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KR20130066701A - 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도 - Google Patents

테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도 Download PDF

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KR20130066701A
KR20130066701A KR1020137011341A KR20137011341A KR20130066701A KR 20130066701 A KR20130066701 A KR 20130066701A KR 1020137011341 A KR1020137011341 A KR 1020137011341A KR 20137011341 A KR20137011341 A KR 20137011341A KR 20130066701 A KR20130066701 A KR 20130066701A
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KR
South Korea
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methoxy
tenatoprazole
pyridyl
pyridine
dimethyl
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020137011341A
Other languages
English (en)
Inventor
세쯔오 야마시타
켄고 에비나
Original Assignee
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 filed Critical 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Publication of KR20130066701A publication Critical patent/KR20130066701A/ko
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Abstract

본 발명은 테나토프라졸, (+) 및 (-)-5-메톡시-2-{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 광학 활성 물질에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그 약학적 조성물은 항궤양제로 유용하다.

Description

테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도{THE ENANTIOMER OF TENATOPRAZOLE AND THE USE THEREOF IN THERAPY}
본 발명은 테나토프라졸, 보다 구체적으로는 테나토프라졸의 거울상 이성질체, 그 제조법 및 인간 또는 동물치료를 위한 용도에 관한 것이다.
테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘]은 유럽특허 제254,588호에 기재되어 있다. 위산의 분비를 억제하고 위궤양 및 십이지장 궤양의 치료에 유용한 프로톤 펌프(proton pump)저해제로 고려되는 약품의 군에 속한다. 프랑스 특허 제02-13113호 출원에 기재된 바와 같이 상대적으로 긴 반감기 때문에, 위-식도 역류, 소화기 출혈(digestive bleeding) 및 소화 불량의 치료에 사용될 수 있다.
처음 공지된 일련의 프로톤 펌프 저해제의 유도체는 인간치료에 있어서 항궤양제로 널리 사용되고 위산의 분비를 억제하는 특성을 제공하는 오메프라졸이며 유럽특허 제001,529호에 개시되어 있다.
오메프라졸 이외에, 다른 펌프 저해제가 잘 공지되어 있고, 특히 모두 구조적 유사성을 나타내는 라베프라졸, 판토프라졸 및 란소프라졸을 언급할 수 있고, 모두 구조적 유사성을 나타내고 피리딜 메틸 술피닐 벤지미다졸의 군에 속한다. 이들 화합물은 황원자의 레벨에서 비대칭성을 나타내는 술폭사이드이므로, 통상 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 나타난다.
유사한 구조를 갖는 오메프라졸 및 다른 술폭사이드와 같이, 테나토프라졸은 비대칭적 구조를 보유하므로 라세미 혼합물 또는 그 거울상 이성질체의 형태를 나타낸다. 따라서 R, S 배열, 또는 (+) 또는 (-)를 각각 갖는 2개의 거울상 이성질체의 형태로 존재해도 좋다.
최근 연구는 예를 들면 오메프라졸 또는 란소프라졸 등의 다른 프로톤 펌프 저해제와 달리, 예상외로 테나토프라졸은 약 7배 긴 혈장 반감기에 기인하여 작용 기간이 현저히 연장되는 것을 보여준다. 이와같이 수집된 임상자료는 테나토프라졸이, 프로톤 펌프 저해제와 동일한 치료 범위에 속하는 다른 약품에 의해 달성된 것보다 우수하게, 위장 장애의 치료 및 증상의 정도를 경감시킬 수 있고, 따라서 상술한 것처럼 비전형적인 치료 및 위-식도 역류, 소화기 출혈 및 소화불량의 식도 증상의 치료에 효과적으로 이용되는 것을 보여준다.
