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KR20130116001A - 전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도 - Google Patents

전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도 Download PDF

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KR20130116001A
KR20130116001A KR1020127033603A KR20127033603A KR20130116001A KR 20130116001 A KR20130116001 A KR 20130116001A KR 1020127033603 A KR1020127033603 A KR 1020127033603A KR 20127033603 A KR20127033603 A KR 20127033603A KR 20130116001 A KR20130116001 A KR 20130116001A
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피터 샌드너
조한네스-피터 스타스흐
안드레아스 크노르
조지스 본 데겐펠드
마이클 한
마르쿠스 폴만
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

섬유화 질환, 예컨대 전신 경화증, 경피증 및 내부 기관의 동반 섬유증의 예방 및 치료를 위한 sGC 자극제, sGC 활성화제의 단독으로의 또는 PDE5 억제제와의 조합물의 용도.

Description

전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도 {THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc)}
섬유화 질환, 예컨대 전신 경화증, 경피증 및 내부 기관의 동반 섬유증의 예방 및 치료를 위한 sGC 자극제, sGC 활성화제의 단독으로의 또는 PDE5 억제제와의 조합물의 용도.
전신 경화증
전신 경화증 (SSc)의 발병기전은 여전히 명백하지 않고, 파악하기 어려운 채로 남아있다. 그러나, 경피증은 비-유전성 비감염성 질환이고, 자가면역 질환인 것으로 여겨진다. SSc는 피부 섬유증을 일으키는 진피에서 세포외 기질의 과다 침착에 의해 촉발되는 폭넓게 다양한 증상을 갖는다. 더 이후의 병기에서, SSc는 장, 폐 또는 신장과 같은 다른 내부 기관에 영향을 미치는 진행성 조직 섬유증을 특징으로 한다. 따라서, 경피증은 또한 예를 들어 폐 섬유증, 신섬유증, 심장, 장 또는 혈관의 섬유증을 포함하는 질환의 특징이다. 염증, 자가면역 장애 또는 혈관 손상은 섬유모세포를 활성화하는 것으로 제안된다. 섬유증식은, 말기 SSc에 걸린 환자에서 말초 기관 부전의 원인이 되고 높은 이환율 및 사망률로 이어질 수 있는 진행성 조직 섬유증을 일으키는 콜라겐 유형 I에 의해 지배되는, 과도한 세포외 기질 제조를 수반한다 (문헌 [Harris et al. 2005 - Kelley's Textbook of Rhematology 7th edition. Elsevier Saunders, Philadelphia PA]).
전신 경화증 (SSc)에 대한 이용가능한 원인 치료법은 여전히 존재하지 않고, 현행 요법은 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트를 통한 면역계의 억제를 기반으로 한다. 더욱 최근에 키나제 억제제는 SSc에서의 면역억제제 및 항섬유화제로서 연구되고 있지만, 그러나 내약성이 SSc 환자에서는 제한된다 (문헌 [(Khanna and Denton 2010 - Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24:387-400, Ong and Denton 2010 - Curr. Opin. Rheumatol. 22:264-272, Spiera 2011 - Ann. Rheum. Dis. Epub Mar 2011]). 이러한 요법이 그대로 단독 치료로서 또는 조합하여 사용되는 경우에는 제한된 효능 및 나타낸 상당한 부작용을 갖는다. 따라서, 효능있고 안전한, SSc에서의 대안적 치료 옵션이 긴급하게 필요하다.
cGMP의 항섬유화 효과:
시클릭 뉴클레오티드 (시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP))는 수십년 전에 발견되었고, 세포 내에서 가장 중요한 제2 메신저 경로 중 하나를 나타낸다. 세포내 cGMP 풀의 조절은 생리학 및 병태생리학에 대한 상당한 충격을 가지고 있고, 약리학적 개입의 하나의 기본 원리라는 것이 잘 확립되어 있다 (문헌 [Evgenov et al. 2006 - Nat. Rev. Drug. Discov. 5(9):755-768]). 심혈관, 폐 또는 CNS-장애의 치료 외에도, cGMP에서의 증가가 또한 비뇨기 장애에 대한 매우 유효한 치료 옵션이라는 충분한 증거가 존재한다 (문헌 [Sandner et al. 2009 - Handbook Exper. Pharmacol. 191:507-531]). PDE5 억제제는 발기 기능장애 (ED)의 치료를 위한 황금-표준이지만, PDE5 억제제가 과민성 방광 (OAB) 및 하부 요로 증상 (LUTS)을 특징으로 하는 징후성 BPH의 치료에 유용할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Porst et al. 2008 - Curr. Urol. Rep. 9:295-301; .McVary et al. 2007 - J. Urol. 177:1071-1077, J Urol. 177:1401-1407, Kaplan and Gonzalez. 2007 - Rev. Urol. 9:73-77]). 바르데나필, sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 항섬유화 효과는 아직 이해되지 않는다. 다른 기관에서 cGMP에 의해 아마도 매개되는 산화질소의 항섬유화 효과에 대한 일부의 기재가 존재하고, PDE5 억제제 또는 구아닐레이트 시클라제 자극제는 각각 음경 섬유증 (페이로니병) (문헌 [Ferrini et al. 2006 - B. J. Urol. 97:625-633]) 및 간 섬유증 (문헌 [Knorr et al. 2008 - Arzneimittelforschung 58:71-80])에서 효능을 나타내었다.
