모드에서 전세포 배위를 확립한 후에, 2가지 전압 프로토콜을 구동하여: 각각 세포에 대한 1) 유지 전위; 및 2) 시험 전위를 확립하였다.
휴지 차단: 대부분의 채널이 휴지 상태로 있는 막 전위를 결정하기 위해, 표준 항정-상태 불활성화 (SSIN) 프로토콜을 100 ms 프리펄스 x 10 mV 탈분극화 단계를 이용하여 구동하였다. 휴지 차단을 시험하기 위한 유지 전위 (Vh1)는 불활성화가 불활성화 프로토콜을 이용하여 관찰되는 경우에 첫번째 전위보다 20 mV 더 과분극되었다.
이 유지 전위로부터 표준 I-V 프로토콜을 구동하여 최대 전류 (Imax)가 도출되는 전위를 결정하였다. 이 전위는 시험 전위 (Vt)였다.
화합물 시험 프로토콜은 매 10-15초마다 반복되는 Vh1 (SSIN으로부터 결정됨)로부터 Vt (I-V 프로토콜로부터 결정됨)까지의 일련의 10 ms 탈분극화였다. 안정한 기준선을 확립한 후, 고농도의 시험 화합물 (최고 농도 용해도를 허용하거나, 또는 ~50% 차단을 제공하는 농도)을 적용하고, 전류의 차단을 평가하였다. 화합물의 워시아웃은 항정-상태 차단이 관찰되면 대조군 용액을 사용하는 초관류에 의해 시도되었다. 분율 반응을 다음과 같이 계산하였다:
<식 3>
Figure pct00056
여기서, [약물]은 약물의 농도이다.
<식 2>
Figure pct00057
여기서, I는 피크 전류 진폭이고, 휴지 차단 해리 상수, Kr을 추정하기 위해 사용되었다.
불활성화된 채널의 차단: 불활성화된 채널의 차단을 평가하기 위해, 유지 전위를 탈분극화시켜, 상기와 동일한 Vt로 펄싱되는 경우에 전류 진폭의 20-50%가 감소되도록 하였다. 이러한 탈분극의 크기는 느린 불활성화 때문에 초기 전류 진폭 및 전류 손실 속도에 따라 달라진다. 이것은 제2 유지 전위 (Vh2)였다. 전류 감소를 기록하여 이 전위 (h)에서 이용가능한 채널의 분율을 결정하였다.
<식 4>
Figure pct00058
이 막 전압에서 한 부분의 채널은 불활성화된 상태로 있었고, 따라서 차단제에 의한 억제는 휴지 및 불활성화 채널 둘 다와의 상호작용을 포함한다.
불활성화된 채널에 대한 시험 화합물의 효능을 결정하기 위해, 일련의 전류를 매 10-15초마다 Vh2부터 Vt까지 10 ms 전압 스텝으로 유도하였다. 안정한 기준선을 확립한 후, 저농도의 화합물을 적용하였다. 일부 경우에서, 다중 누적 농도를 적용하여 전류의 40-60%를 차단하는 농도를 확인할 것이다. 워시아웃을 시도하여 기준선을 재확립하였다. 분율 반응을 계획된 기준선에 대해 측정하여 Kapp를 결정하였다.
<식 5>
Figure pct00059
여기서, [약물]은 약물의 농도이다.
계산된 Kr 및 h 값과 함께, 이 Kapp 값을 사용하여, 하기 반응식을 이용하는 불활성화된 채널에 대한 화합물의 친화력(Ki)을 계산하였다:
<식 6>
Figure pct00060
용액 및 화학물질: 전기생리학적 기록을 위해, 외부 용액은 10 mM HEPES (NaOH를 사용하여 pH를 7.34로 조정하고, 오스모몰농도를 320으로 조정함)으로 보충된 표준 DMEM, 또는 10 mM HEPES (NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정; 오스모몰농도 = 320)으로 보충된 티로드(Tyrode) 염 용액 (시그마(Sigma), USA) 중 하나였다. 내부 피펫 용액은 다음을 함유하였다 (mM 단위): NaCl (10), CsF (140), CaCl2 (1), MgCl2 (5), EGTA (11), HEPES (10: pH 7.4, 305 mOsm). 화합물을 먼저 DMSO 중 일련의 원액으로서 제조하였고, 이어서 외부 용액 중에 용해시키고; 최종 희석액 중 DMSO 함량은 0.3%를 초과하지 않았다. 이 농도에서, DMSO는 나트륨 전류에 영향을 미치지 않았다. 기준선을 확립하기 위해 사용되는 비히클 용액은 또한 0.3% DMSO를 접촉하고 있었다.
데이터 분석: 데이터는 클램프피트(Clampfit) 소프트웨어 (피클램프, v.8; 액손 인스트루먼츠)를 이용하여 오프라인으로 분석하였고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm) (v.4.0) 소프트웨어를 이용하여 그래프화하였다.
통증에 대한 생체내 검정
본 화합물을 문헌 [Hunskaar et al., J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)]에 기재된 바와 같이 포르말린 모델에서 이들의 침해수용성 활성에 대해 평가하였다. 수컷 스위스 웹스터(Swiss Webster) NIH 마우스 (20-30 g; 하를란(Harlan), 캘리포니아주 샌디에고)를 모든 실험에 사용할 수 있다. 사료를 실험 당일에 회수하였다. 마우스를 1시간 이상 동안 플렉시글라스(Plexiglass) 단지에 두어 환경에 적응시켰다. 적응 기간 후에, 마우스의 체중을 측량하고, 관심 화합물을 i.p. 또는 p.o. 투여하거나, 또는 적절한 부피의 비히클 (예를 들어, 10% 트윈(Tween)-80 또는 0.9% 염수, 및 다른 제약상 허용되는 비히클)을 대조군으로서 투여하였다. i.p. 투여 후 15분, 및 p.o. 투여 후 30분째에, 마우스에게 포르말린 (염수 중 5% 포름알데히드 용액 20 μL)을 오른쪽 뒷발의 배측 표면 내로 주사하였다. 마우스를 플렉시글라스 단지로 옮기고, 주사된 발을 핥거나 또는 무는데 소비되는 시간의 양을 모니터링하였다. 핥고 무는 기간은 포르말린 주사 후 1시간 동안 5분 간격으로 기록하였다. 모든 실험은 명 주기 동안 맹검 방식으로 수행하였다. 포르말린 반응의 초기 단계는 0-5분 사이에 핥고/무는 것을 측정하고, 후기 단계는 15-50분에 측정하였다. 비히클 및 약물 처리 군 사이의 차이는 1원 분산 분석 (ANOVA)에 의해 분석할 수 있다. P 값 <0.05가 유의한 것으로 여겨진다. 화합물은 이들이 포르말린-유발 발-핥기 활성의 초기 단계 및 제2 단계 둘 다를 차단하는 활성을 갖는 경우에 급성 및 만성 통증을 치료하는데 효능있는 것으로 여겨진다.
염증성 또는 신경병증성 통증에 대한 생체내 검정
시험 동물: 각각의 실험은 실험 시작시에 체중이 200-260 g인 래트를 이용하였다. 래트를 집단-사육하였고, 본 발명의 화합물의 경구 투여 전에 사료를 투여 전 16시간 동안 제거하는 것을 제외하고는 항상 사료 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 대조군은 화학식 I-XVI의 화합물로 처리된 래트에 대한 비교로서 작용하였다. 대조군은 시험 화합물에 대해 사용된 바와 같은 담체를 투여하였다. 대조군에게 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 시험 화합물의 부피와 동일하였다.
염증성 통증: 염증성 통증의 치료에 대한 화학식 I-XVI의 화합물의 작용을 평가하기 위해 염증성 통증의 프로인트(Freund) 완전 아주반트 ("FCA") 모델을 이용하였다. 래트 뒷발의 FCA-유발 염증은 지속적인 염증성 기계적 및 열 통각과민의 발생과 연관되고, 임상적으로 유용한 진통제 약물의 항-통각과민 작용의 믿을 만한 예측을 제공하였다 (문헌 [Bartho et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)]). 각각의 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 발바닥내 주사 50 μL를 투여하였다. 주사 24시간 후, 하기 기재된 바와 같이, 동물을, 발 회피 역치 (PWT)를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가하거나, 또는 발 회피 잠복기 (PWL)를 결정함으로써 유해한 열 자극에 대한 반응을 평가하였다. 이어서, 래트에게 시험 화합물 또는 30 mg/kg의 양성 대조군 화합물 (인도메타신) 중 하나의 단일 주사를 투여하였다. 이어서, 유해한 기계적 또는 열 자극에 대한 반응을 투여 (admin) 1, 3, 5 및 24시간 후에 결정하였다. 각각의 동물에 대한 통각과민의 역전 백분율을 다음과 같이 정의하였다:
Figure pct00061
신경병증성 통증: 신경병증성 통증의 치료를 위한 시험 화합물의 작용을 평가하기 위해 셀처(Seltzer) 모델 또는 청(Chung) 모델을 이용할 수 있다.
셀처 모델에서, 신경병증성 통증의 부분 좌골신경 결찰 모델을 이용하여 래트에서 신경병증성 통각과민을 생성하였다 (문헌 [Seltzer et al., Pain 43:205-218 (1990)]). 좌측 좌골신경의 부분 결찰을 이소플루란/O2 흡입 마취 하에 수행하였다. 마취 유도 후, 래트의 좌측 대퇴부를 면도하고, 좌골신경을 작은 절개를 통해 위쪽 대퇴부 수준에서 노출시키고, 후방 이두근 반건형근 신경이 공통의 좌골신경에서 벗어나 분지되는 지점 바로 말단의 대퇴돌기 근처의 부위에서 주변 결합 조직을 조심스럽게 제거하였다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 곡선형 역방향-절단 미니-바늘로 신경 내로 삽입하고, 단단히 결찰시켜 신경 두께의 배측 1/3 내지 1/2이 결찰실 내에 유지되도록 하였다. 상처를 단일 근육 봉합사 (4-0 나일론 (비크릴(Vicryl))) 및 베트본드 조직 접착제로 봉합하였다. 수술 후, 상처 영역에 항생제 분말을 뿌렸다. 가처리 래트는 좌골신경을 조작하지 않는 것을 제외하고는 동일한 수술 절차를 경험하였다. 수술 후, 동물의 체중을 측정하고, 이들이 마취로부터 회복할 때까지 보온 패드 상에 위치시켰다. 이어서, 동물을 행동 시험을 시작할 때까지 그의 홈 케이지에 복귀시켰다. 동물을 수술 전 (기준선), 이어서 동물의 뒷발에 약물 투여 직전 및 약물 투여 후 1, 3 및 5시간에 하기 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대해 평가하였다. 신경병증성 통각과민의 역전 백분율을 하기와 같이 정의하였다:
Figure pct00062
청 모델에서, 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델을 이용하여 래트에서 기계적 통각과민, 열 통각과민 및 촉각 이질통을 생성하였다. 수술을 이소플루란/O2 흡입 마취 하에 수행하였다. 마취 유도 후, 3cm의 절개부를 생성하고, 좌측 척추주위 근육을 L4 - S2 수준에서 가시 돌기로부터 분리하였다. L6 가로 돌기를 한 쌍의 소형 론저로 주의깊게 제거하여 L4 - L6 척수 신경을 시각적으로 확인하였다. 좌측 L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경(들)을 단리하고, 실크 봉합사로 단단히 결찰시켰다. 완전한 지혈을 확인하고, 상처를 비-흡수성 봉합사, 예컨대 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스테이플을 사용하여 봉합하였다. 가처리 래트는 척수 신경(들)을 조작하지 않는 것을 제외하고는 동일한 수술 절차를 경험하였다. 수술 후, 동물의 체중을 측정하고, 염수 또는 링거 락테이트를 피하 (s.c.) 주사로 투여하고, 상처 영역에 항생제 분말을 뿌리고, 이들이 마취로부터 회복할 때까지 보온 패드 상에 유지시켰다. 이어서, 동물을 행동 시험을 시작할 때까지 그의 홈 케이지에 복귀시켰다. 동물을 수술 전 (기준선), 이어서 동물의 좌측 뒷발에 화학식 I-XVI의 화합물 투여 직전 및 투여 후 1, 3 및 5시간에 하기 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대해 평가하였다. 동물을 또한 하기 기재된 바와 같이 유해한 열적 자극에 대한 반응에 대해 또는 촉각 이질통에 대해 평가할 수 있었다. 신경병증성 통증을 위한 청 모델은 문헌 [Kim et al., Pain 50(3):355-363 (1992)]에 기재되어 있다.