본 출원에 의해 행해진 연구는 2개의 거울상 이성질체가 테나토프라졸의 특성과 다르게 기여하고, 2개의 거울상 이성질체, (+) 및 (-)가 상당히 다른 약물 동력학 특성을 나타낸다는 것을 보여줬다. 따라서, 거울상 이성질체를 분리시켜서 특정 활성을 갖는 약품을 제조할 수 있고, 이들 거울상 이성질체는 공지된 라세미 혼합물과 다른 의약동력학 프로파일을 나타낸다. 그러므로 완전히 확인된 병변 치료를 위한 정확한 증상에 있어서 보다 효율적으로 이들 각각의 거울상 이성질체를 사용할 수 있다.
이와같이 본 발명의 목적은 하기이다:
1. (-)-테나토프라졸 화합물, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염.
2. 라세미 혼합물에 대해 컬럼 크로마토그래피를 행하는 것을 포함하는 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염을 제조하는 방법.
3. 2에 있어서, 컬럼 크로마토그래피는 키랄 또는 HPLC 크로마토그래피인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 2 또는 3에 있어서, (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 알칼리성 또는 알칼리 토류성 짝이온을 포함하는 염기성 무기 시약의 작용에 의해 염화되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염, 및 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 첨가제 또는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
6. 5에 있어서, (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염의 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
7. 5에 있어서, (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염의 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
8. 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분을 약 10~80mg 함유하는 단일 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
9. 소화병변의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
10. 산분비의 저해가 강하며 지속되는 것을 특징으로 하는 소화병변의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
11. 베렛(Barrett) 증후군, 위-식도 역류의 비정형 식도 증상 및 다른 프로톤 펌프 저해제에 난치성인 소화기 출혈의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
12. 복수 약물 치료를 받는 환자에 대해 소화병변, 위-식도 역류 및 소화기 출혈의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
13. 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)감염에 기인하는 십이지장 궤양의 치료를 위한 의약품 제조에 있어서 1종 이상의 항생제와 조합하는 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
14. 개선된 약물 동력학 특성을 나타내는 의약품 제조에 있어서 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
15. (+)-테나토프라졸 화합물, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염.
16. 용제로 클로로포름을 사용하고 5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}이미다조-[4,5-b]피리딘을 비대칭 산화시킨 것을 포함하는 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염의 제조방법.
17. 16에 있어서, 광학 활성 바이나프톨, 티타늄 테트라이소프로폭시드, 물 및 tert-부틸하이드로퍼옥사이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
18. (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염, 및 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 첨가제 또는 물질을 포함하는 약학적 조성물.
19. 18에 있어서, (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속염의 형태를 나타내는 약학적 조성물.
20. 18에 있어서, (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염의 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
21. 소화병변의 치료를 위한 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염의 용도.
22. 베렛(Barrett) 증후군, 위-식도 역류의 비정형적 및 식도 증상 및 다른 프로톤 펌프 저해제에 난치성인 소화기 출혈의 치료를 위한 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
23. 복수 약물 치료를 받는 환자에 대해 소화병변, 위-식도 역류 및 소화기 출혈의 치료를 위한 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
테나토프라졸의 2개의 거울상 이성질체, (+) 및 (-)는 상당히 다른 약물 동력학 특성을 나타낸다. 따라서, 거울상 이성질체를 분리시켜서 특정 활성을 갖는 약품을 제조할 수 있고, 이들 거울상 이성질체는 공지된 라세미 혼합물과 다른 의약동력학 프로파일을 나타낸다. 그러므로 완전히 확인된 병변 치료를 위한 정확한 증상에 있어서 보다 효율적으로 이들 각각의 거울상 이성질체를 사용할 수 있다.
테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체는 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염을 포함하는 염의 형태, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 표준 기술방법에 따라 염화에 의해, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토류 짝이온을 포함하는 염기성 무기시약의 작용에 의해, 사전에 분리된 테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 (-)거울상 이성질체는 적절한 분리방법을 사용하여 라세미 혼합물로부터 매우 순수한 광학상으로 얻어질 수 있고, 보다 구체적으로 예비 컬럼 크로마토 그래피 예를 들어, 키랄 또는 HPLC 크로마토그래피에 의해 얻어질 수 있다. "순수 광학상"은 (-)거울상 이성질체가 (+)거울상 이성질체가 실제로 없거나 또는 단지 그 흔적을 함유하는 것을 함축한다. 필요하다면, 염기에 의한 염화를 적절한 용매중에서 수행되어 염을 형성하고, 특히 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염을 형성한다.