NO/cGMP 시스템이 SSc에 포함되는지의 여부 및 cGMP 증가가 상기 질환에 대한 치료 옵션을 제공하는지의 여부가 공지되어 있지 않다. 본 발명자들은 - 내인성 NO/cGMP 제조로부터 독립적인 - sGC 자극제 및 활성화제가 전신 경화증 (SSc)에 대한 유효한 치료 옵션일 수 있다는 가설을 세웠다.
따라서, 본 발명자들은 sGC 자극제 및 sGC 활성화제, 즉 하기 화학식의 화합물에 따른 실시예 27
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및 그의 PDE5 억제제와의 조합물을 SSc에 대한 동물 모델에서 시험관내 및 생체내 연구하였다. 생체내 실험은 마우스에서 블레오마이신-유도된 피부 및 폐 섬유증에서의 연구 및 TSK-마우스에서 피부 섬유증에 대한 연구를 포함하고 있다. 또한, 항섬유화 잠재성에 대해 시험된 용량 범위는 또한 혈압 및 심박수 분석을 위한 원격측정 이식물을 갖는 마우스에서 분석되었다.
본 발명자들은 해당 동물 모델에서 하기 사실들을 생체내 발견하였다:
● sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 즉 실시예 27, 실시예 3, 실시예 6은, 예방적 용량-요법으로 투여되는 경우에, 마우스에서의 블레오마이신-유도된 SSc에서 피부 두께, 피부의 히드록시프롤린 함량 및 피부 근섬유모세포의 수를 상당히 감소시켰다. (실시예 A: 표 1, 표 2). 이들 데이터는, 이들 화합물이 예방적으로 제공되는 경우에, 전신 경화증에서의 항섬유화 효과를 시사한다.
● sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 즉 실시예 27은, 확립된 섬유증 후에 치료 용량-요법으로 투여되는 경우에, 마우스에서의 블레오마이신-유도된 SSc에서 피부 두께, 피부의 히드록시프롤린 함량 및 피부 근섬유모세포의 수를 상당히 감소시켰다. (실시예 B: 표 3). 이들 데이터는, 상기 화합물이 치료적으로 제공되는 경우에, 전신 경화증에서의 확립된 섬유증의 항섬유화 효과 및 퇴행을 시사한다.
● sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 즉 실시예 27은 TSK 마우스에서 피부 두께, 피부의 히드록시프롤린 함량 및 피부 근섬유모세포의 수를 상당히 감소시켰다. TSK 마우스가 처리 시작 전에 이미 확립된 섬유증을 나타냈기 때문에, 실시예 27은 섬유증-퇴행을 야기하였다 (실시예 C: 표 4). 이들 데이터는, 상기 화합물이 치료적으로 제공되는 경우에, 전신 경화증에서의 확립된 섬유증의 항섬유화 효과 및 퇴행을 시사한다.
● sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 즉 실시예 27, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 6은 원격측정 이식물을 이용하여 의식있는 마우스에서 연구되었고, 혈압 및 심박수를 모니터링하였다 (실시예 D). 실시예 27, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 7은 항섬유화 특성을 갖는 투여량에서 마우스의 혈류역학 프로파일을 변경하지 않거나 또는 단지 약간만 변경하였다 (실시예 D: 도 1, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b). 이들 데이터는 이들 화합물에 의한 혈압 감소와 무관한 sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 직접적 항섬유화 작용 모드를 시사한다.
● sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 즉 실시예 27은 단독으로 및 PDE5 억제제 (즉, 바르데나필)와의 조합물로 인간 피부 섬유모세포에서 시험관내 TGF-유도된 콜라겐 유전자 발현을 차단하였다 (실시예 E). 이들 데이터는 콜라겐 제조의 수준에 대한 직접적 항섬유화 효과를 시사한다
따라서, 본 발명자들은 완전히 예상치 못하게 처음으로 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 즉 실시예 27이 블레오마이신-유도된 섬유증 모델 및 TSK-마우스 모델을 비롯한 염증성 및 비-염증성 SSc의 상이한 동물 모델에서 섬유증을 예방하고 확립된 섬유증을 퇴행시킨다는 것을 밝혀냈다.
또한, 이러한 sGC 자극제가 혈압 감소와 무관하게 SSc에서의 직접적 항섬유화 특성을 갖는다는 것을 처음으로 나타낸 체혈압에 대해 관찰된 유의한 효과가 존재하지 않았다.
더욱이 sGC 자극제 및 sGC 활성화제는, SSc 외의 다른 섬유화 장애에서 광범위한 항섬유화 효과를 암시하는 콜라겐 합성을 유도하는 TGF-베타를 차단할 수 있다.
함께 고려하여, 이들 데이터는 처음으로 sGC 자극제 및 sGC 활성화제, 즉 실시예 27, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 6이 SSc에 대한 향후 치료 옵션을 나타낼 수 있음을 나타낸다.
발명의 개시내용
특히 및 실질적인 장점을 가지고 상기 언급된 sGC 자극제 또는 sGC 활성제의 단독으로 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 의해 치료될 수 있는, 본 발명의 치료제에 의해 치료되는 섬유화 장애는 전신 경화증 (SSc), 전신 경화증 (SSc) 동반 섬유증 및 섬유화 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
전신 경화증 (SSc)은 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 신원성 전신 섬유증 (NSF), 켈로이드 형성을 지칭하나 이에 제한되지는 않는다.
SSc 동반 섬유증은 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하나 이에 제한되지 않는 내부 기관의 섬유증을 지칭한다.