촉각 이질통: 비-유해한 기계적 자극에 대한 감수성을 동물에서 측정하여 촉각 이질통을 평가할 수 있다. 래트를 와이어 메쉬 플로어를 갖는 상승된 시험 케이지로 옮기고, 5 내지 10분 동안 적응하도록 하였다. 폰 프레이(von Frey) 모노필라멘트 시리즈를 뒷발의 발바닥 표면에 적용하여 동물의 회피 역치를 결정하였다. 사용된 첫번째 필라멘트는 9.1 gm (.96 로그 값)의 버클링 중량을 보유하고, 그것이 회피 반응을 도출하는지를 확인하기 위해 5회까지 적용하였다. 동물이 회피 반응을 갖는 경우에, 시리즈 중 그 다음의 가장 가벼운 필라멘트를 이것이 또한 반응을 도출할 수 있었는지를 결정하기 위해 5회까지 적용하였다. 어떠한 반응도 존재하지 않을 때까지, 이 절차를 더 작은 후속 필라멘트로 반복하고, 반응을 도출하는 가장 가벼운 필라멘트의 아이덴티티를 기록하였다. 동물이 초기 9.1 gm 필라멘트로부터 회피 반응을 갖지 않는 경우에, 상승된 중량의 후속 필라멘트를 필라멘트가 반응을 도출할 때까지 적용하고, 이 필라멘트의 아이덴티티를 기록하였다. 각각 동물에 대해, 매 시점에서 3회 측정을 수행하여 평균 회피 역치 결정을 생성하였다. 시험을 약물 투여 전, 및 약물 투여 후 1, 2, 4 및 24시간에 수행하였다.
기계적 통각과민: 유해한 기계적 자극에 대한 감수성을 동물에서 발 압력 시험을 이용하여 측정하여 기계적 통각과민을 평가할 수 있다. 래트에서, 유해한 기계적 자극에 반응하는, 그램으로 측정되는 뒷발 회피 역치 ("PWT")는, 문헌 [Stein (Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988))]에 기재된 바와 같이, 진통 측정계 (모델 7200, 이탈리아의 유고 바실(Ugo Basile)로부터 상업적으로 입수가능함)를 이용하여 결정하였다. 래트의 발을 작은 플랫폼에 위치시키고, 중량을 최대 250 그램까지 등급화 방식으로 적용하였다. 발이 완전히 회수된 중량으로서 종점을 취하였다. PWT는 각각의 시점에 각각의 래트에 대해 한번에 결정된다. PWT는 손상된 발에서만, 또는 손상된 발 및 비-손상된 발 둘 다에서 측정될 수 있다. 비제한적인 한 실시양태에서, 신경 손상 유발성 통증 (신경병증성 통증)과 연관된 기계적 통각과민을 래트에서 평가할 수 있다. 래트를 수술 전에 시험하여 기준선 또는 정상 PWT를 결정하였다. 래트를 수술 후 2 내지 3주에, 약물 투여 전, 및 약물 투여 후 상이한 시점 (예를 들어 1, 3, 5 및 24시간)에 다시 시험하였다. 약물 투여 후 PWT에서의 증가는 시험 화합물이 기계적 통각과민을 감소시키는 것을 나타낸다.
항경련제 활성에 대한 생체내 검정
본 발명의 화합물은 최대 전기충격 발작 시험 (MES)을 비롯한, 마우스에서의 임의의 수많은 항경련제 시험을 이용하여 i.v., p.o. 또는 i.p. 주사 후에 생체내 항경련제 활성에 대해 시험될 수 있다. 최대 전기충격 발작은 유고 바실 ECT 장치 (모델 7801)를 이용하여 체중 15-20 g의 수컷 NSA 마우스에서 및 체중 200-225 g의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 전류의 적용에 의해 유도된다 (마우스의 경우: 50 mA, 60 펄스/sec, 0.8 msec 펄스 폭, 1 sec 지속시간, D.C.; 래트의 경우: 99 mA, 125 펄스/sec, 0.8 msec 펄스 폭, 2 sec 지속시간, D.C.). 마우스를 그의 배측 표면의 늘어진 피부를 잡아 제지하고, 염수-코팅된 각막 전극을 2개의 각막에 대해 가볍게 유지하였다. 래트를 벤치 상부 상에서의 자유 이동을 허용하고, 귀-클립 전극을 사용하였다. 전류를 적용하고, 긴장성 뒷다리 신근 반응의 발생에 대해 30초 이하의 기간 동안 동물을 관찰하였다. 긴장성 발작은 신체면으로부터 90도 초과의 뒷다리 확장으로서 규정된다. 결과는 양자 방식으로 처리될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 화합물이 임의의 다른 존재 성분 없이 미가공 화학물질의 형태로 포유동물에게 투여될 수 있을지라도, 화합물은 바람직하게는 적합한 제약상 허용되는 담체와 조합된 화합물을 함유하는 제약 조성물의 부분으로서 투여된다. 이러한 담체는 제약상 허용되는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범주 내에서 제약 조성물은 본 발명의 화합물이 제약상 허용되는 담체와 조합된 모든 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물은 그의 의도된 치료 목적을 달성하기에 유효한 양으로 조성물 중에 존재한다. 개별적 필요가 다양할 수 있지만, 각 화합물의 유효량의 최적의 범위의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 전형적으로, 화합물은 포유동물, 예를 들어 인간에게, 하루에 포유동물 체중 kg당 약 0.0025 내지 약 1500 mg의 용량으로, 또는 등량의 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물로 경구로 투여되어 특정한 장애를 치료할 수 있다. 포유동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 유용한 경구 용량은 포유동물 체중 kg당 약 0.0025 내지 약 50 mg, 또는 등량의 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다. 근육내 주사의 경우에, 용량은 전형적으로 경구 용량의 약 1/2이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 1일 1회 이상, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여될 수 있고, 각각은 약 0.01 내지 약 50 mg의 화합물, 또는 등량의 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물 중 가장 중요한 것은 포유동물, 예를 들어, 인간 및 반려 동물이지만, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 비강내, 경점막, 직장, 질내 또는 협측 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 이루어질 수 있다. 투여된 투여량을 및 투여 경로는 특정한 대상체의 환경에 따라서, 및 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 치료하려는 상태 또는 장애, 공동 치료의 종류, 임의의 경우에, 치료 빈도 및 목적하는 효과의 성질과 같은 인자를 고려하여 달라질 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 경구로 투여될 수 있고, 정제, 당의정, 캡슐 또는 경구용 액체 제제로 제제화된다. 한 실시양태에서, 경구 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 압출 다중미립자를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 직장으로 투여될 수 있고, 좌제로 제제화된다.
대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 경피로 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 흡입에 의해 또는 비강내 또는 경점막 투여에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 질내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 약 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75 중량%의 활성 화합물(들)을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법, 예컨대 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 동물에서 상기 장애를 치료하는 방법은 본 발명의 화합물과 조합하여 제2 치료제를 동물에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 권한 내에 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제) 및 제2 치료제는 부가적으로 작용하거나, 또는 한 실시양태에서, 상승작용적으로 작용할 수 있다. 다르게는, 제2 치료제는 제1 치료제가 투여되는 장애 또는 상태와 상이한 장애 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있고, 장애 또는 상태는 본원에 정의된 바와 같은 상태 또는 장애일 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제와 공동으로 투여되고; 예를 들어 유효량의 임의의 화학식 I-XVI의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 둘 다 포함하는 단일 조성물이 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 제2 치료제 및 제약상 허용되는 담체의 조합을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 다르게는, 유효량의 임의의 화학식 I-XVI의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물이 공동으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에 또는 그 후에 투여된다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 제2 치료제는 본 발명의 화합물이 장애 또는 상태를 치료하기 위한 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
제2 치료제는 오피오이드 효능제, 비-오피오이드 진통제, 비-스테로이드성 항염증제, 항편두통제, Cox-II 억제제, β-아드레날린성 차단제, 항경련제, 항우울제, 항암제, 중독 장애 치료제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료제, 불안 치료제, 간질 치료제, 발작 치료제, 졸중 치료제, 소양성 상태 치료제, 정신병 치료제, ALS 치료제, 인지 장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 치료제, 운동이상증 치료제 또는 우울증 치료제, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
유용한 오피오이드 효능제의 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 효능제는 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디프루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 비제한적 화학물질 부류의 진통제, 해열제, 비스테로이드성 항염증 약물: 살리실산 유도체, 예컨대 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 술파살라진 및 올살라진; 파라 아미노페놀 유도체, 예컨대 아세트아미노펜 및 페나세틴; 인돌 및 인덴 아세트산, 예컨대 인도메타신, 술린닥 및 에토돌락; 헤테로아릴 아세트산, 예컨대 톨메틴, 디클로페낙 및 케토로락; 안트라닐산 (페나메이트), 예컨대 메페남산 및 메클로페남산; 에놀산, 예컨대 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄) 및 피라졸리딘디온 (페닐부타존, 옥시펜타르타존); 및 알카논, 예컨대 나부메톤을 포함한다. NSAID의 보다 상세한 설명을 위해서는, 문헌 [Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)] (이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 적합한 Cox-II 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제, 뿐만 아니라 그의 조합은 미국 특허 번호 6,136,839 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 유용한 Cox II 억제제의 예는 로페콕시브 및 셀레콕시브를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드, 브로모크립틴, 디히드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고트, 에르고타민, 플루메드록손 아세테이트, 포나진, 케탄세린, 리수리드, 로메리진, 메틸에르고노빈, 메티세르지드, 메토프롤롤, 나라트립탄, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리스페리돈, 리자트립탄, 수마트립탄, 티몰롤, 트라조돈, 졸미트립탄, 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유용한 β-아드레날린성 차단제의 예는 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부티드린 히드로클로라이드, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비발롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 술피날롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤 및 자이베놀롤을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드, 알부토인, 알록시돈, 아미노글루테티미드, 4-아미노-3-히드록시부티르산, 아트롤락타미드, 베크라미드, 부라메이트, 브로민화칼슘, 카르바마제핀, 신로미드, 클로메티아졸, 클로나제팜, 데시메미드, 디에타디온, 디메타디온, 독세니트로인, 에테로바르브, 에타디온, 에토숙시미드, 에토토인, 펠바메이트, 플루오레손, 가바펜틴, 5-히드록시트립토판, 라모트리진, 브로민화마그네슘, 황산마그네슘, 메페니토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메테토인, 메트숙시미드, 5-메틸-5-(3-페난트릴)-히단토인, 3-메틸-5-페닐히단토인, 나르코바르비탈, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페네타르비탈, 페네투리드, 페노바르비탈, 펜숙시미드, 페닐메틸바르비투르산, 페니토인, 페테닐레이트 나트륨, 브로민화칼륨, 프레가발린, 프리미돈, 프로가비드, 브로민화나트륨, 솔라눔, 브로민화스트론튬, 수클로페니드, 술티암, 테트란토인, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 발프로미드, 비가바트린 및 조니사미드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유용한 항우울제의 예는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, (S)-시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델옥사진 히드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복스아지드, 니알라미드, 옥타목신, 페넬진, 코티닌, 롤리시프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트랄인돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸이녹시드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트리미프라민, 아드라피닐, 베낙티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 히페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베랄린, 프롤린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 염화루비듐, 술피리드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진 및 지멜리딘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유용한 항암제의 예는 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 히드로클로라이드, 아크로닌, 아도젤레신, 알데스류킨, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아스파라기나제, 아스페를린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 비칼루타미드, 비산트렌 히드로클로라이드, 비스나피드 디메실레이트, 비젤레신, 블레오마이신 술페이트, 브레퀴나르 나트륨, 브로피리민, 부술판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신 히드로클로라이드, 카르젤레신, 세데핀골, 클로람부실, 시롤레마이신 및 시스플라틴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
중독 장애를 치료하는데 유용한 치료제는 메타돈, 데시프라민, 아만타딘, 플루옥세틴, 부프레노르핀, 오피에이트 효능제, 3-페녹시피리딘 또는 세로토닌 길항제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
파킨슨병 및 파킨슨증을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 카르비도파/레보도파, 페르골리드, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 엔타카폰, 톨카폰, 셀레길린, 아만타딘 및 트리헥시페니딜 히드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
