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KR20130116000A - 치환된 ５－플루오로－１ｈ－피라졸로피리딘 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 ５－플루오로－１ｈ－피라졸로피리딘 및 그의 용도 Download PDF

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KR20130116000A
KR20130116000A KR1020127033601A KR20127033601A KR20130116000A KR 20130116000 A KR20130116000 A KR 20130116000A KR 1020127033601 A KR1020127033601 A KR 1020127033601A KR 20127033601 A KR20127033601 A KR 20127033601A KR 20130116000 A KR20130116000 A KR 20130116000A
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고르덴 레드리히
옌스 악커스타프
닐스 그리베노브
발터 크로
안드레아스 크노르
에바-마리아 벡커
프란크 분더
볼크하르트 민-이안 리
엘케 하르트만
요아힘 미텐도르프
칼-하인츠 슐렘머
롤프 야우텔라트
도날드 비어러
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규 치환된 5-플루오로-1H-피라졸로피리딘, 그의 제조 방법, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합으로의 그의 용도, 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 ５－플루오로－１Ｈ－피라졸로피리딘 및 그의 용도 {SUBSTITUTED 5-FLUORO-1H-PYRAZOLOPYRIDINES AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 치환된 5-플루오로-1H-피라졸로피리딘, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달계 중의 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)이다. 이는 내피세포로부터 방출되어 호르몬 및 기계적 신호를 전달하는 일산화질소 (NO)와 함께 NO/cGMP계를 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터 cGMP의 생합성을 촉매작용한다. 이러한 부류 중 알려진 대표적인 물질은 그들의 구조적 특징 및 리간드의 유형에 따라 두 가지 군으로 분류될 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 입자상 구아닐레이트 시클라제, 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 두 개의 소단위로 이루어지며, 추측하기로는 이종이량체 당 하나의 헴 (heme)을 함유하며, 이는 조절 부위의 일부이다. 그것은 활성화 메카니즘에서 핵심적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있으며, 따라서 효소의 활성을 현저하게 증가시킨다. 대조적으로, 헴이 없는 제제는 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)도 또한 헴의 중심 철 원자에 결합할 수 있으나, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 현저하게 낮다.
cGMP를 형성함으로써, 결과적으로 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제를 조절함에 따라 구아닐레이트 시클라제는 각종 생리학적 과정, 특히, 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 혈소판 유착, 뉴런 신호 전달, 및 상기 과정의 교란에 기인한 장애에서 중요한 역할을 한다. 병리학적 상태에서, NO/cGMP계는 억제될 수 있으며, 이는 예컨대, 고혈압, 혈소판 활성화, 증가된 세포 증식, 내피세포 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 심근경색, 혈전증, 졸중 및 성 기능장애를 유발할 수 있다.
예상되는 높은 효율 및 거의 존재하지 않는 부작용으로 인하여, 생물체에서 cGMP 신호 경로에 영향을 끼치는 것을 목표로 하며 NO와 무관한 상기 장애의 치료 방법은 유망한 접근 방법이다.
이제까지는, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 치료 목적으로 자극시키기 위해 NO에 기초한 효과를 내는 유기 질산염과 같은 화합물을 광범위하게 사용하여 왔다. 이는 생물 전환에 의해 형성되며, 헴의 중심 철 원자를 공격함으로써 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용 이외에, 이러한 치료법의 결정적인 단점 중의 하나는 내성의 발전이다.
최근 수 년 동안, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접적으로, 즉, NO를 미리 방출하지 않고서 자극시키는 수 종의 물질이 기재된 바 있으며, 예를 들어, 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸 [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], 지방산 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], 디페닐아이오도늄 헥사플루오로포스페이트 [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], 이소리퀴리티게닌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] 및 각종 치환된 피라졸 유도체 (WO 98/16223)가 있다.
가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 WO 00/06569는 융합된 피라졸 유도체를, WO 03/095451은 카르바메이트-치환된 3-피리미디닐피라졸로피리딘을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 작용하며, 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여, 예를 들어, 그들의 약동학 및 약력학적 거동 및/또는 용량-활성 관계와 같은 생체내 특성과 관련하여 동일하거나 개선된 치료 프로파일을 나타내는 신규 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염, 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 및 N-옥시드 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되며 하기 구체적으로 기재된 화합물, 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 및 N-옥시드 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되며 하기에서 실시예로서 구체적으로 기재된 화합물, 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이며, 여기서, N-옥시드, 염, 용매화물, 및 N-옥시드 및 염의 용매화물은 화학식 I에 포함되며 하기 구체적으로 기재된 화합물 자체가 그러한 화합물이 아닌 경우에 한한다.
본 발명의 맥락에서, 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 용도로 적절하지 않으나, 예컨대, 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어, 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 유기 아민, 예컨대 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 용매화물이란 용매 분자와 배위함으로써 착체를 형성한 고체 또는 액체 상태의 본 발명에 따른 화합물의 형태를 이른다. 수화물은 물과 배위하고 있는, 용매화물의 하나의 구체적인 형태이다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그들의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉, 위치 이성질체의 형태로, 또는 경우에 따라 배위 이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 회전장애이성질체의 경우의 그러한 이성질체를 포함)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분들은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 그러한 혼합물로부터 공지된 방법으로 단리될 수 있으며; 크로마토그래피가 이러한 목적에 바람직하게 사용되고, 비키랄 또는 키랄 상에 대한 HPLC 크로마토그래피가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 하나의 원자가 원자 번호는 같으나 자연계에 보통 또는 우세하게 존재하는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교체되어 있는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 동위원소 변형체는, 예를 들어, 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물의 분포를 검사하는데 유용할 수 있으며, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물은 제조와 검출이 비교적 쉽기 때문에 이러한 목적에 적절하다. 또한, 중수소와 같은 동위원소를 혼입시킴으로써 화합물의 대사 안정성이 증가된 결과로서, 예컨대, 체내 반감기의 연장 또는 활성 화합물 용량의 감소에 의해 특정 치료상의 이점을 가져올 수 있으며; 본 발명에 따른 화합물의 그와 같은 변형은 따라서 일부 경우에 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 당업자에 공지된 방법으로, 예를 들어, 하기 기재한 방법 및 실시예에 기재한 방법으로, 특정 시약 및/또는 출발 화합물을 상응하게 동위원소 변형시켜 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 본 발명에서 "전구약물"이란 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사에 의해 또는 가수분해되어) 전환될 수 있는 화합물을 이른다.
본 발명의 맥락에서 달리 특별한 언급이 없는 한, 치환기는 다음과 같이 정의된다:
본 발명의 맥락에서, "알킬"이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로서 바람직한 것으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸을 들 수 있다.
본 발명의 맥락에서 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 중 라디칼이 치환되는 경우, 특별한 언급이 없는 한, 그 라디칼은 일- 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 두 번 이상 나타나는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 치환기에 의하여 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서, 바람직한 것은 화학식 I에서, R1이 수소 또는 메틸이고, 여기서 메틸이 트리플루오로메틸 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물, 그의 염, 용매화물 및 그 염의 용매화물이다.
본 발명의 맥락에서, 특히 바람직한 것은 다음과 같은 화학식 I의 화합물이다:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 히드로클로라이드;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술페이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 포스페이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 메실레이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 에탄-1,2-디술포네이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 말레에이트;
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 니트레이트.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 언급된 개개의 라디칼의 정의는, 언급된 라디칼의 각각의 조합과는 무관하게, 필요에 따라 다른 조합의 라디칼 정의로 대체될 수 있다.