섬유화 질환은 콜라겐 과잉 (병인, 즉 자가면역 장애, 방사선 요법, 중독, 당뇨병, 수술과 무관함)이 피부, 장, 간, 폐, 심장, 방광, 전립선, 혈관의 섬유증, 또는 조직에서 임의의 다른 국부 또는 전신 섬유화 상태를 유도하는 상태를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 섬유화 질환, 예컨대 전신 경화증, 경피증 및 내부 기관의 동반 섬유증의 예방 및 치료를 위한, 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 (1) 내지 (27)에 따른 화합물이다:
● 2-[1-(2-플루오르벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1) (WO 00/06569에 실시예 16으로서 개시됨),
● 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2) (WO 02/42301에 실시예 1로서 개시됨),
● 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3) (WO 03/095451에 실시예 8로서 개시됨),
● 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4) (WO 03/095451에 실시예 5로서 개시됨),
● 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸) 카르복실산 (5) (WO 01/019780에 실시예 8a로서 개시됨),
● 메틸-{4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오르벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 (6),
● 메틸-{4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오르벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트 (7),
● 메틸-{4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오르벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}(2,2,2-트리플루오에틸)카르바메이트 (8),
● 나트륨 염으로서의 5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (9) (WO00/02851에 개시됨),
● 2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (10) (WO00/02851에 개시됨),
● 1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11) (WO 2009/032249에 개시됨),
● 1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (12) (WO 2009/071504에 개시됨),
● 1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13) (WO 2009/068652에 개시됨),
● 1-({2-[3-클로르-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (14), 4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (15) 및 1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (16) (WO 2009/123316에 개시됨),
● 4-아미노-2-[5-클로로-3(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-인다졸-1일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (17), 4-아미노-2[5-클로로-3-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-1일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (18), 4-아미노-5,5-디메틸-2-[3-(2,3,6-트리플루오로벤질)1H-티에노[3,4-c]피라졸-1-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (19), 4-아미노-5,5-디메틸-2-[3-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-티에노[2,3-d]피라졸-1-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (20), 4-아미노-5,5-디메틸-2-[7-(2,3,6-트리플루오로벤질)이미다조[1,5-b]피리다진-5-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (21), 4-아미노-2-[6-클로로-3-(2,3,6-트리플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (22), 4-아미노-2-[6-플루오로-3-(2,3,6-트리플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (23), 4-아미노-2-[6-플루오로-3-(2,3,6-트리플루오로벤질)6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (24), 4-아미노-5,5-디메틸-2-[3-(2,4,6-트리플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (25), 4-아미노-2-[3-(2-시클로펜틸에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5,5-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (26) (WO 2010/065275에 개시됨),
● 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (27) (WO 00/06568에 실시예 1로서 개시된 BAY 41-2272로 공지됨).
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Figure pct00003
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화학식 (1), (2), (3), (4), (6)-(8) 및 (17)-(27)에 따른 화합물은 sGC 자극제로서 공지되어 있다. 화학식 (1), (2), (3), (4), (6), (7) 및 (27)에 따른 화합물이 바람직하다. 화학식 (3), (4), (6) 및 (7)에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (5) 및 (9)-(16)에 따른 화합물은 sGC 활성제로서 공지되어 있다. 화학식 (5)에 따른 화합물이 바람직하다.
본 발명의 추가 실시양태는 섬유화 질환, 예컨대 전신 경화증, 경피증 및 내부 기관의 동반 섬유증의 예방 및 치료를 위한, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및/또는 활성화제와 PDE5 억제제와의 조합물이다. 하기 PDE 5 억제제가 sGC 자극제 및/또는 활성화제와의 조합물에 바람직하다:
타달라필(Tadalafil) ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필(Vardenafil) (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필(Sildenafil) (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필(Udenafil) 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 다산타필(Dasantafil) 7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온, 아바나필(Avanafil) 4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 미로데나필(Mirodenafil), 로데나필(Lodenafil), UK 369.003, UK 371.800, 서피스 로직스(Surface Logix)의 SLx 2101, LAS 34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐, 또는 염, 수화물 또는 상기 염의 수화물.
화학식 (1), (2), (3), (4), (6), (7), (27) 및/또는 (5)에 따른 화합물과 바르데나필 및/또는 실데나필과의 조합물이 특히 바람직하다.
전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (3), (4), (6), (7) 및/또는 (5)에 따른 화합물과 바르데나필 및/또는 실데나필과의 조합물이 특히 바람직하다.
전신 경화증 SSc의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (3), (4), (6) 및/또는 (7)에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
전신 경화증 SSc의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (3), (4) 및/또는 (6)에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
경피증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (3), (4), (6) 및/또는 (7)에 따른 하나 이상의 화합물과 바르데나필 또는 실데나필과의 조합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가 실시양태는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및/또는 활성화제와, 면역저해제 (즉, 시클로포스파미드 CYP, 메토트렉세이트 MTX), 키나제 억제제 (즉, 소라페닙, 레고라페닙, 이마티닙, 다사티닙), 글루코코르티코이드 (즉, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔른), 항-CD20 항체, P144 베타-글리칸, 아바타셉트와의 조합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및/또는 활성화제와, ACE-억제제 (즉, 캅토프릴, 에날라프릴), 칼슘 채널 차단제 (즉, 니페디핀), 프로스타노이드 (즉, 일로프로스트), 엔도텔린 길항제 (즉, 보센탄)와의 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 나타낸 화합물 및/또는 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 경피증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 나타낸 화합물 및/또는 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 나타낸 화합물 및/또는 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 상기 나타낸 바와 같은 화합물 및/또는 조합물의 유효량을 포함하는, 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 상기 나타낸 바와 같은 화합물 및/또는 조합물의 유효량을 포함하는, 경피증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 상기 나타낸 바와 같은 화합물 및/또는 조합물의 유효량을 포함하는, 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 상기 나타낸 바와 같은 화합물 및/또는 조합물의 유효량을 포함하는, 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 sGC 자극제 및/또는 활성화제 또는 상기 나타낸 바와 같은 조합물을 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 나타낸 바와 같은 키트이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 경피증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 sGC 자극제 및/또는 활성화제 또는 상기 나타낸 바와 같은 조합물을 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 나타낸 바와 같은 키트이다.