불안을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트리아졸람; 비-벤조디아제핀 작용제, 예컨대 부스피론, 게피론, 입사피론, 티오스피론, 졸피콘, 졸피뎀 및 잘레플론; 신경안정제, 예컨대 바르비투에이트, 예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 티오펜탈; 및 프로판디올 카르바메이트, 예컨대 메프로바메이트 및 티바메이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
간질 또는 발작을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 카르바마제핀, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라모트리진, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 발프로산, 트리메타디온, 벤조디아제핀, 감마-비닐 GABA, 아세타졸아미드 및 펠바메이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
졸중을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 항응고제, 예컨대 헤파린, 응괴를 분해하는 작용제, 예컨대 스트렙토키나제 또는 조직 플라스미노겐 활성화제, 팽윤 감소제, 예컨대 만니톨 또는 코르티코스테로이드, 및 아세틸살리실산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
소양성 상태를 치료하는데 유용한 치료제의 예는 날트렉손; 날메펜; 다나졸; 트리시클릭, 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민 및 독세핀; 항우울제, 예컨대 하기에 주어지는 것들; 멘톨; 캄포르; 페놀; 프라목신; 캡사이신; 타르; 스테로이드; 및 항히스타민제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
정신병을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 페노티아진, 예컨대 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트 및 토리다진 히드로클로라이드; 티오크산텐, 예컨대 클로로프로틱센 및 티오틱센 히드로클로라이드; 클로자핀; 리스페리돈; 올란자핀; 퀘티아핀; 퀘티아핀 푸마레이트; 할로페리돌; 할로페리돌 데카노에이트; 록사핀 숙시네이트; 몰린돈 히드로클로라이드; 피모지드; 및 지프라시돈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
ALS를 치료하는데 유용한 치료제의 예는 바클로펜, 신경영양 인자, 릴루졸, 티자니딘, 벤조디아제핀, 예컨대 클로나제판 및 단트롤렌을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
인지 장애를 치료하는데 유용한 치료제의 예는 치매 치료제, 예컨대 타크린; 도네페질; 이부프로펜; 항정신병 약물, 예컨대 티오리다진 및 할로페리돌; 및 항우울제 약물, 예컨대 하기에 주어지는 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
편두통을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 수마트립탄; 메티세르기드; 에르고타민; 카페인 및 베타-차단제, 예컨대 프로프라놀롤, 베라파밀 및 디발프로엑스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
구토를 치료하는데 유용한 치료제의 예는 5-HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 돌라세트론, 그라니세트론 및 트로피세트론; 도파민 수용체 길항제, 예컨대 프로클로르페라진, 티에틸페라진, 클로르프로마진, 메토클로프라미드 및 돔페리돈; 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손; 및 벤조디아제핀, 예컨대 로라제팜 및 알프라졸람을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
운동이상증을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 레세르핀 및 테트라베나진을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
우울증을 치료하는데 유용한 치료제의 예는 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 네파자돈, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트라조돈, 트리미프라민 및 벤라팍신; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 시탈로프람, (S)-시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세트랄린; 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 이소카르복스아지드, 파르길린, 페넬진 및 트라닐시프로민; 및 정신자극제, 예컨대 덱스트로암페타민 및 메틸페니데이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 그 자체가 본 개시내용의 관점에서 공지될 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 압출 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 제약 조성물은, 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 생성된 혼합물을 임의로 연마하고, 원하는 경우에 또는 필요한 경우에, 과립 혼합물을 적합한 보조제외 혼합한 후에 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 충전제, 예컨대 사카라이드 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제제, 인산칼슘 (예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘), 뿐만 아니라 결합제, 예컨대 전분 페이스트 (예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분 사용), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 원하는 경우에, 하나 이상의 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
보조제는 전형적으로 유량 조절제 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 (예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘) 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 위액에 저항성인 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로피메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용될 수 있다. 염료 작용제 또는 안료는, 예를 들어, 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 제약 제제의 예는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐, 또는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로, 또는 압출 다중미립자 형태로 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액상 파라핀 중에 용해되거나 또는 현탁된다. 또한 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여를 위한 가능한 제약 제제는 예를 들어 좌제 베이스를 갖는 하나 이상의 활성 화합물의 조합으로 구성된 좌제를 포함한다. 적절한 좌제 베이스는 특히 천연 및 합성 트리글리세리드 및 파라핀 탄화수소를 포함한다. 베이스 물질, 예컨대, 예를 들어, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 갖는 활성 화합물의 조합로 구성되는 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것이 또한 가능하다.
비경구 투여를 위한 적합한 제제는 수용성 형태, 예컨대, 예를 들어, 수용성 염의 활성 화합물의 수용액, 알칼리 용액 또는 산성 용액을 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물의 현탁액은 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는, 예컨대 현탁액을 위한 비히클은 지방 오일 (예를 들어, 참깨 오일), 합성 지방산 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트), 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-400 (PEG-400)을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은, 현탁액의 점도를 증가시키기 위해 하나 이상의 물질, 예컨대 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 현탁액은 임의로 안정화제를 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 예시하지만 제한하지는 않는다. 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 명백한 임상 요법에서 일반적으로 마주치게 되는 다양한 조건 및 파라미터의 적합한 변형 및 개조가 본 발명의 취지 및 범주 내에 속한다.
실시예
실시예 1
(S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드의 합성
<반응식 1>
Figure pct00063
화합물 2: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 1; 368 mg, 1.4 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민 (250 mg, 1.4 mmol) 및 탄산나트륨 (1.2 g, 11.2 mmol)을 DMF/H2O (15 mL) 중에 용해시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (81 mg, 0.07 mmol)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 유성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-아민을 연황색 오일로서 수득하였다 (372 mg, 92%). Rf = 0.6, 용리액 (1:1 EtOAc:헥산),
Figure pct00064
대안적 절차에서, 디옥산 (150 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (4.329 g, 25.02 mmol, 알드리치)의 용액에 화합물 1 (7.88 g, 25.08 mmol), 2M 수성 Na2CO3 용액 (25 mL, 50 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.027 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소 하에 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 100 mL와 물 50 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 25 mL 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20-50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-아민을 농후한 연황색 오일로서 수득하였다 (5.994 g, 21.38 mmol, 85% 수율,
Figure pct00065
).
화합물 3: 건조 DCM 중 AcN-(L)-Leu-OH (시그마-알드리치, 61.9 mg, 0.36 mmol), EDC (82 mg, 0.43 mmol), HOBt (58.0 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 화합물 2 (100 mg, 0.36 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc 및 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC (1% NH4OH를 함유한 DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드 (화합물 3)를 백색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 39%).
Figure pct00066
달리 나타내지 않는 한, 본원에 보고된 모든 1H NMR 화학적 이동은 델타 (δ) 스케일로 나타내어진다.
실시예 2
(S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐프로판아미드의 합성
<반응식 2>
Figure pct00067
화합물 4: 건조 DCM 중 AcN-(L)-Phe-OH (시그마-알드리치로부터 구입함, 74.5 mg, 0.36 mmol), EDC (82 mg, 0.43 mmol), HOBt (58.0 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 화합물 2 (100 mg, 0.36 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고 (LC/MS 분석에 따라 67% 전환), 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAC 및 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 TLC (1차 정제: 헥산 중 50% EtOAc; 2차 정제: 1% NH4OH를 함유한 DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐프로판아미드 (화합물 4)를 백색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 15%).
Figure pct00068
실시예 3
(S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드의 합성
<반응식 3>
Figure pct00069
화합물 5: 건조 DCM (300 mL) 중 Boc-Leu-OH (시그마-알드리치로부터 구입함, 4.17 g, 18.0 mmol), EDC (4.1 g, 21.5 mmol), HOBt (2.9 g, 21.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 화합물 2 (5.0 g, 18.0 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc 및 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이어서 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 5를 연황색 오일로서 수득하였다 (4.0 g, 회수된 출발 물질 (2.0g)을 기준으로 하여 75% 수율).
Figure pct00070
화합물 6: 화합물 5 (1.0 g, 2.0 mmol)를 건조 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, TFA (15 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 THF:MeOH의 5:1 혼합물 (10 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 (253 mg)을 여기에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 화합물 6을 TFA 염으로서 정량적으로 수득하고, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 7: 화합물 6 (50.0 mg, 0.10 mmol)을 DCM/포화 NaHCO3의 1:1 혼합물 중에서 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (14.2 mg, 0.10 mmol)로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (10:1 DCM:MeOH)에 의해 정제하여 (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드 (화합물 7)를 수득하였다 (25mg, 51%).
Figure pct00071
Figure pct00072
화합물 8: 유사한 방식으로, 화합물 6 (58.0 mg, 0.11 mmol)을 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (12.0 mg, 0.11 mmol)로 처리하여 (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다 (32 mg, 62%).
Figure pct00073
Figure pct00074
화합물 9: 유사한 방식으로, 화합물 6 (100.0 mg, 0.2 mmol)을 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드 (30.5 mg, 0.2 mmol)로 처리하여 S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-(2-메톡시에톡시)아세트아미도)-4-메틸펜탄아미드를 수득하였다 (65 mg, 65%).
Figure pct00075
Figure pct00076
화합물 10: 유사한 방식으로, 화합물 6 (53.3 mg, 0.1 mmol)을 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드 (14.1 mg, 0.1 mmol)로 처리하여 S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일) 니코틴아미드를 수득하였다 (2.7 mg, 5.0%).