특히 바람직한 것은 상기 언급한 바람직한 범위 중 둘 이상의 조합이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00002
[A] 불활성 용매 중에서 헥사부틸주석 및 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 주석 화학종을 중간체로 형성하면서 화학식 III의 화합물
<화학식 III>
Figure pct00003
과 반응시켜 화학식 IV의 화합물
<화학식 IV>
Figure pct00004
을 수득하고, 이를 불활성 용매 중에서 적절한 환원제로 환원시켜 화학식 V의 화합물
<화학식 V>
Figure pct00005
을 수득한 다음, 이를 용매의 존재 또는 부재하에 적절한 염기의 존재하에 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 I-A의 화합물
<화학식 I-A>
Figure pct00006
을 수득하거나,
[B] 상기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 시안화구리와 반응시켜 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00007
을 수득하고, 이를 산성 조건하에 화학식 VII의 화합물
<화학식 VII>
Figure pct00008
로 전환시킨 다음, 이를 불활성 용매 중에서 적절한 염기의 존재하에 화학식 VIII의 화합물
<화학식 VIII>
Figure pct00009
과 반응시켜 화학식 IX의 화합물
<화학식 IX>
Figure pct00010
을 수득한 후, 이를 다시 불활성 용매 중에서 적절한 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 V의 화합물을 수득한 다음, 이를 후속적으로 상기 공정 [A]에 따라 추가로 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나, 또는
[C] 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 적절한 염기의 존재하에 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00011
(상기 식에서, R1A는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며,
X1은, 예를 들어, 할로겐, 특히 브로민 또는 아이오딘, 트리클로로메탄술포네이트, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기임)
과 반응시켜 화학식 I-B의 화합물
<화학식 I-B>
Figure pct00012
(상기 식에서, R1A는 상기 주어진 의미를 가짐)
을 수득하고, 경우에 따라, 생성된 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 이용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴, 술포네이트와 같은 기타 용매 또는 물이다. 언급된 용매들의 혼합물을 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 것은 디옥산이다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV)를 위한 적절한 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 활성 탄소상 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) /디클로로메탄 착체이고, 이는 경우에 따라, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)비페닐-2-일]포스판 (XPHOS), 비스(2-페닐포스피노페닐) 에테르 (DPEphos) 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos)과 같은 추가의 포스판 리간드 (예를 들어, 문헌 [Hassan J. et al., Chem. Rev . 102, 1359-1469(2002)] 참고)와 조합된다. 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용한다.
반응 (II) + (III) → (IV)은 일반적으로 +20℃ 내지 +180℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서, 적절한 경우 마이크로웨이브 중에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
반응 (IV) → (V) 및 (IX) → (V)은 적절한 촉매의 존재하에 불활성 용매 중에서 +20℃ 내지 +40℃의 온도 범위에서 대기압의 수소하에 수행된다.
환원 반응 (IV) → (V) 및 (IX) → (V)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴과 같은 기타 용매 또는 물이다. 언급한 용매들의 혼합물을 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 것은 DMF 및 피리딘이다.
반응 (IV) → (V) 및 (IX) → (V)을 위한 적절한 촉매는, 예를 들어, 활성 탄소상 팔라듐, 탄소상 백금, 수산화팔라듐 또는 라니 니켈이다.
다른 방법으로, 환원 반응 (IV) → (V) 및 (IX) → (V)은, 예컨대, 철, 아연 또는 주석(II) 클로라이드와 같은 금속 또는 금속 염을 사용하여, 적절한 산, 예컨대, 염화수소/염산, 황산, 인산 또는 아세트산 중에서 +20℃ 내지 +140℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
공정 단계 (V) → (I-A)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 아세토니트릴과 같은 기타 용매 또는 물이다. 언급한 용매들의 혼합물을 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 것은 디메틸포름아미드 및 톨루엔, 또한 디메틸포름아미드와 톨루엔의 혼합물이다.
공정 단계 (V) → (I-A)를 위한 적절한 염기는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 유기 아민이다. 바람직한 것은 피리딘이다.
반응 (V) → (I-A)는 일반적으로 -10℃ 내지 +30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +20℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (II) → (VI)을 위한 적절한 용매는, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매이다. 언급한 용매들의 혼합물을 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 것은 DMSO이다.
반응 (II) → (VI)은 일반적으로 +20℃ 내지 +180℃, 바람직하게는 +100℃ 내지 +160℃의 온도 범위에서, 경우에 따라 마이크로웨이브 내에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
반응 (VI) → (VII)은 당업자에 공지된 방법을 사용하여 두 단계 공정으로, 즉, 먼저 0℃ 내지 +40℃에서 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 사용하여 이미노 에스테르를 형성한 다음, 암모니아 등가물, 예컨대, 아세트산 중 암모니아 또는 염화암모늄을 친핵성 부가하여 아미딘 (VII)을 +50 내지 +150℃에서 형성시켜 수행된다.
공정 단계 (VII) + (VIII) → (IX)를 위한 불활성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴과 같은 기타 용매 또는 물이다. 언급된 용매들의 혼합물을 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 것은 DMF이다.
공정 단계 (VII) + (VIII) → (IX)를 위한 적절한 염기는, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 유기 아민이다. 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
반응 (VII) + (VIII) → (IX)는 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 경우에 따라 마이크로웨이브 내에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 문헌 [L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
반응 (I-A) → (I-B)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매이다. 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
공정 단계 (I-A) → (I-B)를 위한 적절한 염기는 수소화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드; 부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기 금속 화합물; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 유기 아민이다. 바람직한 것은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 수소화나트륨이다.
반응 (I-A) → (I-B)는 일반적으로 -78℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +20℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
기재된 제조 방법은 예시적으로 하기 합성 반응식 (반응식 1 내지 3)에 의해 설명될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00013
[a): Pd(PPh3)4, 헥사부틸디주석; b) H2, Pd-C; c) 메틸 클로로포르메이트, 피리딘].
<반응식 2>
Figure pct00014
[a): CuCN, DMSO; b): 1. 나트륨 메톡시드, 메탄올 2. 염화암모늄, 아세트산; c): 트리에틸아민; d): H2, Pd-C].
<반응식 3>
Figure pct00015
[a) LiHMDS, 메틸 아이오다이드, THF].
화학식 II의 화합물은 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00016
을 불활성 용매 중에서 히드라진 수화물로 폐환시켜 화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00017
을 수득하고, 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적절한 루이스 산 (Lewis acid)의 존재하에 처음에 이소펜틸 니트라이트와 반응시켜 상응하는 디아조늄 염을 수득한 다음, 이 염을 직접 아이오딘화나트륨으로 전환시켜 화학식 XII의 화합물
<화학식 XII>
Figure pct00018
을 수득한 후, 이 화합물을 불활성 용매 중에서 적절한 염기의 존재하에 화학식 XIII의 화합물
<화학식 XIII>
Figure pct00019
과 반응시켜 제조될 수 있다.
공정 단계 (X) → (XI)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 또는 1,2-에탄디올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴과 같은 기타 용매 또는 물이다. 언급된 용매들의 혼합물을 동등하게 사용할 수 있다. 1,2-에탄디올이 바람직하다.
반응 (X) → (XI)은 일반적으로 +60℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +120℃ 내지 +180℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
반응 (XI) → (XII)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매이다. 바람직한 것은 DMF이다.
공정 단계 (XI) → (XII)를 위한 적절한 루이스 산은 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착체, 질산 암모늄 세륨(IV) (CAN), 염화주석(II), 과염소산리튬, 염화아연(II), 염화인듐(III) 또는 브로민화인듐(III)이다. 바람직한 것은 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착체이다.
반응 (XI) → (XII)는 일반적으로 -78℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +20℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
반응 (XII) + (XIII) → (II)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 또는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴과 같은 기타 용매이다. 바람직한 것은 DMF이다.
공정 단계 (XII) + (XIII) → (II)를 위한 적절한 염기는 수소화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염; 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드; 부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기 금속 화합물; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 유기 아민이다. 바람직한 것은 탄산세슘이다.
반응 (XII) + (XIII) → (II)는 일반적으로 0℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
기재된 제조 방법은 예시적으로 하기 합성 반응식 (반응식 4)에 의해 설명될 수 있다:
<반응식 4>
Figure pct00020
[a): 히드라진 수화물, 1,2-에탄디올; b): 이소펜틸 니트라이트, NaI, THF; b): 2-플루오로벤질 브로마이드, Cs2CO3, DMF].
본 발명은 또한 하기 화합물을 제공한다.
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00021
본 발명은 또한 하기 화합물을 제공한다.
