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KR20130105655A - 구안파신의 프로드러그 - Google Patents

구안파신의 프로드러그 Download PDF

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KR20130105655A
KR20130105655A KR1020137008990A KR20137008990A KR20130105655A KR 20130105655 A KR20130105655 A KR 20130105655A KR 1020137008990 A KR1020137008990 A KR 1020137008990A KR 20137008990 A KR20137008990 A KR 20137008990A KR 20130105655 A KR20130105655 A KR 20130105655A
Authority
KR
South Korea
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prodrug
guanfacin
guanpacin
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020137008990A
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English (en)
Inventor
리스 훔슬레이
버나드 골딩
로버트 지. 타이슨
Original Assignee
샤이어 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1102243.1A external-priority patent/GB201102243D0/en
Application filed by 샤이어 엘엘씨 filed Critical 샤이어 엘엘씨
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Abstract

구안파신의 프로드러그, 이러한 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물 및 구안파신 프로드러그에 의한 ADHD/ODD(주의력결핍 과다행동장애 및 반항성 장애)의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 추가적으로, 구안파신의 약동학을 개선시키거나 또는 구안파신 투여와 관련된 해로운 위장 부작용을 최소화하거나 또는 회피하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

구안파신의 프로드러그{PRODRUGS OF GUANFACINE}
본 발명은 구안파신의 다양한 프로드러그에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구안파신 그 자체에 대해 개선된 약동학적 특성을 제공하는 구안파신 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명은 또한 구안파신 치료와 관련된 위장(gastrointestinal, GI) 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이런 조합된 이점은 환자 순응도 및 따라서 약물의 치료적 효능 및 환자의 이익을 개선시켜야 한다.
주의력결핍 과다행동장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)는 어린이에게 영향을 미치는 가장 흔한 정신의학적 병태(condition)이다. 유병률 추정치는 다르지만 미국 소아과학회(National Survey of Children's Health)의 데이터에 따르면 미국 어린이의 ~8%가 2003년에 ADHD로 진단되었고, 이중 56%는 약제로 치료되었다(Centers for Disease Control and Prevention (2005), Morb. Mortal. Wkly. Rep. 54, 842-847). 정신자극제는 ADHD에 걸린 환자에 대한 치료의 중심물질이다(Pediatrics (2001), 108, 1033-1044; Arch Gen Psychiatry (1999), 56, 1073-1085; Pediatrics (2004), 113, 754-761). 이들 환자 중 80% 초과가 각성제를 받지만, 40% 미만이 치료에 의해 정상 행동을 나타내는 것으로 보고된다. 추가적으로, 환자 중 ~30%는 이들 작용제(agent)에 의한 장기간 치료에 반응하지 않거나 또는 치료를 견디지 못할 수 있다. 추가적인 우려는 이들 각성제가 미국 마약 단속국(US Drug Enforcement Administration)에 의해 금지약물 제2항 품목(Schedule II Controlled Substance)으로서 분류된다는 것이다.
ADHD에 걸린 환자에서 효능이 있는 것으로 나타나는 비각성 약물의 몇몇 분류는 트라이사이클릭 항우울제(이미프라민 및 데시프라민), 뷰프로피온, 노에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제, 아토목세틴, 노에피네프린 재흡수 억제제 및 α-2 아드레날린 수용체 아고니스트 클로니딘 및 구안파신을 포함한다. 후자는 래트, 원숭이 및 인간에서 전두피질 기능(frontal cortex functioning, PCF)을 향상시키는 것으로 보고되었다. ADHD에 대해 구안파신으로 치료된 환자에서, 약물은 전두엽 피질 결손을 개선시킬 수 있다. 구체적으로, 구안파신은 작업기억, 인지기능과 집중을 향상시키는 전전두피질의 α-2 아드레날린 수용체에 주로 작용한다.
Figure pct00001
구안파신 : N- 아미디노 -2-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아세트아마이드 모노하이드로클로라이드
역사적으로, 구안파신은 혈압을 낮추는 그것의 유효성에 기인하여 혈압강하제(TENEX(등록상표))로서 사용되었다. 전형적으로, 1 내지 2㎎ 및 가끔 3㎎/일의 용량이 고혈압 치료에 사용되었다. 최고 혈장 약물 수준은 투약 후 1시간만큼 빨리 도달되며, 심혈관 부작용 또는 졸림과 관련될 수 있다. 약물은 이런 영향을 최소화하기 위하여 보통 밤에 취해진다. 최근에 새로운 구안파신 생성물(INTUNIV(등록상표))이 ADHD의 치료를 위해 개발되었다. 이는 혈장 약물 농도가 보통 빠르게 상승하는 것으로부터 초래되는 임의의 급성 심혈관 또는 CNS 의존적 효과를 최소화하도록 설계된 서방형 조제물이다. 문헌[Swearingen et al. (2007), Clin. Therap. 29, 617-624]에 의해 보고되는 INTUNIV(등록상표)의 약동학적 연구에서, 최고 혈장 수준은 투약 후 6시간까지 나타나지 않았고, 따라서 어떤 원치않는 심혈관 또는 CNS 효과를 최소화한다.
클로니딘과 같은 다른 α-2 아드레날린 수용체 아고니스트와 마찬가지로, 구안파신은 장 운동성을 억제할 수 있고, 일부 경우에 및 특히 더 많은 투약 후 변비를 야기한다. 예를 들어, TENEX(등록상표)의 3㎎ 용량에 대해 보고된 변비의 발생률은 ~15%이다(FDA 라벨). 이는 장 내에서 약물과 α-2 아드레날린 수용체 사이의 직접적인 국소 상호작용에 부분적으로 기인할 수 있다. 공개된 데이터는 GI 관에서 α-2 아드레날린 수용체의 존재 및 장 운동성에 영향을 미치는 그것의 역할뿐만 아니라(Blandizzi (2007), Neurochemistry International, 51, 282-288), 기니아 피그 회장의 운동성 반사 작용에서 UK14,304와 같은 선택적 α-2 아드레날린 수용체 아고니스트의 직접적인 효과에 대한 증거에 기인할 수 있다(Stebbing et al (2001), J of Physiol. 534 465-478). 이러한 효과는 명백하게 바람직하지 않다.
INTUNIV(등록상표)는 서방형 제품이며, 이러한 조제물의 하나의 제한은 그것들이 식품 상호작용의 대상이 될 수 있다는 것이다. 위 내 음식물의 존재는 위 pH를 상승시키며 위 배출을 늦추는 작용을 한다. 이는 장 코팅의 일부 침식을 야기할 수 있으며, 더 높은 pH에서 파괴되도록 설계되며, 결과로서 일부 조기 약물 방출이 일어난다. 고지방 음식과 함께 INTUNIV(등록상표)의 투여는 Cmax를 75%까지 상승시키고 AUC를 40%까지 증가시키는 것으로 나타났다(FDA 라벨). 더 적합한 식사 조건 하에 약물 섭취가 바람직할 수 있지만, 이것이 항상 가능할 수는 없다. 따라서 식사 상태의 변형은 약물 노출 속도 및 정도에서 일부 가변성을 야기할 수 있다. 이전에, 식사 상태가 영장류에 수용성과 불용성 프로드러그 둘 다의 투여 후 구안파신 약동학을 변경시키지 않는다는 것은 증명되었다(WO 2011/033296 참조).
구안파신에 의해 제공되는 이점에도 불구하고, 구안파신 치료와 관련된 부작용을 감소시키기 위한 필요는 계속된다. 따라서 약물 분자의 본래의 약동학적 이점을 모두 보유하지만, 불리한 심혈관, CNS 및 GI 부작용을 유발하는 제한을 극복하는 구안파신 제품에 대해 고혈압뿐만 아니라 ADHD 치료에 대한 실제 필요가 남아있다. 본 발명은 이러한 필요를 처리한다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서
X는 O 또는 S이고;
R1은 C1 -20 치환된 또는 비치환된 알킬, 글라이코실,
Figure pct00003
, 또는 C3 -8 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬이며;
R2는 독립적으로 각 경우에 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로, CN, NO2, NH2, SO3H, OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3 및 R4는 수소, 하이드록시, -CO2H, 메틸 및 -NH2를 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 범주 내에서 고려되는 X, R1 및 R2 기의 조합은 X, R1 및 R2 기 변수(및 치환체)의 조합이 허용되는 것을 포함하며, 따라서 이러한 조합은 화학식 I의 안정한 화합물을 초래한다. 본 발명의 목적을 위해, 변수의 조합은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기법뿐만 아니라 실시예 부문 및 도면에서 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공하는 분야의 당업자에 의해 선택될 수 있다는 것이 이해된다.
실시형태에서, 본 발명의 구안파신 프로드러그는 카바메이트 연결을 함유하는 컨쥬게이트이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 피험체의 장애를 구안파신으로 치료하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 본 발명의 구안파신 프로드러그의 유효량을 피험체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 해당 장애는 구안파신으로 치료가능한 것일 수 있다. 예를 들어, 장애는 주의력결핍 과다행동장애(ADHD)일 수 있다. 구안파신으로 치료가능한 또 다른 정신의학적 병태는 반항성 장애(oppositional defiance disorder, ODD)이다. 대안적으로, 장애는 고혈압과 같은 심혈관 병태일 수 있다. 해당 장애는 또한 신경병증 통증, 정신분열증과 관련된 인지장애(cognitive impairment associated with schizophrenia, CIAS), 정신병 및 노인의 작업 기억 상실, 불안감(소아 불안, PTSD, OCD, 자해를 포함), 가려움증, 중독 금단 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애일 수 있다. 장애는 또한 화학치료 유발 점막염일 수 있다. 장애는 또한 외상후 스트레스 증후군일 수 있다. 또 다르게는, 장애는 안면홍조에 걸린 환자를 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 반항성 장애(ODD), 고혈압과 같은 심혈관 병태, 신경병증 통증, 정신분열증과 관련된 인지장애 (CIAS), 정신병 및 노인의 작업 기억 상실, 불안감(소아 불안, PTSD, OCD, 자해를 포함), 가려움증, 중독 금단, 자폐증, 화학치료 유발 점막염, 외상후 스트레스 증후군 또는 안면홍조를 특징으로 하는 장애의 치료에서 본 발명의 구안파신 컨쥬게이트를 제공한다.
한 실시형태에서, 포유류에서 구안파신 치료와 관련된 해로운 위장 부작용을 감소시키는 방법이 제공된다. 해당 방법은
(a) 화학식 I의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계; 및
(b) 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 포유류는 인간 피험체이다.
본 명세서에 기재된 구안파신 프로드러그는 구안파신 HCl과 같은 비-프로드러그 구안파신 염과 비교하여 위장 환경에서 장 운동성에서 더 낮은 평균값(예를 들어 평균)을 유발한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약동학을 개선시키고 치료가 필요한 피험체에서 구안파신의 작용 지속시간을 연장시키는 방법이 제공된다. 해당 방법은 본 발명의 프로드러그 또는 이것의 조성물의 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되, 해당 혈장 농도 시간 프로파일은 구안파신 농도에서 초기 급증을 최소화하고, 임의의 원치않는 심혈관 또는 졸린 효과를 최소화하지만, 약물이 혈장 내에서 지속되는 시간을 상당히 연장시키고(프로드러그의 지속적인 생성으로부터 초래됨), 따라서 작용 시간을 상당히 연장시킨다.
추가 양태에서, 피험체 간 또는 피험체 내 구안파신 혈장 수준의 가변성을 감소시키는 방법이 제공된다. 해당 방법은 피험체에, 또는 치료가 필요한 피험체 군에 본 발명의 프로드러그 또는 이것의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
한 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 보통 구안파신 투여와 관련된 변비와 같은 위장 부작용을 최소화시키는 방법과 관련된다. 해당 방법은 본 발명의 구안파신 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 경구로 투여하는 단계를 포함하되, 경구 투여 시, 완전히 회피되지 않는다면 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 미결합 구안파신의 경구 투여 후 보통 보이는 위장 부작용을 최소화한다. 구안파신의 양은 바람직하게는 치료적 유효량이다.
본 발명은 장에 위치된 α-2 아드레날린 수용체와 활성 약물 사이의 상호작용을 못하게 하여, 변비의 위험을 최소화하는 구안파신 프로드러그에 관한 것이다. 추가로, 본 발명에 제공된 프로드러그는 다양한 정신 의학적 및/또는 심혈관 병태를 치료하기 위한 약물의 약동학적 유효량을 전달한다. 이러한 구안파신 프로드러그의 사용은 혈장 농도에서 피험체 내 및 피험체 간 가변성을 감소시키고, 따라서 일관된 치료적 효능을 제공한다. 추가적으로 조질 구획 및/또는 혈장 내 미가수분해 프로드러그 양의 존재는 활성 약물의 지속된 생성을 위한 저장소를 제공할 수 있다. 구안파신의 계속된 생성은 혈장 약물 수준을 유지하며, 이에 의해 약물 투약량의 빈도를 감소시킨다. 이들 이점은 환자 순응도를 개선시킬 것으로 기대된다.