Figure pct00077
Figure pct00078
화합물 90: 유사한 방식으로, 화합물 6 (HCl 염으로서) (300 mg, 0.70 mmol)을 건조 DCM 중 EDC (160 mg, 0.84 mmol), HOBt (113.4 mg, 0.84 mmol), DIEA (0.13 mL, 0.7 mmol)의 존재 하에 글리콜산 (53.2 mg, 0.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc 및 CHCl3으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2CO3 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시아세트아미도)-4-메틸펜탄아미드를 수득하였다 (201 mg, 64%).
Figure pct00079
실시예 4
(S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-이소프로필우레이도)-4-메틸펜탄아미드의 합성
<반응식 4>
Figure pct00080
화합물 11: DCM/포화 NaHCO3의 혼합물 (1:1, 10 mL) 중 화합물 6 (100.0 mg, 0.2 mmol)을 이소프로필 이소시아네이트 (0.05 mL, 0.47 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 무수 Na2CO3 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 TLC (EtOAc:헥산= 1:1)에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-이소프로필우레이도)-4-메틸펜탄아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (4.8 mg, 21%).
Figure pct00081
Figure pct00082
화합물 12: 유사한 방식으로, 화합물 6 (50.0 mg, 0.1 mmol)을 물 중 시안화칼륨 (31.6 mg, 0.39 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2CO3으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (1:9 MeOH:DCM)에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸-2-우레이도펜탄아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (17 mg, 33%).
Figure pct00083
Figure pct00084
화합물 13: 유사한 방식으로, DCM/포화 NaHCO3의 혼합물 (1:1, 30 mL) 중 화합물 6 (439.0 mg, 0.87 mmol)을 t-부틸 이소시아네이트 (86 mg, 0.87 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 무수 Na2CO3 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (268 mg, 62%).
Figure pct00085
실시예 5
(S)-N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-N-(2,3-디히드록시프로필) 메탄술폰아미드의 합성
<반응식 5>
Figure pct00086
화합물 14: 디옥산 (100 mL) 중 4,6-디클로로피리딘-2-아민 (1.636 g, 10.04 mmol, 스몰 몰레쿨스, 인크.(Small Molecules, Inc.))의 용액에 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 1, 3.157 g, 10.05 mmol), 2M 수성 Na2CO3 용액 (10.0 mL, 20.0 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.413 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 용기를 질소 하에 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 100 mL EtOAc와 50 mL 물 사이에 분배하였다. 유기부를 단리시키고, 수성부를 25 mL EtOAc로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 25 mL 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-40% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (화합물 14)을 농후한 황색 오일로서 수득하였다 (2.215 g, 7.04 mmol, 70% 수율,
Figure pct00087
).
<반응식 6>
Figure pct00088
화합물 15: DCM (5 mL) 중 화합물 14 (0.496 g, 1.58 mmol)의 용액에 iPr2NEt (0.42 mL, 2.41 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 mL, 1.80 mmol, 알드리치(Aldrich))를 첨가하였다. 3일 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 mL, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 추가 1일 후에, 추가의 iPr2NEt (0.42 mL, 2.41 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.10 mL, 1.29 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 2일 후, 반응물을 5 mL 1N 수성 NaOH로 켄칭하였다. 아세토니트릴 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 50 mL EtOAc와 25 mL 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 25 mL 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-40% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 5 mL 10% EtOAc / 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 2 mL 10% EtOAc / 헥산으로 1회 헹구었다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (화합물 15)를 황갈색 분말로서 수득하였다 (0.345 g, 0.878 mmol, 56% 수율,
Figure pct00089
<반응식 7>
Figure pct00090
화합물 16: THF (5 mL) 중 트리페닐 포스핀 (0.215 g, 0.82 mmol, 알드리치)의 용액에 톨루엔 중 40% DEAD 용액 (0.37 mL, 0.81 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 화합물 15 (0.290 g, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2분 동안 교반한 다음, 알릴 알콜 (0.07 mL, 1.0 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 3 시간 후, THF (5 mL) 중 추가량의 트리페닐 포스핀 (0.215 g, 0.82 mmol)에 톨루엔 중 40% DEAD 용액 (0.37 mL, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2분 동안 교반한 다음, 술폰아미드 반응 혼합물에 첨가하였다. 1분 후, 추가의 알릴 알콜 (0.07 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-30% EtOAc를 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 N-알릴-N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (화합물 16)를 무색 오일로서 수득하였다 (0.311 g, 0.72 mmol, 97% 수율,
Figure pct00091
).
<반응식 8>
Figure pct00092
화합물 17: iPrOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 화합물 16 (0.311 g, 0.72 mmol)의 우유빛 현탁액에 AD-믹스(AD-Mix) α (0.978 g, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 추가의 물 (10 mL) 및 AD-믹스 α (0.981 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 iPrOH (10 mL), 물 (10 mL) 및 AD-믹스 α (0.978 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 200 mL EtOAc와 50 mL 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 50 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 40-80% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켰다. 고체 물질을 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (S)-N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-N-(2,3-디히드록시프로필) 메탄술폰아미드 (화합물 17)를 백색 분말로서 수득하였다 (0.090 g, 0.19 mmol, 26% 수율,
Figure pct00093
실시예 6
N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)술파미드의 합성
<반응식 9>
Figure pct00094
화합물 18: DCM (5 mL)을 밀봉된 튜브 내에서 빙조를 이용하여 냉각시킨 다음, 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.25 mL, 2.87 mmol, 알드리치)로 채웠다. t-부탄올의 용액 (0.39 mL, 4.08 mmol, 알드리치)을 반응물에 ~3.5분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 iPr2NEt (0.52 mL, 2.99 mmol)를 함유한 DCM (5 mL) 중 4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (화합물 14, 0.630 g, 2.00 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 10-50% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 5 mL 10% EtOAc/헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 1 mL 10% EtOAc/헥산으로 1회 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)술파미드 (화합물 18)를 회백색 분말로서 수득하였다. (0.125 g, 0.32 mmol, 16% 수율,
Figure pct00095
실시예 7
(S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
<반응식 10>
Figure pct00096
화합물 19: DCM 중 화합물 14 (10.02 mmol)의 용액에 iPr2NEt (2.60 mL, 14.93 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (1.35 mL, 10.96 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 50 mL 포화 NaHCO3 및 50 mL 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)피발아미드를 농후한 거의 무색 오일로서 수득하였다 (2.89 g, 7.25 mmol, 72% 수율,
Figure pct00097
).
<반응식 11>
Figure pct00098
화합물 20: 스크류 마개 압력 용기에 들은 화합물 19 (2.89 g, 7.25 mmol)에 1M TBAF 용액 (22 mL, 22 mmol, 알드리치), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.85 mL, 10.91 mmol, 알드리치) 및 PdCl2(dppf) (0.475 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 마개를 막고, 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 200 mL EtOAc와 100 mL 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 50 mL 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-비닐피리딘-2-일)피발아미드를 농후한 황색 오일로서 수득하였다 (1.541 g, 3.95 mmol, 54% 수율,
Figure pct00099
).
<반응식 12>
Figure pct00100
화합물 21: iPrOH (15 mL) 중 화합물 20 (1.451 g, 3.95 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 및 AD-믹스 α (5.372 g)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 100 mL EtOAc와 50 mL 물 사이에 분배하고, 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 유기 층을 단리시키고, 50 mL 염수로 1회 더 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% 아세톤으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)피발아미드를 크림색 고체로서 수득하였다 (1.184 g, 2.79 mmol, 71% 수율,
Figure pct00101
).
<반응식 13>
Figure pct00102
화합물 22: 화합물 21 (1.179 g, 2.78 mmol)에 2,2-디메톡시프로판 (10 mL, 81.33 mmol, 알드리치) 및 TsOH·H2O (0.055 g, 0.29 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4일 동안 교반한 다음, 60℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 5-30% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-N-(4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)피발아미드를 농후한 무색 오일로서 수득하였다 (0.959 g, 2.06 mmol, 74% 수율,
Figure pct00103
).
<반응식 14>
Figure pct00104
화합물 23: 화합물 22 (0.959 g, 2.06 mmol)에 MeOH (12.5 mL), 물 (12.5 mL) 및 85% KOH 펠릿 (0.148 g, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하고, 추가의 MeOH (50 mL)로 희석하고, 가열을 환류까지 증가시켰다. 3일 후, 추가의 85% KOH 펠릿 (0.084 g, 1.27 mmol)을 첨가하고, 환류를 추가 3일 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 대부분의 MeOH가 제거된 것으로 나타날 때까지 진공 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 50 mL EtOAc와 25 mL 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 25 mL 염수로 다시 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-70% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-아민을 농후한 거의 무색 오일로서 수득하였다 (0.695 g, 1.83 mmol, 89% 수율,
Figure pct00105
).
<반응식 15>
Figure pct00106
화합물 24: 1:1 DCM/ 피리딘 (2.5 mL) 중 화합물 23 (0.097 g, 0.25 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.049 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 4일 후, 반응물을 10 mL EtOAc와 10 mL 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 10 mL 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시키고, MeOH (5 mL) 및 디옥산 중 4N HCl (2.0 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 각각 0.1% TFA를 함유한 물 중 20-90% 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 HPLC를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고, 앰버라이트(Amberlite) IRA-400(OH) 수지로 처리하여 TFA를 제거하였다. 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 (S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)메탄술폰아미드를 수득하였다 (0.037 g, 0.088 mmol, 35% 수율,
Figure pct00107
상기 기재된 화학을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00108
화합물 25: (S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드:
Figure pct00109
Figure pct00110
화합물 26: (S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드:
Figure pct00111
실시예 8
N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드의 합성
<반응식 16>
Figure pct00112
화합물 27: 1:1 DCM/피리딘 (2.5 mL) 중 화합물 2 (0.071 g, 0.25 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.049 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 4일 후, 반응물을 10 mL EtOAc와 10 mL 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 10 mL 염수로 1회 세척하고, 진공 하에 증발시키고, MeOH (5 mL) 및 디옥산 중 4N HCl (2.0 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 각각 0.1% TFA를 함유한 물 중 20-90% 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 HPLC를 이용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고, 앰버라이트 IRA-400(OH) 수지로 처리하여 TFA를 제거하였다. 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 생성물 N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드를 수득하였다 (0.039 g, 0.109 mmol, 43% 수율,
Figure pct00113
상기 기재된 화학을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00114
화합물 28: N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판 술폰아미드:
Figure pct00115
Figure pct00116
화합물 29: N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드:
Figure pct00117
실시예 9
(S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드의 합성
<반응식 17>
Figure pct00118
화합물 30: DCM (20 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (1.990 g, 4.00 mmol, 알드리치)의 용액에 HOBT (0.680 g, 5.03 mmol, 알드리치), EDC·HCl (0.961 g, 5.01 mmol, 알드리치) 및 iPr2NEt (0.87 mL, 4.99 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, DCM (25 mL) 중 화합물 2 (1.118 g, 3.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4일 후, 추가의 iPr2NEt (1.05 mL, 6.03 mmol) 및 HATU (1.667 g, 4.38 mmol, 젠스크립트 코포레이션(GenScript Corporation))를 첨가하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 25 mL 물 및 25 mL 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-90% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-tert-부틸 (1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트를 크림색 발포체로서 수득하였다 (1.809 g, 2.38 mmol, 60% 수율,
Figure pct00119
).