5-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00022
화학식 III 및 XIII의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌의 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 문헌에 공지되어 있으며 (예를 들어, 문헌 [Winn M., J. Med . Chem . 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415] 참조), 문헌의 방법과 유사하게 또는 하기 합성 반응식 (반응식 5)에 나타나 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00023
[a): 황산; b): 아연, 메탄올, 빙초산; c): 트리플루오로아세트산 무수물, 디클로로메탄].
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 작용하며, 예컨대, 그들의 약동학 및 약력학적 거동 및/또는 용량-활성 관계 및/또는 안전성 프로파일과 같은 생체내 특성과 관련하여, 선행 기술에 공지된 화합물과 비교하여 동일하거나 개선된 치료 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간과 동물에 있어서 질환의 치료 및/또는 예방에 적절하다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관이완, 혈소판 응집의 억제, 혈압의 강하 및 관상동맥 혈류 증가를 가져온다. 이러한 효과들은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적인 자극 및 세포내 cGMP 증가를 통하여 중재된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 cGMP 농도를 증가시키는 물질, 예를 들어, EDRF (내피계-유도된 이완 인자), NO 공여체, 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체의 효과를 증진시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관성, 폐성, 혈전색전성 및 섬유성 장애의 치료 및/또는 예방에 적절하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애, 예컨대, 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정성 및 불안정성 협심증, 말초 및 심장 혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실 부정맥, 및 방실 차단도 I 내지 III (AB 차단 I 내지 III), 심실상성 빈박성 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 빈박성 부정맥과 같은 손상된 전도, 토르사드 드 포인트 (Torsade de point) 빈맥, 심방성 및 심실성 기외 수축, AV-접합부 기외 수축, 시크-시너스 (Sick-Sinus) 증후군, 실신, AV-결절 재유입 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 (Wolff-Parkinson-White) 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역성 심장 장애 (심막염, 심장내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 심장성 쇼크, 패혈 쇼크 및 과민성 쇼크와 같은 쇼크, 동맥류, 복서 (boxer) 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및/또는 예방을 위한 의약, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대, 심근 허혈, 심근 경색, 졸중, 심장 비대, 일시적 및 허혈성 마비, 자간전증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 예를 들어, 폐성 부종, 뇌부종, 신부종, 또는 심부전, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전, 미세단백뇨증, 심근부전, 내피계 장애로 인한 부종과 같은 부종 형성의 치료 및/또는 예방을 위한 의약, 재협착, 예컨대, 혈전 용해 치료, 경피 경관 혈관확장술 (PTA), 경관 관상동맥 확장술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 후의 재협착, 및 또한 모세- 및 거대혈관 손상 (맥관염), 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 지단백질 (LDL) 및 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)을 방지하기 위한 의약, 및 또한 발기 부전 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 심부전이란 또한 보다 구체적이거나 관련된 형태의 질환, 예컨대, 급성 비대상성 심부전, 우심장 부전, 좌심장 부전, 전체적 부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손; 심장 판막 결손, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥 협착, 대동맥 폐쇄부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥 판막 협착, 폐동맥 판막 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손과 관련된 심부전, 심근염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 저장성 장애, 확장기 및 수축기 심부전을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 손상된 지질 대사, 저지단백혈증, 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황생종증, 탠지어 (Tangier) 질환, 지방증, 비만, 복합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 1차 및 2차 레이노드 (Raynaud) 현상, 미세혈류 손상, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, CREST 증후군, 홍반증, 조갑진균증, 류마티스성 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여, 및 또한 상처 치유를 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 비뇨기 장애, 예컨대, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확장증 (BPE), 방광 배뇨구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS; 고양이 비뇨기 증후군 (FUS) 포함); 비뇨생식기계 장애, 예를 들어, 신경원성 과민성 방광 (OAB) 및 (IC); 실금 (UI), 예컨대, 혼합 요실금, 급박성 요실금, 스트레스성 요실금 또는 축뇨성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 남성 및 여성 비뇨생식기계 장기의 양성 및 악성 장애를 치료 및/또는 예방하는데 적절하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신장 장애, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전을 치료 및/또는 예방하는데 적절하다. 본 발명의 맥락에서 신기능부전이라는 용어는 그의 급성 및 만성 발현 뿐만 아니라, 그의 원인이되거나 그와 관련된 신장 질환, 예컨대, 신장 저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관간질성 질환, 원발성 및 선천성 신장 잘환과 같은 신장병성 질환, 신염, 신장 이식 거부 및 면역복합체-유도된 신장 질환과 같은 면역성 신장 질환, 독성 물질에 의해 유도된 신병증, 조영제에 의해 유도된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭종, 신경화증, 고혈압성 신경화증, 및 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 비정상적으로 상승된 혈중 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌 농도, 글루타밀 신테타제와 같은 신장 효소의 변화된 활성, 변화된 요 삼투압 또는 요 부피, 증가된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 소동맥 상의 병변, 요관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석의 필요를 진단적 특징으로 하는 신증후군을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 신기능부전 후유증, 예를 들어, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈증, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼슘혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 천식성 장애, 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 기타 형태의 폐고혈압 (PH), 예컨대, 좌심방 질환, HIV, 겸상 적혈구 빈혈증, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐섬유증-관련된 폐고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-안티트립신 결핍증 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 흡연으로 인한 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방에 적절하다.
본원에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP계의 장애를 특징으로 하는 중추신경 계 질환을 억제하는 활성 화합물을 나타낸다. 그들은 특히 상황/질환/증후군과 관련하여 발현하는 인지 장애, 특히 경도 인지 장애, 노화-관련된 학습 및 기억 장애, 노화 관련된 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 졸중, 졸중 후 발생하는 치매 (졸중 후 치매), 외상 후 뇌 외상, 일상 집중력 장애, 아동에 있어서 학습 및 기억 장애와 연관된 집중력 장애, 알츠하이머병, 레비(Lewy) 소체 치매; 픽 (Pick) 증후군, 파킨슨병과 같은 전두엽 퇴화를 동반한 치매, 진행성 핵성 마비, 피질기저 퇴화와 관련된 치매, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 헌팅턴병, 수초 탈락, 다발성 경화증, 시상 퇴화, 크로이츠펠트-자콥 (Creutzfeld-Jacob) 치매, HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 (Korsakoff) 정신병 경험 후에 지각, 집중력, 학습 또는 기억력을 개선시키는데 특히 적절하다. 그들은 또한 불안, 긴장 및 우울 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애와 같은 중추 신경계 장애를 치료 및/또는 예방하는데, 및 음식, 자극제 및 중독성 물질 섭취의 병적 장애를 조절하는데 적절하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌 혈류를 조절하는데 적절하며, 따라서 편두통을 억제하는데 효과적인 작용제이다. 이들은 또한 졸중, 뇌빈혈 및 두개골 외상과 같은 뇌 경색 (뇌졸중(Apoplexia cerebri))의 후유증을 예방 및 억제하는데 적절하다. 본 발명에 따른 화합물은 마찬가지로 통증 및 이명을 억제하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서, 패혈증 (SIRS), 복합 장기 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장관 염증(IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애, 염증성 피부 질환 및 염증성 안 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 내부 장기, 예를 들어, 폐, 심장, 신장, 골수, 특히 간의 섬유성 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유성 안 장애의 치료 및/또는 예방에 적절하다. 본 발명의 맥락에서 섬유성 장애라는 용어는 특히 다음과 같은 것을 포함한다: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심장내막 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 망막 섬유증, 당뇨로 인한 섬유성 손상, 골수 섬유증 및 유사 섬유성 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔 (수술 후 생긴 것 포함), 모반증, 당뇨병성 망막병증, 증식성 초자체망막병증 및 결합 조직 장애 (예를 들어, 사르코이드증).