이들 및 다른 실시형태는 다음의 상세한 설명에 개시되거나 상세한 설명으로부터 명백하고, 상세한 설명에 포함된다.
도 1은 영장류에 0.5㎎/kg 구안파신 유리 염기 등가물에서 구안파신 또는 구안파신 프로드러그(화합물 3, 4, 5 및 6)의 투여 후 구안파신에 대한 혈장 농도 프로파일을 도시한 도면;
도 2는 영장류에 0.5㎎/kg 구안파신 유리 염기 등가물에서 구안파신 프로드러그(화합물 3)의 투여 후 구안파신 및 구안파신 프로드러그에 대한 혈장 농도 프로파일을 도시한 도면;
도 3은 래트에 1㎎/kg 구안파신 유리 염기 등가물에서 구안파신 또는 구안파신 프로드러그(화합물 3)의 경구 투여 후 래트 꼬리 정맥에서 구안파신 및 구안파신 프로드러그에 대한 분석물 농도 프로파일을 도시한 도면;
도 4는 래트에 1㎎/kg 구안파신 유리 염기 등가물에서 구안파신 프로드러그(화합물 3)의 경구 투여 후 래트 간문맥 내 구안파신 및 구안파신 프로드러그에 대한 분석물 농도 프로파일을 도시한 도면;
도 5는 래트에 1㎎/kg 구안파신 유리 염기 등가물에서 구안파신 프로드러그(화합물 3)의 경구 투여 후 래트 간문맥에서 구안파신 프로드러그(화합물 3) 농도를 도시한 도면;
도 6은 0.5 내지 10㎎/kg의 용량으로 래트의 고위십자미로 검사(elevated plus maze)에서 구안파신 프로드러그(화합물 19)의 효과를 도시한 도면. A- 팔을 벌린 상태 등장%에서 시험 물질의 효과. B- 팔을 벌린 소모 시간에서 시험 물질의 효과. 비교 목적을 위해, 임의의 활성물질이 없는 비히클을 구안파신 HCl 및 클로바잠으로서 투여하였다. 괄호 안의 숫자는 관련된 화합물의 투약량이다.
A. 정의
본 명세서에 사용되는 것과 같은:
기로서 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 용어 "알킬"이 탄소 원자 수에 대한 기준이 없이 사용될 때, 이는 C1-C20 알킬 기, 바람직하게는 C1-C10 알킬 기를 언급하는 것으로 이해된다. 예를 들어, C1 -10 알킬은 적어도 1개, 최대한 10개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬을 지칭한다. 다른 예에서, C2 -7 알킬은 적어도 2 및 최대한 7의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 "알킬"의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, n-펜틸, i-뷰틸, i-프로필, t-뷰틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 바람직하게는, 알킬 기는 약 1 내지 7개의 탄소, 더 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소의 저급 알킬이다. 알킬 기는 치환 또는 비치환일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 알킬 라디칼을 의미하되, 적어도 하나의 수소는, 이하의 것들로 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 알콕시, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로사이클, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 나이트로, 아미노, 아마이드(예를 들어, -C(O)NH-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임), 아미딘, 아미도(예를 들어, -NHC(O)-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임), 카복사마이드, 카바메이트, 카보네이트, 에스터, 알콕시에스터(예를 들어, -C(O)O-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임) 및 아실옥시에스터(예를 들어, -OC(O)-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임)와 같은 하나 이상의 치환체로 대체된다. 해당 정의는 해당 용어가 치환체 그 자체에 사용되든 치환체의 치환체에 사용되든 적용된다.
용어 "카보닐"은 -C(=O) 기를 지칭한다.
용어 "카복실"은 -CO2H 기를 지칭하며, 카보닐 및 하이드록실 기(더 구체적으로는, C(=O)OH)로 이루어진다.
용어 "치환된"은 할로, 옥시, 아지도, 나이트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 알킬-티오, 알킬-티오-알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 트라이할로메틸, 하이드록실, 머캅토, 하이드록시, 시아노, 알킬실릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, C1 -6 알킬카보닐알킬, 아릴 카복실 및 아미노 기의 기로부터의 모이어티 중 하나를 갖는 작용기 또는 화합물 내에 함유된 하나 이상의 원자를 첨가하거나 대체하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬" 기는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 3 내지 8개의 탄소 원자의 비-방향족 모노사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치환된 사이클로알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 알콕시, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로사이클, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 나이트로, 아미노, 아마이드(예를 들어, -C(O)NH-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임), 아미딘, 아미도(예를 들어, -NHC(O)-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임), 카복사마이드, 카바메이트, 카보네이트, 에스터, 알콕시에스터(예를 들어, -C(O)O-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임) 및 아실옥시에스터(예를 들어, -OC(O)-R, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬임)와 같은 본 명세서에 제시된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 사이클로알킬 기를 의미한다. 해당 정의는 해당 용어가 치환체 그 자체에 사용되든 치환체의 치환체에 사용되든 적용된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "담체"는 활성 화합물이 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체의 조합을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 멸균 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글라이세롤 용액 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원, 예컨대 낙화생 오일, 대두 오일, 광유, 참깨 오일 등을 포함하는 오일일 수 있다. 물 또는 수성 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글라이세롤 용액은 바람직하게는 담체, 특히 주사가능한 용액으로 사용된다. 일부 실시형태에서, 물 또는 수용액-기반 조제물은 경구로 투여되는 조제물에 대해 담체로 사용된다. 다른 실시형태에서, 오일계 조제물은 경구로-투여되는 조제물에 대해 담체로 사용된다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전한 것으로 고려되는 분자 물질 및 조성물을 언급한다. 특히, 본 발명의 실행에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 생리적으로 용인되며, 전형적으로 환자에게 투여될 때 알레르기 또는 유사한 뜻밖의 반응(예를 들어, 위장전도, 현기증 등)을 생성하지 않는다. 바람직하게는, 본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 정부 기관의 관리 기관에 의해 승인되거나 또는 미국약전(U.S. Pharmacopoeia) 또는 인간에서 사용하기 위한 다른 일반적으로 인식된 약전에서 열거된 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약제학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명 출원에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
용어 "치료하는"은 (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 또는 성향이 있을 수 있지만, 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 피험체에서 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 방지하거나 또는 예방하거나 또는 지연시키는 것; (2) 상태, 장애 또는 병태를 감소시키거나 또는 억제하는 것(예를 들어, 적어도 하나의 임상적 또는 이것의 준임상적 증상의 유지 치료의 경우에 질병의 발생 또는 이것의 재발을 저지하고, 감소시키거나 지연시키는 것); 및/또는 (3) 병태를 제거하는 것(즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴보를 야기하는 것)을 포함한다. 치료되는 피험체에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 피험체 또는 의사가 지각할 수 있다.
용어 "피험체"는 인간을 지칭한다.
"유효량"은 요망되는 치료적 반응을 초래하기에 충분한 본 발명의 프로드러그 또는 조성물의 양을 의미한다. 치료적 반응은 사용자(예를 들어, 임상의)가 치료에 유효한 반응으로서 인식할 임의의 반응일 수 있다. 치료적 반응은 일반적으로 ADHD의 전형적 증상의 개선일 수 있다. 추가 및/또는 대안적인 실시형태에서, 치료 반응은 반항성 장애(ODD), 고혈압, 통증(신경병증 통증), 정신병에서 인지장애, 정신분열증과 관련된 인지장애(CIAS), 정신병 및 노인의 작업 기억 상실, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 불안감(소아 불안, PTSD, OCD, 자해를 포함), 중독 금단, 자폐증, 자폐증, 안면홍조, 가려움증, 화학치료 유발 점막염 등의 전형적인 증상의 개선일 것이다. 추가로 치료 반응의 평가를 기반으로 한 적절한 치료지속기간, 적절한 용량 및 임의의 잠재적 조합 치료를 결정하는 것은 당업자의 역량 내에 있다.
"구안파신 치료와 관련된 위장 부작용을 감소시키는 것"은 속방형 또는 서방형 형태로 비-프로드러그 구안파신을 받은 환자와 비교하여 본 명세서에 기재된 프로드러그로 치료된 환자에서 실현된 위장 부작용(예를 들어 변비)의 발생을 감소, 개선 및/또는 방지 및/또는 예방을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 위장 부작용의 감소는 환자가 긍정적 임상 결과를 달성할 때 일어나는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 비-프로드러그 구안파신으로 처리에서 관찰된 것과 비교하여, 당업자에 의해 이해되는 다른 임상적 마커를 포함하는 적어도 약 10%(즉, 적어도 약 15%) 또는 바람직하게는 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 30% 또는 그 이상(즉, 약 40%, 50%)의 변비의 감소가 실현될 때, 위장 부작용의 성공적인 감소가 일어날 것으로 여겨질 것이다. 특정 양태에서, 위장 부작용의 성공적인 감소는 속방형 또는 서방형 형태로 구안파신 염의 비-프로드러그와 비교하여 본 명세서에 기재된 프로드러그에 의해 유발된 장 운동성의 변화에 의해 결정될 수 있다. 이 양태에서, 비-프로드러그 구안파신에 대한 통계적 유의도는 적어도 약 0.058 및 바람직하게는 0.001 미만일 수 있다.
용어 "적어도 약"은 언급된 숫자와 동일하거나 또는 더 큰 숫자를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 장 운동성의 감소를 언급할 때와 같이, 용어 "적어도 약 15%"는 용어 "적어도 약 16%", "적어도 약 17%", 적어도 약 18%" 등을 포함한다. 마찬가지로, 일부 실시형태에서, 용어 "적어도 약 30%"는 용어 "적어도 약 31%", "적어도 약 32%" 등을 포함한다.
용어 "활성 성분"은 달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에 기재된 프로드러그의 구안파신 부분을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 "염"은 산 부가 염 또는 유리 염기의 부가 염을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 세슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 아민 염, 예컨대 트라이에틸아민, 구아니딘 및 N-치환된 구아니딘 염, 아세타미딘 및 N-치환된 아세타미딘, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 트라이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 염을 포함한다. (염기성 질소 중심의) 약제학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만 무기산 염, 예컨대 하이드록시클로라이드, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염; 유기산 염, 예컨대 트라이플루오로아세테이트 및 말레이트 염; 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캠퍼 설포네이트 및 나프탈렌설포네이트; 아미노산 염, 예컨대 알기네이트, 알라니네이트, 아스파르기네이트 및 글루타메이트; 및 탄수화물 염, 예컨대 글루코네이트 및 갈락투로네이트(예를 들어, 문헌[Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977;66:1] 참조)를 포함한다.
용어 "약"은, 달리 표시되지 않는다면, 주어진 값의 ±10%를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 모든 약제학적으로 허용가능한 동위 원소-표지된 화합물의 합성을 포함하되, 하나 이상의 원자는 동일 원자 번호를 가지는 원자로 대체되지만, 원자량 또는 질량수는 천연에서 가장 흔히 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이하다.
듀테륨, 즉, 2H와 같은 안정한 동위원소로 치환은 더 큰 물질대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요구로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 앞서 사용한 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 기재된 것과 유사한 과정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서의 기재 및 특허청구범위를 통해, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 해당 단어의 변형, 예를 들어 "포함하는" 및 "포함하다"는 "이에 제한되는 것은 아니지만"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가물, 성분, 정수 또는 단계를 제외하는 것으로 의도되지 않는다(제외하지 않는다).
본 명세서의 기재 및 특허청구범위를 통해, 단수는 문맥에서 달리 요구되지 않는다면 복수를 포함한다. 특히, 분명히 규정되지 않은 항목이 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥에서 달리 요구되지 않는다면 단수뿐만 아니라 복수를 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서의 특정 양태, 실시형태 또는 실시예와 함께 기재된 특성, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 달리 그것과 양립가능하지 않다면, 본 명세서에 기재된 임의의 다른 양태, 실시형태 또는 실시예에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다.
B. 화학식 I의 화합물
상기 기재한 것과 같은 본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서
X는 O 또는 S이고;
R1은 C1 -20 치환된 또는 비치환된 알킬, 글라이코실,
Figure pct00005
, 또는 C3 -8 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬이며;
R2는 독립적으로 각 경우에 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로, CN, NO2, NH2, SO3H, OH, -CHO, -CO2H, 또는 -CH2CO2H이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3 및 R4는 각 경우에 수소, 하이드록시, -CO2H, 메틸 및 -NH2를 포함하는 기로부터 각각 독립적으로 선택되며:
일 실시형태에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 C1 -7 치환된 또는 비치환된 알킬, 글라이코실,
Figure pct00006
, 또는 C3 -8 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬이며;
R2는 독립적으로 각 경우에 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로, CN, NO2, NH2, SO3H, OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3 및 R4는 각 경우에 수소, 하이드록시, -CO2H, 메틸 및 -NH2를 포함하는 기로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, X는 O이다.