<반응식 18>
Figure pct00120
화합물 31: 디옥산 (10 mL) 중 화합물 30 (1.809 g, 2.38 mmol)에 디옥산 중 4M HCl (2.5 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 디옥산 중 추가의 4M HCl (2.5 mL, 10.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브로 옮기고, 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 100 mL Et2O로 희석하고, 고체를 여과하고, Et2O로 여러 번 헹구었다. 물질을 질소 스트림 하에, 이어서 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (S)-2-아미노-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드를 크림색 분말로서 비스-히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (1.145 g, 2.34 mmol, 98% 수율,
Figure pct00121
<반응식 19>
Figure pct00122
화합물 32: iPr2NEt (0.058 mL, 0.33 mmol)를 함유한, DCM (1 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 화합물 31 (0.10 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (0.009 mL, 0.13 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 아세틸 클로라이드 (0.007 mL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 각각 0.1% TFA를 함유한, 물 중 20-90% 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 HPLC를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고, 앰버라이트 IRA-400(OH) 수지로 처리하여 TFA를 제거하였다. 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드를 수득하였다 (0.028 g, 0.061 mmol, 61% 수율,
Figure pct00123
상기 기재된 화학을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00124
화합물 33: (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00125
Figure pct00126
화합물 34: (S)-1-아세틸-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00127
Figure pct00128
화합물 35: (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(2-메톡시아세트아미도):
Figure pct00129
실시예 10
(S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시 아세트아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드의 합성
<반응식 20>
Figure pct00130
화합물 36: iPr2NEt (0.058 mL, 0.33 mmol)를 함유한, DCM (1 mL) 및 아세토니트릴 중 화합물 31 (0.10 mmol)의 현탁액 (1 mL)에 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (0.011 mL, 0.12 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 5:1 THF/물 (2 mL) 중에 용해시키고, LiOH·H2O (0.008 g, 0.19 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 2시간 후, 1N NaOH (1.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 각각 0.1% TFA를 함유한, 물 중 20-90% 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 HPLC를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고, 앰버라이트 IRA-400(OH) 수지로 처리하여 TFA를 제거하였다. 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시아세트아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드를 수득하였다 (0.007 g, 0.015 mmol, 15% 수율,
Figure pct00131
상기 기재된 화학을 이용하여, 산 클로라이드 성분으로서 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트를 대체하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00132
화합물 37: (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드:
Figure pct00133
실시예 11
(S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(메틸술폰아미도)프로판아미드의 합성
<반응식 21>
Figure pct00134
화합물 38: 1:1 DCM/피리딘 (2.5 mL) 중 화합물 31 (0.098 g, 0.20 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.016 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (0.007 mL, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 각각 0.1% TFA를 함유한, 물 중 20-90% 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 HPLC를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고, 동결시키고, 동결 건조시켜 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(메틸술폰아미도)프로판아미드를 트리플루오로아세테이트 염으로서 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.011 g, 0.018 mmol, 9% 수율,
Figure pct00135
실시예 12
(S)-tert-부틸(1-아미노-4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트 및 (S)-tert-부틸(4-아미노-1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트의 합성
<반응식 22>
Figure pct00136
화합물 39: DMF (30 mL) 중 (S)-4-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산 (1.424 g, 4.40 mmol, 어드벤스드 켐테크(Advanced ChemTech))의 용액에 iPr2NEt (0.75 mL, 4.31 mmol) 및 HATU (1.680 g, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2분 동안 교반한 다음, iPr2NEt (0.75 mL, 4.31 mmol)를 함유한 DMF (10 mL) 중 화합물 2 (1.124 g, 4.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 400 mL 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 100 mL Et2O로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다 (1.413 g, 2.41 mmol, 60% 수율,
Figure pct00137
).
<반응식 23>
Figure pct00138
화합물 40 및 41: 화합물 39 (1.408 g, 2.40 mmol)에 MeOH 중 7M NH3 (25 mL, 알드리치)을 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 100 mL 헥산으로 희석하고, 100 mL 1.74 M 수성 HCl을 첨가하였다. 형성된 고체를 수집하고, 물로 헹구었다. 고체를 헥산 중 50-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 반복적으로 크로마토그래피하여 2개의 근접 진행 생성물을 분리하였다. 생성물 분획을 개별적으로 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 각각 2 mL EtOAc로 연화처리한 다음, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-아미노-4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트를 백색 분말로서 (0.077 g, 0.16 mmol, 6% 수율,
Figure pct00139
및 (S)-tert-부틸 (4-아미노-1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트를 백색 고체로서 (0.119 g, 0.24 mmol, 10% 수율,
Figure pct00140
수득하였다.
실시예 13
N-((S)-1-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 합성
<반응식 24>
Figure pct00141
화합물 43: DMF (10 mL) 중 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시) 카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (0.407 g, 1.15 mmol, 어드벤스드 켐테크)의 용액에 iPr2NEt (0.20 mL, 1.15 mmol) 및 HATU (0.433 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, iPr2NEt (0.20 mL, 1.15 mmol)를 함유한 DMF (10 mL) 중 화합물 23 (0.390 g, 1.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, iPr2NEt (0.20 mL, 1.15 mmol) 및 HATU (0.433 g, 1.14 mmol)를 함유한 DMF (5 mL) 중 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (0.401 g, 1.13 mmol)의 용액을 제조하고, 주 반응물에 첨가하였다. 4일 후, 반응물을 250 mL 물로 희석하고, 고체 침전물 (화합물 42)을 수집하였다.
화합물 42를 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 트리스-아미노에틸 아민 (1.54 mL, 10.28 mmol, 알드리치) 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 50 mL DCM으로 희석하고, 50 mL 물/염수, 50 mL pH 5.5 인산염 완충액/염수 및 50 mL 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20-80% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-2-아미노-N-(4-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드를 농후한 황색 오일로서 수득하였다 (0.209 g, 0.42 mmol, 41% 수율,
Figure pct00142
).
<반응식 25>
Figure pct00143
화합물 44: DCM (5 mL) 중 화합물 43 (0.104 g, 0.21 mmol)의 용액에 iPr2NEt (0.044 mL, 0.25 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.021 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 각각 0.1% TFA를 함유한, 물 중 20-90% 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 HPLC를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고, 앰버라이트 IRA-400(OH) 수지로 처리하여 TFA를 제거하였다. 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 N-((S)-1-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)시클로프로판 카르복스아미드를 수득하였다 (0.033 g, 0.063 mmol, 30% 수율,
Figure pct00144
상기 기재된 화학을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00145
화합물 45: N-((S)-1-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드:
Figure pct00146
실시예 14
2-(4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산의 합성
<반응식 26>
Figure pct00147
화합물 46: 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1 (1.88 g, 6.0 mmol), 2,6-디브로모피리딘 (1.42 g, 6.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.3 mmol), Na2CO3 (0.95 g, 9.0 mmol) 및 DME/EtOH/H2O (4mL/2mL/4mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 아르곤 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/EtOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 화합물 46을 백색 고체로서 수득하였다 (1.55 g, 수율 75%) (m/z + H) 345.
<반응식 27>
Figure pct00148
화합물 48: 10 mL 반응 플라스크를 화합물 2 (100 mg, 0.3 mmol), 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (알드리치, 200 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.036 mmol), NaOBu-t (87 mg, 0.88 mmol), BINAP (29 mg, 0.14 mmol) 및 디옥산 (3 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 헥산/EtOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 47을 백색 고체로서 수득하였다 (92 mg, 수율 75%) (m/z + H) 407.
화합물 47을 DCM/TFA (2mL/2mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, TFA 염으로서의 화합물 48로 농축시키고, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
<반응식 28>
Figure pct00149
화합물 49: 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 48 (238 mg, 0.50 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (153 mg g, 1.0 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol) 및 DMF (2 mL)로 채웠다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 헥산/EtOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 49를 백색 고체로서 수득하였다 (206 mg, 수율 95%) (m/z + H) 436.
<반응식 29>
Figure pct00150
화합물 50: 25 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 49 (100 mg, 0.23 mmol), MeOH (2 mL) 및 NaOH (6N, 0.038 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 혼합물의 pH를 6M HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 2-(4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 수율 95%).
Figure pct00151
실시예 15
1-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 합성
<반응식 30>
Figure pct00152
화합물 52: 5 mL 마이크로웨이브가능한 바이알을 화합물 51 (100 mg, 0.3 mmol), 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (알드리치, 43 mg, 0.3 mmol), DIEA (0.1 mL) 및 DMSO (1.0 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 마이크로웨이브에서 160℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 헥산/EtOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 52를 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 수율 61%) (m/z + H) 441.
<반응식 31>
Figure pct00153
화합물 53: 25 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 52 (80 mg, 0.18 mmol), MeOH (2 mL) 및 NaOH (6N, 0.050 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 혼합물의 pH를 6M HCl을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 1-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 수율 98%).
Figure pct00154
실시예 16
(S)-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-2-우레이도-프로피온아미드의 합성
<반응식 32>
Figure pct00155
화합물 59: THF/DCM의 혼합물 (160 mL) 중 Boc-Ser-OH (시그마-알드리치로부터 구입함, 2.7 g, 9.6 mmol) 및 HATU (젠스크립트 코포레이션으로부터 구입함, 5.6 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 화합물 2 (2.7 g, 9.6 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 반고체 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (3.3 g, 73% 수율).
Figure pct00156
화합물 70: 건조 디옥산 (5 mL) 중 화합물 59 (2.5 g, 5.3 mmol)에 0℃에서 디옥산 중 4.0N HCl (14 mL, 53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하여 (이 과정을 3회 반복함) (S)-2-아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-프로피온아미드를 HCl 염으로서 수득하였다 (1.9 g, 88% 수율).
Figure pct00157
화합물 54: 포화 NaHCO3 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물 중 화합물 70 (HCl 염으로서) (1.0 당량)의 현탁액에 0℃에서 2-피리딘카르복실산 클로라이드 (93.0 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 정제하여 피리딘-2-카르복실산 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-아미드를 수득하였다. (119 mg, 53% 수율).
Figure pct00158
Figure pct00159
화합물 55: 유사한 방식으로, 화합물 70 (HCl 염으로서) (32 mg, 0.08 mmol)을 시클로프로필카르복실산 클로라이드 (93.0 mg, 0.09 mmol)로 처리하여 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-아미드를 수득하였다 (21 mg, 61% 수율).
Figure pct00160
Figure pct00161
화합물 56: 유사한 방식으로, 화합물 70 (HCl 염으로서) (73 mg, 0.18 mmol)을 3-피리딘카르복실산 클로라이드 (52.0 mg, 0.29 mmol)로 처리하여 N-((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-니코틴아미드를 수득하였다 (53.4 mg, 62% 수율).
Figure pct00162
Figure pct00163
화합물 57: 유사한 방식으로, 화합물 70 (HCl 염으로서) (30 mg, 0.07 mmol)을 4-피리딘카르복실산 클로라이드 (14.5 mg, 0.08 mmol)로 처리하여 N-((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-이소니코틴아미드를 수득하였다 (28 mg, 80% 수율).
Figure pct00164
Figure pct00165
화합물 58: 유사한 방식으로, 화합물 70 (HCl 염으로서) (90 mg, 0.22 mmol)을 5-메틸이속사졸-3-카르복실산 (35.7 mg, 0.25 mmol)으로 처리하여 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-아미드를 수득하였다 (68 mg, 64% 수율).