본 발명에 따른 화합물은 또한 수술 후 반흔, 예를 들어, 녹내장 수술 결과 발생한 것과 같은 반흔을 억제하는데 적절하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 노화 및 각질화 피부를 위해 화장품용으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위마비의 치료 및/또는 예방에 적절하다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 사용하여 장애, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 사용하여 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요에 따라 다른 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공한다. 적절한 활성 화합물 조합의 바람직한 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00024
유기 질산염 및 NO 공여체, 예를 들어, 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입된 NO;
Figure pct00025
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어, 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 실데나필, 바르데나필 및 타달라필과 같은 PDE 5 억제제;
Figure pct00026
항혈전 효과를 갖는 작용제, 예를 들어, 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응집제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터 선택되는 작용제;
Figure pct00027
혈압을 낮추는 활성 화합물, 예를 들어, 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제,　무기질코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터 선택되는 화합물, 및/또는
Figure pct00028
지질 대사를 변화시키는 활성 화합물, 예를 들어, 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물.
항혈전 활성을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예를 들어, 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예를 들어, 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 에날라프릴, 캡토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암부리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 푸로세마이드, 토라세마이드, 부메타나이드 및 피레타나이드와 같은 루프 이뇨제; 아밀로라이드 및 트리암테렌과 같은 칼륨-보전 이뇨제; 스피로노락톤, 칼륨 칸레노에이트 및 에플레레논과 같은 알도스테론 길항제; 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 지파미드 및 인다파미드와 같은 티아지드 이뇨제와 조합되어 투여된다.
지질 대사를 변화시키는 활성 화합물은 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 달세트라핍, BAY 60-5521, 아나세트라핍 또는 CETP 백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어, 바람직하게는 D-타이록신, 3,5,3'-트리아이오도타이로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 같은 스타틴 부류의 화합물과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 아바시미브, 멜리나마이드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어, 바람직하게는 피로글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어, 바람직하게는 GW　501516 또는 BAY　68-5042과 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 에제티미브, 티퀘사이드 또는 파마퀘사이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 바람직한 예로는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어, 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어, 바람직하게는 ASBT (=IBAT) 억제제, 예컨대, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어, 바람직하게는 젬카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을, 전형적으로는 1종 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적절한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기한 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적으로, 그들은 적절한 방법으로, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐내, 비내, 설하, 혀, 볼, 직장내, 피부, 경피, 결막, 귀의 경로로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적절한 투여 형태는 선행 기술에 따라 작용하는 것으로서, 본 발명에 따른 화합물을 급속하게 및/또는 조절된 방식으로 방출하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 형태, 예를 들어, 정제 (비코팅 정제, 또는 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성, 용해 지연 또는 불용성 코팅으로 코팅된 정제), 구강 내에서 급속히 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물 또는 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추내 또는 요추내), 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내). 비경구 투여에 적절한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 또는 주입용 제제를 포함한다.
기타 투여 경로에 있어서 적절한 예는 흡입용 의약 형태 (분말 흡입제, 네뷸라이저 포함), 비내 투여용 액적, 용액 또는 분무, 정제, 필름/웨이퍼 또는 설측, 설하 또는 협측 투여용 캡슐, 좌제, 귀 또는 안용 제제, 질용 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 포옴, 스프링클 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하며, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방법으로, 불활성, 비독성의 제약상 적절한 부형제와 혼합하여 수행될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산화 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 염료 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 색소) 및 향미제 및/또는 이취 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 유효한 결과를 달성하기 위하여 투여량은 약 0.001 내지 1 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5　mg/kg(체중)인 것이 유리한 것으로 나타났다. 경구 투여의 경우에, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg(체중), 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg(체중)이다.
그러나, 경우에 따라서는 상기 투여량 범위를 벗어나는 것이 필요할 수도 있으며, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개인의 반응, 제제의 특성, 투여되는 시간 또는 간격의 함수로서 투여량이 조절될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상기한 최소량 미만의 양이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한이 초과되어야 한다. 비교적 다량을 투여하는 경우에, 상기 투여량을 하루에 걸쳐 수 회의 개별 용량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이러한 실시예로 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 달리 언급이 없는 한, 백분율은 중량 백분율을, 부는 중량부를 나타내는 것이다. 용매 비율, 희석 비율 및 액체/액체 용액에 대한 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한 것이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어 :
Figure pct00029
LC / MS 방법:
방법 1: MS 기기 유형: 워터스 (Waters) ZQ; 장치 유형 HPLC: 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 (Thermo Hypersil GOLD) 3μ　20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도 포름산; 구배: 0.0분 100% A → 3.0분 10% A → 4.0분 10% A → 4.1분 100% A (유속 2.5 ml/분); 오븐: 55℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 2: 기기: 워터스 액퀴티 (ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 강도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 내지 400 nm.
방법 3: 기기: 마이크로매스 콰트로 프리미어 (Micromass Quattro Premier), 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ 50　mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.1분 90% A → 1.5분 10% A → 2.2분 10% A; 오븐 50℃; 유량: 0.33 ml/분; UV 검출: 210 nm.
일반적인 방법
PLM: 편광 현미경 관찰은 클레멕스 (Clemex) PS3 편광 현미경 입자 크기 시스템을 사용하여 수행하였으며, 기기는 50X, 100X, 200X 및 500X 렌즈가 있는 라이카 (Leica) DM 현미경, 고-해상도 모노크롬 1600 x 1200 픽셀 디지털 카메라 및 모터화 X-Y 마르츠하우저 (Marzhauser) 스테이션 (클레멕스 ST-2000 콘트롤러에 의해 조정됨)을 사용하였다. 결정질 물질의 샘플을 유리 슬라이드 (76 x 26 mm) 위에서 오일 액적 내에서 측정하였으며, 샘플은 커버 글라스 (22 x 40 mm)로 덮여졌다.
DSC : 융점은 동적 시차 열량측정에 의해 결정되었다. 측정은 TSO801RO 샘플 로봇 및 스타 (STAR)e 소프트웨어가 장착되어 있는 메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo) 823e DSC 기기를 사용하여 수행하였다. 약 1.5 내지 3 mg의 샘플을 칭량하여 소형 알루미늄 팬에 넣고, 구멍이 있는 캡으로 닫았다. 열 흐름을 30 내지 400℃의 온도 범위, 가열 속도 10℃/분 및 30 ml/분의 아르곤 스트림 하에 측정하였다.
TGA: 열중량 분석은 TSO801RO 샘플 로봇 및 STARe 소프트웨어가 제공되어 있는 메틀러-톨레도 TGA/SDTA851e TGA 기기를 사용하여 측정하였다. 약 1.5 내지 3 mg의 샘플을 칭량하여 소형 알루미늄 팬 (100 μl)에 넣었다. 샘플 중량을 30 내지 400℃의 온도 범위, 가열 속도 10℃/분 및 30 ml/분의 아르곤 스트림 하에 측정하였다.
원소 분석은 산업 기준 DIN-ISO 17025에 따라 당업자에 공지된 방법을 사용하여 커렌타 게엠베하 운트 코. (Currenta GmbH & Co.)에 의해 수행되었다.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00030
진한 황산 (125　ml) 중 25　g (130.90 mmol)의 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘의 현탁액을 60 내지 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 플라스크의 내용물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 (각 회 100　ml) 추출하였다. 합한 유기상을 물 (100　ml)로, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100　ml)으로 세척한 다음, 회전증발기 상에서 건조 및 농축시켰다. 수득된 물질을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 24.5 g (이론치의 90%)
Figure pct00031
실시예 2A
2-클로로-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00032
실온에서, 44　g (210.58 mmol)의 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드를 메탄올 (207 ml) 중 21.9 g (335.35 mmol)의 아연의 현탁액에 가하였다. 아세트산 (18.5　ml)을 가한 다음, 혼합물을 환류 온도에서 교반하면서 24시간 동안 가열하였다. 플라스크의 내용물을 아연으로부터 기울여 따라내고, 에틸 아세테이트 (414　ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (414　ml)을 가한 다음, 강하게 추출 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통하여 흡인 여과하고, 여과 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 (각 회 517　ml) 세척하였다. 유기상을 분리해내고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (258　ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (414 ml)으로 1회 세척한 후에, 감압하에 건조 및 농축시켰다. 디클로로메탄 (388 ml)을 이러한 방법으로 수득된 결정에 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 한번 더 흡인 여과해 내어 디에틸 에테르로 세척하고, 흡인하여 건조시켰다.