대안적인 실시형태에서, X는 S이다.
일 실시형태에서, R2는 독립적으로 각 경우에 OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R2는 독립적으로 각 경우에 OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1 - 7알킬이다. 실시형태에서, R1은 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C1 -7 알킬이다. 실시형태에서, R1은 아미노 기 및 헤테로아릴 기로 치환된 C1 -7 알킬이다. 실시형태에서, R1은
Figure pct00007
이다.
일 실시형태에서, R1은 C2 -7 알킬이다.
일 실시형태에서, R1은 C2 -5 알킬이다. 예를 들어, R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸 또는 네오펜틸이다. 대안적인 실시형태에서, R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 네오펜틸이다. 바람직하게는 R1은 에틸이다.
일 실시형태에서, R1은 C6 알킬이다. 예를 들어, R1은 헥실이다.
일 실시형태에서, R1은 하나 이상의 듀테륨 원자를 함유한다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은 C2 -5 알킬, 바람직하게는 에틸이다. 예를 들어, X는 O이고, R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸 또는 네오펜틸이다. 대안적인 실시형태에서, X는 O이고, R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 네오펜틸이다.
대안적인 실시형태에서, X는 S이고 R1은 C2 -5 알킬, 바람직하게는 에틸이다. 예를 들어, X는 S이고 R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸 또는 네오펜틸이다. 대안적인 실시예에서, X는 S이고 R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 네오펜틸이다.
일 실시형태에서, R1은 치환된 C1 알킬이다. 예를 들어, R1은 카복실 메틸이다.
일 실시형태에서, R1은 사이클로알킬 치환된 C1 알킬이다. 예를 들어 R1은 사이클로프로필 메틸이다.
실시형태에서, X는 O이고, R1은 치환된 C1 알킬이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은 사이클로알킬 치환된 C1 알킬이다.
일 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다.
일 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실이다. 예를 들어, R1은 멘틸이다.
일 실시형태에서, R1은 글라이코실이다. R1이 글라이코실인 경우, 탄수화물 모이어티는 임의의 적합한 하이드록실 기를 사용하여 프로드러그의 구안파신 부분에 연결된다. 특정 실시형태에서, R1은 헥소스이다. 바람직하게는 R1은 글루코스이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은 글라이코실이다. 특정 실시형태에서, X는 O이고, R1은 헥소스이다. 바람직하게는 X는 O이고, R1은 글루코스이다.
대안적인 실시형태에서, R1은 C2 -4 하이드록시알킬이다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필이다.
대안적인 실시형태에서, X는 O이고, R1은 C2 -4 하이드록시알킬이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00008
이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00009
이며, m은 1이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00010
이며, n은 0이고, m은 0이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00011
이며, m은 1이고, R2는 OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00012
이며, n은 0이고, m은 1이며 R2는 OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00013
이며, m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 적어도 하나의 R2는 OH이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00014
이며, n은 0이고, m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고 적어도 하나의 R2는 OH이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00015
이며 n은 0이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00016
이며, n은 0이고, m은 1이며, R2는 -CO2H 또는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00017
이며, n은 0이고, m은 1이며 R2는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00018
이며, n은 0이고, m은 1이며, R2는 -CO2H이다.
알 실시형태에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00019
이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00020
이며, n은 0이고, m은 1이며, R2는 -CO2H 또는 -CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00021
이며, n은 0이고, m은 1이며 R2는 CH2CO2H이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00022
이며, n은 0이고, m은 1이며 R2는 -CCO2H이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00023
이며, n은 1이고, 바람직하게는 R3 및 R4는 H이다.
일 실시형태에서, R1은
Figure pct00024
이며, n은 1이고, m은 0이며, R3 및 R4는 H이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00025
이며, n은 1이고, 바람직하게는 R3 및 R4는 H이다.
일 실시형태에서, X는 O이고, R1은
Figure pct00026
이며, n은 1이고, m은 0이며, R3 및 R4는 H이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00027
Figure pct00028
를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00029
를 포함한다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00030
를 포함한다.
실시형태에서, R1과 함께 X는
Figure pct00031
가 아니다.
실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하지 않되, X는 O이고, R1은 치환된 C2 -7 기인데, 이는 M-OH로 치환되고; M은 없거나 또는
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3은 H, C1 -4 알킬 및 C3 -8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
C. 본 발명의 구안파신 프로드러그의 이점
본 발명의 구안파신 프로드러그의 용도는 Cmax 관련 부작용의 영향을 최소화하기 위하여 IR 구안파신의 용도와 비교하여 Tmax를 지연시키는 수단을 제공한다. 활성 약물과 비교하여 프로드러그의 더 느린 용해는 더 점진적인 장 흡수를 허용한다.
일단 흡수되면, 이들 프로드러그는 서방형 제제로부터 전달을 자극하여 활성 약물 종이 계속하여 만들어질 수 있는 저장소로부터 제공될 수 있다. 이 접근은 음식물의 존재에 기인하여 위 내의 조기 코팅 침식의 대상이 될 수 있는 장용 코팅 서방형 조제물에 대한 필요를 회피한다.
본 발명의 추가 이점은 상대적으로 고순도로 및 구안파신 그 자체가 본질적으로 없는 프로드러그 화합물이 얻어질 수 있게 하는 것이다. 다시 말해서, 프로드러그는 존재하는 구안파신이 최소이거나 또는 없도록 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 프로드러그는 구안파신 그 자체에 기인하여 다른 투약 후 임의의 원치않는 국소 효과를 회피할 수 있다. 흡수 후, 그 다음에 프로드러그는 절단 후 임의의 유의한 국소 효과를 초기에 일으키지 않고 치료 효과를 제공할 수 있는 구안파신을 제공할 수 있다.
본 발명의 구안파신 프로드러그의 사용은 체순환에 구안파신을 전달하지만, GI 관 내 활성 약물과 α-2-아드레날린 수용체 사이의 직접적인 접촉을 회피하고 따라서 임의의 잠재적인 변비 효과를 최소화하는 수단을 제공한다. α-2-아드레날린 수용체의 변비 작용 부분은 장 내에서 직접적으로 일어날 수 있다는 것이 가능하다. 투여와 관련된 해로운 GI 부작용의 감소는 본 발명의 프로드러그를 사용하는 것의 특정 이점이 있을 수 있다.
바람직하게는, 본 명세서에 기재된 프로드러그에 의한 구안파신 치료는, 경구로 투여될 때 구안파신 하이드록시클로라이드 염과 같은 비-프로드러그 구안파신 염보다 환자의 위장 환경에서 장 운동성에 유의하게 더 낮은 평균값(즉, 평균)을 유발한다.
추가적으로, 본 발명의 프로드러그의 사용은 더 일관된 경구 생체이용가능성의 결과로서 반응에서 더 큰 일관성을 제공할 수 있다. 이 일관된 경구 생체이용가능성의 결과로서, 본 발명의 프로드러그는 구안파신 혈장 및 CNS 농도의 피험체간 및 피험체내 가변성의 상당한 감소를 제공하며, 따라서 단일 환자에 대해 또는 개선된 환자 이점을 제공하는 환자 집단 중에서 치료 반응의 상당히 더 적은 변동을 제공한다.
D. 치료 방법
본 발명은 치료가 필요한 피험체에서 구안파신으로 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 피험체에게 본 발명의 구안파신 프로드러그의 유효량을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 장애는 구안파신으로 치료가능한 것이다. 예를 들어, 장애는 주의력결핍 과다행동장애 또는 반항성 장애와 같은 정신 의학적 병태일 수 있다. 프로드러그는 화학식 I에 의해 포함된 임의의 구안파신 프로드러그일 수 있다.
본 발명은 또한 주의력결핍 과다행동장애 또는 반항성 장애와 같은 정신 의학적 병태의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 구안파신 컨쥬게이트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 구안파신의 투여와 보통 관련된 위장 부작용을 최소화하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 본 발명의 구안파신 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 경구로 투여하는 단계를 포함하되, 경구 투여 시, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 미결합 구안파신의 더 많은 경구 용량의 투여 후 빈번하게 보이는 변비 효과를 완전히 회피하지 못한다면, 이를 최소화한다. 구안파신의 양은 바람직하게는 치료적 유효량이다. 프로드러그는 화학식 I에 의해 포함되는 임의의 구안파신 프로드러그일 수 있다.
상기를 고려하여, 포유류에서 구안파신 치료와 관련된 위장 부작용을 감소시키는 방법이 제공된다. 해당 방법은
(a) 화학식 I의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계; 및
(b) 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유류에서 주의력결핍 과다행동장애를 치료하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 화학식 I의 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유류에서 주의력결핍 과다행동장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 구안파신 컨쥬게이트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유류에서 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 치료가 필요한 포유류에서 화학식 I의 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 수행된다.
본 발명은 또한 포유류에서 고혈압의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 구안파신 컨쥬게이트를 제공한다.
이상적으로, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 프로드러그는, 경구로 투여될 때, 치료적 유효량의 구안파신 혈장 농도를 달성하여야 한다.
바람직한 일 실시형태에서, 화학식 I의 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 해당 방법은 유리 염기 형태의 구안파신의 양을 기준으로 화학식 I의 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일에 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 더 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 15㎎, 더 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 10㎎ 및 더 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 5㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 프로드러그로부터 전신 이용가능성이 더 낮은 절대 경구 생체이용가능성을 수득한다면, 바람직한 투약량은 약 2㎎ 내지 약 10㎎이다.
화학식 I 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 컨쥬게이트가 투여되는 경우 본 발명의 모든 양태에서, 언급된 투약량은 투여되는 컨쥬게이트의 양보다 구안파신 유리 염기의 양에 기반한다.
본 발명은, 그 중에서도 비-프로드러그 염 형태인 구안파신에 의한 치료와 비교하여, 장 운동성의 α-2a 아드레날린 수용체 매개 억제로부터 초래되는 구안파신 투여와 관련된 변비 효과를 회피하는데 유용하다.
대안적으로, 본 발명은 치료가 필요한 피험체에서 구안파신의 약동학을 개선시키는 방법을 제공한다. 해당 방법은 본 발명의 프로드러그의 치료적 유효량 또는 이것의 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되, 구안파신의 전달 속도 및 일관성은 비-프로드러그 형태인 구안파신이 단독으로 투여될 때 보이는 것 이상의 프로드러그 제공 효과에 의해 제공된다. 이들 이점은 원치않는 심혈관계 효과를 최소화하는 Cmax 달성의 조절, 혈장 수준의 달성에서 더 큰 일관성 및 이에 의한 치료 반응 및 투약 빈도를 감소시키고 환자 순응도를 개선시키는 혈장 약물 수준의 연장된 유지를 포함한다. 프로드러그는 화학식 I에 의해 포함되는 임의의 구안파신 프로드러그일 수 있다.
추가 대안의 양태에서, 본 발명은 장 운동성에서 구안파신의 효과를 감소시키는 방법을 제공한다. 해당 방법은
(a) 화학식 I의 프로드러그를 형성하기에 효과적인 조건 하에서 구안파신과 공유결합을 형성할 수 있는 활성 알코올과 구안파신을 반응시키는 단계 및
(b) 화학식 I의 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 장 운동성에서 구안파신 효과의 감소에 사용하기 위한 화학식 I의 구안파신 컨쥬게이트를 제공한다.
E. 본 발명의 화합물의 염, 용매화합물 및 유도체
본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 구안파신 프로드러그의 염 및 용매화합물의 사용을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 발명은 구안파신 프로드러그의 모든 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미한다.
전형적으로, 본 발명의 실시에 사용되는 구안파신 프로드러그의 약제학적으로 허용가능한 염은 적절하다면 산과 프로드러그의 반응에 의해 제조된다. 염은 용액으로부터 침절될 수 있고, 여과에 의해 수집되거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라서 용매 증발에 의해 회수될 수 있다.
프로드러그의 산 부가 염은 통상적인 방식으로 염을 생성하기 위해 요망되는 산의 충분한 양과 유리 염기 형태를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다소 각각의 염 형태와 다르지만, 다르게는 해당 염은 본 발명의 목적을 위해 그것의 각 유리 염기와 동등하다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 염기 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리토금속 수산화물 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 양이온으로서 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.
산성 화합물의 염기 부가 염은 통상적인 방식으로 염을 생성하기 위해 요망되는 염기의 충분한 양과 유리 산을 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 실행에 유용한 화합물은 염기와 산 중심을 둘 다 가질 수 있으며, 따라서 양쪽성 이온의 형태로 있을 수 있다.
