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KR20130100800A - 4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 유도체의 신규한 리신염 - Google Patents

4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 유도체의 신규한 리신염 Download PDF

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KR20130100800A
KR20130100800A KR1020137022058A KR20137022058A KR20130100800A KR 20130100800 A KR20130100800 A KR 20130100800A KR 1020137022058 A KR1020137022058 A KR 1020137022058A KR 20137022058 A KR20137022058 A KR 20137022058A KR 20130100800 A KR20130100800 A KR 20130100800A
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KR
South Korea
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compound
formula
lysine
water
methyl
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Ceased
Application number
KR1020137022058A
Other languages
English (en)
Inventor
아흐메드 에프. 압델-마지드
스티븐 제이. 메르만
아르민 로슬러
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20130100800A publication Critical patent/KR20130100800A/ko
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Abstract

본 발명은 신규한 리신염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 PPAR 델타에 의해 매개된 질병 및 상태의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 리신염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 유도체의 신규한 리신염{NOVEL LYSINE SALTS OF 4-((PHENOXYALKYL)THIO)-PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVES}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2005년 9월 14일에 출원된 미국 임시 출원 60/717,317의 우선권을 주장하며, 상기 출원 전부는 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 신규한 리신염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 PPAR 델타에 의해 변화되는 질환 및 상태의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 지질저하제(lipid-lowering agent), 혈압저하제(blood pressure lowering agent) 또는 이들 둘 다로서 유용하다. 더욱이, 본 화합물은 PPAR 델타에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 상태의 진행을 치료, 예방, 억제하는데 유용하다. 상기 상태에는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군(Metabolic X Syndrome), 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지혈증(dyslipidemia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 및 비만이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 또한 본 발명은 상기 리신염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 전체가 참조로 인용되는 2003년 9월 19일에 출원된 미국 임시 출원 번호 60/504146 및 2004년 9월 16일에 출원된 미국 정규 출원 번호 10/942478 에는 PPAR 델타에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 상태의 진행을 치료, 예방, 억제하는데 유용한 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다. 그러나, 2003년 9월 19일에 출원된 미국 임시 출원 번호 60/504146 및 2004년 9월 16일에 출원된 미국 정규 출원 번호 10/942478 에는 화학식(I)의 화합물의 결정염 및 화학식(I)의 화합물의 리신염이 개시되어 있지 않다.
본 발명은 신규한 리신염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 PPAR 델타에 의해 변화되는 질환 및 상태의 치료에서 이들의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 리신염에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 공유결합, S 또는 O로부터 선택되고;
Y는 S 또는 O이며;
---W---는 =CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH=, 및
-CH=CH-를 나타내고;
Z는 O, CH, 및 CH2로부터 선택되며; 단, Y가 O인 경우, Z는 O이고;
n은 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 각각 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 할로, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
R3 및 R4는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록시, 아세틸, C1 - 5알킬, C1 - 4알콕시, 및 NRcRd로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고; 단, R3 및 R4는 둘 다 H가 아니며;
R5는 할로, 페닐, 페녹시, (페닐)C1 - 5알콕시, (페닐)C1 - 5알킬, C2 - 5헤테로아릴옥시, C2 - 5헤테로아릴C1 - 5알콕시, C2 - 5헤테로사이클릴옥시, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2-9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C2 - 9알키닐, C2 - 9알키닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알콕시, 또는 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시로부터 선택되고;
---W---가 -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, 및 -CH=CH-로부터 선택되는 그룹을 나타내는 경우, R6는 H이며;
또는 ---W---가 =CH-, =CH-CH2- 및 =CH-CH=로부터 선택되는 그룹을 나타내는 경우, R6가 존재하지 않는다.
본 발명의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물의 리신염은 결정성이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 L-리신염에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 D-리신염에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 리신염에 관한 것이다:
Figure pat00002
여기에서, 화학식(Ia)의 화합물은 (R)-{4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산으로도 공지되어 있다. 화학식(Ia)의 화합물은 X가 O이고; Y가 S이며; n이 1이고; ---W---가 -CH2-이며; Z가 O이고; R1이 메틸이며; R2가 수소이고; R3가 수소이며; R4가 트리플루오로메틸이고; R5가 (R)-에톡시이며; R6가 수소인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 리신염은 결정성이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 D-리신염에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 비수화물(non-hydrate), L-리신염에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 이수화물(di-hydrate), L-리신염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유기용매 및 물을 포함하는 혼합물(바람직하게는, C1 - 4알콜 및 물을 포함하는 혼합물)에서, 화학식(I)의 화합물을 리신과 반응시켜, 대응되는 리신염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물의 리신염의 제조 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 유기용매 및 물을 포함하는 혼합물(바람직하게는, C1 - 4알콜 및 물을 포함하는 혼합물)에서, 화학식(Ia)의 화합물을 리신과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(Ia)의 화합물의 리신염(바람직하게는, 결정, L-리신염, 보다 바람직하게는, 결정성, 이수화물, L-리신염)의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 C1 - 4알콜, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물, 바람직하게는 메탄올, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에서, 화학식(Ia)의 화합물을 리신과 반응시켜, 대응되는 리신염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식(Ia)의 화합물의 리신염(바람직하게는, 결정성, L-리신염, 보다 바람직하게는, 결정, 이수화물, L-리신염)의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 및 물의 혼합물에서, 화학식(Ia)의 화합물을 리신과 반응시켜, 대응되는 리신염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식(Ia)의 화합물의 리신염(바람직하게는, 결정, L-리신염, 보다 바람직하게는, 결정, 이수화물, L-리신염)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 설명된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 실례는 약제학적으로 허용된 담체 및 본원에 설명된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례는 본원에 설명된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물 및 약제학적으로 허용된 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례는 본원에 설명된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물 및 약제학적으로 허용된 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 예시는 상술한 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, PPAR 델타 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법이다.
일 구체예에서, 본 발명은 PPAR 델타에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방, 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 상태에는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 및 비만이 포함되나, 이에 한하지 않는다.
PPAR 델타-작용제로 치료될 수 있는 상태의 예는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 및 비만이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 이상지혈증은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 및 혼합 고지혈증(hyperlipidemia)을 포함한다. 예를 들면, 이상지혈증(고지혈증을 포함)은 다음의 하나 이상의 상태가 될 수 있다: 낮은 HDL(< 35 또는 40mg/dl), 높은 중성지방(triglyceride)(> 200mg/dl), 및 높은 LDL(> 150mg/dl).
본 발명의 다른 예는 의약을 필요로 하는 대상에서 (a) I기 고지혈증, (b) 증상발현전 고지혈증, (c) II기 고지혈증, (d) 고혈압, (e) CAD(관상동맥 질환), (f) 관상동맥 심질환, (g) 고중성지방혈증, (h) 저밀도 지단백질(LDL)의 혈청 수준을 저하시키기 위해, (i) 중밀도 지단백질(IDL)의 혈청 수준을 저하시키기 위해, (j) 소밀도(small-density) LDL의 혈청 수준을 저하시키기 위해, (k) 공복혈당(fasting plasma 글루코스; FPG)/HbA1c 을 저하시키기 위해, (l) 혈압을 저하시키기 위해, (m) II형 당뇨병, (n) 대사 증후군 X, (o) 이상지혈증, (p) 죽상동맥경화증 또는 (q) 비만을 치료하는 의약의 제조에 있어서, 본원에 설명된 임의의 화합물의 용도이다.
본 발명은 신규한 리신염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 PPAR 델타에 의해 변화되는 질환 및 상태의 치료에서 이들의 용도를 제공한다.
도 1은 본원에서 설명된 바에 따라 측정된 화학식(Ia)의 화합물의 비수화물, L-리신염에 대한 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2은 본원에서 설명된 바에 따라 측정된 화학식(Ia)의 화합물의 이수화물, L-리신염에 대한 XRD 패턴을 나타낸다.