본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 적합하게 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 제약상 허용되는 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대, 레시틴의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 활동의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 마이톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 내포되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제에 혼입될 수 있고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구로 적용되고, 헹궈지고, 뱉어지거나 삼켜진다.
제약상 상용성인 결합제 및/또는 아주반트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐 및 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 콘1(con1) 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
흡입에 의한 투여의 경우에, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 방식에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우에, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제 중에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해서는 세제, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우에, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
화합물은 또한 좌제 (예를 들어, 종래의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세리드를 가짐) 또는 직장 전달용 정체 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 활성 화합물은 신체로부터의 빠른 제거에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다.
도면:
도 1: 평균 동맥 혈압 (좌측) 및 심박수 (우측)에 대한 실시예 27의 효과.
도 2a 및 도 2b: 수축기 혈압 (2a) 및 심박수 (2b)에 대한 실시예 3의 효과
도 3a 및 도 3b: 수축기 혈압 (3a) 및 심박수 (3b)에 대한 실시예 4의 효과
도 4a 및 도 4b: 수축기 혈압 (4a) 및 심박수 (4b)에 대한 실시예 7의 효과
실험 부분:
A. 실시예
약어 및 두문자어:
aq. 수용액
calc. 계산치
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
of th. 이론치의 (수율에서)
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
fnd. 실측치
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량 분광측정법
conc. 진한
LC/MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광측정법
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
Me 메틸
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Ph 페닐
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선 분광측정법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비
XPHOS 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀
LC/MS-방법:
방법 1: MS 기기: 워터스(Waters) ZQ; HPLC 기기: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3 μ 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50% 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 100% A → 3.0분 10% A → 4.0분 10% A → 4.1분 100% A (유량 2.5 ml/분); 오븐: 55℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 2: 기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 물 1 l + 99% 포름산 0.25 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00011
진한 황산 (125 ml) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘 25 g (130.90 mmol)의 현탁액을 60-65℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 플라스크의 내용물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 (각각 100 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 ml) 및 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 물질을 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 24.5 g (이론치의 90%)
Figure pct00012
실시예 2A
2-클로로-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00013
메탄올 (207 ml) 중 아연 21.9 g (335.35 mmol)의 현탁액을 RT에서 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드 44 g (210.58 mmol)과 혼합하였다. 이어서, 아세트산 (18.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후에, 플라스크의 내용물을 아연으로부터 경사분리하고, 에틸 아세테이트 (414 ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (414 ml)을 첨가한 다음, 추출성으로 강렬하게 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 규조토 상에서 흡인 여과하고, 필터 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 (각각 517 ml) 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (258 ml)로 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (414 ml)으로 1회 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 디클로로메탄 (388 ml)과 혼합하고, 20분 동안 추출성으로 교반하였다. 흡인 여과를 다시 수행하고, 필터 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 흡인 건조시켰다.
수율: 20.2 g (이론치의 53%)
Figure pct00014
실시예 3A
2-클로로-5-플루오르니코티노니트릴
Figure pct00015
디클로로메탄 (783 ml) 중 2-클로로-5-플루오로니코틴아미드 46.2 g (264.66 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 81.2 ml (582.25 mmol)와 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반하면서, 트리플루오로아세트산 무수물 41.12 ml (291.13 mmol)를 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 2회 (각각 391 ml) 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.
수율: 42.1 g (이론치의 90%).
Figure pct00016
실시예 4A
5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pct00017
2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴 38.5 g (245.93 mmol)의 현탁액을 1,2-에탄디올 (380 ml)에 도입하고, 후속적으로 히드라진 수화물 (119.6 ml, 2.459 mol)과 혼합하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류에서 가열하였다. 냉각되면, 생성물이 침전되었다. 황색 결정을 물 (380 ml)과 혼합하고, RT에서 10분 동안 추출성 교반에 적용하였다. 이어서, 현탁액을 프릿 상에서 흡인 여과하고, 필터 생성물을 물 (200 ml) 및 -10℃ 냉각 THF (200 ml)로 세척하였다. 잔류물을 오산화인 상에서 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 22.8 g (이론치의 61%)
Figure pct00018
실시예 5A
5-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00019
THF (329 ml) 중에 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 10 g (65.75 mmol)을 도입하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착물 16.65 ml (131.46 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 추가로 냉각시켰다. 이어서, THF (24.39 ml) 중 이소펜틸 니트라이트 10.01 g (85.45 mmol)의 용액을 천천히 첨가한 다음, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 디에틸 에테르 (329 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 여과로 단리하였다. 이에 따라 제조된 디아조늄 염을 아세톤 (329 ml) 중 아이오딘화나트륨 12.81 g (85.45 mmol)의 0℃ 냉각 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1.8 l)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 (각각 487 ml) 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (244 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이것은 목적 화합물 12.1 g (86% 순도, 이론치의 60%)을 갈색 고체의 형태로 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Figure pct00020
실시예 6A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00021
DMF (2538 ml) 중에, 실시예 5A로부터의 화합물 141 g (462.11 mmol)을 도입하고, 이어서 2-플루오로벤질 브로마이드 96.09 g (508.32 mmol) 및 탄산세슘 165.62 g (508.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (13 670 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5858 ml)로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 (3905 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 97:3), 생성물 분획을 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (500 ml)으로 1회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 ml)으로 세척하였다. 생성물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 현탁시키고, 흡인 여과로 단리하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이것은 목적 화합물 106.6 g (이론치의 62%)을 제공하였다.