당업자는 다수의 유기 화합물이, 그것이 반응된 용매와 함께 복합체, 즉 용매화합물로 또는 그것들이 침전되거나 또는 결정화된 복합체, 예를 들어 물과의 수화물을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명에 유용한 화합물의 염은 그것에 유용한 수화물과 같은 용매화합물을 형성할 수 있다. 용매화합물의 제조를 위한 기법은 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids . Marcel Decker, New York, 1999] 참조). 본 발명의 실행에 유용한 화합물은 개개 성분의 특성에 의존하여 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 그것들은 또한 기하 이성질체를 가질 수 있다.
F. 본 발명의 약제학적 조성물
본 발명의 방법에서 사용을 위해, 프로드러그가 거대 물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 약제학적 조제물 내 활성 성분을 제시하는 것이 바람직하되, 예를 들어 작용제는 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 따라서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된다. 본 발명의 조성물은 또한 상기 기재된 구안파신 프로드러그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 조제물은 속방형 제형, 즉, 흡수 즉시 부위에서 프로드러그를 방출시키는 제형일 수 있다는 것이 예상되지만, 대안적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 프로드러그는 서방형 조제물, 즉 사전결정된 시간 기간에 걸쳐 프로드러그를 방출시키는 제형의 부분으로서 있을 수 있다. 서방형 제형은 임의의 통상적인 형태, 예를 들어 저장소 또는 매트릭스-유형 확산-서방형 제형; 매트릭스, 캡슐화되거나 또는 장용-코팅된 해리-서방형 제형; 또는 삼투 제형을 가질 수 있다. 이러한 유형의 제형은, 예를 들어 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pp. 858-914]에 개시되어 있다.
프로드러그의 전신 저장소로부터 활성의 연속적인 생성에 기인하여 지연된 혈장 약물 수준을 초래하지 않는 - 그러나 다른 이점을 제공할 수 있는 - 구안파신의 해당 프로드러그에 대해 - Glumetz(등록상표) 또는 Gluphage XR(등록상표)과 같은 메트포민 생성물에 사용된 것과 유사한 위체류성 또는 점막체류성 조제물이 유용할 수 있다. 전자는 Gelshield Diffusion(상표명) 기술로 알려진 약물 전달 시스템을 활용하지만, 후자는 소위 Acuform(상표명) 전달 시스템을 사용한다. 두 경우 모두, 해당 개념은 흡수가 일어나고 혈장 약물 수준을 효과적으로 연장시키는 기간을 최대화하여 회정 내로 약물 통과를 늦추는 위 내 약물을 보유하는 것이다. GI 관과 함께 지연된 진행을 얻는 다른 약물 전달 시스템이 또한 가치를 가질 수 있다.
본 발명의 조제물은 제형 및 투약량에 의존하여 1일 1 내지 6회로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 약제학적 성분(즉, 구안파신 프로드러그) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 유도체(예를 들어 염 또는 용매화합물) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 다른 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 프로드러그의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 제공한다.
본 발명의 방법에 대해, 본 발명에 사용된 프로드러그는 다른 치료 및/또는 활성제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 양태에서, 본 발명의 실행에 유용한 적어도 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 제2활성제 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
동일 조제물과 조합될 때, 2가지 화합물은 안정하고, 조제물의 다른 성분과 서로 양립가능하여야 한다는 것이 인식될 것이다. 별개로 조제될 때, 해당 화합물은 임의의 편리한 조제물, 편리하게는 당업계에서 이러한 화합물에 대해 공지된 것과 같은 방식으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 프로드러그는 인간 의학에서 사용하기 위한 임의의 편리한 방법으로 투여를 위해 조제될 수 있고, 따라서 본 발명은 적합한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 범주 내에 포함된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 도움으로 통상적인 방법으로 사용을 위해 제공될 수 있다. 치료 용도를 위해 허용가능한 담체 및 부형제는 약제학적 분야에서 잘 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 약제학적 담체의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 대해 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은, 담체에 더하여, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
보존제, 안정제, 염료 및 심지어 향미제가 약젝학적 조성물 내에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 벤조산나트륨, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스터를 포함한다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 정제 형성에 및 다른 조제물 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위하여 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 과정을 사용하여 밀링될 수 있다. 화합물의 미세하게 분할된(나노입자) 제제는 당업계에 공지된 과정, 예를 들어 국제특허출원 WO 02/00196(SmithKline Beecham)에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 프로드러그 및 약제학적 조성물은 경구로(예를 들어, 정제, 사쉐, 캡슐, 파스틸, 알약, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 총알 또는 프리믹스 제제, 소란(ovule), 엘릭시르, 용액, 현탁액, 분산물, 겔, 시럽으로서 또는 섭취가능한 용액으로서) 투여될 것으로 의도된다. 추가로, 화합물은 사용전 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께, 선택적으로 향미제 및 착색제와 함께 복원을 위해 건조 분말로서 제공될 수 있다. 고체 및 액체 조성물은 당업계에 잘 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유할 수 있다.
분산물은 액체 담체 또는 중간체, 예컨대 글라이세린, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 트라이아세틴 오일 및 그것의 혼합물로 제조될 수 있다. 액체 담체 또는 중간체는, 예를 들어 물, 에탄올 폴리올(예를 들어 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜 등)을 함유하는 용매 또는 액체 분산 배지일 수 있다. 적합한 유동성은 리포좀의 생성, 분산물의 경우에 적합한 입자 크기의 투여에 의해 또는 계면활성제의 첨가에 의해 유지될 수 있다.
정제는 미정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘 및 글라이신, 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 글라이콜산 나트륨 전분, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합체 실리케이트, 및 과립 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다.
추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글라이세릴 베헤네이트 및 탈크가 포함될 수 있다.
본 발명에 유용한 경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 붕해제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 글라이콜산나트륨 전분, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 미정질 셀룰로스, 알긴산염, 수지, 계면활성제, 발포 조성물, 수성 알루미늄 실리케이트 및 가교될 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
본 명세서에 유용한 경구 조성물을 위해 약제학적으로 허용가능한 결합제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아카시아; 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시에틸셀룰로스; 젤라틴, 글루코스, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 솔비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 트래거캔스, 쟁탄 수지, 알긴산염, 마그네슘알루미늄실리케이트, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 벤토나이트를 포함한다.
본 명세서에서 유용한 경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 충전제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 무수락토스, 락토스 1수화물, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 전분, 셀룰로스(특히 미정질 셀룰로스), 다이하이드로- 또는 무수-인산칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘을 포함한다.
본 발명의 조성물에 유용한 약제학적으로 허용가능한 윤활제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글라이콜, 에틸렌 옥사이드의 폴리머, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 올레산나트륨, 스테아릴푸마레이트나트륨 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
경구 조성물에 대해 적합한 약제학적으로 허용가능한 방취제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 합성 향 및 천연 방향성 오일, 예컨대 오일 추출물, 꽃, 열매(예를 들어 바나나, 사과, 사워 체리, 복숭아) 및 이것의 조합, 및 유사한 향을 포함한다. 이것의 사용은 약제학적 조성물을 취할 집단에 대해 감각기 관능적 용인성이 되는데 가장 중요한 다수의 인자에 의존한다.
경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 염료의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 합성 및 천연 염료, 예컨대 이산화티타늄, 베타-카로텐 및 자몽 껍질 추출물을 포함한다.
연하를 용이하게 하기 위하여 전형적으로 사용되는 경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 코팅의 예는 방출 특성을 변형시키고, 외관 및/또는 조성물의 맛 가림을 개선시키고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
경구 조성물용의 약제학적으로 허용가능한 감미제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아스팔탐, 사카린, 사카린 나트륨, 사이클라메이트 나트륨, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 락토스 및 수크로스를 포함한다.
본 명세서에서 유용한 약제학적으로 허용가능한 완충제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시트르산, 시트르산 나트륨, 중탄산나트륨, 2염기성 인산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘 및 수산화 마그네슘을 포함한다.
본 명세서에 유용한 약제학적으로 허용가능한 계면활성제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 라우릴황산 나트륨 및 폴리솔베이트를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 관한 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌글라이콜을 포함한다. 수용성 현탁액 및/또는 엘릭시르에 대해, 작용제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 에멀젼화제 및/또는 현탁제와 함께 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜 및 글라이세린, 및 이들의 조합과 조합될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 보존제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 벤질 알코올, 클로로뷰탄올, 4차 암모늄 염 및 파라벤(예컨대 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 프로필 파라벤)과 같은 용매를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 안정제 및 항산화제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 티오우레아, 토코페롤 및 뷰틸 하이드록시안(하이드록시아니솔)을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 포함되는 프로드러그의 용적 당 0.01 내지 99중량%를 함유할 수 있다.
G. 용량
본 명세서를 통해 기재된 용량은 조성물, 유리 염기 형태인 구안파신의 양을 말한다.
본 발명의 방법에 따라서 치료되는 적절한 환자(피험체)는 이러한 치료를 필요로 하는 임의의 인간을 포함한다. 인간에 의해 경험되는 병태의 중증도를 포함하는 ADHD 또는 ODD의 진단 및 임상적 평가를 위한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 따라서, 환자가 치료가 필요한지 여부를 결정하는 것은 당업자(예를 들어 의사)의 기술 내에 있다.
전형적으로, 의사는 개개 대상에 가장 적합할 실제 투약량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개체에 대한 구체적 용량 수준 및 투약 빈도는 다를 수 있으며, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 시간, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료를 받는 개체를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 프로드러그의 유효량은 약 1 내지 약 5㎎의 현재 효과적인 최대 1일 용량을 기준으로 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 50㎎, 및 더 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 5㎎이다. 화학식 I의 프로드러그가 거의 완전한 경구 생체이용가능성을 제공한다면, 바람직한 투약량은 약 1 내지 약 5㎎이다. 프로드러그로부터 전신 이용가능성이 더 낮은 절대 경구 생체이용가능성을 수득한다면, 바람직한 투약량은 약 2㎎ 내지 약 10㎎이다. 본 명세서에 기재된 프로드러그는 1일 1회로 투여될 수 있거나 또는 다수회의 용량 처리 프로토콜의 부분으로서 다수회의 용량으로 분할될 수 있다. 본 발명의 모든 양태에서, 구안파신 프로드러그가 투여되는 경우, 언급된 투약량은 유리 염기 형태인 구안파신의 양을 기준으로 한다.
당업자의 기술 내에서 용이하게 결정될 바와 같이, 및 과도한 실험 없이, 치료될 병태의 중증도, 적합한 치료적으로 유효하고 안전한 투약량에 의존하여, 피험체에 투여될 수 있다. 인간에 경구 투여를 위해, 본 프로드러그의 1일 투약 수준은 단일 용량 또는 분할된 용량일 수 있다. 처리의 지속기간은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 병태의 규모를 반영하여야 한다.
ADHD/ODD 또는 고혈압을 치료하는 방법에서, 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그는 다른 치료 및/또는 다른 활성제와 조합하여 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그는 이들 병태의 관리에 사용되는 다른 활성제와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그와 함께 투여되는 활성제는, 예를 들어 암페타민 또는 페닐페니데이트와 같은 각성제 또는 아토목세틴과 같은 비각성제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 조합 치료에서, 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그는 다른 치료 및/또는 활성제 전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 프로드러그가 다른 활성제와 함께 투여되는 경우, 이러한 조합의 개개의 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개로 또는 조합된 약제학적 조성물에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적일 때, 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그 또는 제2 활성제가 우선 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 활성제와 조합 치료의 경우에, 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그는 약물 조합의 유리한 효과를 제공하는 섭생에서 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 투여가 동시일 때, 조합은 동일 또는 상이한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 포함되는 프로드러그 및 다른 활성제는 실질적으로 동일한 방식으로, 예컨대 단일 캡슐 또는 이들 작용제의 고정된 비를 가지는 정제로, 또는 각 작용제에 대해 다수의 별개의 캡슐 또는 정제로 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 프로드러그가 ADHD/ODD 또는 고혈압을 치료하기 위한 방법으로 다른 활성제와 조합되어 사용될 때, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 용량과 다를 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다.
H. 프로드러그의 합성
일반적으로, 화학식 I의 프로드러그의 제조방법은 화학식 I의 프로드러그를 형성하기에 효과적인 조건 하에서 활성화된 알코올과 구안파신을 반응시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 활성화된 알코올은 당업자에게 공지된 표준 기법에 의해, 예를 들어 클로로포르메이트를 형성하기 위한 염화옥살릴과 알코올(또는 티올)의 반응 또는 활성화된 카보네이트를 제조하기 위한 DSC와 반응에 의해 제조될 수 있다. 해당 방법은 카바메이트 또는 티오마바메이트 연결을 통해 구안파신이 알코올에 결합될 경우 구안파신 프로드러그를 제공한다.