도 3은 0-90% RH를 순환하며, 본원에서 설명된 바에 따라 측정된 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염에 대한 DVS 등온선을 나타낸다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 리신염 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pat00003
상기 식에서, X, Y, ---W---, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에서 정의한 바와 같다. 화학식(I)의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 바람직하게는 선택적인 PPAR 델타 작용제이다.
본 발명의 염은 지질저하제, 혈압저하제, 및/또는 PPAR 델타에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 상태의 진행을 치료, 예방, 또는 억제하는데 유용한 약제로서 유용하고, 상기 상태는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 및 비만을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본원에서 사용되는 직접 또는 간접적으로 "PPAR 델타에 의해 매개된" 상태는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 및 비만을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본원에서 사용되는 "이상지혈증"은 고중성지방혈증 및 혼합 고지혈증을 포함한다. 예를 들어, 이상지혈증(고지혈증을 포함) 다음의 하나 이상의 상태가 될 수 있다: 낮은 HDL(< 35 또는 40mg/dl), 높은 중성지방(triglyceride)(> 200mg/dl), 및 높은 LDL(> 150mg/dl).
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험 목적이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직계, 동물 또는 인간에서 치료하고자 하는 질환 또는 질병의 증상의 발병 또는 진행을 경감, 예방, 치료, 또는 지연시키는 것을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 조합하여, 직접 또는 간접적으로 생기는 임의의 생성물뿐만 아니라, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물을 포함하려고 한다.
치료 목적을 위해서, 본원에서 사용되는 용어 "공동적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직계, 동물 또는 인간에서 치료하고자 하는 질환 또는 질병의 증상의 경감을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는, 단독 혹은 배합되는, 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 예방 목적을 위해서, 용어 "공동적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사된 것으로 대상에서 질환의 발병 또는 진행을 치료 또는 억제하는, 단독 혹은 배합되는, 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 예를 들면, (a) 각 약물을 독립적으로 치료적 혹은 예방적 유효량을 투여; (b) 배합물내 적어도 하나의 약물을 단독으로 투여하는 경우에는 치료량-이하(sub-therapeutic) 또는 예방량-이하(sub-prophylactic)이나, 본 발명에 따른 제 2 또는 추가적 약물과 배합하여 투여하는 경우 치료량 또는 예방량인 양으로 투여; 혹은 (c) 두 약물 모두(그 이상)를 단독으로 투여하는 경우 치료량-이하 또는 예방량-이하이나, 함께 투여하는 경우 치료량 또는 예방량인 양으로 투여되는 둘 이상의 약물의 배합물을 제공한다.
용어 "할로겐" 혹은 "할로"는 아이오도, 브로모, 클로로 및 플루오로를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되고 단독으로 사용되거나 치환기의 부분으로 사용되는, "알킬" 및 "알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄, 이를 테면, C1 -6, C1 -4, C3 -8, C2 -5 등을 포함하고, 달리 언급하지 않는 한, 치환 부분과 비치환 부분을 포함한다. 예를 들면, C1 - 6알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 알콕시 라디칼은 앞서 언급한 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 형성된다.
"알킬" 및 "알콕시"는 비치환되거나 1 내지 5, 1 내지 3, 또는 2 내지 4개의 치환기와 같이, 하나 이상의 치환기로 치환된 부분을 포함한다. 치환기들은 동일하거나(디히드록시, 디메틸), 유사하거나(클로로, 플루오로), 또는 다를 수(클로로벤질- 또는 아미노메틸-치환된) 있다. 치환된 알킬의 예는 할로알킬(이를 테면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 2-브로모에틸, 트리플루오로메틸 및 3-아이오도사이클로펜틸), 히드록시알킬(이를 테면, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시프로필), 아미노알킬(이를 테면, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 및 2-아미노프로필), 알콕시알킬, 니트로알킬, 알킬알킬, 시아노알킬, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시알킬, 헤테로아릴옥시알킬(이를 테면, 2-피리딜옥시알킬), 헤테로사이클릴옥시-알킬(이를 테면, 2-테트라히드로필라녹시-알킬), 티오알킬알킬(이를 테면, MeS-알킬), 티오페닐알킬(이를 테면, phS-알킬), 카복시알킬 등을 포함한다. 디(C1-3알킬)아미노기는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같이 두개의 동일한 알킬기를 갖는 디알킬아미노기와 더불어, 독립적으로 선택된 알킬기로 형성된 것, 예를 들어, 메틸프로필아미노 및 이소프로필아미노를 포함한다.
용어 "알케닐"은 최소 하나의 탄소-탄소 이중결합(sp2)을 갖는 앞서 언급한 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 이소프로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐 등을 포함한다. 이중결합과 삼중결합이 섞여있는 탄화수소 라디칼, 이를 테면, 2-펜텐-4-이닐은 본원에서 알키닐에 속한다. 알케닐은 사이클로알케닐을 포함한다. 시스 및 트랜스 또는 (E) 및 (Z) 형태는 본 발명에 속한다. "알케닐"은 시아노알케닐 및 티오알케닐 등과 같은 것을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 최소 하나의 탄소-탄소 삼중결합(sp)을 갖는 앞서 언급한 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐과 같이 이중결합과 삼중결합이 섞여있는 탄화수소 라디칼은 본원에서 알키닐에 속한다. 알키닐은 사이클로알키닐을 포함하지 않는다.
본원에서 단독으로 사용되거나 치환기의 부분으로 사용되는 용어 "Ac"는 아세틸(CH3CO-)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴" 또는 "Ar"는 페닐 및 나프틸과 같은 비치환되거나 치환된 방향족 탄화수소 고리계를 말한다. Ar 또는 아릴기가 치환된 경우, 한개 내지 세개의 치환기를 가질 수 있고, 치환기는 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬(예: 트리플루오로메틸), 플루오르화 C1-C8알콕시(예: 트르플루오로메톡시), 할로겐, 시아노, 아세틸과 같은 C1-C8알킬카보닐, 카복실, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노(즉, -NH-C1-C4알킬), C1-C4디알킬아미노(즉, -N-[C1-C4알킬]2, 여기에서 알킬기는 동일하거나 다를 수 있음), 또는 비치환된 페닐, 페닐에 있는 치환기가 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, 할로겐, 시아노, 아세틸, 카복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 N, O 및 S에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 지닌 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 안정하고, 탄소원자와 N, O 및 S에서 선택된 한개 내지 세개의 헤테로원자로 구성된 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 붙을 수 있어, 안정한 구조를 형성하게 된다. 헤테로아릴기의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조피라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 일돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴놀릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 또는 트리아졸릴을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 헤테로아릴기가 치환된 경우, 헤테로아릴기는 C1-C8알킬, 할로겐, 및 아릴 등과 같은 것을 포함하는 한개 내지 세개의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 고리에 탄소원자와 최소 하나의 헤테로원자(O, S, N) 또는 헤테로원자 부분(SO2, CO, CONH, COO)을 갖는 임의로 치환된 비방향족 고리를 포함한다. 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화, 비방향족 또는 융합되어 있을 수 있다. 헤테로 사이클릴의 예는 사이클로헥실이미노, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 및 티에닐을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 3-퓨릴 또는 2-이미다졸릴과 같이 탄소원자를 통하거나, N-피페리딜 또는 1-피라졸릴과 같이 헤테로원자를 통한 분자의 나머지에 연결된 밸런스(valence)를 가질 수 있다. 바람직하게 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원자, 또는 5 내지 6 고리원자를 갖고; 고리내에 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부분, 바람직하게 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 부분이 존재할 수 있다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 또한 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 고리와 임의로 융합된 것들과 같이 융합된, 예를 들어, 바이사이클릭, 고리를 포함할 수 있다. 예를 들면, "헤테로아릴"은 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합된 1, 2, 또는 3개의 질소원자를 포함하는 임의로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 상기 5- 또는 6-원 방향족 고리와 융합된 상기 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 고리는 6-원 고리에서 1, 2, 또는 3개의 질소원자, 또는 5-원 고리에서 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
분자 내 특정 위치에서 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 어디에서든지 그의 정의는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 본원에 설명한 방법들 외에도 치환기 및 치환 패턴은 본 분야의 통상의 지식을 가진자들에 의해 선택될 수 있고, 본 분야에 공지된 기술로 쉽게 합성할 수 있음 알 수 있다.