Figure pct00166
Figure pct00167
화합물 60: 건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 70 (HCl 염으로서) (400 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 HOBt (162 mg, 1.2 mmol) 및 EDC (229 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 히드록시아세트산 (76.05 mg, 1.0 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.2 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 TLC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-2-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로피온아미드를 수득하였다 (290 mg, 69% 수율).
Figure pct00168
Figure pct00169
화합물 61: 물 (3.7 mL) 중 화합물 70 (HCl 염으로서) (150 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 0℃에서 시안화칼륨 (90 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 여기에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 7% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-2-우레이도-프로피온아미드를 수득하였다 (120 mg, 79% 수율).
Figure pct00170
Figure pct00171
화합물 92: 유사한 방식으로, 화합물 70 (HCl 염으로서) (200 mg, 0.50 mmol)을 건조 DCM 중 EDC (114 mg, 0.6 mmol), HOBt (81 mg, 0.6 mmol) 및 DIEA (0.1 mL, 0.5 mmol)의 존재 하에 알파-히드록시이소부티르산 (52 mg, 0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 후에, 유성 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)프로판아미드를 수득하였다 (125mg, 56%).
Figure pct00172
Figure pct00173
화합물 89: 유사한 방식으로, DCM/포화 NaHCO3의 혼합물 (1:1, 3 mL) 중 화합물 70 (HCl 염으로서) (25 mg, 0.50 mmol)을 t-부틸 이소시아네이트 (0.04 mL, 0.19 mmol)로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2CO3으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (DCM: MeOH = 1:10)에 의해 정제하여 (S)-2-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시프로판아미드를 수득하였다 (15 mg, 54%).
Figure pct00174
Figure pct00175
화합물 91: 유사한 방식으로, DCM/포화 NaHCO3의 혼합물 (1:1, 10 mL) 중 화합물 70 (HCl 염으로서) (200 mg, 0.5 mmol)을 이소프로필 이소시아네이트 (127.5 mg, 1.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 후, 조 잔류물을 정제용 TLC (DCM: MeOH = 1:10)에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(3-이소프로필우레이도)프로판아미드를 수득하였다 (153 mg, 68%).
Figure pct00176
Figure pct00177
화합물 93: 유사한 방식으로, 화합물 70 (HCl 염으로서) (100 mg, 0.25 mmol)을 DCM/THF의 혼합물 (5 mL) 중 HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.1 mL, 0.5 mmol)의 존재 하에 메톡시아세트산 (0.02 mL, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 후에, 유성 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-메톡시-아세트아미도)프로판아미드를 수득하였다 (109 mg, 56%).
Figure pct00178
실시예 17
(S)-2-아세틸아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-프로피온아미드의 합성
<반응식 33>
Figure pct00179
화합물 67: DCM (100 mL) 중 Boc-3-(3-피리딜)-Ala-OH (시그마-알드리치로부터 구입함, 1.0 g, 3.76 mmol) 및 EDC (860 mg, 4.5 mmol), HOBt (607.5 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고, 화합물 2 (1.05 g, 3.75 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-피리딘-3-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.0 g, 51% 수율).
Figure pct00180
화합물 71: 디옥산 중 화합물 67 (250 mg, 0.47 mmol)에 디옥산 중 4.0N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 수회 세척하여 (S)-2-아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-프로피온아미드를 HCl 염으로서 수득하였으며 (140 mg, 69% 수율), 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00181
화합물 68: 건조 DCM (8.6 mL) 중 화합물 71 (HCl 염으로서) (200 mg, 0.43 mmol)의 현탁액을 N2분위기 하에 0℃로 냉각시키고, DIEA (0.17 mL, 0.95 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.09 mL, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제한 다음, 재결정화시켜 (헥산 30% EtOAc) (S)-2-아세틸아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 59% 수율).
Figure pct00182
실시예 18
(S)-2-아세틸아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-부티르아미드의 합성
<반응식 34>
Figure pct00183
화합물 69: THF/DCM의 혼합물 (60 mL) 중 AcThr-OH (시그마-알드리치로부터 구입함, 250 mg, 1.6 mmol) 및 HATU (젠스크립트 코포레이션으로부터 구입함, 303 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고, 화합물 2 (448 mg, 1.6 mmol)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 TLC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-아세틸아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-부티르아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 32% 수율).
Figure pct00184
실시예 19
2,3-디히드록시-N-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)프로판아미드의 합성
<반응식 35>
Figure pct00185
2-아미노-6-브로모피리딘 (5 g, 0.028 mol)을 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 들은 디클로로메탄 70 mL에 첨가하였다. 트리에틸아민 (4.0 mL, 0.028 mol)을 첨가하고, 혼합물을 빙수조를 이용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 아크릴로일 클로라이드 (2.6 g, 0.028 mol)를 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후의 TLC는 ~10% 출발 물질이 미반응 상태로 남아있음을 나타내었다. 물 (25mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 60-120 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0-10% 에틸 아세테이트 헵탄을 사용하면서 정제하여 5.1 g (78%) N-(6-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드를 수득하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.76 g, 4.8 mmol) 및 N-(6-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 (1.0 g, 4.4 mmol)를 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내 THF 15 mL 중에 질소 분위기 하에 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 (105 mg, 0.14 mmol) 및 TBAF (9.0 mL, THF 중 1M, 9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 ~5-10% 출발 물질이 미반응 상태로 남아있음을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 230-400 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0-15% 에틸 아세테이트를 사용하면서 정제하여 N-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드를 점착성 고체로서 수득하였다. 헥산으로 연화처리하여 자유 유동하는 고체 0.7 g (41%)을 수득하였다.
N-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드 (0.39 g, 1 mmol)를 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내 아세톤 8 mL 및 물 2 mL의 혼합물 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 빙수조를 이용하여 0-10℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, NMO (145 mg, 1.24 mmol) 및 OsO4 (14 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 수성 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 60-120 메쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 0-20% 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하면서 정제하여 목적 화합물을 농후한 유성 고체로서 수득하였으며, 이를 헥산으로 연화처리하여 180 mg (43%) 2,3-디히드록시-N-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸) 페녹시)페닐)피리딘-2-일)프로판아미드 (화합물 76)를 자유 유동성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
상기 기재된 합성 방법을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00187
N-(6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드 (화합물 73):
Figure pct00188
Figure pct00189
N-(6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드 (화합물 74):
Figure pct00190
Figure pct00191
N-(6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드 (화합물 75):
Figure pct00192
Figure pct00193
N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드 (화합물 72):
Figure pct00194
실시예 20
(S)-2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노) 프로판아미드의 합성
<반응식 36>
Figure pct00195
아세토니트릴 (100 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리딘 (10.694 g, 58.62 mmol)의 용액에 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (8.198 g, 58.73 mmol) 및 iPr2NEt (22.5 mL, 129 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4일 동안 가열한 다음, 추가의 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (8.184 g, 58.63 mmol) 및 iPr2NEt (10.2 mL, 58.6 mmol)를 첨가하였다. 가열을 추가 5일 동안 계속한 다음, 추가의 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (8.191 g, 58.68 mmol) 및 iPr2NEt (20 mL, 115 mmol)를 첨가하였다. 가열을 추가 5일 동안 계속한 다음, 반응물을 냉각시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 250 mL EtOAc와 100 mL 물 사이에 분배하여 젤라틴성 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 추가의 EtOAc로 헹구었다. 유기 여과물을 단리시키고, 100 mL 염수로 1회 세척하였다. 젤라틴성 침전물을 함유하는 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 이들 세척물을 유기 여과물의 다른 부분과 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이성질체 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켜 (S)-메틸 2-((4,6-디클로로피리딘-2-일)아미노)프로파노에이트를 연한 황갈색 고체로서 수득하였다 (3.582 g, 14.38 mmol, 25% 수율).
Figure pct00196
디옥산 (25 mL) 중 (S)-메틸 2-((4,6-디클로로피리딘-2-일)아미노)프로파노에이트 (1.245 g, 5.00 mmol)의 혼합물에 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.571 g, 5.00 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (5.0 mL, 10 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.218 g, 0.267 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0-30% EtOAc를 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 진공 하에 증발시켜 반-순수한 (S)-메틸 2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로파노에이트를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
반-순수한 (S)-메틸 2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)아미노)프로파노에이트 (대략 5.0 mmol)에 압력 반응 용기 내 MeOH 중 7M NH3 (25 mL, 175 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 3일 동안 50℃에서, 이어서 추가 2일 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 25-50% 아세톤을 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 진공 하에 증발시켜 거의 순수한 (S)-2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드를 오일로서 수득하였다. 이 물질 1.126 g을 추가의 반응을 위해 남겨두고, 0.109 g을 역상 크로마토그래피를 통해 물 중 40-100% 아세토니트릴 (+0.1% TFA) 구배를 사용하면서 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 동결건조시켜 순수한 (S)-2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드 (화합물 79)를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다 (0.073 g).
Figure pct00197
실시예 21
(S)-2-((1-아미노-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 이소니코틴아미드의 합성
<반응식 37>
Figure pct00198
DMF (10 mL) 중 (S)-2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드 (0.624 g, 1.62 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (0.115 g, 0.98 mmol), Zn 분말 (0.027 g, 0.41 mmol, <150μm) 및 PdCl2(dppf) (0.068 g, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 25-75% 아세톤을 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 진공 하에 증발시켜 (S)-2-((4-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드를 황갈색-오렌지색 고체로서 수득하였다 (0.541 g, 1.44 mmol, 89% 수율).
Figure pct00199
EtOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 (S)-2-((4-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드 (0.541 g, 1.44 mmol)의 현탁액에 PtH(PMe2O)2H(PMe2OH)을 첨가하였다 (스패튤라 팁 양). 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 나일론 디스크 상에서 여과하고, 다시 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 75-100% 아세톤을 사용하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 단리시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 5 mL 10% EtOAc / 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 (S)-2-((1-아미노-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)이소니코틴아미드 (화합물 80)를 담황색 분말로서 수득하였다 (0.361 g, 0.915 mmol, 64% 수율).
Figure pct00200
실시예 22
(E)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐에텐술폰아미드의 합성
<반응식 38>
Figure pct00201
스크류-탑 격막이 있는 50-mL 바이알에서, 6-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)피리딘-2-아민 (1.5 g, 5.36 mmol)을 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 용액에 피리딘 (3 mL) 중에 용해시킨 2-페닐에텐술포닐 클로라이드 (알드리치, 1.6 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 20 mL 차가운 메탄올로 세척하여 (E)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐에텐술폰아미드 (화합물 97)를 수득하였다 (907 mg, 백색 고체).