수율: 20.2 g (이론치의 53%)
Figure pct00033
실시예 3A
2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
Figure pct00034
81.2 ml (582.25 mmol)의 트리에틸아민을 디클로로메탄 (783 ml) 중 46.2 g (264.66 mmol)의 2-클로로-5-플루오로니코틴아미드의 현탁액에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반하면서 41.12 ml (291.13 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 서서히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 (각 회 391　ml) 세척한 다음, 감압하에 건조 및 농축시켰다.
수율: 42.1 g (이론치의 90%)
Figure pct00035
실시예 4A
5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pct00036
38.5 g (245.93 mmol)의 2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴의 현탁액을 먼저 1,2-에탄디올 (380 ml)에 넣고, 이어서 히드라진 수화물 (119.6 ml, 2.459 mol)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시 생성물이 침전되었다. 물 (380 ml)을 황색 결정에 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 추출 교반하였다. 현탁액을 프릿 상에서 흡인 여과하고, 여과 생성물을 물 (200　ml) 및 -10℃의 저온의 THF (200　ml)로 세척하였다. 잔류물을 오산화인 상에서 고진공하에 건조시켰다.
수율: 22.8 g (이론치의 61%)
Figure pct00037
실시예 5A
5-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00038
10 g (65.75 mmol)의 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 먼저 THF (329 ml)에 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 16.65 ml (131.46 mmol)의 삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착체를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 더 냉각시켰다. THF (24.39 ml) 중 10.01 g (85.45　mmol)의 이소펜틸 니트라이트의 용액을 서서히 가하고, 혼합물을 다시 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 저온의 디에틸 에테르 (329 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하여 단리하였다. 이와 같이 제조된 디아조늄 염을 한번에 조금씩 아세톤 (329 ml) 중 12.81 g (85.45 mmol)의 아이오딘화나트륨의 저온의 (0℃) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1.8　l)에 따라 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 회 487　ml) 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (244 ml)으로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하여 농축시켰다. 이에 의해 12.1 g (86% 순도, 이론치의 60%)의 목적하는 화합물을 갈색 고체의 형태로 수득하였다. 조 생성물을 더 이상 정제하지 않고 반응시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+.
실시예 6A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00039
141 g (462.11 mmol)의 실시예 5A로부터의 화합물을 DMF (2538 ml)에 넣고, 이어서 96.09 g (508.32 mmol)의 2-플루오로벤질 브로마이드 및 165.62 g (508.32 mmol)의 탄산세슘을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (13,670 ml)으로 따라 넣은 다음, 에틸 아세테이트 (5858 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (3905 ml)으로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 97:3)하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 티오황산나트륨 수용액 (500 ml)으로 1회, 이어서 포화 염화나트륨 수용액 (500 ml)으로 세척하였다. 생성물을 농축 건조시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 흡인 여과하여 단리하고 고진공하에 건조시켰다. 이에 의해 106.6 g (이론치의 62%)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 7A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-니트로피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00041
아르곤 하에, 860 mg (2.32 mmol)의 실시예 6A로부터의 화합물을 1,4-디옥산 (86 ml)에 넣고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 플러싱하였다. 그 다음 3.51 ml (6.95 mmol)의 헥사부틸디주석 및 483 mg (2.55 mmol)의 2-클로로-5-니트로피리미딘-4,6-디아민 (문헌 [Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40]의 방법으로 제조)을 가하였다. 이어서, 860　mg (0.744　mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 추출 교반하고, 고체를 여과하여 단리하고 고진공하에 건조시켰다. 이에 의해 355 mg (62% 순도, 이론치의 24%)의 목적하는 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 더 이상 정제하지 않고 반응시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분
MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
실시예 8A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00042
16.03 g (43.19 mmol)의 5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 6A) 및 4.25 g (47.51 mmol)의 시안화구리의 현탁액을 먼저 DMSO (120　ml) 중에 넣고, 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 플라스크의 내용물을 약 40℃로 냉각시킨 다음 농축 암모니아 수 (90　ml) 및 물 (500 ml)의 용액에 따라 넣은 다음, 에틸 아세테이트 (200　ml)를 가하고, 혼합물을 잠시 추출 교반하였다. 수성 상을 분리해내고, 에틸 아세테이트로 2회 (각 회 200 ml) 더 추출하였다. 합한 유기상을 10% 강도 염화나트륨 수용액으로 2회 (각 회 100　ml) 세척하여, 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 더 이상 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 11.1 g (이론치의 91%)
Figure pct00043
실시예 9A
5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00044
11.1 g (41.07　mmol)의 5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (실시예 8A)을 메탄올 (270 ml) 중 2.22 g (41.07 mmol)의 나트륨 메톡시드에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2.64 g (49.29 mmol)의 암모늄 클로라이드 및 아세트산 (9.17　ml)을 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (100　ml) 및 에틸 아세테이트 (100　ml)에 용해시킨 다음, 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하고, 여과 생성물을 에틸 아세테이트 (100　ml), 물 (100 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 한번 더 세척하였다. 잔류물을 오산화인 상에서 고진공하에 건조시켰다.
수율: 9.6 g (이론치의 78%)
Figure pct00045
실시예 10A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-[(E)-페닐디아제닐]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00046
교반하면서 3.85 g (41.34 mmol)의 아닐린을 물 (40 ml) 및 진한 염산 (7.07　ml)에 가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 (21 ml) 중 2.85 g (41.34 mmol)의 아질산나트륨의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 적가한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 0℃에서, 물 (19 ml) 중 4.28　g (52.25 mmol)의 아세트산나트륨의 용액을 신속히 적가하고, 철저히 교반하면서 에탄올 (10 ml) 중 2.73 g (41.34 mmol)의 말로노니트릴의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간 후, 생성된 침전물을 흡인 여과하여 단리하고, 물로 3회 (각 회 50 ml) 및 석유 에테르 (50　ml)로 세척하였다. 여전히 습기가 있는 잔류물을 DMF (46　ml) 중에 용해시키고, 정확히 85℃에서 DMF (46 ml) 및 트리에틸아민 (5.76 ml) 중의 9.5 g (33.07 mmol)의 5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트 (실시예 9A)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 냉각되도록 두었다. 혼합물을 물 (480 ml)에 따라 넣고, 실온에서 1시간 동안 추출 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하여 단리한 후에, 물로 2회 (각 회 100 ml), 메탄올로 2회 (각 회 50　ml) 세척하고, 이어서 고진공하에 건조시켰다.
수율: 9.6 g (이론치의 59%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
실시예 11A
2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-4,5,6-트리아민
Figure pct00047
변형법 A: 실시예 7A로부터 출발하여 제조
피리딘 (30 ml) 중에 378 mg (0.949 mmol)의 실시예 7A로부터의 화합물을 넣은 다음, 143　mg (0.135 mmol)의 팔라듐 (10%, 탄소 상)을 가하였다. 혼합물을 표준 수소압하에 실온에서 밤새 수소화하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과한 다음, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 233　mg (81% 순도, 이론치의 51%)의 목적하는 화합물을 수득하였으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 반응시켰다.
변형법 B: 실시예 10A로부터 출발하여 제조
DMF (800 ml) 중에 39.23 g (85.75 mmol)의 실시예 10A로부터의 화합물을 넣은 다음, 4　g의 팔라듐 (10%, 탄소 상)을 가하였다. 혼합물을 표준 수소압하에 실온에서 밤새 수소화하였다. 배치를 규조토 상에서 여과하고, 여과 생성물을 소량의 DMF, 이어서 소량의 메탄올로 세척한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 격렬하게 교반한 다음, 침전물을 흡인 여과해 내어 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세척한 후 시카펜트 (Sicapent) 상에서 고진공하에 건조시켰다.
수율: 31.7 g (이론치의 100%)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
실시예 :
실시예 1:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트
Figure pct00048
피리딘 (600 ml) 중에, 31.75 g (86.20 mmol)의 실시예 11A로부터의 화합물을 아르곤하에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 (10 ml) 중 6.66 ml (86.20 mmol)의 메틸 클로로포르메이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 하고, 감압하에 농축시킨 다음 톨루엔과 함께 반복적으로 동시증류시켰다. 잔류물을 물/에탄올과 함께 교반한 다음 프릿 상에서 여과해내고, 이를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 잔류물을 다시 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과하여 단리한 다음 고진공하에 건조시켰다.