화학 부분이 조합된 경우, 이를 테면, 에톡시메틸 또는 페닐에틸에서, 용어는 주변에서부터 분자의 나머지의 연결점으로 명명한다. 예를 들면, 에톡시메틸은 CH3CH2OCH2-이고, 페닐에틸은 분자의 나머지에 -CH2CH2-로 결합되는 페닐기이다(페닐상에 치환기로서 CH3CH2를 갖고 분자에 결합되는 페닐기가 아님). 괄호를 사용하는 경우, 그것들은 주변 치환기를 나타낸다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 양적으로 표현된 것들의 일부는 용어 "약"으로 수식하지 않는다. 용어 "약"을 명백히 사용하든 그렇지 않든지 간에, 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 말하고, 또한 실험 조건 및/또는 측정 조건 때문에 생길 수 있는 근사값을 포함하여, 당업자를 기준으로 합리적으로 추론할 수 있는 주어진 값에 대한 근사값을 의미함을 알 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "비양성자성 용매"는 양성자를 내놓지 않는 임의의 용매를 의미할 수 있다. 적절한 예는 DMF, 디옥산, 아세토니트릴, 피리딘, 디클로로에탄, 디클로로메탄, MTBE, 톨루엔 등을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물이 최소 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 따라서 그것들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그것들은 추가적으로 부분입체이성질체(diastereomer)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함됨을 이해할 것이다. 바람직하게, 화합물은 에난티오머로 존재하고, 에난티오머는 약 80% 이상의 에난티오머 과량(enantiomeric excess), 보다 바람직하게, 약 90% 이상의 에난티오머 과량, 보다 더 바람직하게, 약 95% 이상의 에난티오머 과량, 보다 더 바람직하게, 약 98% 이상의 에난티오머 과량, 가장 바람직하게, 약 99% 이상의 에난티오머 과량으로 존재한다. 마찬가지로, 화합물은 부분입체이성질체로 존재하고, 부분입체이성질체는 약 80% 이상의 부분입체이성질체 과량(diastereomeric excess), 보다 바람직하게, 약 90% 이상의 부분입체이성질체 과량, 보다 더 바람직하게, 약 95% 이상의 부분입체이성질체 과량, 보다 더 바람직하게, 약 98% 이상의 부분입체이성질체 과량, 가장 바람직하게, 약 99% 이상의 부분입체이성질체 과량으로 존재한다.
게다가, 본 발명에 대한 결정 형태의 일부는 다형체(polymorph)로 존재할 수 있고, 이러한 것들도 본 발명에 포함시키려 한다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물 또는 일반적인 유기용매와 솔베이트(solvate)(예: 수화물)를 형성할 수 있고, 이러한 솔베이트 또한 본 발명의 범위에 포함시키려 한다.
당업자는 본 발명의 반응 단계를 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 수행할 수 있고, 상기 반응 단계 또한 적절한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물에서 수행할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 과정에서 입체이성질체의 혼합물이 발생하는 경우, 이러한 이성질체들은 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리할 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각 에난티오머는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)로 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학활성 산으로 염을 형성하여, 부분입체이성질체 쌍을 형성하고, 이어서 분별결정 및 유리 염기를 재생시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성질 에스테르 또는 아미드를 형성하여, 크로마토그래피로 분리하고, 키랄 보조제를 제거하여 분해될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 임의의 분자에 관련된 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 이를 테면 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 개시된 것들에 의해 달성할 수 있다. 보호기는 업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본원에서 사용되는, 약어 "KF"는 Karl-Fischer 테스트로 측정한 생성물에서 물의 중량 퍼센트를 의미한다.
본 발명은 본원에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 리신염에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물의 리신염은 적당히 치환된 화학식(I)의 화합물을 리신, 바람직하게 L-리신 또는 D-리신, 보다 바람직하게, L-리신과; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸-t-부틸 에틸(MTBE), 디에틸 에테르, 이들의 조합 등과 같은 유기용매의 혼합물; 및 물; 바람직하게 C1 - 4알콜 및 물의 혼합물에서 반응시켜, 대응되는 화학식(I)의 화합물의 리신염을 수득하여 제조할 수 있다. 바람직하게, 화학식(I)의 화합물은 유기용매 및 물의 혼합물에서 적어도 부분적으로 용해된다.
바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 리신과 유기용매 및 물의 혼합물을 가열하여 화학식(I)의 화합물을 용해시키고; 보다 바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 리신과 유기용매 및 물의 혼합물을 가열하여 환류한 후, 냉각시켜 대응되는 화학식(I)의 화합물의 리신염을 침전시킨다.
택일적으로, 화학식(I)의 화합물의 리신염은 반응 용매- 즉, 유기용매 및 물의 혼합물을 증발하여 분리시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 리신염은 비수화물 또는 이수화물이다.
화학식(Ia)의 화합물의 리신염은 화학식(Ia)의 화합물을 L-리신과; 하나 이상의 유기용매 및 물의 혼합물에서, 바람직하게 C1 - 4알콜 및 물을 포함하는 혼합물에서, 보다 바람직하게 메탄올 및 물을 포함하는 혼합물에서; 보다 바람직하게 메탄올 및 물을 포함하고 물의 양이 약 2몰 당량 이상인 혼합물에서, 보다 바람직하게 메탄올 및 물을 포함하고 물의 양이 약 2 내지 3몰 당량인 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있고;
여기에서, 화학식(Ia)의 화합물, L-리신과 유기용매(들) 및 물을 포함하는 혼합물을 가열하여 화학식(Ia)의 화합물을 용해시키고, 바람직하게, 화학식(Ia)의 화합물, 리신과 유기용매(들) 및 물의 혼합물을 가열하여 환류한 후, 냉각시켜 이수화물로서, 대응되는 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염을 침전시킨다.
화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염은 화학식(Ia)의 화합물을 L-리신과; 하나 이상의 유기용매 및 물의 혼합물에서, 바람직하게 C1 - 4알콜 및 물을 포함하는 혼합물에서, 보다 바람직하게 메탄올 및 물을 포함하는 혼합물에서; 보다 바람직하게 메탄올 및 물을 포함하고 물의 양이 약 2몰 당량 이상인 혼합물에서, 보다 바람직하게 메탄올 및 물을 포함하고 물의 양이 약 2 내지 3몰 당량인 혼합물에서;
보다 바람직하게 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 및 물을 포함하는 혼합물에서;
보다 바람직하게 C1 - 4알콜, 물 및 에틸 아세테이트를 포함하는 혼합물에서, 보다 바람직하게, 메탄올, 물 및 에틸 아세테이트를 포함하고 메탄올:물:에틸 아세테이트의 비가 약 20:1:5 내지 약 20:1:30 인 혼합물에서; 보다 바람직하게, 메탄올, 물 및 에틸 아세테이트를 포함하고 메탄올:물:에틸 아세테이트의 비가 약 20:1:20 인 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있고;
여기에서, 화학식(Ia)의 화합물, L-리신과 유기용매(들) 및 물을 포함하는 혼합물을 가열하여 화학식(Ia)의 화합물을 용해시키고, 바람직하게, 화학식(Ia)의 화합물, 리신과 유기용매(들) 및 물의 혼합물을 가열하여 환류한 후, 냉각시켜 비수화물로서, 대응되는 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염을 침전시킨다.