키랄 크로마토그래피법의 원리는 (+) 및 (-) 거울상 이성질체와 정지상의 키랄 셀렉터사이에 존재하는 친화도의 차에 기초한다. 상기 방법은 거울상 이성질체를 만족스러운 수율로 분리시킬 수 있다.
테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘, 또는 (-)-테나토프라졸에 대응한다. 표준기술을 사용한 광학 회전 측정에 의해 상기 형태를 결정할 수 있다.
예를 들어, 통상 사용된 형태의 편광계(Jobin Yvon)를 사용하고, DMF 또는 아세토니트릴에 용해된 0.25%의 소망의 거울상 이성질체 용액(용제 20ml당 시료 50mg)을 제조할 수 있다. 이와같이, (-)테나토프라졸의 광회전각은 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에서 좌선성(laevogyre)이고, 용융점은 130℃이다(분해).
시작물질로서 사용된 라세미 혼합물은 예를 들어 유럽특허 제254,588호에 기재된 공정에 의한 공지의 공정을 사용하여 얻을 수 있다. 이와같이, 퍼벤조산 등의 산화제를 사용하여, 티올 및 피리딘의 축합에서 발생한 대응 술파이드를 가열하에서 에탄올 등의 적절한 용제에서 포타슘 하이드록사이드 등의 염기존재하에서 처리하여 바람직하게 제조할 수 있다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 라세미 혼합물에서 거울상 이성질체를 분리하기 위해 사용된 방법은 우수한 순도로 (-)거울상 이성질체를 분리시킬 수 있다(키랄순도:표면적의 최소 98.8%).
뜻밖에, 상기와 같이 제조된 거울상 이성질체에서 대해 수행된 연구는, 상기 거울상 이성질체가 표준 프로톤 펌프 저해제 및 라세미 테나토프라졸의 특성과 근본적으로 다른 약물동력학 특성을 제공하며, 따라서 특정 증상에 사용될 수 있음을 제시하였다.
이와같이 라세미 혼합물과 테나토프라졸의 (-)이성질체는 후술하는 연구에 의해 나타낸 것처럼 그 약물동력학 특성에 있어서 매우 다르다. 특정 병변의 효과적 치료에 매우 적절한 의약품의 임상에 이용할 수 있기 때문에, 상기 특성이 필수적이다.
보다 구체적으로, 상이한 약물동력학 변수, 특히 AUC0 - inf(곡선 아래의 면적) 및 t1 /2(반감기)를 나타내는 일부 피험자에 대해, 이들이 속한 대사체의 타입이 느린 타입인지 빠른 타입인지 확인하기 위해 유전자형을 분석하였다.
또한, 라세미 테나토프라졸의 약물동력학에서 (-)이성질체의 약물 동력학 특성의 우위를 평가하기 위해 키랄 약물동력학 연구를 실시하였다.
대체로, 프로톤 펌프 저해제의 대사에 있어서 직면한 주요한 문제는, 이들이 염색체 10에 의해 제어되는 시토크롬 2C19에 의해 주로 대사되고, 따라서 유전자의 다형현상, 즉, 환자인구 타입의 기능에 따라 변화하는 활성을 나타낸다. 이는 관련 된 개개인에 따라, 해로운 약물 상호작용에 대한 감수성 및 혈장 레벨을 변화시킨다.
CYP2C19*2/*2 유전자형을 일으키는 액손5에 대한 변이를 갖는 호모접합체 주체는, 표준인구에서 보여지는 것과 완전히 다른 약물동력학 특성을 나타내는 것이 명백한 듯 하다. 이들 주체는 테나토프라졸의 대사를 초래하는 CYP2C19에 대해 매우 약한 대사 활성을 갖는다. 키랄 분리후 혈장의 분석은 이들 주체가 (-)이성질체에 비해 (+)이성질체의 매우 유의적인 증가를 나타내는 것을 보여준다. 이들 피험자는 느린 대사로 칭한다.