Figure pct00022
실시예 7A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-니트로피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00023
1,4-디옥산 (86 ml) 중에, 실시예 6A의 화합물 860 mg (2.32 mmol)을 아르곤 하에 도입하고, 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, 헥사부틸이주석 3.51 ml (6.95 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리미딘-4,6-디아민 483 mg (2.55 mmol) (문헌 [Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40]의 방법에 의해 제조됨)을 첨가하였다. 후속적으로, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 860 mg (0.744 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 RT로 냉각시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 추출성 교반에 적용하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이것은 목적 화합물 355 mg (62% 순도, 이론치의 24%)을 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Figure pct00024
실시예 8A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00025
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 6A) 16.03 g (43.19 mmol) 및 시안화구리 4.25 g (47.51 mmol)의 현탁액을 DMSO (120 ml) 중에 도입하고, 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 플라스크의 내용물을 약 40℃로 냉각시키고, 진한 수성 암모니아 (90 ml)와 물 (500 ml)의 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ml)와 혼합하고, 짧은 추출성 교반에 적용하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 (각각 200 ml) 더 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 2회 (각각 100 ml) 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 반응시켰다.
수율: 11.1 g (이론치의 91%)
Figure pct00026
실시예 9A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00027
메탄올 (270 ml) 중 나트륨 메톡시드 2.22 g (41.07 mmol)에 5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (실시예 8A) 11.1 g (41.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 2.64 g (49.29 mmol) 및 아세트산 (9.17 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 2N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 이것을 RT에서 약 1시간 동안 집중적으로 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하고, 필터 생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 세척하였다. 잔류물을 오산화인 상에서 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 9.6 g (이론치의 78%).
Figure pct00028
실시예 10A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-[(E)-페닐디아제닐]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00029
물 (40 ml) 및 진한 염산 (7.07 ml)을 아닐린 3.85 g (41.34 mmol)과 교반하면서 혼합하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 물 (21 ml) 중 아질산나트륨 2.85 g (41.34 mmol)의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 적가한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후에, 0℃에서, 물 (19 ml) 중 아세트산나트륨 4.28 g (52.25 mmol)의 용액을 빠르게 적가하고, 이어서, 철저하게 교반하면서, 에탄올 (10 ml) 중 말로노니트릴 2.73 g (41.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간 후에, 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 단리하고, 물로 3회 (각각 50 ml) 및 석유 에테르 (50 ml)로 세척했다. 여전히 습한 잔류물을 DMF (46 ml) 중에 용해시키고, 정확히 85℃에서 DMF (46 ml) 및 트리에틸아민 (5.76 ml) 중 5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트 (실시예 9A) 9.5 g (33.07 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, RT로 밤새 냉각시켰다. 혼합물을 물 (480 ml)에 부었고, RT에서 1시간 동안 추출성 교반에 적용하였다. 침전물을 흡인 여과로 단리한 후에, 이것을 물로 2회 (각각 100 ml) 및 메탄올로 2회 (각각 50 ml) 세척하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 9.6 g (이론치의 59%)
Figure pct00030
실시예 11A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-4,5,6-트리아민
Figure pct00031
변형법 A: 실시예 7A로부터 출발하는 제조법:
피리딘 (30 ml) 중에서, 실시예 7A로부터의 화합물 378 mg (0.949 mmol)을 도입하고, 이어서 팔라듐 (탄소 상 10%) 143 mg (0.135 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 표준 수소 압력 하에 수소화하였다. 이어서, 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 필터케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 목적 화합물 233 mg (81% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 반응시켰다.
변형법 B: 실시예 10A로부터 출발하는 제조법:
DMF (800 ml) 중에서, 실시예 10A로부터의 화합물 39.23 g (85.75 mmol)을 도입하고, 이어서 팔라듐 (탄소 상 10%) 4 g을 첨가하였다. 혼합물을 표준 수소 압력 하에 밤새 교반하면서 수소화하였다. 배치를 규조토 상에 여과하고, 필터 생성물을 약간의 DMF 및 이어서 약간의 메탄올로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 격렬하게 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 시카펜트(Sicapent) 상에서 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 31.7 g (이론치의 100%)
Figure pct00032
작업 실시예:
실시예 1
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트
Figure pct00033
피리딘 (600 ml) 중에서, 실시예 11A로부터의 화합물 31.75 g (86.20 mmol)을 아르곤 하에 도입하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 (10 ml) 중 메틸 클로로포르메이트 6.66 ml (86.20 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 RT가 되게 하고, 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 반복적으로 공증류시켰다. 잔류물을 물/에탄올과 교반하고, 이어서 프릿 상에서 여과하고, 그 후에 이것을 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 후속적으로, 잔류물을 다시 디에틸 에테르와 교반하고, 흡인 여과에 의해 단리하고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 24.24 g (이론치의 65%)
Figure pct00034
실시예 2
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트
Figure pct00035
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 (실시예 1) 200 mg (0.469 mmol)의 양을 0℃에서 THF (5 ml) 중에 도입하였다. 이어서, 리튬 헥사메틸디실라잔 용액 (THF 중 1M) 0.704 ml (0.704 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 아이오도메탄 43.8 μl (0.704 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온하였다. 이 온도에서 1시간 후에, 반응을 물 (1 ml)로 종결시키고, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (물 (+0.05% 포름산)-아세토니트릴 구배)에 의해 분리하였다.