화학식(Ia)의 화합물의 비수화물 L-리신염은 열 및/또는 진공하에서, 바람직하게 물을 제거하기 위한 열 및/또는 진공하에서 화학식(Ia)의 화합물의 이수화물 L-리신염을 건조시켜 대응되는 화학식(Ia)의 화합물의 이수화물 L-리신염으로부터 제조할 수 있다. 화학식(Ia)의 화합물의 이수화물 L-리신염은 화학식(Ia)의 화합물의 비수화물 L-리신염을 약 30% RH(상대습도%) 이상, 바람직하게 약 30% RH 내지 약 80% RH로 적용하여, 화학식(Ia)의 화합물의 비수화물 L-리신염으로부터 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염은 결정이다. 다른 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염음 비수화물 또는 이수화물이고, 바람직하게, 이수화물, 바람직하게, Karl-Fischer로 측정한 이수화물이다. 바람직하게, 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염은 결정 및 이수화물이다.
화학식(Ia)의 화합물의 결정, 이수화물 L-리신염은 다음 화학 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pat00004
화학식(Ia)의 화합물의 결정, 비수화물 L-리신염은 다음 화학 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pat00005
본원에 열거된 X-선 회절 패턴을 X-Celerator 검출기를 사용하여 측정하였다. 샘플을 통상적인 x-선 홀더로 옮겼다. 샘플을 3 에서 35°2θ까지 한 단계의 크기를 0.0165°2θ로 하고, 단계당 시간을 10.16초로 하여 스캐닝하였다. 효과적인 스캔 속도는 0.2067°/s였다. 장치의 전압과 전류를 45kV 및 40mA로 하였다.
화학식(Ia)의 화합물의 결정 비수화물 L-리신염을, 하기 표 1에 열거된 피크를 포함하는 그것의 X-선 회절 패턴로 특징화 할 수 있다.
표 1: 비수화물 , L- 리신염
Figure pat00006
바람직하게, 화학식(Ia)의 화합물의 결정 비수화물 L-리신염을, 하기 표 2에 열거된 약 25% 이상의 상대적 세기를 갖는 피크를 포함하는 그것의 XRD 패턴으로 특징화 할 수 있다.
표 2: 비수화물 , L- 리신염
Figure pat00007
화학식(Ia)의 화합물의 결정 이수화물 L-리신염을, 하기 표 3에 열거된 피크를 포함하는 그것의 X-선 회절 패턴으로 특징화 할 수 있다.
표 3: 이수화물, L- 리신염
Figure pat00008
바람직하게, 화학식(Ia)의 화합물의 결정 이수화물 L-리신염을, 하기 표 4에 열거된 약 25% 이상의 상대적 세기를 갖는 피크를 포함하는 그것의 XRD 패턴으로 특징화 할 수 있다.
표 4: 이수화물, L- 리신염
Figure pat00009
일 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염을, 약 10% 초과의 상대적 세기, 바람직하게 약 25% 초과의 상대적 세기를 갖는 피크에 대한 그것의 XRD 스펙트럼에서 피크 위치(°2θ)로 특징화 할 수 있다.
화학식(Ia)의 화합물의 이수화물 및 비수화물의 대표적인 샘플에 대해 Karl-Fischer 값을 측정하였고, 하기 열거된 결과를 얻었다:
Figure pat00010
화학식(Ia)의 화합물의 비수화물, L-리신염을 순환 습윤 조건(cycling humidity condition)에 놓고, 결과를 도 3에 나타내었다.
보다 상세하게, 25℃에서 0-90% RH(상대습도)까지 10% RH를 증가시켜 단계 모드로 전체 순환을 통하여 샘플을 분석하였다. 평형 조건 세트는 다음과 같았다: 0.0007의 dm/dt; 5분의 dm/dt 윈도우; 15 및 360분에서 최소 및 최대 스테이지. 데이터를 1분 간격으로 수집하였다. 담체 기체로 질소를 사용하였다.
본 실험에서의 결과는 화학식(Ia)의 화합물의 비수화물, L-리신염이 가역적으로 물을 흡수하여 대응되는 이수화물 형태로 전환됨을 나타내었다. 이수화물 형태는 약 30% RH 내지 약 80% RH에서 안정하다는 것이 결정되었다.
증류수에서 화학식(Ia)의 화합물의 대표적인 샘플 및 화학식(Ia)의 화합물의 L-리신염의 증류수에서의 용해도를 공지된 방법에 따라 측정하고, 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
표 5: 증류수에서 용해도
Figure pat00011
본 발명의 염은 PPAR 델타 작용제이고, 따라서 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 저-HDL-콜레스테롤혈증, 고-LDL-콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만 및 이들의 합병증과 같은 PPAR 델타에 의해 매개된 상태의 진행을 치료 또는 억제하는데 유용하다. 예를 들면, 당뇨의 합병증은 신경병증, 신장병증, 및 망막병증과 같은 상태를 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 화학식(I)의 화합물의 리신염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 활성성분으로 본원에 설명된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 화합물 또는 화합물들을 약제학적 담체와 직접적으로 혼합하여 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예: 경구적, 비경구적)에 따라서 광범위하게 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제로 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하고; 분말제, 캡슐제 및 정제와 같은 고체 경구 제제로 적합한 담체 및 첨가제는 녹말, 설탕, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 설탕과 같은 물질로 코팅되거나 최대로 흡수되는 부분으로 조정하기 위해 장용-코팅(enteric-coated)될 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 담체는 보통 살균수로 구성될 것이고, 다른 성분이 용해도 및 보존을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 주입가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 통상적인 약제학적 파운딩 기술로 약제학적 담체와 직접 혼합하고, 담체는 투여용으로 원하는 제제의 형태, 예를 들면, 경구적 또는 근육내와 같은 비경구적에 따라 광범위하게 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구적 복용 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질(media)을 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제로 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하고; 예를 들어 분말제, 캡슐제 및 정제와 같은 고체 경구 제제로 적합한 담체 및 첨가제는 녹말, 설탕, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구적 복용 형태를 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술로 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구제와 관련하여, 보통 담체는 살균수를 포함할 것이고, 예를 들어 용해를 보조하거나 보존을 위해, 다른 성분을 포함할 수 있다. 주입가능한 현탁액 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제(suspending agent) 등을 사용할 수 있다. 본원의 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 주사, 티스푼 등과 같은 투여 단위당 상술한 효과적인 복용량을 전달하는데 필요한 양의 활성 성분을 포함할 것이다. 본원의 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 주사, 좌약, 티스푼 등과 같은 투여 단위당, 약 0.01-1000mg, 바람직하게 약 1-1000mg, 보다 바람직하게 약 10-500mg을 함유할 것이고, 약 0.001-20.0mg/kg/일, 바람직하게 약 0.001-5.0mg/kg/일, 보다 바람직하게 약 0.01-0.5mg/kg/일의 복용량으로 주어질 수 있다. 그러나, 치료 받는 환자의 필요, 상태의 격렬함과 사용되는 화합물에 따라서 복용량을 변화시킬 수 있다. 일일 투여나 주기적인 복용 후(post-periodic dosing)의 용도로 사용될 수 있다.