예시의 목적을 위해, 본 명세서에 기재된 프로드러그의 제조방법은
(a) 화학식 I의 프로드러그를 형성하기에 충분한 염기성 조건 하에서 화학식 LG-C(=O)-X-R1을 가지는 활성화된 알코올 또는 티올을 구안파신과 반응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00033
상기 식에서
LG는 이탈기이며;
X는 O 또는 S이고;
R1은 C1 -7 치환된 또는 비치환된 알킬, 글라이코실,
Figure pct00034
, 또는 C3 -8 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬이며;
R2는 독립적으로 각 경우에 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로, CN, NO2, NH2, SO3H, OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3 및 R4는 각 경우에 수소, 하이드록시, -CO2H, 메틸 및 -NH2를 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
해당 제제에 유용한 이탈기는 할로겐, NHS 또는 p-나이트로페닐옥시 및 당업자에게 공지된 다른 이탈기이다.
다른 분야에서 인식된 보호기가 BOC 및 t-Bu 대신 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
바람직하게는, 반응은 비활성 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane, DME), 에틸 아세테이트, 메탄올, 염화메틸렌, 클로로폼, THF, N,N'-다이메틸폼아마이드(N,N'-dimethylformamide, DMF) 또는 이것의 혼합물 중에서 수행된다. 반응은 N-메틸몰폴린(N-methylmorpholine, NMM), 다이메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine, DMAP), 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 중에서 바람직하게 수행되어 만들어진 임의의 산을 중화시킬 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 22℃(실온)에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기법을 사용하여 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
실시예
바람직하게는 본 발명은 다음의 실시예에 대해 참고로서 추가로 예시된다. 그러나, 상기 기재한 실시형태와 같은 이들 실시예는 예시적이며 본 발명의 가능한 범주를 어떤 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예에 인용된 볼드체의 숫자는 반응식에서 나타낸 것과 대응한다. DCC(다이사이클로헥실카보다이이미드), NMM(N-메틸몰폴린), DME(1,2-다이메톡시에탄), NHS(N-하이드록시숙신이미드), TFA(트라이플루오로아세트산), DSC(N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트), THF(테트라하이드로푸란) 및 DMF(N,N'-다이메틸폼아마이드)와 같은 약어가 실시예를 통해 사용된다.
실시예 1: 화학식 I의 화합물의 합성
THF 중의 NMM의 존재에서 구안파신 HCl을 알킬 클로로포메이트와 반응시킴으로써 반응식 1에 나타내는 바와 같이 알킬 구안파신 카바메이트의 합성을 달성하였다. 합성 경로는 이하의 반응식 1에서 나타낸다.
반응식 1:
Figure pct00035
실시예 2: 구안파신 카바메이트 프로드러그의 제조
Figure pct00036
Figure pct00037
화합물 3: {N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시}에탄 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 에틸 카바메이트 하이드록시클로라이드
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 317.85 양성자화된 이온(MH+)에 대해 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 8.83 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.01 (m, 4 H, ArCH2CH2), 1.18 (t, J = 6.9 Hz 3 H, CH3); 순도: HPLC에 의해 99% 초과, HPLC에 의한 유리 구안파신 함량; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만.
화합물 4: 1-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시} 프로판 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 n-프로필 카바메이트 하이드록시클로라이드
건조 THF(60㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(2.83g, 10.02m㏖) 및 4-메틸몰폴린(1.01g, 1.10㎖, 10.02m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서 n-프로필 클로로포메이트(1.23g, 1.13㎖, 10.02m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 10 → 100% EtOAc 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 n-프로필 카바메이트 하이드록시클로라이드(970㎎, 26%)를 백색 고체로 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 331.90, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.27 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.06 (s, 2 H, ArCH2), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.58 (m, 2 H, CH2), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중 1㎎/㎖ 초과.
화합물 5: 2-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시} 프로판 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 아이소프로필 카바메이트 하이드록시클로라이드
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 331.90, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 8.80 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.77 (m, 1 H, CH), 4.05 (s, 2 H, ArCH2), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6 H, 2×CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 3.0㎖ CH3CN/3.0㎖ H2O 중 5㎎ 초과.
화합물 6: 1-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시} 뷰탄 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 n-뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드
건조 THF(60㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(2.83g, 10.02m㏖) 및 4-메틸몰폴린(1.01g, 1.10㎖, 10.02m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서, n-뷰틸 클로로포메이트(1.37g, 1.30㎖, 10.02m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 연한 황색의 잔사를 수득하였다. 이 조질의 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 0 → 100% EtOAc 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 n-뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드(830㎎, 22%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 345.85, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.27 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.06 (s, 2 H, ArCH2), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.55 (m, 2 H, CH2), 1.33 (m, 2 H, CH2), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중 1㎎/㎖ 초과.
화합물 7: 2-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시}-뷰탄 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 2-뷰탄올 카바메이트 하이드록시클로라이드
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 345.85, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 9.53 (br, 2 H, NH2 +), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.39 (m, 1 H, ArH), 4.76 (m, 1 H, CH), 4.15 (s, 2 H, CH2), 1.59 (m, 2 H, CH2), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3 H, CH3), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중 5㎎/㎖ 초과.
화합물 8: 1-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시}-2-메틸프로판 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 아이소뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드
건조 THF(60㎖) 중에서 구안파신 하이드록시클로라이드(2.83g, 10.02m㏖) 및 4-메틸몰폴린(1.01g, 1.10㎖, 10.02m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서, 아이소뷰틸 클로로포메이트(1.37g, 1.31㎖, 10.02m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 연한 황색 잔사를 수득하였다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 0 → 100% EtOAc 구배)하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 아이소-뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드(1.10g, 29%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 345.85, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.31 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.06 (s, 2 H, ArCH2), 3.77 (d, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.86 (m, 1 H, CH), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6 H, 2×CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중에서 1㎎/㎖ 초과.
화합물 9: 1-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시}-2,2-다이메틸프로판 하이드록시클로라이드.
관용명: 구안파신 네오펜틸 카바메이트 하이드록시클로라이드
건조 THF(60㎖) 중에서 구안파신 하이드록시클로라이드(2.83g, 10.02m㏖) 및 4-메틸몰폴린(1.01g, 1.10㎖, 10.02m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서, 네오펜틸 클로로포메이트(1.51g, 1.49㎖, 10.02m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 연한 황색 잔사를 수득하였다. 이 조질의 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 5 → 100% EtOAc 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 네오펜틸 카바메이트 하이드록시클로라이드(1.33g, 34%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 359.95, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.38 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.05 (s, 2 H, ArCH2), 3.68 (s, 2 H, CH2), 0.91 (s, 9 H, 3×CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중에서 1㎎/㎖ 초과.
화합물 10: {N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노-카보닐옥시} 톨루엔 하이드록시클로라이드
관용명: 구안파신 벤질 카바메이트 하이드록시클로라이드
건조 THF(30㎖) 중에서 구안파신 하이드록시클로라이드(1.50g, 5.31m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.53g, 0.58㎖, 5.31m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서, 벤질 클로로포메이트(1.09g, 0.91㎖, 6.37m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 5시간 동안 교반을 지속시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 회색 고체를 수득하였다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 역상 조건(C18 컬럼, 0.02% 수성 HCl 중의 0 → 100% MeCN 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 냉동-건조 후 백색 고체를 제공하였다. 조질의 고체를 다이에틸 에터와 함께 분쇄시켰고, 흡인 여과에 의해 수집하였으며, 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 구안파신 벤질 카바메이트 하이드록시클로라이드(285㎎, 13%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 379.85, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 8.88 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.40 - 7.28 (m, 6 H, 6×ArH), 5.08 (s, 2 H, CH2), 4.08 (s, 2 H, CH2); 순도: HPLC에 의해 99% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, CH3CN 중 5㎎/㎖ 초과.
실시예 3: 구안파신 2- 뷰탄올 카바메이트 하이드록시클로라이드(화합물 7)에 대한 대안의 합성
구안파신 2-뷰탄올 카바메이트 하이드록시클로라이드의 합성은 대안적으로 2개의 반응 단계로 달성될 수 있다. 처음에, '활성화된 카보네이트'를 아세토나이트릴 중에서 2-뷰탄올, N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC) 및 피리딘으로부터 제조할 수 있다:
Figure pct00038
그 다음에 활성화된 카보네이트를 4-메틸몰폴린의 존재 중에서 구안파신 하이드록시클로라이드에 순차적으로 결합시킬 수 있다. 정상 상 크로마토그래피에 의한 정제로 구안파신 2-뷰탄올 카바메이트를 얻었다. 다이에틸 에터 중의 2 M 염화수소를 사용하여 염 형성을 달성하여서 구안파신 2-뷰탄올 카바메이트 하이드록시클로라이드를 백색 고체로서 얻었다.
아세토나이트릴(40㎖) 중에서 2-뷰탄올(0.50g, 0.62㎖, 6.76m㏖) 및 피리딘(0.70g, 0.71㎖, 8.85m㏖)의 교반 용액에 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(2.25g, 8.78m㏖)를 일부분 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 얻어진 혼합물을 건조 증발시켰고, 잔사를 다이클로로메탄(100㎖) 중에서 취하여, 포화 수성 중탄산나트륨(2×100㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 2-뷰탄올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(1.16g, 79%)를 무색 오일로서 얻어서 추가 정제 없이 사용하였다.
무수 DMF(40㎖) 중에서 구안파신 하이드록시클로라이드(1.81g, 6.42m㏖) 및 4-메틸몰폴린(1.30g, 1.41㎖, 12.84m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 교반 용액에 무수 DMF(10㎖) 중의 2-뷰탄올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(1.15g, 5.35m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켰고, 용액을 30분 동안 교반시키면서 퀀칭시켰다[NaCl(ℓ 당 1.25g) 및 AcOH(ℓ 당 0.14g)을 함유하는 물](50㎖). 유기층을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 농축하였다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 5 → 40% EtOAc 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 조질의 구안파신 2-뷰탄올 카바메이트(360㎎, 19%)를 백색 고체로서 얻었다.
다이에틸 에터(14㎖) 중의 구안파신 2-뷰탄올 카바메이트(360㎎, 1.04m㏖)의 교반 용액에 다이에틸 에터(1.04㎖, 2.08m㏖) 중의 2 M 염화수소를 첨가하였고, 실온에서 20분 동안 교반을 지속시켰다. 혼합물을 증발건조시켰고, 잔사 염화수소를 다이에틸 에터(15㎖)와 함께 공비로 제거하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였으며, 다이에틸 에터(2×15㎖)로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄시켰고, 흡인 여과에 의해 수집하였으며, 40℃에서 밤새 진공에서 건조시켜 구안파신 2-뷰탄올 카바메이트 하이드록시클로라이드(195㎎, 10%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체. LCMS: m/z = 345.85, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치
1H NMR (DMSO-d6): 11.31 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, NH2+), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.06 (s, 2 H, ArCH2), 3.77 (d, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 1.86 (m, 1 H, CH), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6 H, 2×CH3). 순도: HPLC에 의해 95% 초과. HPLC에 의해 유리 구안파신 없음. 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중 1㎎/㎖ 초과.
실시예 4: 구안파신 카바메이트 프로드러그의 제조
Figure pct00039
Figure pct00040
화합물 13: {N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시} d5-에탄.
관용명: 구안파신 d5-에틸 카바메이트
무수 톨루엔(40㎖) 중의 d6-에탄올(1.00g, 19.19m㏖) 및 피리딘(4.55g, 4.65㎖, 57.57m㏖)의 교반 용액을 질소 하의 빙욕 내에서 냉각시켰고, 톨루엔(10.44g, 11.10㎖, 21.11m㏖) 중의 20% 포스젠을 적하하였다. 반응물을 실온으로 가온시키는 동안 추가 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 THF(100㎖)로 희석하였고, 구안파신 하이드록시클로라이드(6.51g, 23.03m㏖)를 일부분 첨가하였으며, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 적갈색 혼합물을 여과시켰고, 여과액을 농축시켜 갈색 잔사를 수득하였다(1.27g). 이 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 10 → 100% 에틸 아세테이트의 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 d5-에틸 카바메이트(0.17g, 3%)를 황색 고체로서 얻었다.
외관: 황색 고체; LCMS: m/z = 322.90, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.23 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, NH2 +), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.06 (s, 2 H, ArCH2); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만.