수율: 90 mg (이론치의 44%)
Figure pct00036
실시예 3
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00037
실시예 1로부터의 화합물 3.470 g (8.138 mmol)의 양을 THF 35 ml 중에 현탁시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) 358 mg (8.952 mmol)과 0℃에서 혼합하고, 0℃에서 90분 동안 교반하였고, 이 과정에서 용액이 형성되었다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트 2.519 g (8.952 mmol)의 양을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물과 함께 교반하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이것을 목적 화합물 (이론치의 79%, HPLC에 의한 순도 65%) 5.005 g를 제공하였다. 잔류물 250 mg의 양을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (용리액: 메탄올/물, 구배 30:70 → 90:10).
Figure pct00038
실시예 A
블레오마이신-유도된 피부 섬유증
6-주령의 무병원체 암컷 DBA/2 마우스 (찰스 리버(Charles River), 독일 줄츠펠트)에서 상배부의 규정된 영역에 블레오마이신 (염수 중 0.5 mg/ml)의 반복 (격일) 피하 주사에 의해 국부 피부 섬유증을 유도하였다. 대조군 마우스에는 동일한 방식으로 염수만을 주사하고, 이것을 참조로 이용하였다. 모든 군에 대하여, 주사 부피는 100 μl였다. 블레오마이신 처리에 수반하여, 마우스를 시험 약물 또는 비히클로 경구로 처리하였다. 마우스를 a) 비히클로, b) 1mg/kg 실시예 27로 및 c) 3 mg/kg 실시예 27로, 21일 동안 위관영양법을 통해 1일 2회 처리하였다. 이러한 3주 처리 기간 후에, 동물을 희생시키고, 분석을 위해 피부 샘플을 수득하였다.
조직학적 분석
상기 주사된 피부 영역을 4% 포르말린 중에 고정시키고, 파라핀 내에 포매시켰다. 피부 두께의 측정을 위해 조직학적 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 피부 두께는 표피-피부 접합부 및 피부-피하 지방 접합부 사이의 가장 큰 거리를 측정함으로써 결정되었다. 상기 측정은 마우스의 처리에 대해서는 모르는 실험자에 의해 수행되었다.
히드록시프롤린 검정
피부 샘플 중의 콜라겐 함량을 분석하기 위해, 히드록시프롤린 검정을 수행하였다. 120℃에서 3시간 동안 6M HCl 중 펀치 생검 (Ø 3mm)의 소화 후에, 클로르아민 T (0.06 M)를 첨가하고, 샘플을 혼합하고 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3.15 M 과염소산 및 20% p-디메틸아미노벤즈알데히드를 첨가하고, 샘플을 추가 20분 동안 60℃에서 인큐베이션하였다. 흡광도는 557 nm에서 측정하였다.
α-평활근 액틴에 대한 면역조직화학
α-평활근 액틴 (αSMA)의 발현은 파라핀 포매된 절편에서 분석하였다. 탈파라핀화 후에, 샘플을 3% 소 혈청 알부민과 인큐베이션한 다음, 3% H2O2와 인큐베이션하였다. 마우스 절편에서의 αSMA 양성 세포는 모노클로날 항-αSMA 항체 (클론 1A4, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 독일 스타인하임 소재)와의 인큐베이션에 의해 검출되었다. 대조를 위해 무관한 이소형 항체를 동일한 농도로 사용하였다 (산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology), 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재). 양고추냉이 퍼옥시다제 (다코(Dako), 독일 함부르크 소재)로 표지된 항체를 2차 항체로서 사용하였다. NICD 및 αSMA의 발현은 DAB 퍼옥시다제 기질 용액 (시그마-알드리치)으로 가시화하였다. 근섬유모세포의 수는 마우스의 처리에 대해서는 모르는 실험자에 의해 각각의 마우스에 대한 병변 피부의 4개의 상이한 절편으로부터 계수되었다.
표 1: 블레오마이신-유도된 피부 섬유증의 발생에 대한 실시예 27의 효과
Figure pct00039
비히클-처리된 대조군에 대한 x-배 변화로서 나타낸 섬유증 파라미터
이러한 용량 독립적인 유의한 효과는 유사한 방식으로 다른 실시예, 즉 실시예 3, 실시예 6의 사용시에도 나타났다.
비히클-처리된 대조군에 대한 x-배 변화로서 나타낸 섬유증 파라미터
표 2: 블레오마이신-유도된 피부 섬유증의 발생에 대한 실시예 3 및 실시예 6의 효과
Figure pct00040
비히클-처리된 대조군에 대한 x-배 변화로서 나타낸 섬유증 파라미터
실시예 B
블레오마이신-유도된 피부 섬유증
6-주령의 무병원체 암컷 DBA/2 마우스 (찰스 리버, 독일 줄츠펠트)에서 상부 등의 규정된 영역에 블레오마이신 (염수 중 0.5 mg/ml)의 반복 (격일) 피하 주사에 의해 국부 피부 섬유증을 유도하였다. 대조군 마우스에는 동일한 방식으로 염수만을 주입하였다. 모든 군에 대하여, 주입 부피는 100 μl였다. 연구는 하기의 4가지 부문을 포함한다.
a) 6주 동안 염수 주사를 제공받은 마우스 (참조로 이용함)
b) 6주 동안 블레오마이신 주사를 제공받은 마우스
c) 6주 동안 블레오마이신 주사를 제공받고, 마지막 3주 동안 위관영양법을 통해 1일 2회의 실시예 27 (3 mg/kg)로의 추가적 처리를 제공받은 마우스
d) 처음 3주 동안 블레오마이신 주사 및 두번째 3주 동안 염수 주사를 제공받은 마우스.