바람직하게 이러한 조성물들은 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 살균 비경구 용액제 또는 현탁액, 정량식 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약; 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 호흡에 의한 투여와 같은 단위 투여 형태 내에 있다. 선택적으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여용으로 적합한 형태로 존재할 수 있어서; 예를 들어, 데카노에이트염과 같은 활성 화합물의 불용성 염을 적응시켜 근육내 주사용 저장 약제(depot preparation)를 제공할 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 옥수수 녹말, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적인 정제용 조성물 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들면 물과 혼합하여, 본 발명의 균질한 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 고체 예비형성(preformulation) 조성물을 생성한다. 이러한 예비형성 조성물이 균질하다고 언급되는 경우, 이는 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 복용 형태로 쉽게 세분될 수 있게 하기 위해 활성 성분이 조성물 전체에 분산되어 있음을 의미한다. 그 후 이러한 고체 예비형성 조성물은 본 발명의 활성 성분을 0.01 내지 약 1000mg 함유하는 상기 형태의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅될 수 있거나, 컴파운딩 되어 연장된 활성의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 둘러싸는 형태로 존재한다. 두 가지 성분은 위에서 분해되는 것을 방지하고 내부 성분이 십이지장을 통과하거나 방출을 지연시키도록 하여 장층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장층 또는 코팅으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질을 갖는 다수의 폴리머산을 포함한다.
경구적 투여 또는 주입에 의해 본 발명의 신규 조성물이 도입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적당히 맛좋은 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 목화씨 오일, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일이 있는 맛좋은 유제, 뿐만 아니라 엘릭시를 및 유사한 약제학적 운반체를 포함한다. 수성 현탁액용으로 적절한 분산화 또는 현탁화제는 트래거캔스(tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 겔라틴과 같은 합성 및 천연 고무를 포함한다.
본 발명에서 설명된 PPAR 델타 매개 질병의 치료 방법은 또한 본원에서 정의된 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 수행할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01mg 내지 1000mg, 바람직하게 약 0.1 내지 500mg, 보다 바람직하게 약 10 내지 500mg의 화합물을 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 만들어질 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향료, 감미료, 방부제, 염료, 및 코팅 등을 포함하는 필수적이고 불활성인 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿(caplet), 캡슐제(각각 즉시 방출(immediate release), 지효성(timed release), 서방성(sustained release) 제제를 포함), 과립제, 및 분말제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제, 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여용으로 유용한 형태는 살균 용액제, 유제 및 현탁액을 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 화합물을 일일 1회 용량, 또는 하루에 두번, 세번 또는 네번의 용량으로 나누어 투여할 수 있는 일일 총 용량으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적당한 비강내 운반체의 국소 용도를 통한 비강내 형태, 또는 당업자에게 주지된 경피용 스킨 패치로 투여될 수 있다. 경피용 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여되는 용량은, 물론, 용량 요법(dosage regimen)동안 간헐적이라기보다는 계속적이 될 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여함에 있어서, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구적, 비독성인 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 필요에 따라 또는 원하는 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 분해제 및 착색제가 혼합물에 첨가될 수 있다. 적당한 결합제는 녹말, 겔라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 슈가, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드와 같은 천연 및 합성 고무를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 분해제는 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가르, 벤토나이트, 크산탄 고무 등을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
적당히 맛을 낸 현탁화 또는 분산화제의 액체 형태는 합성 및 천연 고무, 예를 들면, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등을 포함한다. 비경구 투여에 있어서, 살균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적당한 방부제를 함유하는 등장 제제(isotonic preparation)은 정맥내 투여가 바람직한 경우에 사용된다.
본 발명의 화합물은 PPAR 델타에 의해 매개된 질병의 치료가 필요한 경우에 전술한 임의의 조성물 및 업계에 확립된 용량 요법에 따라 투여될 수 있다.
제품의 일일 용량은 성인 1일 기준으로 0.01 내지 1,000mg의 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 바람직하게, 조성물은 치료되는 환자에 대한 용량의 징후에 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 효과적인 약물의 양은 하루에 몸체 중량의 보통 약 0.001mg/kg 내지 약 5mg/kg 용량 수준으로, 바람직하게, 범위가 하루에 몸체 중량의 약 0.01 내지 약 0.5mg/kg 으로 공급된다. 화합물은 하루에 1 내지 4번의 요법으로 투여될 수 있다.
투여되는 최적의 용량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 세기, 투여 방식, 및 질환 상태의 발달에 따라 변할 것이다. 게다가, 환자의 연령, 무게, 음식 및 투여 시간을 포함하는 특정 환자와 관련된 인자에 따라 용량을 조절할 필요가 있을 것이다.
본 발명의 염은 또한 본원에서 설명된 것들과 같은 다른 약제학적 활성 약제와 결합하여 사용될 수 있다. 이러한 약제는 항당뇨제, 지질 저하제, 및 스타틴(statin) 약물 및 피브레이트(fibrate) 등과 같은 혈압 저하제를 포함한다.
동일한 조성물 내에서 제제화 되거나 그렇지 않은 개시된 약제학적 조성물 또는 개시된 약물 복합체에 대하여 치료적 및 예방적 목적을 위한 효과적인 용량을 결정하는 방법은 업계에 공지되어 있다. 치료 목적을 위해서, 본원에서 사용되는 용어 "공동적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직계, 동물 또는 인간에서 치료하고자 하는 질환 또는 질병의 증상의 경감을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는, 단독 혹은 배합되는, 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 예방 목적을 위해서, 용어 "공동적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사된 것으로 대상에서 질환의 발병 또는 진행을 치료 또는 억제하는, 단독 혹은 배합되는, 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 예를 들면, (a) 각 약물을 독립적으로 치료적 혹은 예방적 유효량을 투여; (b) 배합물내 적어도 하나의 약물을 단독으로 투여하는 경우에는 치료량-이하(sub-therapeutic) 또는 예방량-이하(sub-prophylactic)이나, 본 발명에 따른 제 2 또는 추가적 약물과 배합하여 투여하는 경우 치료량 또는 예방량인 양으로 투여; 혹은 (c) 두 약물 모두(그 이상)를 단독으로 투여하는 경우 치료량-이하 또는 예방량-이하이나, 함께 투여하는 경우 치료량 또는 예방량인 양으로 투여되는 둘 이상의 약물의 배합물을 제공한다.
항-당뇨제는 티아졸리딘디온 및 비-티아졸리딘디온 인슐린 감응제(sensitizer)를 포함하고, 이는 표적 기관 및 조직에서 인슐린의 효과를 증대시킴으로써 말초 인슐린 저항성(peripheral insulin resistance)을 감소시킨다.
다음 약제의 일부는 특정 인슐린-반응성 유전자의 전사를 증가시키는 핵 수용체 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma; PPARγ)를 결합하고 활성화시키는 것으로 알려져 있다. PPAR 감마 작용제의 예는 티아졸리딘디온, 예를 들면:
(1) 로시글리타존(2,4-티아졸리딘디온,5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-, (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 또는 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, AVANDIA로 알려짐; BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, 또는 로시글리타존 말레에이트로도 알려짐);
(2) 피오글리타존(2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시)페닐)메틸)-, 모노하이드로클로라이드, (+ -)- 또는 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, ACTOS, ZACTOS, 또는 GLUSTIN 으로 알려짐; 또한 AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, 피오글리타존 하이드로클로라이드(USAN)로도 알려짐);
(3) 트로글리타존 (5-((4-((3,4-디하이드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, 또는 PRELAY 으로 알려짐; CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X 로도 알려짐);
(4) 이사글리타존 ((+)-5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-나프탈레닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 또는 5-((6-((2-플루오로페닐)메톡시)-2-나프탈레닐)메틸- 2,4-티아졸리딘디온 또는 5-(6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온, MCC-555 또는 네오글리타존으로도 알려짐); 및
(5) 5-BTZD 이다.