역으로, CYP2C19*1/*1 유전자형인 것을 특징으로 하는 빠른 대사자인 피험자는 (+)이성질체보다 (-)이성질체의 농도가 더 높게 나타낸다.
이와같이,(-)이성질체는 2개의 경로, 즉 CYP2C19 및 CYP3A4에 의해 대사되며, (+)이성질체는 1개의 우위 경로, 즉 CYP2C19를 통해 대사된다.
이들 관찰은 하기 이점을 갖는 단일 이성질체, (-)이성질체를 분리시키고 투여하는 것을 제시한다.
- 피험자 간의 다양성이 감소되어, 상기 결과물이 더욱 유효하게 사용되어 모든 환자의 치료에 대한 보다 균일하게 반응하고,
- 소실 속도가 느려서 생체내의 평균 체류시간(MRT)이 길기 때문에, 상기 결과물의 침투성이 개선되고,
- 잠재적 병용 약물과의 다수 약제의 상호작용이 감소된다. 또한, (-)이성질체는 2개의 경로, 시토크롬 2C19 및 3A4를 통해 대사되므로 시토크롬 2C19의 부족 또는 차단을 보완할 수 있고,
- 대사가 느리거나 빠른 모든 환자의 유형에 용이하게 사용된다. 또한, 느린 대사체에서 (-)이성질체는 CYP3A4에 의해 대사될 것이고, 따라서 환자의 대사가 느리던지 빠르던지 어떤 환자라도 균일한 약물동력 변수를 얻을 수 있다. 또한, (-)거울상 이성질체의 분리는 라세미 혼합물과 다른 약물동력 프로파일, 특히 20~80mg투여량에서 (-)거울상 이성질체에 대해 10~12시간 사이의 평균 혈장 반감기를 결정할 수 있게 한다. 대조적으로, 라세미 혼합물은 20mg투여량에 대략 7시간 및 80mg 투여량에 9시간의 평균 혈장 반감기를 나타낸다.
라세미 혼합물에서 발견되고 프로톤 펌프 저해제의 약물치료 범위로 잘 알려진 약물 동력학 특성(특히 위산 분비에 대한 H+-K+-ATP아제 펌프의 차단 활성) 이외에, 이들의 매우 다른 특성은 테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체가 산의 분비를 강하게 지속적으로 억제하는데 필요한 소화병변의 치료에 있어서 유리하게 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 위-식도 역류와 관련된 전구암적 손상을 일으키고, 식도 선암의 위험이 위-식도 역류 발현의 발병, 심한정도 및 기간에 직접적으로 비례하는 베렛증후군의 경우가 그러하다.
테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체는, 약물 상호작용에 관련된 발병을 억제하는 것을 목적으로, 산 과다분비에 관한 다른 증후군 및 Zollinger-Ellison 증후군의 치료, 위-식도 역류의 비전형적 식도 증상의 치료, 또한 다른 프로톤 펌프 저해제에 난치 성인 소화기 출혈의 치료 및 복합적인 약물 치료를 받는 환자, 특히 여러 약물의 투여에 관한 치료를 받는 환자 및 특히 더 어린 환자의 이들 질병의 치료에 적합하다.
헬리코박터 파이로리 감염의 경우에 궤양을 치료하고, 특히 십이지장 궤양의 변종 치료로 헬리코박터 파이로리를 박멸하고 어떤 재발도 막기 위해, 1종 이상 항생제를 조합하여 테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체를 사용하는 것도 바람직하다.
상기 열거된 병변의 치료, 특히 Barrett's 및 Zollinger-Ellison 증후군 및 위-식도 역류와 소화기 출혈의 치료에 있어서 테나토프라졸의 (-)거울상 이성질체는 예를 들어 경구 또는 비경구 경로, 바람직하게는 경구 또는 정맥내 경로를 통해 선택된 투여법에 적절한 표준 형태로 투여될 수 있다.