수율: 24.24 g (이론치의 65%)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.79분
Figure pct00049
실시예 2
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트
Figure pct00050
200 mg (0.469 mmol)의 양의 메틸 4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일카르바메이트 (실시예 1)를 THF (5　ml)에 0℃에서 넣었다. 이어서, 0.704 ml (0.704 mmol)의 리튬 헥사메틸디실라잔 용액 (THF 중 1M)을 가하고, 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 43.8 μl (0.704　mmol)의 아이오도메탄을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 온도에서 1시간 동안 유지한 후, 반응을 물 (1　ml)로 종결하고, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (물 (+0.05% 포름산)-아세토니트릴 구배)로 분리하였다.
수율: 90 mg (이론치의 44%)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.85분
Figure pct00051
실시예 3:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00052
3.470 g (8.138 mmol)의 양의 실시예 1로부터의 화합물을 35 ml의 THF에 현탁시키고, 0℃에서 358　mg (8.952 mmol)의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 현탁액)과 혼합한 다음, 0℃에서 90분 동안 교반하였으며, 이 과정에서 용액이 형성되었다. 2.519　g (8.952　mmol)의 양의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이를 물과 함께 교반하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 물로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이에 의해 5.005　g의 목적 화합물을 수득하였다 (이론치의 79%, HPLC에 의한 순도 65%). 250　mg의 양의 잔류물을 정제용 HPLC (이동상: 메탄올/물, 구배 30:70 → 90:10)로 정제하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분; MS (EIpos): m/z = 509 (M+H)+.
Figure pct00053
실시예 4:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00054
2 ml의 1,4-디옥산 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병 안에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 이소프로판올 및 235 μl (0.235 mmol)의 1M 염산을 이 용액에 가하고, 용액을 실온에서 용매가 증발될 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 102 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 결정질
DSC: 224℃ (dec., ΔH = 189 J/g)
TGA: 80℃에서 1% 중량 손실
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
Figure pct00055
C19H16F2N8O2 + HCl에 대한 원소 분석:
계산치: %C 49.31; %H 3.70; %N 24.21;
실측치: %C 49.5; %H 3.7; %N 24.3.
실시예 5:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술페이트
Figure pct00056
2 ml의 1,4-디옥산 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병 중에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 이소프로판올 및 938 μl (0.235 mmol)의 0.25M 황산 용액을 이 용액에 가하고, 용액을 실온에서 용매가 증발될 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 103 mg (이론치의 83.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 결정질
DSC: 242℃ (dec., ΔH = 115 J/g)
TGA: 분해 전 중량 손실 없음
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분
Figure pct00057
C19H16F2N8O2 + H2SO4에 대한 원소 분석:
계산치: %C 43.51; %H 3.46; %N 21.37;
실측치: %C 43.6; %H 3.4; %N 21.2.
실시예 6:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 포스페이트
Figure pct00058
2 ml의 1,4-디옥산 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병 중에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 THF 및 0.3 ml의 물 중 16 μl (0.235 mmol)의 85% 강도 인산을 이 용액에 가한 다음, 용액을 실온에서 용매가 증발될 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 105 mg (이론치의 85.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 결정질
DSC: 183℃ (dec., ΔH = 65 J/g)
TGA: 분해 전 6% 중량 손실
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분
Figure pct00059
C19H16F2N8O2 + H3PO4 + 2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: %C 40.72; %H 4.14; %N 19.99;
실측치: %C 40.5; %H 4.0; %N 19.5.
실시예 7
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 메실레이트
Figure pct00060
2 ml의 1,4-디옥산 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병 중에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 에탄올, 및 0.3 ml의 물 중22.5 mg (0.235 mmol)의 메탄술폰산의 용액을 이 용액에 가한 다음, 용액을 실온에서 용매가 증발할 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 103 mg (이론치의 84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 결정질
DSC: 154℃ (ΔH = 11.7 J/g), 167℃ (ΔH = -5 J/g), 215.2℃ (dec., ΔH = 56.1 J/g)
TGA: 측정 중 서서히 중량 손실
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분
Figure pct00061
C19H16F2N8O2 + CH4O3S + H2O에 대한 원소 분석:
계산치: %C 44.44; %H 4.14; %N 20.7;
실측치: %C 44.3; %H 4.1; %N 20.2.
실시예 8:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 에탄-1,2-디술포네이트
Figure pct00062
2 ml의 1,4-디옥산 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병 중에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 이소프로판올 및 44.6 mg (0.235 mmol)의 에탄-1,2-디술폰산을 이 용액에 가한 다음, 용액을 실온에서 용매가 증발될 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 111 mg (이론치의 73.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 우세하게 결정질
DSC: 97℃ (dec., ΔH = 103 J/g)
TGA: 측정 중 서서히 중량 손실
LC-MS (방법 3): Rt = 0.90분
Figure pct00063
C19H16F2N8O2 + C2H6O6S2 + 0.25 H2O + 0.25 C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: %C 41.09; %H 3.84; %N 17.42;
실측치: %C 41.2; %H 4.2; %N 17.6.
실시예 9:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 말레에이트
Figure pct00064
2 ml의 1,4-디옥산 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병 중에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 이소프로판올 및 27.2 mg (0.235 mmol)의 말레산을 이 용액에 가한 다음, 용액을 실온에서 용매가 증발될 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 108 mg (이론치의 84.9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 결정질
DSC: 192℃ (dec., ΔH = 173 J/g)
TGA: 분해 전 3% 중량 손실
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분
Figure pct00065
C19H16F2N8O2 + C4H4O4 + 0.5 H2O + 0.5 C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: %C 50.42; %H 4.23; %N 18.82;
실측치: %C 50.7; %H 3.9; %N 18.8.
실시예 10:
메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 니트레이트
Figure pct00066
2 ml의 이소프로판올 중 100 mg (0.235 mmol)의 실시예 1의 화합물의 용액을 갈색 5 ml 유리병에 제조하였다. 계속하여, 2 ml의 이소프로판올 및 0.235 μl (0.235 mmol)의 1M 질산을 이 용액에 가한 다음, 용액을 실온에서 용매가 증발할 때까지 교반하였다. 공기-건조시켜 103 mg (이론치의 89.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
PLM (100x): 결정질
DSC: 175℃ (dec., ΔH = -224 J/g)
TGA: 분해 전 3% 중량 손실
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분
Figure pct00067
C19H16F2N8O2 + HNO3 + 0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: %C 45.38; %H 3.71; %N 25.07;
실측치: %C 45.4; %H 3.7; %N 25.0.
B. 약리학적 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과를 하기 검정에서 알 수 있다:
B-1. 시험관내 혈관이완 효과
토끼를 목부분에 가격하여 기절시키고 방혈하였다. 대동맥을 적출하여, 부착된 조직들을 제거하고, 폭 1.5　mm의 고리 모양으로 분할하였다. 고리를 크렙스-헨젤라이트 (Krebs-Henseleit) 용액이 채워져 있는 5 ml 장기조 (organ bath) 안에 최초의 장력하에 개별적으로 놓았으며, 상기 용액은 37℃이고, 카르보겐으로 가스처리되었으며, 이하의 조성 (각 경우에 mM), 즉 염화나트륨: 119; 염화칼륨: 4.8; 염화칼슘 이수화물: 1; 황산마그네슘 칠수화물: 1.4; 인산이수소칼륨: 1.2; 중탄산나트륨: 25; 글루코스: 10의 조성을 가졌다. A/D 컨버터로 증폭되고 디지털화된 스타트햄 (Statham) UC2 셀 (DAS-1802 HC, 케이쓸리 인스트루먼츠 (Keithley Instruments), 뮌헨)으로 수축력을 검출하고, 차트 기록기에 병행하여 기록하였다. 수축을 발생시키기 위하여, 페닐에프린을 증가하는 농도로 장기조에 누적적으로 가하였다. 수 회의 대조 사이클 후에, 조사할 물질을 각 경우에 증가하는 투여량으로 매회 다음 번의 실행(run)에 가하고, 얻어진 수축의 크기를 바로 전의 실행에서 도달한 수축의 크기와 비교하였다. 이로부터 대조값의 크기를 50% 감소시키는데 필요한 농도를 계산하였다 (IC50 값). 표준 투여 부피는 5　μl이었으며, 장기조 용액 중 DMSO의 비율은 0.1%에 상응하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 IC50 값을 하기 표에 나타내었다(표 1):
Figure pct00068
B-2. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대한 효과
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바에 따라 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주를 사용하여 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값 (MEC = 최소 유효 농도)을 하기 표에 나타내었다(표 2):
Figure pct00069
B-3. 의식있는 자연발생 고혈압 래트에 있어서 혈압의 무선 원격 측정
미국의 데이터 사이언시즈 인터내셔널 디에스아이 (DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 원격측정 시스템을 사용하여 하기와 같이 의식이 있는 래트에 대해 혈압을 측정하였다.