추가적으로, 인슐린 감응 약제(sensitizing agent)로 작용하는 비-티아졸리딘디온은:
(1) JT-501(JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, 또는 PNU 182716: 이속사졸리딘-3,5-디온, 4-((4-(2-페닐-5-메틸)-1,3-옥사졸릴)에틸페닐-4)메틸-);
(2) KRP-297(5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드 또는 5-((2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸)-2-메톡시-N-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)벤즈아미드); 및
(3) 파르글리타자르(L-티로신, N-(2-벤조일페닐)-o-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)- 또는 N-(2-벤조일페닐)-O-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)-L-티로신, 또는 GW2570 또는 GI262570)을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
다른 약제들도 PPAR 감마, SPPAR 감마, 및/또는 PPAR 델타/감마 작용제 활성과 같은 PPAR 조정자 활성을 나타내었다. 예시들을 아래에 나열한다:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 ((+-)-5-(4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질)티아졸린-2,4-디온 하이드로클로라이드, 또는 CI 1037 또는 CS 011);
(3) CLX-0940 (퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 알파 작용제/
퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마 작용제);
(4) LR-90 (2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-1,3-디옥산-2-카복시산, PPAR?델타/g 작용제);
(5) 툴라리크 (PPARγ 작용제);
(6) CLX-0921 (PPARγ 작용제);
(7) CGP-52608 (PPAR 작용제);
(8) GW-409890 (PPAR 작용제);
(9) GW-7845 (PPAR 작용제);
(10) L-764406 (PPAR 작용제);
(11) LG-101280 (PPAR 작용제);
(12) LM-4156 (PPAR 작용제);
(13) 리사레스타트 (CT-112);
(14) YM 440 (PPAR 작용제);
(15) AR-H049020 (PPAR 작용제);
(16) GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(비스(페닐메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-헵틸-4-옥소-3-티아졸리디닐)부틸)벤조산);
(17) GW 409544 (GW-544 또는 GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ-242);
(21) GW 9820 (피브레이트);
(22) GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-O-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸)-L-티로신, GW 2331, PPAR알파/γ 작용제로 알려짐);
(23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-벤즈옥사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠프로파노산 또는 3-(4- -(2-(N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸아미노)에톡시)페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산 또는 벤젠프로파노산, 4-(2-(2-벤즈옥사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-, (알파S)-, PPAR알파/γ 작용제);
(24) L-796449 (PPAR알파/γ 작용제);
(25) 페노피브레이트 (프로파노산, 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-, 1-메틸에틸 에스테르, TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPAR알파 작용제로 알려짐);
(26) GW-9578 (PPAR알파 작용제);
(27) GW-2433 (PPAR알파/γ 작용제);
(28) GW-0207 (PPARγ 작용제);
(29) LG-100641 (PPARγ 작용제);
(30) LY-300512 (PPARγ 작용제);
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 작용제);
(34) LY-510929 (퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 작용제);
(35) 벡사로텐 (4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)에테닐)벤조산, TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN 으로 알려짐; LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455 로도 알려짐); 및
(36) GW-1536 (PPAR알파/γ 작용제).
(B) 다른 인슐린 감응 약제는:
(1) INS-1 (D-키로 이노시톨 또는 D-1,2,3,4,5,6-헥사히드록시사이클로헥산);
(2) 단백질 티로신 포스페이타제 1 B (PTP-1B) 억제제;
(3) glycogen synthase kinase-3 (GSK3) 억제제;
(4) 베타 3 아드레날린수용체 작용제, 이를 테면 ZD 2079((R)-N-(2-(4-(카복시메틸)페녹시)에틸)-N-(2-히드록시-2-페네틸) 암모늄 클로라이드, ICI D 2079 로도 알려짐) 또는 AZ 40140;
(5) 글리코겐 포스포릴라제 억제제;
(6) 프룩토스-1,6-비스포스페이타제 억제제;
(7) 크로믹 피콜리네이트, 바나딜 설페이트 (바나듐 옥시설페이트);
(8) KP 102 (유기-바다듐 화합물);
(9) 크로믹 폴리니코티네이트;
(10) 칼륨 채널 작용제 NN 414;
(11) YM 268 (5,5'-메틸렌-비스(1,4-페닐렌) 비스메틸렌비스(티아졸리딘-2,4-디온);
(12) TS 971;
(13) T 174 ((+-)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-(2-나프틸메틸)벤즈옥사졸);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-트랜스-2(S-((4-클로로페녹시)메틸)-7알파-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로피롤로(2,1-b)옥사졸-5(6H)-온);
(15) S 15261 ((-)-4-(2-((9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노)에틸)벤조산 2-((2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸 에스테르);
(16) AZM 134 (알리자임);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (1-(히드라지노이미노메틸)히드라지노)아세트산;
(20) PNU 106817 (2-(히드라지노이미노메틸)히드라지노)아세트산;
(21) NC 2100 (5-((7-(페닐메톡시)-3-퀴놀리닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온;
(22) MXC 3255;
(23) MBX 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 (2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시)벤질)-말론산 디메틸 디에스테르);
(27) 덱스리포탐 (5(R)-(1,2-디티올란-3-일)펜타노산, (R)-알파 리포산 또는 (R)-티옥트산);
(28) BM 170744 (2,2-디클로로-12-(p-클로로페닐)도데카노산);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)페닐)-2(S)-(프로필아미노)프로피온산);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐)메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, 또는 CLX 0901;
(37) 아이카파B 키나제 (IKK B) 억제제
(38) 마이토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 억제제
p38 MAPK 자극제
(39) 포스페이티딜-이노시타이드 트리포스페이트
(40) 인슐린 순환 수용체 억제제
(41) 글루코스 수송제 4 조정자
(42) TNF-길항제
(43) 형질 세포 분화 항원-1 (PC-1) 길항제
(44) 지방세포 지질-결합 단백질 (ALBP / aP2) 억제제
(45) 포스포글리칸
(46) 갈파란;
(47) 리셉트론;
(48) 도세포(islet cell) 성숙 인자;
(49) 인슐린 강화 인자(potentiating factor)(IPF 또는 인슐린 강화 인자-1);
(50) 결합하는 단백질과 짝지은 소마토메딘 C (IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine 으로도 알려짐);
(51) Diab II (V-411으로 알려짐) 또는 Biotech Holdings Ltd. 또는 Volque Pharmaceutical 에서 제조된 글루카닌;
(52) 글루코스-6 포스페이타제 억제제;
(53) 지방산 글루코스 수송 단백질;
(54) 글루코코르티코이드 수용체 길항제; 및
(55) 글루타민:프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT) 조정자를 포함하나, 이에 한하지 않는다.
(C) 비구아니드는 간 글루코스 생산을 감소시키고 글루코스의 섭취를 증가시킨다. 예시들은 메트포르민(metformin), 예를 들면:
(1) 1,1-디메틸비구아니드(예: Metformine-DepoMed, Metformin-Biovail Corporation, 또는 METFORMIN GR (메트포르민 위 체류 폴리머)); 및
(2) 메트포르민 하이드로클로라이드(N,N-디메틸이미도디카본이미딕 디아미드 모노하이드로클로라이드, LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, 또는 GLUCOPHAGE XR 으로도 알려진 것을 포함한다.