예를 들어, 활성 물질로 테나프라졸의 (-)거울상 이성질체를 함유한 정제 또는 캡슐 형태를 사용하거나, 테나토프라졸을 함유한 비경구 투여를 위한 용액 또는 경구용액 또는 에멀젼은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염으로부터 선택할 수 있다.
예를 들어, 약학적으로 수용가능한 물질 및 첨가제와 조합하여 테나토프라졸의 (-)이성질체의 20mg을 함유한 정제에 대한 적절한 형태가 하기에 기재된다:
(-)테나토프라졸 30.0mg
락토오스 40.0mg
알루미늄 하이드록사이드 17.5mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 8.0mg
탈크 4.5mg
티타늄 디옥사이드 5.0mg
마그네슘 스테아레이트 20.0mg
표준 첨가제 qs 160.0mg
크기2의 형태의 예, 테나토프라졸의 (-)이성질체 40mg을 함유하는 위-내성 장용 캡슐(아세토프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 유도체 및 아크릴 수지로 구성된 캡슐 껍질)이 하기에 기재된다:
(-)-테나토프라졸 40mg
락토오스 200.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
환자의 상태 및 증상의 심한정도에 따라, 수행자가 투여량을 결정했다. 하루 에 테나토프라졸의 (-)-거울상 이성질체는 통상 10~120mg, 바람직하게는 20~40mg이다. 예를 들어, 초기 또는 유지 치료의 환경에 있어서, 4~12주 동안 하루에 활성 물질을 각각 10~80mg, 바람직하게는 20~40mg을 함유하는, 1 또는 2회 투여량(예:정제)의 1번 섭취 비율로 투약될 수 있다. 영유아에게 사용하기 위해 조절된 소아용 형태, 예를 들면 경구액의 형태의 경우에, 일회 복용량은 예를 들어 2 또는 5mg로 낮출 수 있다. 심한 장애가 있는 경우, 처음에는 정맥을 통해, 차후에 경구로 약물을 투약하는 것이 효과적이다. 또한, 본 발명은 일주일 마다 40mg 또는 80mg을 함유한 단일 정제의 투약이 효과적이고, 연속적인 치료를 하는 이점을 갖는다.
본 발명의 이점중의 하나는 1일 2회 투여를 요구하는 표준 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 표준약물과 달리, 헬리코박터 파이로리 감염에 기인한 십이지장 궤양의 치료를 포함하고, 약물의 1일 1회 투여로 제한된 복용량으로 상술한 병변의 치료를 할 수 있다는 것이다.
본 발명의 목적은 테나토프라졸의 (+)배열 거울상 이성질체 및 이를 인간 또는 동물치료에서 사용하는 것이다.
예를 들어, 테나토프라졸의 (+)거울상 이성질체는 하기와 같은 Umemura등(J. Org. Chem. 1993, 58, 4592)에 의해 제안된 방법에 따라서, 산업적으로 이용할 수 있는 용제, 클로로포름을 사용하여 얻을 수 있다.
Figure pat00001
Uemura등의 방법에서는 용제로 사염화탄소를 사용하여 저순도로 광학 활성 물질을 제공하는 반면, 본 발명은 대략 80%ee에서 비대칭 산화의 선택도를 제공한다.
용제 (+)테나토프라졸 선택도(%ee)
클로로포름 82
메틸렌 클로라이드 6
사염화탄소 15
THF 14
에틸 아세테이트 12
본 발명에서 기재된 방법은 바이나프톨(S)을 사용하여 (-)테나토프라졸, 반면에, 바이나프톨(R)을 사용하여 (+)테나토프라졸을 형성할 수 있다.
본 발명의 테나토프라졸의 (+)거울상 이성질체의 알칼리 금속염 또는 구조식에 의해 나타낸 (+)-5-메톡시-2{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘은 나트륨 및 칼륨 등의 무기 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용된 알칼리 금속염은 의약 등급이다.