6주 후에 동물을 희생시키고, 분석을 위해 피부 샘플을 수득하였다.
조직학적 분석, 히드록시프롤린 검정 및 α-평활근 액틴에 대한 면역조직화학을 실시예 1 섹션에서 기재된 바와 같이 수행하였다.
표 3: 확립된 블레오마이신-유도된 피부 섬유증에 대한 실시예 27 (3mg/kg p.o.)의 효과
Figure pct00041
비히클-처리된 대조군 (군 a)에 대한 x-배 변화로서 나타낸 섬유증 파라미터
실시예 C
타이트 스킨(Tight skin) 마우스 모델
블레오마이신-유도된 피부 섬유증의 마우스 모델 뿐만 아니라, 전신 경화증의 타이트 스킨 (Tsk-1) 마우스 모델을 이용하여 시험 약물의 항섬유화 잠재성을 평가하였다. 피브릴린-1에서의 우세 돌연변이로 인한 Tsk-1의 표현형은 피하 두께 증가를 특징으로 한다. Tsk-1 마우스의 유전자형 분석은 하기 프라이머를 사용하는 PCR에 의해 수행하였다: 돌연변이된 피브릴린-1/Tsk-1 정방향 프라이머:
Figure pct00042
, 역방향 프라이머:
Figure pct00043
. Tsk-1 마우스를 경구 위관영양에 의해 각각 시험 약물 또는 비히클로 매일 처리하였다. 또한, 일군의 상응하는 야생형 (pa/pa) 마우스를 비히클로 처리하였다. 상기 처리는 5주령에서 개시하였다. 처리 5주 후에, 마우스를 경추 탈구에 의해 희생시키고, 분석을 위해 피부 샘플을 수득하였다.
조직학적 분석, 히드록시프롤린 검정 및 α-평활근 액틴에 대한 면역조직화학을 실시예 1 섹션에서 기재된 바와 같이 수행하였다.
표 4: Tsk-마우스에서의 확립된 피부 섬유증에 대한 실시예 27의 효과
Figure pct00044
비히클-처리된 야생형 마우스에 대한 x-배 변화로서 나타낸 섬유증 파라미터
실시예 D
즉, 실시예, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 6의 혈류역학 효과를 의식있는 마우스에서 분석하였다. 원격측정 이식물 (DSI?)을 이용하였다. 신호를 RMC1-DSI? 수신 플레이트로 수신하고, PONEMAH? 생리학 플랫폼 소프트웨어로 모아서 분석하였다.
마우스는 위약 (틸로스), 0.3 mg/kg 실시예 27, 1mg/kg 실시예 27, 3mg/kg 실시예 27 (도 1), 1.0 mg/kg 실시예 3, 3.0 mg/kg 실시예 3, 10.0 mg/kg 실시예 3 (도 2a,2b), 1.0 mg/kg 실시예 4, 3.0 mg/kg 실시예 4, 10.0 mg/kg 실시예 4 (도 3a/3b), 0.3 mg/kg 실시예 6, 1.0 mg/kg 실시예 6, 3.0 mg/kg, 10.0 mg/kg 실시예 6 (도 4a/4b)을 제공받았다. 혈압 및 심박수를 위약 또는 화합물의 적용 전후에 모니터링하였다. 도 1은 혈압 (좌측) 및 심박수 (우측)에 대한 실시예 27의 효과를 보여주고, 도 2는 혈압 (도 2a) 및 심박수 (도 2b)에 대한 실시예 3의 효과를 보여주고, 도 3은 혈압 (도 3a) 및 심박수 (도 3b)에 대한 실시예 4의 효과를 보여주고, 도 4는 혈압 (도 4a) 및 심박수 (도 4b)에 대한 실시예 6의 효과를 보여준다.
실시예 E
실시예 27 및 바르데나필 단독으로의 효과 및 조합물의 효과를 시험관내 인간 피부 섬유모세포에서 시험관내 분석하였다. 실시예 27, 바르데나필 및 그의 조합물은 TGF베타-유도된 콜라겐 유전자 발현 및 히드록시프롤린 (HP) 침착을 현저하게 차단하였다.
참고문헌:
Figure pct00045

Claims (17)

  1. 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (1) 내지 (27)에 따른 화합물.
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

  2. 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 및 (27)에 따른 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한,
    타달라필(Tadalafil) ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필(Vardenafil) (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필(Sildenafil) (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필(Udenafil) 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 다산타필(Dasantafil) 7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온, 아바나필(Avanafil) 4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 미로데나필(Mirodenafil), 로데나필(Lodenafil), UK 369.003, UK 371.800, 서피스 로직스(Surface Logix)의 SLx 2101, LAS 34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐, 또는 염, 수화물 또는 상기 염의 수화물
    의 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE5 억제제와 조합된 하나 이상의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 실데나필 또는 바르데나필과 조합된 하나 이상의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 신원성 전신 섬유증 (NSF), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  7. 전신 경화증 SSc의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (3), (4), (6) 및/또는 (7)에 따른 화합물.
  8. 전신 경화증 SSc의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 바르데나필 또는 실데나필과 조합된 화학식 (3), (4), (6) 및/또는 (7)에 따른 하나 이상의 화합물.
  9. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  10. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  11. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  12. 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제.
  13. 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제.
  14. 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 하나의 조합물을 포함하는 제약 제제.
  15. 전신 경화증 (SSc)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 sGC 자극제 및/또는 활성화제 또는 제3항 또는 제4항에 따른 조합물을 포함하는 키트.