화합물 16: 2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(N-((((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트라이하이드록시-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)카보닐)카바미미도일)아세트아마이드 하이드록시클로라이드
관용명: 구안파신-6-글루코스 카바메이트 하이드록시클로라이드
외관: 연한 황색 고체; LCMS: ES+ (M+H)+ = 466.06; 1H NMR (DMSO-d6): 3.06 (1H, t, J = 10), 3.13 (1H, s), 3.17 (1H, dd, J = 10, 4), 3.23 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.52 (1H, m), [4.10 (2H, s), 4.31 (?H, d), 4.51 (?H, d, J = 4) 넓은 H20/HCl 피크에 의해 부분적으로 모호함], 7.35 (1H, t, J = 8), 7.48 (2H, d, J = 8); 순도: 89.01% 영역(234㎚); 용해도: 물, DMSO.
화합물 19: 2-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시} 에탄올
관용명: 구안파신 (2-하이드록시에틸) 카바메이트
에틸렌 글라이콜(2.98g, 2.68㎖, 48.0m㏖)을 무수 피리딘(18㎖) 중에 용해시켰고, tert-뷰틸다이페닐 클로로실란(4.40g, 4.10㎖, 16m㏖)을 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 피리딘을 진공 증류로 제거하여 무색의 오일을 제공하였다(4.98g). 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 5 → 100% 에틸 아세테이트 구배)하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 2-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-에탄올(3.30g, 69%)을 백색 고체를 제공하였다.
아세토나이트릴(45㎖) 중의 2-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-에탄올(1.50g, 5.00m㏖)의 교반 용액에 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(1.67g, 6.50m㏖) 다음에 피리딘(0.51g, 0.52㎖, 6.50m㏖)을 첨가하였고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축건조시키고, 잔사를 다이클로로메탄(100㎖) 중에서 취하여, 포화 수성 중탄산나트륨(3×100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4) 농축되어 2-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-에탄올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(2.41g, 정량적)를 백색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
무수 DMF(20㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(2.32g, 8.20m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.83g, 0.90㎖, 8.20m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이 용액에 무수 DMF(10㎖) 중의 2-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-에탄올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(2.41g, 5.46m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 용액을 30분 동안 교반시키면서 퀀칭시켰다[NaCl(ℓ 당 1.25g) 및 AcOH (ℓ 당 0.14g)을 함유하는 물](100㎖). 유기층을 분리시키고, 포화 중탄산나트륨(100㎖), 물(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 농축시켜 백색의 유리같은 고체를 제공하였다. 이 조질을 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 0 → 100% 에틸 아세테이트 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신[2-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-에틸] 카바메이트(2.35g, 75%)를 백색 고체로서 제공하였다.
THF(20㎖) 중의 구안파신 [2-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-에틸] 카바메이트(1.14g, 2.00m㏖)의 교반 용액에 THF(4.00㎖, 4.00m㏖) 중의 1 M TBAF 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 농축시켰고, 잔사를 정제하여 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 다이클로로메탄 중의 0 → 20% 메탄올 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 (2-하이드록시에틸) 카바메이트(0.47g, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 333.90, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.23 (br, 1 H, NH), 8.81 (br, 2 H, 2×NH), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, OH), 4.07 (m, 4 H, ArCH2CH2), 3.57 (m, 2 H, CH2); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중 10㎎/㎖ 초과.
화합물 22: 3-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시} 프로판-1-올
관용명: 구안파신 (3-하이드록시프로필) 카바메이트
1,3-프로판다이올(3.65g, 3.47㎖, 48.0m㏖)을 무수 피리딘(18㎖) 중에 용해시켰고, tert-뷰틸다이페닐 클로로실란(4.40g, 4.10㎖, 16m㏖)을 0℃에서 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 피리딘을 진공 증류로 제거하여 무색의 오일을 제공하였다. 미정제 오일을 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 용해시켰고, 물(3×100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 그 다음에 농축시켜 3-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-프로판-1-올(5.10g, 정량적)을 무색 오일로서 얻어서 추가 정제 없이 사용하였다.
아세토나이트릴(45㎖) 중의 3-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-프로판-1-올(1.57g, 5.00m㏖)의 교반 용액에 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(1.67g, 6.50m㏖) 다음에 피리딘(0.51g, 0.52㎖, 6.50m㏖)을 첨가하였고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(100㎖) 중에서 취하였고, 포화 수성 중탄산나트륨(3×100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였으며, 건조시켰고(MgSO4) 농축하여 3-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-프로판-1-올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(2.09g, 92%)를 백색 고체로서 얻어서, 추가 정제 없이 사용하였다.
무수 DMF(15㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(1.95g, 6.89m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.70g, 0.76㎖, 6.89m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이 용액에 무수 DMF(10㎖) 중의 3-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-프로판-1-올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(2.09g, 4.59m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켰고, 용액을 30분 동안 교반시키면서 퀀칭시켰다[NaCl(ℓ 당 1.25) 및 AcOH(ℓ 당 0.14)를 함유하는 물](100㎖). 유기층을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖), 물(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 농축시켜 오일을 제공하였다. 이 조질의 물질을 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 5 → 100% 에틸 아세테이트 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신[3-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-프로필] 카바메이트(1.64g, 61%)를 백색 고체로서 제공하였다.
THF(25㎖) 중의 구안파신[3-(tert-뷰틸-다이페닐-실란일옥시)-프로필] 카바메이트(1.62g, 2.77m㏖)의 교반 용액에 THF(5.54㎖, 5.54m㏖) 중의 1M TBAF를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 농축건조시키고, 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 다이클로로메탄 중의 0 → 50% 메탄올 구배)하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신(3-하이드록시프로필) 카바메이트(0.87g, 90%)를 백색 고체로서 제공하였다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 347.90, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.26 (br, 1 H, NH), 8.83 (br, 2 H, 2×NH), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.35 (m, 1 H, ArH), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1 H, OH), 4.06 (m, 4 H, ArCH2CH2), 3.47 (m, 2 H, CH2), 1.71 (m, 2 H, CH2); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 물/CH3CN(1:1) 중 10㎎/㎖ 초과.
화합물 25: 2{4-[({[2-(2,6-다이클로로페닐)아세트아미돌]메탄이미도일)옥시]페닐}아세트산 하이드록시클로라이드
관용명: 구안파신 페닐 아세트산 카바메이트 하이드록시클로라이드
외관: 백색 고체; LCMS: ES+ (M+H) 423.81, 425.76; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.20 (br s, 1H, NH), 9.03 (br s, 1H, NH), 7.52 (d, 2H, J = 8.5, ArH), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 8.7, ArH), 7.28 (d, 2H, J = 8.5, ArH), 7.09 (d, 2H, J = 8.5, ArH), 4.14 (s, 2H, PhCH2), 3.58 (s, 2H, CH2CO2H); 순도: HPLC에 의해 96.5% 초과; 용해도: DMSO 중 23㎎/㎖ 초과, 수중 2.3㎎/㎖ 미만.
화합물 28: 3-[({[2-(2,6-다이클로로페닐)아세트아미도]메탄이미도일}카바모일)옥시]벤조산 하이드록시클로라이드
관용명: 구안파신 메타-하이드록시벤조산 카바메이트 하이드록시클로라이드
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 411, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 9.40 (br s, 1H), 9.0 (br s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.4-7.2 (m, 2H), 4.2 (s, 2H); 순도: HPLC에 의해 96% 초과; 용해도: DMSO 중 20㎎/㎖ 초과, 수중 불용성.
화합물 29: 1-(R)-{N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노카보닐옥시}-2-(S)-아이소프로필-5-(R)-메틸-사이클로헥산 하이드록시클로라이드
관용명: 구안파신-(-)-멘틸 카바메이트 하이드록시클로라이드
건조 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(1.50g, 5.31m㏖) 및 4-메틸몰폴린(538㎎, 0.59㎖, 5.31m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서, (-)-(1R)-멘틸 클로로포메이트(1.39g, 1.36㎖, 6.38m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 유리같은 고체를 제공하였다. 이 조질의 고체를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 역상 조건(C18 컬럼, 건조 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(1.50g, 5.31m㏖) 및 4-메틸몰폴린(538㎎, 0.59㎖, 5.31m㏖)의 0의 구배) 하에 정제하였고, 질소 분위기 하에서, 백색 고체로서 (-)-(1R)-멘틸 클로로포메이트(1.39g, 1.36 mL(-)-멘틸 카바메이트 하이드록시클로라이드(450㎎, 28%)를 첨가하였다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 427.95, 양성자화된 이온 (MH+)에 대해 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 8.99 (br, 2 H, NH2 +), 7.50 (d, J = 8.4, 2 H, 2×ArH), 7.36 (m, 1 H, ArH), 4.77 (m, 1 H, OCH), 4.07 (s, 2 H, ArCH2), 1.97 - 1.83 (m, 2 H, CH 및 0.5×CH2), 1.62 (m, 2 H, CH2), 1.15 (m, 1 H, 0.5×CH2), 1.32 (m, 1 H, 0.5×CH2), 1.07 - 0.83 (m, 9 H, 2×아이소프로필 CH3, 아이소프로필 CH, CH 및 0.5×CH2), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH3); 순도: HPLC에 의해 95% 초과; HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 2.5㎖ CH3CN/1㎖ H2O 중 5㎎ 초과.
화합물 31: {N'-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-아세틸]-구아니디노-카보닐옥시} 메틸사이클로프로판 하이드록시클로라이드
관용명: 구안파신 사이클로프로필메틸 카바메이트 하이드록시클로라이드
아세토나이트릴(80㎖) 중의 사이클로프로판메탄올(1.00g, 0.90㎖, 13.87m㏖) 및 피리딘(1.43g, 1.45㎖, 18.03m㏖)의 교반 용액에 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(4.62g, 18.03m㏖)를 일부분 첨가하였고, 용액을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발건조시켰고, 잔사를 다이클로로메탄(150㎖) 중에서 취하였으며, 포화 수성 중탄산나트륨(2×150㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 농축시켜 사이클로프로판메탄올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(2.93g, 99%)을 무색의 오일로 얻어서, 추가 정제 없이 사용하였다.
무수 DMF(60㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(4.07g, 14.40m㏖) 및 4-메틸몰폴린(2.91g, 3.17㎖, 28.80m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 교반 용액에 무수 DMF(10㎖) 중의 사이클로프로판메탄올-(CO.N-하이드록시숙신이미드)(2.92g, 13.71m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 용액을 30분 동안 교반하면서 퀀칭하였다[NaCl(ℓ 당 1.25) 및 AcOH(ℓ 당 0.14g)를 함유하는 물](100㎖). 유기층을 분리시켰으며, 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖), 물(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 농축하여 조질의 구안파신 사이클로프로필메틸 카바메이트(3.27g)를 백색 고체로서 얻었다.
조질의 생성물(1.89g) 부분을 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 5 → 40% EtOAc 구배)하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 사이클로프로필메틸 카바메이트(0.89g, 33%)를 백색 고체로서 얻었다.
다이에틸 에터(34㎖) 중의 구안파신 사이클로프로필메틸 카바메이트(0.88g, 2.56m㏖)의 교반 용액에 다이에틸 에터(2.56㎖, 5.12m㏖) 중의 2 M 염화수소를 첨가하였고, 실온에서 20분 동안 교반을 지속시켰다. 혼합물을 증발건조시켰고, 잔사염화수소를 다이에틸 에터(2×25㎖)와 함께 공비로 제거하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 수집하였으며 40℃에서 밤새 진공에서 건조시켜 구안파신 사이클로프로필메틸 카바메이트 하이드록시클로라이드(95㎎, 97%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 343.95, 양성자화된 모 이온(MH+)에 대해 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 9.55 (br, 2 H, NH2 +), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.39 (m, 1 H, ArH), 4.17 (s, 2 H, CH2), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2), 1.15 (m, 1 H, CH), 0.55 (m, 2 H, 2×0.5 CH2), 0.32 (m, 2 H, 2×0.5 CH2); 순도: HPLC에 의해 95% 초과; HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과; 수중 1㎎/㎖ 미만; CH3CN(1:1) 중 5㎎/㎖ 초과: 물.
실시예 5: 구안파신 d 5 -에틸 카바메이트(화합물 13)의 제조
화합물 11을 염기 피리딘의 존재에서 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC)와 반응시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 카보네이트를 NMM의 존재 중에 구안파산과 커플링시킨 후 산성화시켜 생성물인 화합물 13을 HCl 염으로서 제공한다. 합성 경로를 이하의 반응식 2에 나타낸다.
반응식 2:
실시예 6: 구안파신 -6- 글루코스 카바메이트 하이드록시클로라이드(화합물 16)의 제조
화합물 14를 염기 피리딘의 존재에서 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC)와 반응시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 카보네이트를 NMM의 존재에서 구안파신과 커플링시켜 커플링된 중간체를 제공한다. 중간체를 팔라듐-촉매된 수소화에 의해 탈보호시킨 후, 산성화시켜 생성물인 화합물 16을 HCl 염으로 제공한다. 합성 경로를 이하의 반응식 3에 나타낸다.