Figure pct00202
실시예 23
2S,3S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-히드록시아세트아미도)부탄아미드의 합성
<반응식 39>
Figure pct00203
실시예 16 반응식 32에 나타낸 유사한 방식으로, THF/DCM의 혼합물 (10 mL) 중 Boc-Thr-OH (시그마-알드리치로부터 구입함, 219 mg, 1.0 mmol) 및 HATU (젠스크립트 코포레이션으로부터 구입함, 606 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 화합물 2 (280 mg, 1.0 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로- 페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 109)를 수득하였다 (392 mg, 81.5% 수율). Rf = 0.6,
Figure pct00204
건조 디옥산 (3 mL) 중 화합물 109 (392 mg, 0.81 mmol)에 0℃에서 디옥산 중 4.0N HCl (2 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 (S)-2-아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-프로피온아미드 (화합물 110)를 HCl 염으로서 수득하였으며 (312 mg, 92% 수율), 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(2S,3S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-아미노-부탄아미드 (HCl 염으로서) (194 mg, 0.47 mmol)을 DCM/THF의 혼합물 (5mL) 중 HATU (90.7 mg, 0.47 mmol), DIEA (0.17 mL, 0.93 mmol)의 존재 하에 글리콜산 (35.7 mg, 0.47 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 후, 유성 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2S,3S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-히드록시아세트아미도)부탄아미드 (화합물 95)를 수득하였다 (98 mg, 48%).
Figure pct00205
실시예 24
(S)-2-아세트아미도-N-(4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드의 합성
<반응식 40>
Figure pct00206
DME (6 mL), 에탄올 (3 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합 용매 중 화합물 104 (488 g, 3.8 mmol), 화합물 1 (1 g, 3.18 mmol), PdCl2(PPh3)2 (179 mg, 0.25 mmol), Cs2CO3 (2 g, 6.4 mmol)를 함유하는 밀봉된 반응 용기를 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층 분리 후, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 콤비플래쉬(Combiflash) (40 g 실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 105를 갈색 고체로서 수득하였다 (338 mg, 38%). DMF (5 mL) 중 화합물 105 (338 mg, 1.2 mmol), 화합물 106 (260 mg, 1.2 mmol), HATU (454 mg, 1.2 mmol) 및 DIEA (0.663 mL, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 로딩하고, 콤비플래쉬 (5~10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 107을 낮은 수율로 수득하였다. EtOAc 중 화합물 107의 용액을 실온에서 12시간 동안 4 N HCl/디옥산으로 처리하고, 투명한 용액을 피펫으로 취하여 화합물 108을 수득하였다. 화합물 108을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액에 Ac2O (0.05 mL) 및 Et3N (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 상의 역상 (C-18) 칼럼에 의해 정제하여 (S)-2-아세트아미도-N-(4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드 (화합물 84)를 TFA 염으로서 수득하였다 (10 mg).
Figure pct00207
실시예 25
(R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)숙신아미드의 합성
<반응식 41>
Figure pct00208
DCM (5 mL) 중 화합물 2 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액을 4-니트로 페녹시 클로로포르메이트 (72 mg, 0.36 mmol)를 함유한 DCM (5 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 피리딘 (57 mg, 0.72 mmol)을 빙조에서 냉각시켰다. 첨가 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아민 에스테르 화합물 111 (53 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (29 mg, 0.36 mmol)을 함유한 DCM 용액 (5 mL)을 반응 혼합물을 적가한 다음, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 1N HCl로 희석하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 처리하여 화합물 112를 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 수율 62%).
화합물 112 (100 mg, 0.22 mmol)를 DCM 1 mL 중에 용해시키고, MeOH 중 7N NH3 5 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 처리하여 (R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)숙신아미드 (화합물 102)를 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 수율 73%).
Figure pct00209
실시예 26
본 발명의 하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다:
(S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드 (화합물 32):
Figure pct00210
(S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드 (화합물 77):
Figure pct00211
(R)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드 (화합물 78):
Figure pct00212
(S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로피온아미도프로판아미드 (화합물 81):
Figure pct00213
(S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-이소부티르아미도-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드 (화합물 82):
Figure pct00214
(S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-피발아미도프로판아미드 (화합물 83):
Figure pct00215
(S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 85):
Figure pct00216
(S)-3,3,3-트리플루오로-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 86):
Figure pct00217
(S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로판아미드 (화합물 87):
Figure pct00218
(R)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 88):
Figure pct00219
(R)-2-아세트아미도-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)프로판아미드 (화합물 94):
Figure pct00220
N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미드 (화합물 98):
Figure pct00221
(S)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드 (화합물 99):
Figure pct00222
(S)-메틸 2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (화합물 100):
Figure pct00223
(R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1H-인돌-2-일)프로판아미드 (화합물 101):
Figure pct00224
(R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미드 (화합물 103):
Figure pct00225
실시예 27
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 상세히 기재되어 있는 나트륨 채널 차단 활성에 대한 KCl 검정 및/또는 전기생리학 (EP) 검정을 이용하는 FLIPR® 또는 FLIPR테트라® 나트륨 염료 검정에서 실험하였다. 대표적인 값을 표 4에 나타내었다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
이제 본 발명을 충분히 기재하였으므로, 본 발명이 본 발명 또는 그의 임의의 실시양태의 범주에 영향을 주지 않고 넓고 동등한 범위의 조건, 제제 및 다른 파라미터 내에서 실시될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 여겨지며, 본 발명의 실질적인 범주 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공개는 그 전문이 본원에 참조로 완전히 포함된다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00229

    상기 식에서,
    A1은
    a) 임의로 치환된 시클로알킬;
    b) 임의로 치환된 헤테로시클로;
    c) 임의로 치환된 아릴; 및
    d) 임의로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    a) -O-;
    b) -S-;
    c) -SO-;
    d) -SO2-;
    e) -(CR3R4)m-;
    f) -NR5-;
    g) -SO2NH-; 및
    h) -NHSO2-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R3 및 R4는
    a) 수소;
    b) 할로; 및
    c) 임의로 치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    각각의 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는
    a) 임의로 치환된 알킬;
    b) (헤테로시클로)알킬;
    c) (헤테로아릴)알킬;
    d) (아미노)알킬;
    e) (알킬아미노)알킬;
    f) (디알킬아미노)알킬;
    g) (카르복스아미도)알킬;
    h) (시아노)알킬;
    i) 알콕시알킬;
    j) 히드록시알킬;
    k) 헤테로알킬;
    l) 임의로 치환된 헤테로시클로;
    m) -SO2R6; 및
    n) -COR7
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    R6은
    a) 임의로 치환된 알킬;
    b) 임의로 치환된 시클로알킬;
    c) 임의로 치환된 아릴;
    d) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    e) 아미노;
    f) 알킬아미노;
    g) 디알킬아미노;
    h) 시클로알킬아미노;
    i) 헤테로시클로알킬아미노;
    j) 헤테로아릴아미노;
    k) 아릴아미노; 및
    l) 임의로 치환된 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은
    a) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    b)
    Figure pct00230
    ; 및
    c) 히드록시알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식 중,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R8a 및 R8b는
    a) 수소;
    b) 임의로 치환된 알킬;
    c) 아르알킬;
    d) (헤테로시클로)알킬;
    e) (헤테로아릴)알킬;
    f) (아미노)알킬;
    g) (알킬아미노)알킬;
    h) (디알킬아미노)알킬;
    i) (카르복스아미도)알킬;
    j) (시아노)알킬;
    k) 알콕시알킬;
    l) 히드록시알킬;
    m) 임의로 치환된 시클로알킬;
    n) 임의로 치환된 아릴;
    o) 임의로 치환된 헤테로시클로;
    p) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    q) 카르복스아미도
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9a는
    a) 수소;
    b) 임의로 치환된 알킬;
    c) -COR10;
    d) -SO2R11; 및
    e) -R25
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    R10은
    a) 임의로 치환된 알킬;
    b) 아르알킬;
    c) (헤테로시클로)알킬;
    d) (헤테로아릴)알킬;
    e) (아미노)알킬;
    f) (알킬아미노)알킬;
    g) (디알킬아미노)알킬;
    h) (카르복스아미도)알킬;
    i) (시아노)알킬;
    j) 알콕시알킬;
    k) 히드록시알킬;
    l) 헤테로알킬;
    m) 임의로 치환된 시클로알킬;
    n) 임의로 치환된 아릴;
    o) 임의로 치환된 헤테로시클로;
    p) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    q) 아미노;
    r) 알킬아미노;
    s) 디알킬아미노;
    t) 시클로알킬아미노;
    u) 헤테로시클로알킬아미노;
    v) 헤테로아릴아미노;
    w) 아릴아미노;
    x) 알콕시; 및
    y) 할로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은
    a) 임의로 치환된 알킬;
    b) 아르알킬;
    c) (헤테로시클로)알킬;
    d) (헤테로아릴)알킬;
    e) (아미노)알킬;
    f) (알킬아미노)알킬;
    g) (디알킬아미노)알킬;
    h) (카르복스아미도)알킬;
    i) (시아노)알킬;
    j) 알콕시알킬;
    k) 히드록시알킬;
    l) 헤테로알킬;
    m) 임의로 치환된 시클로알킬;
    n) 임의로 치환된 아릴;
    o) 임의로 치환된 헤테로시클로;
    p) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    q) 아미노;
    r) 알킬아미노;
    s) 디알킬아미노;
    t) 시클로알킬아미노;
    u) 헤테로시클로알킬아미노;
    v) 헤테로아릴아미노; 및
    w) 아릴아미노
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9b는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R9a 및 R9b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
    R1b는
    a) 수소;
    b) 임의로 치환된 알킬;
    c) (헤테로시클로)알킬;
    d) (헤테로아릴)알킬;
    e) (아미노)알킬;
    f) (알킬아미노)알킬;
    g) (디알킬아미노)알킬;
    h) (카르복스아미도)알킬;
    i) (시아노)알킬;
    j) 알콕시알킬; 및
    j) 히드록시알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R2a, R2b 및 R2c는
    a) 수소;
    b) 할로;
    c) 니트로;
    d) 시아노;
    e) 히드록시;
    f) 아미노;
    g) 알킬아미노;
    h) 디알킬아미노;
    i) 할로알킬;
    j) 히드록시알킬;
    k) 알콕시;
    l) 할로알콕시;
    m) 아릴옥시;
    n) 아르알킬옥시;
    o) 알킬티오;
    p) 카르복스아미도;
    q) 술폰아미도;
    r) 알킬카르보닐;
    s) 아릴카르보닐;
    t) 알킬술포닐;
    u) 아릴술포닐;
    v) 우레이도;
    w) 구아니디노;
    x) 카르복시;
    y) 카르복시알킬;
    z) 임의로 치환된 알킬;
    aa) (아미노)알킬; 및
    bb) (디아미노)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25는
    Figure pct00231
    이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R8c 및 R8d는
    a) 수소;
    b) 임의로 치환된 알킬;
    c) 아르알킬;
    d) (헤테로시클로)알킬;
    e) (헤테로아릴)알킬;
    f) (아미노)알킬;
    g) (알킬아미노)알킬;
    h) (디알킬아미노)알킬;
    i) (카르복스아미도)알킬;
    j) (시아노)알킬;
    k) 알콕시알킬;
    l) 히드록시알킬;
    m) 임의로 치환된 시클로알킬;
    n) 임의로 치환된 아릴;
    o) 임의로 치환된 헤테로시클로; 및
    p) 임의로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R26은
    a) 히드록시;
    b) 알콕시;
    c) 아미노;
    d) 알킬아미노;
    e) 디알킬아미노;
    f) 히드록시알킬아미노;
    g) 아릴아미노; 및
    h) 시클로알킬아미노
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단,
    R7이 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우에, A1은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가
    a) -O-;
    b) -S-;
    c) -SO-;
    d) -SO2-;
    e) -(CR3R4)m-;
    f) -NR5-; 및
    g) -SO2NH-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이
    a) 임의로 치환된 알킬;
    b) 임의로 치환된 시클로알킬;
    c) 임의로 치환된 아릴;
    d) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    e) 아미노;
    f) 알킬아미노;
    g) 디알킬아미노;
    h) 시클로알킬아미노;
    i) 헤테로시클로알킬아미노;
    j) 헤테로아릴아미노; 및
    k) 아릴아미노
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이
    a) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    b)
    Figure pct00232

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9a가
    a) 수소;
    b) 임의로 치환된 알킬;
    c) -COR10; 및
    d) -SO2R11
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이
    a) 임의로 치환된 알킬;
    b) 아르알킬;
    c) (헤테로시클로)알킬;
    d) (헤테로아릴)알킬;
    e) (아미노)알킬;
    f) (알킬아미노)알킬;
    g) (디알킬아미노)알킬;
    h) (카르복스아미도)알킬;
    i) (시아노)알킬;
    j) 알콕시알킬;
    k) 히드록시알킬;
    l) 헤테로알킬;
    m) 임의로 치환된 시클로알킬;
    n) 임의로 치환된 아릴;
    o) 임의로 치환된 헤테로시클로;
    p) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    q) 아미노;
    r) 알킬아미노;
    s) 디알킬아미노;
    t) 시클로알킬아미노;
    u) 헤테로시클로알킬아미노;
    v) 헤테로아릴아미노;
    w) 아릴아미노; 및
    x) 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가
    a) -O-;
    b) -S-;
    c) -SO-;
    d) -SO2-;
    e) -(CR3R4)m-; 및
    f) -SO2NH-
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인 화합물;
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 II>
    Figure pct00233
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 III>
    Figure pct00234
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 수소이고, R1a가 임의로 치환된 헤테로시클로인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 수소이고, R1a가 (헤테로시클로)알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 수소이고, R1a가 COR7이고, 여기서 R7이 임의로 치환된 헤테로아릴로서 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 수소이고, R1a가 (카르복스아미도)알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 -SO2R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 -SO2R6이고, R1b이 수소 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R6이 임의로 치환된 알킬, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 및 임의로 치환된 알케닐로 이루어진 군로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 -COR7이고, R7이 히드록시알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 히드록시알킬이 C2 -4 디히드록시알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 C2 -4 디히드록시알킬이
    Figure pct00235

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 -COR7이고, R7이
    Figure pct00236
    이고,
    여기서 p가 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2c가 각각 수소인 화합물.