  16. 제13항에 있어서, 전신 경화증 (SSc), 미만성 전신 경화증 (dSSc), 제한성 전신 경화증 (lSSc), 중복형 전신 경화증, 미분화형 전신 경화증, 경피증 없는 전신 경화증, 피부 섬유증, 경피증, 신원성 섬유화 피부병증 (NFD), 켈로이드 형성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 키트.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 장, 폐, 신장 및 혈관을 포함하는 내부 기관의 전신 경화증 SSc 동반 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 키트.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012013574A (es) 2010-05-26 2013-01-24 Bayer Ip Gmbh El uso de estimuladores de la sgc, activadores de la sgc, solos y en combinacion con inhibidores de la pde5 para el tratamiento de esclerosis sistemica (ecs).
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
RU2016101964A (ru) 2010-11-09 2018-11-21 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
EP2594270A3 (en) * 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
EP3112363A1 (en) 2011-12-27 2017-01-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension
WO2013131923A1 (de) * 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
EA027244B1 (ru) 2012-09-07 2017-07-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Алкоксипиразолы в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы
CA2885645A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2014128109A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
US9452170B2 (en) * 2013-03-15 2016-09-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
WO2015056663A1 (ja) * 2013-10-15 2015-04-23 トーアエイヨー株式会社 ４－アミノメチル安息香酸誘導体
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
AU2015273454B2 (en) 2014-06-13 2019-09-05 Inventiva PPAR compounds for use in the treatment of fibrotic diseases.
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
WO2016014463A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic carboxylic acids as activators of soluble guanylate cyclase
HK1243645A1 (zh) 2015-05-06 2018-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 单独和与pde5抑制剂组合的sgc刺激剂、sgc活化剂用於治疗伴随系统性硬化症(ssc)的指溃疡(du)的用途
LT3325013T (lt) * 2015-07-23 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Tirpios guanilatciklazės (sgc) stimuliatoriai/aktyvatoriai derinyje su nep inhibitoriumi ir (arba) angiotenzino aii antagonistu ir jų naudojimas
KR102317700B1 (ko) * 2015-10-07 2021-10-26 아이비바 바이오파마, 인크. 피부 섬유성 장애를 치료하는 조성물 및 방법
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
US10316020B2 (en) 2015-12-18 2019-06-11 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
AU2017216429B2 (en) 2016-02-01 2022-10-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
US20190388407A1 (en) 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
CA3056501A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
CN108690016B (zh) * 2017-04-11 2022-08-12 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其用途
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
JP7542518B2 (ja) 2018-07-11 2024-08-30 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
CN111638329B (zh) * 2020-06-09 2021-06-01 南方医科大学 一种用于检测布鲁氏菌病elispot检测试剂盒及其应用
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN115160312B (zh) * 2022-06-29 2023-12-26 常州制药厂有限公司 一种维立西呱关键中间体及其制备方法
KR102831482B1 (ko) * 2022-11-04 2025-07-07 한국타이어앤테크놀로지 주식회사 차량용 타이어의 젖은 노면 제동성능 측정방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006569A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US20090286782A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380945A (en) 1989-06-21 1995-01-10 Abbott Laboratories Guanidino compounds as regulators of nitric oxide synthase
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
BR9911914B1 (pt) 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6538023B1 (en) 2000-09-15 2003-03-25 Tsuyoshi Ohnishi Therapeutic uses of green tea polyphenols for sickle cell disease
DE10054278A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-08 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
MXPA03005954A (es) * 2000-12-29 2004-05-24 Alteon Inc Metodo para tratar enfermedades fibroticas u otras indicaciones iiic.
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
US20050267032A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Icagen, Inc. Sulfone-containing prodrugs
DE102004038328A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005016345A1 (de) 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
BRPI0614001A2 (pt) * 2005-07-18 2011-03-01 Bayer Healthcare Ag uso de ativadores e estimuladores de guanilato ciclase solúvel para a prevenção ou tratamento de distúrbios renais
CA2686906A1 (en) 2007-05-12 2008-11-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations for the treatment of urological disorders
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
BRPI0816382A2 (pt) 2007-09-06 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, e, métodos para ativar a guanilato ciclase solúvel e para tratar ou previnir doenças
WO2009068652A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
WO2009071504A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators
JP5432890B2 (ja) * 2008-04-04 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
JP5613671B2 (ja) 2008-09-16 2014-10-29 プロキシマジェン エルティーディーＰｒｏｘｉｍａｇｅｎ Ｌｔｄ． 新規化合物ｉｉ
EP2373317B1 (en) 2008-11-25 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases
CN102316870A (zh) 2009-01-17 2012-01-11 拜耳制药股份公司 sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍
WO2010121973A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Universität Zürich Blockers of nmda receptor for the treatment of sickle cell anemia
JP5960061B2 (ja) * 2009-12-18 2016-08-02 エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ 末梢血管疾患を治療するための方法および組成物
SI2531187T1 (sl) 2010-02-05 2016-01-29 Adverio Pharma Gmbh Stimulatorji sGC ali aktivatorji sGC sami in v kombinaciji z inhibitorji PDE5 za zdravljenje cistične fibroze
MX2012013574A (es) 2010-05-26 2013-01-24 Bayer Ip Gmbh El uso de estimuladores de la sgc, activadores de la sgc, solos y en combinacion con inhibidores de la pde5 para el tratamiento de esclerosis sistemica (ecs).

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006569A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US20090286782A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

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Publication number Publication date
UA116521C2 (uk) 2018-04-10
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