반응식 3:
Figure pct00042
실시예 7: 구안파신 (2-하이드록시에틸) 카바메이트(화합물 19)의 제조
화합물 17을 염기인 피리딘의 존재에서 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC)와 반응시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 카보네이트를 NMM의 존재에서 구안파신과 커플링시켜 커플링된 중간체를 제공한다. 중간체를 팔라듐-촉매된 수소화에 의해 탈보호시킨 후, 생성물인 화합물 19를 HCl 염으로서 제공한다. 합성 경로는 이하의 반응식 4에서 나타낸다.
반응식 4:
Figure pct00043
실시예 8: 구안파신 (2-하이드록시에틸) 카바메이트(화합물 22)의 제조
화합물 20을 염기 피리딘의 존재에서 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC)와 반응시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 카보네이트를 NMM의 존재에서 구안파신과 커플링시켜 커플링된 중간체를 제공한다. 중간체를 팔라듐-촉매된 수소에 의해 탈보호시킨 후, 산성화시키고 생성물인 화합물 22를 HCl 염으로서 제공한다. 합성 경로는 이하의 반응식 5에 나타낸다.
반응식 5:
Figure pct00044
실시예 9: 구안파신 페닐 아세트산 카바메이트 하이드록시클로라이드(화합물 25)의 제조
화합물 23을 염기 피리딘의 존재에서 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC)와 반응시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 카보네이트를 NMM의 존재에서 구안파신과 커플링시켜 커플링된 중간체를 제공한다. 중간체를 팔라듐-촉매된 수소화에 의해 탈보호시킨 후, 산성화시키고 생성물인 화합물 25를 HCl 염으로서 제공하였다. 합성 경로는 이하의 반응식 6에 나타낸다.
반응식 6:
Figure pct00045
실시예 10: 구안파신 메타 - 하이드록시벤조산 카바메이트 하이드록시클로라이드(화합물 28)의 제조
화합물 26을 염기 피리딘의 존재에서 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(DSC)와 반응시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 카보네이트를 NMM의 존재에서 구안파신과 커플링시켜 커플링된 중간체를 제공한다. 중간체를 팔라듐-촉매된 수소화에 의해 탈보호시킨 후, 산성화시키고 생성물인 화합물 28을 HCl 염으로서 제공하였다. 합성 경로는 이하의 반응식 7에 나타낸다.
반응식 7:
Figure pct00046
실시예 11: 구안파신-(S)-히스티딘일 카바메이트 트라이-트라이플루오로아세테이트의 제조
구안파신-(S)-히스티딘일 카바메이트 트라이-트라이플루오로아세테이트의 합성을 4개의 별개의 단계로 달성하였다. 처음에, S-히스티딘올을 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트에 의한 처리로 보호하여 N,N'-다이-Boc-히스티딘올을 양호한 수율로 제공한다. 보호된 히스티딘올을 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트에 의해 '활성화된 카보네이트'로 전환시킨 후 이 '활성화된 카보네이트'와 구안파신의 커플링으로 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘일-구안파신 카바메이트를 제공한다:
Figure pct00047
역상 크로마토그래피에 의한 정제 후 트라이플루오로아세트산으로 처리에 의해 Boc 기의 제거를 달성하여 구안파신-(S)-히스티딘일 카바메이트 트라이-트라이플루오로아세테이트를 백색 고체로 제공하였다.
빙욕 내 다이옥산(29㎖) 중의 L-히스티딘올 다이하이드록시클로라이드(1.00g, 4.67m㏖)의 교반 용액에 물(14㎖) 중의 탄산나트륨(4.63g, 43.71m㏖) 용액을 첨가한 후 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(2.24g, 10.27m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 인산 2수소 칼륨에 의해 pH 7-8로 중화시켰고, 물(50㎖)로 희석시켰으며, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 조질의 물질을 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 다이클로로메탄 중의 0 → 35% 메탄올 구배)하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘올 (1.31g, 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
질소 하에 무수 아세토나이트릴 (15㎖) 중의 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘올 (0.60g, 1.76m㏖)의 교반 용액에 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트(0.59g, 2.29m㏖)를 첨가한 다음 무수 피리딘(0.18g, 0.18㎖, 2.29m㏖)을 첨가하였고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 용액을 농축시켰고, 다이클로로메탄(50㎖) 중에서 재용해시켰으며, 포화 수성 중탄산나트륨(3×50㎖), 물(50㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척시켰고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘일-CO.N-하이드록시숙신이미드(0.86g, 정량적)를 오일로서 제공한다.
건조 DMF(10㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(0.76g, 2.68m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.27g, 0.29㎖, 2.68m㏖)의 교반 용액에 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘일-CO.N-하이드록시숙신이미드 (0.86g, 1.78m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반시키면서 퀀칭시켰다[NaCl(ℓ 당 1.25) 및 AcOH(ℓ 당 0.14g)를 함유하는 물](50㎖). 유기층을 분리시키고 8% 중탄산나트륨(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 다이클로로메탄 중의 0 → 25% 메탄올 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘일-구안파신 카바메이트(0.91g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다.
트라이플루오로아세트산(20㎖) 중의 N,N'-다이-Boc-(S)-히스티딘일-구안파신 카바메이트(0.53g, 0.87m㏖)를 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발건조시켰고, 잔사 트라이플루오로아세트산을 클로로폼(4×20㎖)과 함께 공비로 제거하였다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 역상 조건(C18 컬럼, 0.5% 수성 TFA 중의 0 → 100% MeCN 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 냉동-건조시킨 후, 구안파신-(S)-히스티딘일 카바메이트 트라이-트라이플루오로아세테이트(0.36g, 55%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 412.95, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 14.47 (br, 2 H, NH2 +), 9.06 (m, 3 H, CH 및 NH2 +), 8.29 (br, 3 H, NH3 +), 7.51 (m, 3 H, 2×ArH 및 CH), 7.37 (m, 1 H, ArH), 4.11 (m, 4 H, CH2 및 ArCH2), 3.77 (br, 1 H, CH), 3.03 (m, 2 H, CH2); 순도: HPLC에 의해 95% 초과, HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 20㎎/㎖ 초과, 수중 20㎎/㎖ 초과.
실시예 12: 구안파신 에탄티올 카바메이트 하이드록시클로라이드(화합물 30)의 제조
구안파신 에탄티올 카바메이트 하이드록시클로라이드의 합성을 단일 반응 단계로 달성하였다:
Figure pct00048
구안파신 하이드록시클로라이드를 N-메틸몰폴린의 존재에서 S-에틸 클로로티오포메이트와 반응시켜 필요한 구안파신 에탄티올 카바메이트 하이드록시클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다.
건조 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(1.50g, 5.31m㏖) 및 4-메틸몰폴린(538㎎, 0.58㎖, 5.31m㏖)의 교반 현탁액에, 질소 분위기 하에서, S-에틸 클로로티오포메이트(795㎎, 0.67㎖, 6.38m㏖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반을 지속시켰다. 잔사를 페트롤 중의 20 → 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상에서 배지-압력 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 50℃에서 4시간 동안 진공에서 건조시켜 구안파신 에탄티올 카바메이트 하이드록시클로라이드(523㎎, 27%)를 백색 고체로서 얻었다.
Rf 0.51 [20% 에틸 아세테이트 - 80% 페트롤].
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 333.80, 양성자화된 모 이온(MH+)과 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 11.06 (br, 1 H, NH), 8.89 (br, 2 H, NH2 +), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.36 (m, 1 H, ArH), 4.09 (s, 2 H, ArCH2), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 순도: HPLC에 의해 99% 초과; HPLC에 의해 유리 구안파신 없음; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과; 수중 1㎎/㎖ 미만; 물/CH3CN(1:2) 중 5㎎/㎖ 초과.
실시예 13: 구안파신 tert - 뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드의 제조
구안파신 tert-뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드의 합성을 2 반응 단계로 달성하였다:
Figure pct00049
정상 상 크로마토그래피에 의한 정제 후 구안파신 하이드록시클로라이드를 트라이에틸아민의 존재에서 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트와 반응시켜 구안파신 tert-뷰틸 카바메이트를 백색 고체로서 제공한다. 유리 염기를 다이에틸 에터 중의 2M 염화수소 용액으로 처리하여 구안파신 tert-뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드를 백색 고체로서 얻었다.
DMF(5㎖) 중의 구안파신 하이드록시클로라이드(1.00g, 3.54m㏖)의 교반 용액에 DMF(5㎖) 중의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.55g, 7.09m㏖)의 용액을 첨가한 후 트라이에틸아민(1㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 물(50㎖)로 퀀칭시켰고, 수층을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물(5×100㎖), 포화 염수(100㎖)로 세척하였고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜 백색 고체를 제공한다. 잔사를 Biotage Isolera 자동화 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정상 상 조건(실리카 컬럼, 페트롤 중의 0 → 38% 에틸 아세테이트 구배) 하에 254㎚에서 검출과 함께 정제하여 구안파신 tert-뷰틸 카바메이트(0.96g, 78%)를 백색 고체로서 얻었다. Rf 0.46[20% 에틸 아세테이트 - 80% 페트롤].
다이에틸 에터(2㎖) 중의 구안파신 tert-뷰틸 카바메이트(0.30g, 0.88m㏖)의 교반 현탁액에 다이에틸 에터(0.44㎖, 0.88m㏖) 중의 2M 염화수소 용액을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1분 동안 교반시키고, 고체를 흡인 여과에 의해 수집하였으며 35℃에서 밤새 진공에서 건조시켜 구안파신 tert-뷰틸 카바메이트 하이드록시클로라이드(0.32g, 95%)를 백색 고체로서 얻었다.
외관: 백색 고체; LCMS: m/z = 345.90, 양성자화된 이온 (MH+)에 대해 일치; 1H NMR (DMSO-d6): 9.45 (br, 2 H, NH2 +), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, 2×ArH), 7.38 (m, 1 H, ArH), 4.14 (s, 2 H, ArCH2), 1.47 (s, 9 H, tert-뷰틸); 순도: HPLC에 의해 99%; HPLC에 의해 0.3% 구안파신; 용해도: DMSO 중 10㎎/㎖ 초과, 수중 1㎎/㎖ 미만, 2㎖ CH3CN/1㎖ H2O 중 5㎎ 초과.
실시예 14: 다양한 구안파신 프로드러그 상의 안정성 연구
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 15. 원숭이에서 구안파신 프로드러그의 비교를 통한 생체내 스크리닝
모 약물의 주어진 등몰 용량에서 시험 물질, 예를 들어 구안파신(0.5㎎/kg 유리 염기) 및 다양한 구안파신 프로드러그를 다중 크로스오버(multi-way crossover) 설계를 사용하여 2마리의 원숭이 그룹에 경구 위관영양법으로 투여하였다.
혈액 샘플을 투여 후 6시간 까지 다양한 시간에서 4회 샘플링 경우에 취하였고, 정량화된 LC-MS-MS 분석을 사용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석을 제출하였다. 구안파신에 대한 상대적 Cmax를 구안파신-투약된 동물과 비교하여 계산하였다. 결과를 이하의 표에 제공한다.
Figure pct00054
실시예 16. 원숭이에게 주어진 구안파신 또는 구안파신 프로드러그에서 구안파신의 비교를 통한 생체이용가능성 연구
선택된 구안파신 컨쥬게이트의 약동학을 특징짓기 위하여, 시험 물질, 예를 들어 구안파신 및 구안파신 프로드러그를 등몰 용량으로 원숭이(0.5㎎/㎏) 및 래트(1㎎/㎏)에게 투여하였다.
투여 후 다양한 시간에 혈액 샘플을 취하였고, 정량화된 LC-MS-MS 분석을 사용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석을 제출하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유래된 다음의 약동학적 변수를 Win Nonlin을 사용하여 결정하였다;
Cmax 최대로 측정된 농도
Frel% 구안파신의 상대적 경구 생체이용가능성
결과를 이하의 표 2 그리고 도 1 및 2에 제공한다(화합물 3, 4, 5 및 6).
Figure pct00055
화합물 3, 4, 5 및 6의 투여는 둔화되고 지연된 Cmax를 갖는 높은 상대적 구안파신 생체이용가능성(>87%)을 초래하였다(도 1). 프로드러그의 전신 수준은 수량화의 제한보다 낮거나 또는 미만이었지만, 화합물 3의 투여 후 24시간까지 검출가능하였다(도 2). 약동학적 프로파일은 구안파신으로 빠른 전환과 함께 프로드러그의 느리지만 거의 완전한 흡수를 시사한다.