  20. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 V>
    Figure pct00237
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00238
  22. 제20항에 있어서, 하기 화학식 VII을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 VII>
    Figure pct00239
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 수소인 화합물.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 -COR10인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  25. 제24항에 있어서, R10이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 아미노, 알콕시알킬, 알킬아미노, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, R8a가 카르복스아미도, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬, 수소, (카르복스아미도)알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 -SO2R11인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  28. 제27항에 있어서, R11이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  29. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 IX>
    Figure pct00240

    상기 식에서, R7은 히드록시알킬이다.
  30. 제29항에 있어서, 상기 히드록시알킬이 C2 -4 디히드록시알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 히드록시알킬이
    Figure pct00241

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  32. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 X을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 X>
    Figure pct00242
  33. 제1항, 제3항, 제4항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XI을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 XI>
    Figure pct00243
  34. 제1항, 제3항, 제4항 및 제3334항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XII를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 XII>
    Figure pct00244
  35. 제1항, 제3항, 제4항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIII을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 XIII>
    Figure pct00245
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 히드록시, 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  37. 제32항 내지 제3637항 중 어느 한 항에 있어서, R8c가 수소, 알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬 및 (카르복스아미도)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  38. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 XIV>
    Figure pct00246
  39. 제1항, 제3항, 제4항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 XV>
    Figure pct00247
  40. 제1항, 제3항, 제4항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XVI을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 XVI>
    Figure pct00248
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 -COR10인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 R8a가 임의로 치환된 (헤테로아릴)알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 할로, 히드록시알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X가 -O-이고;
    A2가 임의로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  45. 제44항에 있어서, A1이
    a) 임의로 치환된 페닐;
    b) 임의로 치환된 2-피리딜;
    c) 임의로 치환된 3-피리딜; 및
    d) 임의로 치환된 4-피리딜
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, A1-X-A2-가
    Figure pct00249
    이고,
    식 중,
    동일하거나 상이할 수 있는 R12a, R12b, R12c, R12d, R12e가
    a) 수소;
    b) 할로;
    c) 니트로;
    d) 시아노;
    e) 히드록시;
    f) 아미노;
    g) 알킬아미노;
    h) 디알킬아미노;
    i) 할로알킬;
    j) 히드록시알킬;
    k) 알콕시;
    l) 할로알콕시;
    m) 아릴옥시;
    n) 아르알킬옥시;
    o) 알킬티오;
    p) 카르복스아미도;
    q) 술폰아미도;
    r) 알킬카르보닐;
    s) 아릴카르보닐;
    t) 알킬술포닐;
    u) 아릴술포닐;
    v) 우레이도;
    w) 구아니디노;
    x) 카르복시;
    y) 카르복시알킬;
    z) 알킬;
    aa) 임의로 치환된 시클로알킬;
    bb) 임의로 치환된 알케닐;
    cc) 임의로 치환된 알키닐;
    dd) 임의로 치환된 아릴;
    ee) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    ff) 임의로 치환된 헤테로시클로
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R12a 및 R12b, 또는 R12b 및 R12c, 또는 R12c 및 R12d, 또는 R12d 및 R12e가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원의 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로 기를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  47. 제46항에 있어서, R12a 내지 R12e가 독립적으로 수소, 할로, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R12c가 수소, 플루오로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R12d가 수소, 시아노 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 4-트리플루오로메틸-2-피리딘으로서 선택된 것인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단,
    i) R1a 및 R1b가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하는 경우에 또는 R1a가 알콕시알킬, 알킬 또는 알킬아미노알킬로서 선택되는 경우에, X가
    a) -O-;
    b) -S-;
    c) -SO-;
    d) -SO2-;
    e) -(CR3R4)m-;
    f) -SO2NH-; 및
    g) -NHSO2-
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ii) A2가 피롤로피리딘이고 X가 C(R3R4)m인 경우에, m이 1, 2 또는 3으로부터 선택되거나; 또는
    iii) R7이
    Figure pct00250

    이고 X가 -(CR3R4)m-인 경우에, m이 1, 2 또는 3인
    화합물.
  51. (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-페닐프로판아미드;
    (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-(2-메톡시에톡시)아세트아미도)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)니코틴아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-이소프로필우레이도)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸-2-우레이도펜탄아미드;
    N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-N-(2,3-디히드록시프로필) 메탄술폰아미드;
    N-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)술파미드;
    (S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일) 메탄술폰아미드;
    (S)-N-(4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
    N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    (S)-2-아미노-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일) 프로판아미드;
    (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드;
    (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (S)-1-아세틸-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(2-메톡시아세트아미도)프로판아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시아세트아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드;
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(메틸술폰아미도)프로판아미드;
    (S)-tert-부틸(1-아미노-4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트;
    (S)-tert-부틸(4-아미노-1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트;
    N-((S)-1-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-((S)-1-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)피콜린아미드;
    2-(4-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산;
    1-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    (2S,4R)-1-(3-클로로-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4R)-1-(4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산;
    1-(2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온;
    2-아미노-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-6-히드록시피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-((4-(1,2-디히드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온,
    피리딘-2-카르복실산 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-아미드,
    시클로프로판카르복실산 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-아미드,
    N-((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-니코틴아미드,
    N-((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-이소니코틴아미드,
    5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-아미드,
    ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-2-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로피온아미드,
    (S)-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-2-우레이도-프로피온아미드,
    ((S)-1-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일카르바모일}-2-피리딘-3-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-2-아세틸아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-프로피온아미드,
    (S)-2-아세틸아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-부티르아미드,
    (S)-2-아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-히드록시-프로피온아미드 및
    (S)-2-아미노-N-{6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  52. N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드,
    N-(6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드,
    N-(6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드,
    N-(6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드록시프로판아미드,
    2,3-디히드록시-N-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일) 프로판아미드,
    (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드,
    (R)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드,
    (S)-2-((4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노) 프로판아미드,
    (S)-2-((1-아미노-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 이소니코틴아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로피온아미도프로판아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-이소부티르아미도-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-피발아미도프로판아미드,
    (S)-2-아세트아미도-N-(4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드,
    (S)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (S)-3,3,3-트리플루오로-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)프로판아미드,
    (S)-2-아세트아미도-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로판아미드,
    (R)-N-(1-((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    (S)-2-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시프로판아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-히드록시아세트아미도)-4-메틸펜탄아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(3-이소프로필우레이도)프로판아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)프로판아미드,
    (S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-메톡시아세트아미도)프로판아미드,
    (R)-2-아세트아미도-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)프로판아미드,
    (2S,3S)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시-2-(2-히드록시아세트아미도)부탄아미드,
    2,3-디히드록시-N-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)프로판아미드,
    (E)-N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐에텐 술폰아미드,
    N-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미드,
    (S)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판아미드,
    (S)-메틸 2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트,
    (R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1H-인돌-2-일) 프로판아미드,
    (R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)숙신아미드 및
    (R)-2-(3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)우레이도)-3-(1H-이미다졸-5-일) 프로판아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  54. 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 전뇌 및 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 통증, 편두통, 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 정신 지체, 신경변성 장애, 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  56. 제55항에 있어서, 통증의 예방적 또는 완화적 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  57. 제55항에 있어서, 상기 통증이 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증 및 외과적 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  58. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 통증, 편두통, 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 정신 지체, 신경변성 장애, 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  59. 제58항에 있어서, 통증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 통증의 예방적 또는 완화적 치료에 사용하기 위한 화합물.
  61. 제59항에 있어서, 상기 통증이 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증 및 외과적 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  62. 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 앓는 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, TTX-내성 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 방법.
  64. 제62항에 있어서, TTX-감수성 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 방법.
  65. 제62항에 있어서, Nav1.7 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 방법.
  66. 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물을 졸중, 두부 외상으로부터 발생하는 뉴런 손상, 간질, 발작, 전뇌 또는 국소 허혈 후의 뉴런 손실, 통증, 편두통, 원발성 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소뇌 위축, 운동실조, 정신 지체, 신경변성 장애, 조울증, 이명, 근긴장증, 운동 장애 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 상기 질환의 치료 또는 국부 마취의 제공을 위한 방법.
  67. 제66항에 있어서, 통증을 치료하기 위한 방법.
  68. 제66항에 있어서, 통증의 예방적 또는 완화적 치료를 위한 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 통증이 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증 및 외과적 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  70. 포유동물에게 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 나트륨 채널을 조절하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, Nav1.7 나트륨 채널을 조절하는 방법.
  72. 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  73. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  74. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 3H, 11C, 또는 14C 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물.
  75. a) 고정 농도의 방사성표지 화합물을 가용성 또는 막-연관 단백질 또는 그의 단편에 도입하여 혼합물을 형성하고; b) 혼합물을 후보 화합물로 적정하고; c) 후보 화합물의 단백질 상의 결합 부위에의 결합을 결정하는 것을 포함하는, 제74항의 방사성표지 화합물을 사용하여 단백질 상의 결합 부위에 결합하는 능력에 대해 후보 화합물을 스크리닝하는 방법.
  76. 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
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