시스템은 3개의 주요 구성요소로 이루어졌다:
- 이식가능한 전송기 (transmitter) (피지오텔 (Physiotel)? 무선측정 전송기)
- 수신기 (피지오텔? 수신기), 이는 멀티플렉서 (multiplexer) (디에스아이 데이터 익스체인지 매트릭스 (DSI Data Exchange Matrix))를 통해 이하에 연결되어 있음,
- 데이터 수집 컴퓨터.
무선측정 시스템은 통상의 생활 환경에서 의식이 있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 활동을 연속적으로 기록할 수 있게 한다.
동물 재료
연구는 체중이 200 g 초과인 성체 암컷 자연발생 고혈압 래트 (SHR 오카모토 (Okamoto))를 사용하여 수행되었다. 오카모토 교토 스쿨 오브 메디신 (Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963)으로부터의 SHR/NCrl은 혈압이 매우 높은 수컷 위스타르 교토 (Wistar Kyoto) 래트와 혈압이 약간 높은 암컷 래트의 교잡종이며, F13에서 미국 국립건강원 (U.S. National Institutes of Health)에 분양되었다.
전송기 이식 후에, 실험 동물을 타입 3 마크롤론 (Makrolon) 우리에 한 마리씩 넣었다. 동물들은 표준 사료와 물에 자유로이 접근할 수 있었다.
실험실에서의 주/야 리듬은 실내를 6.00 am에 점등하고 7.00 pm에 소등하여 변화시켰다.
전송기 이식
사용된 무선측정 전송기 TA11 PA-C40을 최초로 실험에 사용하기 적어도 14일 전에 실험용 동물에 무균 조건하에 외과적으로 이식하였다. 이와 같이 기기 장치된 동물은 상처가 치유되고 이식물이 자리잡은 후에 반복적으로 사용될 수 있다.
이식을 위하여, 공복의 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈 (Nembutal), 사노피 (Sanofi): 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 복부의 넓은 면적을 면도하고 소독하였다. 복강을 백선을 따라 개방한 후에, 시스템의 액체-충전된 측정 카테터를 분기점 위에서 뇌방향으로 하강 대동맥내로 삽입하고, 조직 접착제 (베트본디 (VetBonD)TM, 3M)로 고정시켰다. 전송기 하우징을 복강내로 복강벽 근육에 고정시키고, 상처를 층층이 닫았다.
감염의 예방을 위해 수술 후에 항생제 (타르도마이오셀 (Tardomyocel) COMP, 바이엘 (Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 투여하였다.
물질 및 용액
달리 언급이 없는 한, 조사될 물질은 각 경우에 일군의 동물 (n = 6)에 경구로 위관영양을 통해 투여되었다. 시험 물질을 5 ml/kg(체중)의 투여 부피에 적절하도록 적절한 용매 혼합물에 용해시키거나, 0.5% 강도 타일로스 (Tylose)에 현탁시켰다.
용매-처리된 동물군을 대조군으로 이용하였다.
시험 절차
존재하는 무선 측정 단위를 24마리 동물에 설치하였다. 각 실험은 실험 번호 (V년월일)하에 기록되었다.
시스템 안에 사는 각각의 기기 장치된 래트에 별도의 수신 안테나 (1010 수신기, DSI)를 할당하였다.
이식된 전송기는 삽입된 자기 스위치를 사용하여 외부에서 활성화될 수 있으며, 실험 준비 기간에 트랜스미션으로 스위칭하였다. 방출된 신호는 데이터 수집 시스템 (데이터퀘스트 (Dataquest)TM A.R.T., 윈도우용, DSI)에 의해 온라인상으로 검출되어 적절히 처리될 수 있었다. 데이터는 각각의 경우에 이러한 목적으로 생성되어 실험 번호를 붙인 파일에 저장하였다.
표준 절차에서 다음 항목들을 각 경우에 10초간 측정하였다:
- 수축기 혈압 (SBP)
- 이완기 혈압 (DBP)
- 평균 동맥압 (MAP)
- 심박수 (HR)
- 활동 (ACT).
측정값의 수집은 컴퓨터 제어하에 5분 간격으로 반복되었다. 절대값으로 수득된 소스 데이터를 현재 측정된 기압 (주위 압력 참고 모니터; APR-1)으로 다이아그램 중에서 보정하고, 개개의 데이터로 저장하였다. 추가의 기술적 상세 사항은 제조사 (DSI)로부터의 다양한 책자에 주어져 있다.
달리 언급이 없는 한, 시험 물질은 실험일 9.00 am에 투여되었다. 투여 후, 24시간에 걸쳐 상기한 파라미터를 측정하였다.
평가
실험 종료 후에, 수집된 개개의 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트TM A.R.T.TM 분석)를 사용하여 분류하였다. 블랭크 값을 물질 투여 2시간 전의 값으로 하여, 선택된 데이터 세트가 실험일 7.00 am부터 익일 9.00 am까지의 기간을 포함하도록 하였다.
평균 (15분 평균)을 내어 데이터를 미리 설정할 수 있는 시간에 걸쳐 다듬어 저장 매체에 텍스트 파일로 옮겼다. 이와 같은 방식으로 미리 분류되고 압축된 측정값을 엑셀 (Excel) 템플레이트로 옮겨 도표로 만들었다. 각 실험일에 대하여, 수득된 데이터를 실험 번호를 가진 전용 파일에 저장하였다. 결과 및 시험 프로토콜은 숫자로 분류하여 페이퍼 형태로 정리하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값을 하기 표에 나타내었다(표 3):
Figure pct00070
참고 문헌
Figure pct00071
B-4. 정맥내 및 경구 투여 후의 약동학적 파라미터의 측정
물질의 약동학적 파라미터를 수컷 CD-1 마우스, 수컷 위스타르 래트 및 암컷 비글 (beagle)에서 측정하였다. 투여 부피는 마우스에 대하여는 10 ml/kg, 래트에 대해서는 5 ml/kg, 개에 대해서는 0.5 ml/kg이었다. 정맥내 투여는 마우스 및 래트의 경우에는 종-특이적 혈장/DMSO (99/1) 제제를 통하여, 개의 경우에는 물/PEG400/에탄올 (50/40/10)을 통하여 이루어졌다. 혈액을 쉽게 채취하기 위하여, 물질 투여 전에 실리콘 카테터를 래트의 오른쪽 외경정맥에 삽입하였다. 외과적 시술은 실험일 하루 전에 이소플루란 마취 및 진통제 (아트로핀/리마딜 (3/1), 0.1 ml s.c.) 투여와 함께 이루어졌다. 물질의 투여는 마우스의 경우에는 i.v. 볼루스 투여로, 래트의 경우에는 i.v. 볼루스 투여 또는 15-분 주입으로, 개의 경우에는 15-분 주입으로 실시하였다. 혈액의 채취는 마우스의 경우에는 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에, 개 및 래트의 경우에는 15-분 주입 후 0.083, 0.25, 0.28, 0.33, 0.42, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에, 래트의 경우에는 i.v. 볼루스 투여 후 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에 이루어졌다. 모든 종에 있어서, 위관영양법을 통한 용해된 물질의 경구 투여는 물/PEG400/에탄올 제제 (50/40/10)를 기재로 하여 이루어졌다. 여기서, 래트 및 개로부터의 채혈은 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 24시간 후에 이루어졌다. 채집된 혈액을 헤파린처리된 튜브에 넣었다. 이어서, 원심분리하여 혈장을 얻고, 필요에 따라 다음 처리시까지 -20℃에 저장할 수 있다.