(D) 알파-글루코시다제 억제제는 알파-글루코시다제를 억제한다. 알파-글루코시다제는 프룩토스를 글루코스로 전환시켜, 이로 인해 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 소화되지 않은 탄수화물은 그 후에 장에서 분해되고, 식후의(post-prandial) 글루코스 피크를 감소시킨다. 예시들은:
(1) 아카르보스(acarbose)(D-글루코스, O-4,6-디데옥시-4-(((1S-(1알파,4알파,5알파,6알파))-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)-2-사이클로헥센-1-일)아미노)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-, AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, 또는 ASCAROSE 로도 알려짐;
(2) 미글리톨 (3,4,5-피페리딘트리올, 1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-, (2R(2알파,3베타,4알파,5베타))- 또는 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸-3,4,5-피페리딘트리올, BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL 으로도 알려짐);
(3) CKD-711 (0-4-데옥시-4-((2,3-에폭시-3-히드록시메틸-4,5,6-트리히드록시사이클로헥산-1-일)아미노)-알파-b-글루코피라노실-(1-4)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-D-글루코피라노스);
(4) 에미글리테이트 (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)-1-피페리디닐)에톡시)벤조산 에틸 에스테르, BAY o 1248 또는 MKC 542 으로도 알려짐);
(5) MOR 14 (3,4,5-피페리딘트리올, 2-(히드록시메틸)-1-메틸-, (2R-(2알파,3베타,4알파,5베타))-, N-메틸데옥시노지리마이신 또는 N-메틸모라놀린 으로도 알려짐); 및
(6) 보글리보스 (3,4-디데옥시-4-((2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시놀 또는 D-에피-이노시톨,3,4-디데옥시-4-((2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(히드록시메틸)-, A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT 으로도 알려짐)을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
(E) 인슐린은 통상의 또는 단시간 작용(short-acting), 중시간 작용(intermediate-acting), 및 장시간 작용(long-acting) 인슐린, 주입불가능(non-injectable) 또는 흡입 인슐린, 조직 선택적 인슐린, 글루코포스포킨인(D-키로이노시톨), 천연 아미노산 서열 및 인슐린의 작은 분자 의태(insulin mimetics)와 최소의 차이점을 갖는 인슐린 분자와 같은 인슐린 유사체, 및 엔도솜 조정자를 포함한다. 예시들은:
(1) 바이오타;
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)-옥소비스(1-피롤리딘카보디티오에이토-S,S')바나듐,
(4) 인슐린 아스파르트 (인간 인슐린(28B-L-아스파르트산) 또는 B28-Asp-인슐린, 인슐린 X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX, 또는 NOVOLOG 으로도 알려짐);
(5) 인슐린 데테미르 (인간 29B-(N6-(1-옥소테트라데실)-L-리신)-(1A-21A), (1B-29B)-인슐린 또는 NN 304);
(6) 인슐린 리스프로 ("28B-L-리신-29B-L-프롤린 인간 인슐린, 또는 Lys(B28), Pro(B29) 인간 인슐린 유사체, lys-pro 인슐린, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, 또는 HUMALOG MIX 50/50 으로도 알려짐);
(7) 인슐린 글라르긴 (인간(A21-글리신, B31-아르기닌, B32-아르기닌)인슐린 HOE 901, LANTUS, OPTISULIN 으로도 알려짐);
(8) 인슐린 아연 현탁액, 확장된 (Ultralente), HUMULIN U 또는 ULTRALENTE 으로도 알려짐;
(9) 인슐린 아연 현탁액 (Lente), 70% 결정 및 30% 비결정 인슐린 현탁액, LENTE ILETIN II, HUMULIN L, 또는 NOVOLIN L 으로도 알려짐;
(10) HUMULIN 50/50 (50% 이소판(isophane)인슐린 및 50% 인슐린 주입);
(11) HUMULIN 70/30 (70% 이소판 인슐린 NPH 및 30% 인슐린 주입), NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled 으로도 알려짐;
(12) NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N 와 같은 인슐린 이소판 현탁액;
(13) ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R, 또는 Regular U-500 (농축된)과 같은 통상의 인슐린 주입;
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281; 및
(17) TE-17411 을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
(F) 인슐린 분비 조정자, 예를 들면:
(1) 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 그의 의태;
(2) 글루코스-인슐리노트로픽 펩티드 (GIP) 및 그의 의태;
(3) 엑센딘(exendin) 및 그의 의태;
(4) 디펩틸 프로테아제 (DPP 또는 DPPIV) 억제제, 이를 테면
(4a) DPP-728 또는 LAF 237 (2-피롤리딘카보니트릴,1-(((2-((5-시아노-2-피리디닐)아미노)에틸)아미노)아세틸), NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237 으로 알려짐);
(4b) P 3298 또는 P32/98 (디-(3N-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜타노일)-1,3-티아졸리딘)푸마레이트);
(4c) TSL 225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복시산);
(4d) 발린 피롤리다이드 (발피르);
(4e) 1-아미노알킬이소퀴놀리논-4-카복실레이트 및 그의 유사체;
(4f) SDZ 272-070 (1-(L-발릴)피롤리딘);
(4g) TMC-2A, TMC-2B, 또는 TMC-2C;
(4h) 디펩티드 니트릴 (2-시아노피롤로다이드);
(4i) CD26 억제제; 및
(4j) SDZ 274-444;
(5) 글루카곤 길항제, 이를 테면 AY-279955; 및
(6) 프람린타이드(pramlintide)(AC-137, Symlin, 트리프로-아밀린 또는 프람린타이드 아세테이트)를 포함하나, 이에 한하지 않는 아밀린 작용제.
본 발명의 염은 또한 기존의 PPAR 감마 작용제를 사용할 때보다 체중을 거의 증가시키지 않거나 전혀 증가시키지 않고, 인슐린 감응도를 증가시킬 수 있다. 경구용 항-당뇨제는 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, AGI's, PPAR 알파 작용제, 및 PPAR 감마 작용제, 및 듀얼 PPAR 알파/감마 작용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 염은 또한 체중 손실, 지방 중량 손실, 체질량률(body mass index) 저하, 지질 저하(예를 들면 트리글리세리드의 저하), 또는 비만 또는 과체중 상태의 치료를 위한 방법을 제공하여, 지방 및/또는 지질의 대사를 증가시킬 수 있다. 지질 저하제의 예는 담즙산 격리제(bile acid sequestrant), 피브르산 유도체, 니코틴산, 및 HMGCoA 환원효소 억제제를 포함한다. 특정한 예들은 스타틴, 예를 들면, LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, 및 MEVACOR®, 및 피타바스타틴(pitavastatin) (nisvastatin)(Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) 및 ADX-159(확대된 방출 로바스타틴), 뿐만 아니라 콜레스티드(Colestid), 로콜레스트(Locholest), 퀘스트란(Questran), 아트로미드(Atromid), 로피드(Lopid), 및 트리코르(Tricor)와 같은 이들의 확대된 방출 형태를 포함한다.
혈압 저하제의 예는 항-고혈압제(anti-hypertensive agent), 예를 들어, 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme)(ACE)억제제(Accupril, Altace, Captopril, Lotensin ,Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, 및 Zestril), 아드레너직 차단제(adrenergic blocker)(예를 들어, Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress, 및 Minizide) 알파/베타 아드레너직 차단제(예를 들어 Coreg, Normodyne, 및 Trandate), 칼슘 채널 차단제(예를 들어 Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, 및 Verelan), 이뇨제, 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어 Atacand, Avapro, Cozaar, 및 Diovan), 베타 아드레너직 차단제(예를 들어 Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, 및 Zebeta), 혈관확장제(예를 들어 Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, 및 Sorbitrate), 및 이들의 조합(예를 들어 Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic)을 포함한다.
추가적으로, 본 발명의 염은 또한 본원에 전체가 참조로 인용되는 Maryanoff et al., US 특허 제 4,513,006 호에 개시된 화학식(I)의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. Maryanoff et al., US 특허 제 4,513,006 호에 개시된 특히 바람직한 화합물은 토피라메이트(topiramate)이고, 또한 이것은 화학 명칭 2,3:4,5-디-O-이소프로필리덴-(β)-D-프룩토피라노스 설파메이트, 하기 구조식의 화합물로 공지되어 있다:
Figure pat00012
Maryanoff et al., US 특허 제 4,513,006 호에 개시된 화학식(I)의 화합물은 다양한 질병 및 질환의 진행을 치료, 예방 및/또는 예방하는데 유용하고, 상기 질병 및 질환에는 (a) 간질 및 관련 질병; (b) 당뇨병, 증후군 X, 손상된 구강 글루코스 내성 및 다른 대사 질병; (c) 혈압 상승; (d) 지질 수준 상승; (e)비만 및 당업자가 인식할 수 있는 과체중 상태가 포함되나, 이에 한하지 않는다.