실시예 17. 프로드러그의 경구 투여 후 간문맥 및 꼬리 정맥에서 래트 내 구 안파신 및 프로드러그의 약동학
무결함 프로드러그의 흡수 및 흡수 후 구안파신으로 프로드러그의 전환은 위장관에서 알파 2 아드레날린 수용체 상의 활성 화합물의 어떤 국소 효과가 최소화되는 것이라면 중요하다. 경구 투여 후 간문맥으로부터 혈액의 수집은 간에서 초회 통과대사 전 흡수된 프로드러그 및 활성 약물 수준의 분석을 허용한다. 전신 수준은 꼬리 정맥으로부터 혈액의 샘플링에 의해 측정될 수 있다.
방법
간물맥에 실리콘 카테터를 부착함으로써 아이소플루오란 마취 하에 래트를 외과적으로 준비시킨 다음 부착된 혈액 수집 포트에 의해 목 뒤쪽에서 노출시켰다.
화합물 3의 경구 용량을 10㎖/㎏의 용량 용적에서 1회 볼루스 용량으로서 위관영양법에 의해 투여하였다.
각 샘플링 시간에, 연속 지점 혈액 샘플(대략 0.2㎖)를 옆구리 꼬리 정맥 캐뉼러 및 간문맥 캐뉼러로부터 동시에 취하였다. 최종 혈액 샘플의 수집 후, 각 동물을 경추파열법에 의해 죽였다. 혈액 샘플을 투약 후 15, 30분 및 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하였다.
간문맥 및 전신 혈장에서 약동학적 변수는 WinNonlin(Version 4.1) 소프트웨어를 사용하여 비구획 분석(선형/대수 사다리꼴)에 의해 유래되었다.
결과
결과를 표 3 그리고 도 3, 4 및 5에 제시한다.
Figure pct00056
체순환에서 농도에 대해 간문맥에서 프로드러그의 실질적 존재는 내장을 가로지르는 흡수 전 프로드러그의 흡수를 증명하였고, 내장 체강 내 적합한 안정성을 확인하였다. 이는 흡수 전 화합물 3의 광범위한 분해의 결여 및 장 체강에서 직접적인 약동학적 효과를 유발할 가능성의 감소를 시사한다.
실시예 18. α-2 아드레날린 수용체 결합 상의 구안파신 및 구안파신 프로 드러그 효과의 시험관내 평가
구안파신에 대한 표적 수용체는 중추신경계 내 인간 알파 아드레날린 2A 수용체 서브타입이다. 이 수용체의 활성화는 의도된 치료적 효과를 초래한다. 그러나, 장 내에 또한 존재하는 이 수용체의 국소적 활성화는 구안파신과 관련된 해로운 위장 효과(변비)에 기여하는 것이 가능하다. 프로드러그 분자가 크게 불활성화되었다는 것을 확인하기 위해 프로드러그의 수용체 결합을 조사하였다.
방법
이 연구에 사용된 결합 분석 방법은 문헌[Langin et al. (Eur. J. Pharmacol. 167:95-104, 1989)]에 의해 기재된 것에 따랐고, α-2 아드레날린 수용체를 발현시키는 인간 재조합 CHO 세포를 사용하였다. 경쟁적 결합 리간드는 알파-2A 서브타입에 대해 높은 친화도를 가지는 [3H] RX821002(1nM)였다.
결과
결과를 표 4에 제시한다. 비-프로드러그 형태의 구안파신은 32 nM의 Ki를 나타내는 α-2A 아드레날린 수용체에서 경쟁적 결합제로서 상당한 효능을 나타내었다. 분석에서 시험한 프로드러그는 수용체에 덜 강력한 결합제였다. 프로드러그의 Ki 값은 구안파신으로 얻은 것보다 300배 더 컸다. 따라서, 본 명세서에 기재된 프로드러그는 내장 α-2A 아드레날린 수용체 상에서 효과가 거의 없거나 전혀 없었고, 따라서 비-프로드러그 형태의 구안파신과 비교하여 장 운동성에서 직접적인 작용을 통해 변비를 유발하는 감소된 능력을 가진다.
α-2A 아드레날린 수용체에서 구안파신 및 프로드러그의 결합
화합물 Ki
구안파신 32nM
3 >10μM
실시예 19. 래트 내 장 운동성 상에서 구안파신 및 그것의 프로드러그의 생체내 효과
장 운동성 상에서 약물의 효과를 차콜 추진 시험에 의해 연구할 수 있다. 몰핀 및 구안파신과 같은 변비를 야기하는 것으로 알려진 약물은 래트 내 차콜 음식물의 이동을 상당히 지연시킨다. GI 운동성 상에서 비-프로드러그 형태 및 그것의 프로드러그에서 구안파신의 효과를 시험 전 밤새 절식시킨 래트에서 평가하였다.
사용한 방법은 문헌[Takemori et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 169:39, 1969)]에 의해 기재된 것을 기반으로 한다. 2.5% 아라비아 검(2㎖/㎏) 내 차콜의 10% 현탁액의 경구 투약 전 경구로 60분에 시험 처리를 투여하였다. 차콜로 투약 후 20분에, 래트를 희생시켰고, 전체 위장관을 빠르고 신중하게 제거하였다. 맹장 쪽으로 이동된 차콜 음식물의 거리를 측정하였고 전체 장 길이의 백분율로 표현하였다. 결과를 표 5에 기재한다.
0.1㎎ 염기/kg의 용량에서 비-프로드러그 형태의 경구로 투여된 구안파신은 대조군(비히클로 처리)과 비교하여 20분 내에 차콜 플러그에 의해 이동된 거리의 약 41% 감소와 함께 장 운동성에서 상당한 효과를 가졌다. 전신 혈장 구안파신 수준이 화합물 3 또는 구안파신 중 하나의 투여 후 유사하였지만(표 6), 래트 내 GIT 이송의 억제에서 프로드러그는 구안파신보다 현저히 덜 강력하였다(표 5).
래트에서 차콜 음식물의 위장 이송 상에서 구안파신 또는 구안파신 프로드러그의 효과
화합물 용량( 구안파신 유리 염기 등가물)㎎/ kg 에서 래트 GIT 수송의 억제%
0.1 0.3 1
구안파신 41 56 -
3 15 56 57
등몰 용량에서 화합물 3 또는 구안파신의 경구 투여 후 래트에서 구안파신의 전신 혈장 수준
투여된 화합물 용량( 구안파신 유리 염기 등가물)
0.1㎎/kg 0.3㎎/kg 1㎎/kg
투약 후 60 및 80에 구안파신의 전신 혈장 농도( ng /㎖)
60분 80분 60분 80분 60분 80분
구안파신 0.62 0.40 0.36 1.00 NM NM
3 0.51 0.27 1.21 0.87 2.45 2.17
이론에 의해 구속되지 않고, 프로드러그에 의해 장 운동성 상의 효과 결여는 α-2A 아드레날린 수용체와 국소적으로 상호작용하는 장 체강 내에서 감소되거나 또는 최소로 이용가능한 활성 약물(구안파신)에 부분적으로 기인한다.
실시예 20: 설치류의 불안감 모델에서 프로드러그의 생체내 효과
화합물 19의 효과를 효능의 3마리 설치류 모델에서 평가하였고, 화합물 19는 래트의 고위십자미로 검사에서 효능이 있는 것으로 나타났다.
불안완화 활성을 검출하는 방법은 문헌[Handley and Mithani (Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5, 1984)]에 의해 기재된 것에 따른다. 설치류는 개방된 공간을 피한다(고위십자미로에서 팔을 벌린 상태). 팔을 벌린 상태에서 소모한 시간의% 및 팔을 벌린 상태의 등장 수를 불안감의 최상의 측정이 되는 것으로 고려한다(File, S.E. 1991. Animal models of anxiety. In Biological Psychiatry (G. Racagni, N. Brunello, and T. Fukuda, eds.) pp. 596-599. Elsevier, New York.).
팔을 벌린 상태에서 소모된 증가 시간 및/또는 팔을 벌린 상태의 등장의 증가된%에 의해 표시되는 바와 같이, 불안완화는 벌린 상태의 팔에서 탐구 활동을 증가시켰다.
10㎎/㎏에서, 화합물 19는 등장%가 상당히 증가하였고, 팔을 벌린 상태에서 소모된 시간 상에서 유사한 경향을 가졌다(각각 +87%, p < 0.05 및 +69%, NS)(도 6).
실시예 21: 구안파신 또는 구안파신 프로드러그(화합물 3)가 주어진 건강한 성인 남성 및 여성 피험체 내 미세용량 연구에서 구안파신의 비교를 통한 생체이용가능성
이 연구는 화합물 3이 경구로 흡수되고 구안파신을 방출시키기 위해 전신에서 분해되는 정도를 결정하였다.
화합물 3 및 구안파신을 18 내지 45세의 건강한 남성 및 여성 지원자 12명에게 100μg 유리 염기의 용량에서 경구로 투여하였다. 혈액 샘플을 사전-투약 전 및 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 32 및 48시간에 회수하였고, 승인된 LC-MS-MS 분석을 사용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석을 제출하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유래된 다음의 약동학적 변수를 결정하였다;
Cmax 최대로 측정된 농도
Frel% 구안파신의 상대적 경구 생체이용가능성
t½ 제거 반감기
결과를 이하의 표 7에 제공한다
건강한 인간 지원자에게 투여 후 구안파신 및 화합물 3의 약동학적 변수
처리 분석물 Cmax
(pg/㎖)		 AUC0 -t
(pg·h/㎖)		 t1 /2
(h)
화합물 3 화합물 3 89±38 92±43 0.95±0.19(n=4)
화합물 3 구안파신 103±77 2113±524 17.2±2.0
구안파신 구안파신 150±37 3617±933 15.8±1.8
데이터는 사람에서 프로드러그의 흡수 및 이후의 구안파신으로 분해를 증명한다. 구안파신의 상대적 생체이용가능성은 구안파신 투여와 비교하여 화합물 3 투여에서 81%였다(분자량에 대해 조절, 100㎍의 화합물 3 유리 염기는 77.35㎍의 구안파신을 함유한다).

Claims (22)

  1. 하기를 포함하는 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 C1 -20 치환된 또는 비치환된 알킬, 글라이코실,
    Figure pct00058
    , 또는 C3 -8 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬이며;
    R2는 독립적으로 각 경우에 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로, CN, NO2, NH2, SO3H, OH, -CHO, -CO2H 또는 -CH2CO2H이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R3 및 R4는 각 경우에 수소, 하이드록시, -CO2H, 메틸 및 -NH2를 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 O인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 C2 -5 알킬인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, 네오펜틸, 6-글루코실 또는 벤질인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 또는 sec-뷰틸인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 C2 -4 하이드록시알킬인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 페닐 아세트산 또는 메타-하이드로벤조산인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00062


    Figure pct00063

    Figure pct00064
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 약품으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 구안파신 프로드러그.
  12. 주의력결핍 과다행동장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 반항성 장애(oppositional defiance disorder, ODD), 고혈압과 같은 심혈관 병태, 신경병증 통증, 정신분열증과 관련된 인지장애(cognitive impairment associated with schizophrenia, CIAS), 정신병 및 노인의 작업 기억 상실, 불안감(소아 불안, PTSD, OCD, 자해를 포함), 가려움증, 중독 금단, 자폐증, 화학치료 유발 점막염, 외상후 스트레스 증후군 또는 안면홍조를 특징으로 하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 치료하기 위한 약품의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 구안파신 프로드러그의 용도.
  13. 제13항에 있어서, 상기 병태는 주의력결핍 과다행동장애(ADHD)인 것인 구안파신 프로드러그의 용도.
  14. 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 반항성 장애(ODD), 고혈압과 같은 심혈관 병태, 신경병증 통증, 정신분열증과 관련된 인지장애(CIAS), 정신병 및 노인의 작업 기억 상실, 불안감(소아 불안, PTSD, OCD, 자해를 포함), 가려움증, 중독 금단, 자폐증, 화학치료 유발 점막염, 외상후 스트레스 증후군 또는 안면홍조를 특징으로 하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 병태의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 구안파신 프로드러그.
  15. 제15항에 있어서, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD)의 치료에서 사용하기 위한 것인 구안파신 프로드러그.
  16. 포유류에서 구안파신 치료와 관련된 위장 부작용을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  17. 제17항에 있어서, 상기 위장 부작용은 변비를 포함하는 것인 방법.
  18. 포유류에서 주의력결핍 과다행동장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 포유류에서 고혈압을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 구안파신 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로드러그는 경구로 섭취될 때 비-프로드러그 구안파신 염 형태보다 위장 환경 내 장 운동성 상에서 통계적으로 유의하게 낮은 평균값 효과를 유발하는 것인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여되는 것인 방법.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로드러그 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염은 유리 염기 형태의 구안파신 양을 기준으로 약 1 내지 약 10㎎의 양으로 투여되는 것인 방법.
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