내부 표준 (ZK 228859)을 미지의 샘플, 보정 샘플 및 QC에 가하고, 단백질을 과량의 아세토니트릴을 사용하여 침전시켰다. 암모늄 아세테이트 완충제 (0.01 M, pH 6.8 (실시예 1/3); 또는 pH 3.0 (실시예 2))를 가한 다음, 볼텍싱하고, 혼합물을 1000 g에서 원심분리하여 상청액을 LC-MS/MS (API 4000, 에이비 사이엑스 (AB Sciex))로 검사하였다. 크로마토그래피 분리를 애질런트 1100-HPLC 상에서 실시하였다. 주입 부피는 10 μl였다. 사용된 분리 칼럼은 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 5μ C8(2) 100A 50 x 2 mm였으며, 40℃로 조정되었다. 실시예 1에 있어서, 400 μl/분의 이원 이동상 구배를 사용하였다 (A: 0.01M 암모늄 아세테이트 완충제, pH 6.8; B: 0.1% 아세토니트릴 중 포름산): 0분 (90% A), 1분 (90% A), 3.5분 (15% A), 4.5분 (15% A), 4.6분 (90% A), 7분 (90% A). 실시예 2에 있어서, 500 μl/분의 이원 이동상 구배를 사용하였다 (A: 0.01M 암모늄 아세테이트 완충제, pH 3.0; B: 0.1% 아세토니트릴 중 포름산): 0분 (90% A), 1.5분 (90% A), 3.5분 (10% A), 4.5분 (10% A), 5분 (90% A), 7분 (90% A). 실시예 3에 있어서, 500 μl/분의 이원 이동상 구배를 사용하였다 (A: 0.01M 암모늄 아세테이트 완충제, pH 6.8; B: 0.1% 아세토니트릴 중 포름산): 0분 (90% A), 1분 (90% A), 3분 (10% A), 4분 (10% A), 4.5분 (90% A), 6분 (90% A). 터보 (Turbo) V 이온 공급기의 온도는 500℃였다. 다음 MS 기기 파라미터를 사용하였다: 커튼 가스 20 단위 (실시예 1), 16 단위 (실시예 2) 또는 15 단위 (실시예 3), 이온 분무 전압 5 kV (실시예 1/2) 또는 4.5 단위 (실시예 3), 가스 1 35 단위 (실시예 1/3) 또는 25 단위 (실시예 2), 가스 2 30 단위, CAD 가스 4 단위 (실시예 1/3) 또는 3 단위 (실시예 2). 물질은 구체적 MRM 실험에서 추출된 이온 크로마토그램을 사용하여 피크 높이 또는 면적으로 정량하였다.
측정된 혈장 농도/시간 플롯을 사용하여, 유효화 약동학 계산 프로그램 킨엑스 (KinEx, 버젼 2.5 및 3)로, AUC, Cmax, MRT (평균 잔류 시간), t1 /2 (반감기) 및 CL (클리어런스)과 같은 약동학 파라미터를 계산하였다.
혈장 내에서 물질을 정량함에 따라, 적절한 방식으로 약동학적 파라미터를 조정할 수 있기 위하여 물질의 혈액/혈장 분포를 측정하는 것이 필요하였다. 이를 위하여, 정해진 양의 물질을 흔들리는 롤러 혼합기 중 해당 종의 헤파린처리된 전혈 중에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 1000 g에서 원심분리한 후, 혈장 농도를 측정하고 (상기 참조), 지수 cb/cp 값을 계산하여 결정하였다.
0.3 mg/kg의 본 발명에 따른 화합물을 래트에 정맥내 투여한 후, 다음 값들이 기록되었다:
Figure pct00072
B-5. 안전성 프로파일
본 발명에 따른 물질은 놀라울 만큼 유리한 생체내 안전성 프로파일을 나타냈으며, 이는 OECD (화학물질 시험을 위한 OECD 가이드라인 407번) 및 ICH (3BS2A) 가이드라인에 따른 비-임상 안전성 연구에 의해 수립되었다.
C. 제약 조성물 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같이 제약 제제로 전환될 수 있다.
정제:
조성
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50　mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 메이즈 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프 (BASF), 독일 루드빅샤펜) 및 2 mg의 스테아르산마그네슘.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5% PVP 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 건조 후, 과립을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 타정기로 압착하였다 (정제 크기는 상기 참조). 압착에 사용된 가이드 값은 15 kN의 압착력이었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96%), 400　mg의 로디겔 (Rhodigel)? (크산탄검, FMC, 미국 펜실바니아) 및 99 g의 물.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단위 용량은 경구용 현탁액 10 ml에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 가하였다. 교반하면서 물을 가하였다. 혼합물을 대략 6시간 동안 로디겔의 팽윤이 끝날 때까지 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단위 용량은 경구용 용액 20 g에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 교반 작업은 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 멸균 및 발열원 비함유 주사 용기에 분배하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염, 및 N-옥시드 및 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸이고, 여기서 메틸이 트리플루오로메틸 치환기로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}메틸카르바메이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 히드로클로라이드;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 술페이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 포스페이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 메실레이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 에탄-1,2-디술포네이트;
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 말레에이트; 및
    메틸 {4,6-디아미노-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 니트레이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  4. [A] 하기 화학식 II의 화합물
    <화학식 II>
    Figure pct00074

    을 불활성 용매 중에서 헥사부틸주석 및 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 주석 화학종을 중간체로 형성하면서 화학식 III의 화합물
    <화학식 III>
    Figure pct00075

    과 반응시켜 화학식 IV의 화합물
    <화학식 IV>
    Figure pct00076

    을 수득하고, 이를 불활성 용매 중에서 적절한 환원제로 환원시켜 화학식 V의 화합물
    <화학식 V>
    Figure pct00077

    을 수득한 다음, 이를 용매의 존재 또는 부재하에 적절한 염기의 존재하에 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 I-A의 화합물
    <화학식 I-A>
    Figure pct00078

    을 수득하거나, 또는
    [B] 상기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 시안화구리와 반응시켜 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00079

    을 수득하고, 이를 산성 조건하에 화학식 VII의 화합물
    <화학식 VII>
    Figure pct00080

    로 전환시킨 다음, 이를 불활성 용매 중에서 적절한 염기의 존재하에 화학식 VIII의 화합물
    <화학식 VIII>
    Figure pct00081

    과 반응시켜 화학식 IX의 화합물
    <화학식 IX>
    Figure pct00082

    을 수득한 후, 이를 불활성 용매 중에서 적절한 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 V의 화합물을 수득한 다음, 이를 후속적으로 상기 공정 [A]에 따라 추가로 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나, 또는
    [C] 상기 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 적절한 염기의 존재하에 화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00083

    (상기 식에서, R1A는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며,
    X1은, 예를 들어, 할로겐, 특히 브로민 또는 아이오딘, 트리클로로메탄술포네이트, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기를 나타냄)
    과 반응시켜 화학식 I-B의 화합물
    <화학식 I-B>
    Figure pct00084

    (상기 식에서, R1A는 상기 주어진 의미를 가짐)
    을 수득하고, 경우에 따라, 생성된 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기로 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 불활성, 비독성의 제약상 적절한 부형제와 함께 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을, 유기 질산염, NO 공여체, cGMP-PDE 억제제, 항혈전 활성을 갖는 작용제, 혈압을 강하시키는 작용제, 및 지질 대사를 변경시키는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 함께 포함하는 의약.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 1종 이상, 또는 유효량의 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 의약을 투여하는 것에 의한, 인간 및 동물에서 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신부전, 혈전색전성 장애, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법.
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