바람직하게, 하나 이상의 본 발명의 염들을 토피라메이트와 조합하여 투여할 수 있다. 바람직하게, 토피라메이트를 하루 약 10 내지 400mg, 보다 바람직하게 하루 약 25 내지 250mg, 보다 바람직하게 하루 약 25 내지 200mg의 양으로 투여할 수 있다.
당업자는 적당하고, 공지되었으며, 일반적으로 수용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 실험으로 테스트 화합물이 주어진 질병을 치료 또는 예방할 수 있는지 예측할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 또한 건강한 환자 및/또는 질병을 앓고 있는 환자에서, 최초 인체(first-in-human) 시험, 투여량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 주지된 방법에 따라 완료될 것이라고 인식할 것이다.
다음 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명하는 것이고, 이후의 청구항에 나열된 발명을 어떠한 방식으로든지 제한하려는 것이 아니다.
다음 실시예에서, 어떠한 합성 제품을 잔류물로서 분리된 것으로 열거한다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 분리되고, 예를 들면, 고체, 오일, 포움, 고무, 시럽 등을 포함할 수 있는 물리적 상태를 제한하는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다.
실시예 1
{4-[2- 에톡시 -3-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 프로필설파닐 ]-2-
메틸 - 페녹시 }-아세트산 L-리신 이수화물 염
Figure pat00013
자석 교반 막대(magnetic stir bar) 및 질소 배출구가 장착된 4L Erlenmeyer 플라스크에 {4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산(502g, 1.05 mol 93% 순도) 및 메탄올(2.3 L)을 채웠다. 플라스크를 핫 플레이트에서 교반하면서 가온시킨 후, L-리신 (153.5g, 1.05 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 물(112.5 mL, 6.25 mol)로 희석시켰다. 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하고 가열하였다. 환류가 되었을 때, 밝은 노란색 용액을 뜨거운 채로 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 결과물인 밝은 노란색 용액을 실온으로 천천히 냉각시킨후, 3일 동안 교반하면서 실온으로 유지시켰다. 고체를 진공 여과로 분리하고, 여과 패드를 메탄올(~400mL) 중 1% (v/v) H2O로 씻어냈다. 결과물인 고체를 메탄올(1L)에서 슬러리화 한 후, 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(리신염; 이수화물).
m.p. 164℃
Figure pat00014
진공하의 건조 오븐에서 이수화물, L-리신염을 건조시켜 대응되는 비수화물, L-리신염을 제조하였다.
실시예 2
{4-[2- 에톡시 -3-(4- 트리플루오로메틸페녹시 ) 프로필설파닐 ]-2- 메틸페녹시 }
아세트산, 리신염 , 이수화물
Figure pat00015
2개의 유리 트레이에 {4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필설파닐]-2-메틸페녹시}아세트산, 리신염 (1.503kg, 2.54몰)을 채웠다. 3L 폴리프로필렌 비이커에 물 (670 mL, 37.22몰)과 아연 설페이트 헵타하이드레이트(1Kg, 3.48몰)를 채우고, 결과물인 용액을 두개의 빈 유리 트레이로 옮겼다. 트레이를 밀봉 시스템에서 트레이 건조기에 놓았다. 적당한 양의 물(5.5 내지 6.5 wt%)을 얻을 때까지 고체를 모니터링하여 이수화물 물질을 제공하였다.
% KF = 6.44 wt% (Metrohm 756 Coulometer 로 측정)
실시예 3
{4-[2- 에톡시 -3-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 프로필설파닐 ]-2-
메틸 - 페녹시 }-아세트산 L-리신 비수화물 염
Figure pat00016
온도계, 환류 콘덴서 및 기계적 교반기가 장착된 3-목 둥근 바닥 플라스크에 {4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산(120g, 0.235 mol 87% 분석) 및 에틸 아세테이트(74.0g)를 채웠다. L-리신 모노하이드레이트(41.0g, 0.250 mol)를 메탄올(270.0g), 물(14.1g)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 가열하여 환류가 된 후, 깨끗하게 여과(clear filtration)하였다. 밝은 노란색 용액을 20-25℃ 로 천천히 냉각시키면서, 약 35℃ 에서 결정이 시작되는 것을 관찰하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 다시 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과로 고체를 분리하고, 여과 패드를 차가운 메탄올(54g)로 씻어냈다. 결과물인 흰색 고체를 진공하의 60-70℃에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
{4-[2- 에톡시 -3-(4- 트리플루오로메틸페녹시 ) 프로필설파닐 ]-2- 메틸페녹시 }
아세트산, 리신염 , 이수화물
Figure pat00017
진공 오븐에 {4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필설파닐]-2-메틸페녹시}아세트산, 리신염(115g, 0.195몰)을 채웠다. 습윤 질소 흐름(wet nitrogen stream)을 실온 및 600-800 mbar의 압력에서 도입하였다. 적당한 양의 물(5.5 내지 6.5 wt%)을 얻을 때까지 고체를 모니터링하여 이수화물 리신염, 표제 화합물을 얻었다. 시간의 작용으로 물 함량을 측정하여 아래 표 6에 나타내었다.
Figure pat00018
실시예 5
{4-[2- 에톡시 -3-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 프로필설파닐 ]-2-
메틸 - 페녹시 }-아세트산 L-리신 비수화물 염
Figure pat00019
온도계, 환류 콘덴서 및 기계적 교반기가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크에 {4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산(12.5g, 0.0241 mol 86% 분석) 및 공업용 에탄올(technical ethanol)(물 함량:≤6.5%; 이소프로판올 함량:≤6.5%; 및 GLC 순도≥86 area % 를 갖는 에탄올)을 채웠다. L-리신 모노하이드레이트(4.1g, 0.250 mol)를 메탄올(20.0g)에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 가열하여 환류가 된 후, 깨끗하게 여과(clear filtration)하였다. 밝은 노란색 용액을 20-25℃ 로 천천히 냉각시키면서, 약 35℃ 에서 결정이 시작되는 것을 관찰하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 다시 2시간 동안 교반하였다. 진공 여과로 고체를 분리하고, 여과 패드를 차가운 메탄올(5.4g)로 씻어냈다. 결과물인 흰색 고체를 진공하의 60-70℃에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
경구용 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 1에서 제조된 이수화물, L-리신염 100mg 을 매우 정교하게 나누어진 락토오스로 조제하여 총량이 580 내지 590mg 이 되도록 사이즈 O 경질 캡슐에 채웠다.
상기 명세서는 본 발명의 원리를 교시하고, 실시예는 상세한 설명을 목적으로 제공되지만, 본 발명의 실시가 하기 청구범위 및 그의 등가물의 범위 내에서의 모든 통상의 변경, 수정 및/또는 변화를 포함함이 이해될 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는 (R)-{4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산의 결정성, L-리신염:
    Figure pat00020
    .
  2. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는 (R)-{4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산의 결정성, L-리신염:
    Figure pat00021
    .
  3. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는 (R)-{4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산의 결정성, L-리신염:
    Figure pat00022

    Figure pat00023
    .
  4. 하기 X-선 회절 피크를 포함하는 (R)-{4-[2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산의 결정성, L-리신염:
    Figure pat00024
    .
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