상기 구조 화합물 및 알칼리 금속염을 갖는 수화물 또는 용매 화합물의 형태로 존재해도 좋고, 또한 이들 수화물 및 용매 화합물은 본 발명의 활성 재료에 포함된다.
테나토프라졸의 (+)거울상 이성질체는 상술한 테나토프라졸 (-)거울상 이성질체와 동일한 방법으로 투약되고 제형될 수 있다.
테나토프라졸의 (-) 및 (+)의 조제의 예는 본 발명을 서술하기 위해 하기에 기재된다.
실시예1 (-)-5-메톡시-2-{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
실시예로서 나타낸 예비의 크로마토그래피에 대한 조건은 하기이다:
컬럼:265×110mm ChiralPak®
아밀로오스 트리스 타입 [(S)-메틸벤질카르바메이트]의 키랄 정지상 셀렉터
유속:570ml/min
검출:UV240nm
온도:대기온도
액체 분취 크로마토그래피 장치에 이들조건이 시행된다.
테나토프라졸이 99.5%이상의 고순도를 나타내는 경우 라세미 혼합물의 약2g을 도입한다. 좌선성인 광회전각을 측정하여 (-)거울상 이성질체를 확인한다. 용제(아세토니트릴)에 약품을 용해하고, 칼럼상에서 직접 측정을 실시할 수 있다.
실시예2 (+)-5-메톡시-2-{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
(R)-(+)-바이나프톨 85g(0.311몰, 0.2등가), 오르토 티탄산 이소프로필 42g(0.148몰, 0.1등가), 물 55g(3.06몰) 및 클로로포름 7.5L를 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물에, 5-메톡시-2-{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}이미다조[4,5-b]피리딘(MPI) 0.5kg을 첨가하고 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 이와같이 조제된 혼합물을 5℃로 냉각한 후 70% tert-부틸하이드로퍼옥사이드 수용액0.4L(대략 3.0몰, 2.0등가)를 첨가하고 상기와 동일한 온도에서 72시간동안 교반하였다. HPLC로 반응종점을 확인한 후, 소디움 하이드록사이드 수용액을 첨가하여 수층을 분리하고, 이와같이 이물질을 제거하였다. 그런 다음, 생성물을 농축시켰다. 농축된 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 가열하고 현탁시켰다. 이와같이 조제된 조결정질 물질을 물에 용해시키고 얼음으로 냉각시킨 묽은 황산 용액으로 pH 6.8로 중화시켰다. 에탄올을 첨가함으로써 석출된 결정을 여과, 건조 및 재결정화하여 (+)-5-메톡시-2-{(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘{(+)-TU-199}를 얻었다.
수율:77%
광학순도:96.6%ee
화학순도:94.5%
용융점:135℃
광회전:+184˚(조건:C=1.0, N,N-디메틸포름알데히드 용액)
자외선 흡수 스펙트럼:(10㎍/mL)λmax(nm):316, 273, 206
(+), (-) 형태 및 테나토프라졸의 라세미 형태(±)의 물에 대한 용해성을 측정했을 때, (+)형태는 라세미체보다 거의 3배 더 용해되었고 (-)형태는 라세미 형태보다 2배 더 용해되고, 제조 약품에 있어서 바람직한 물성을 나타내었다.

(+)형태
(-)형태
(±)라세미 형태

용해성(물)㎍/mL
93.0
74.4
34.6

Claims (23)

  1. (-)-테나토프라졸 화합물, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염.
  2. 라세미 혼합물에 대해 컬럼 크로마토그래피를 행하는 것을 포함하는 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 컬럼 크로마토그래피는 키랄 또는 HPLC 크로마토그래피인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 알칼리 또는 알칼리 토류 짝이온을 포함하는 염기성 무기 시약의 작용에 의해 염화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염, 및 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 첨가제 또는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염의 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염의 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분을 약 10~80mg 함유하는 단일 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 소화병변의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  10. 산분비의 저해가 강하게 지속되는 것을 특징으로 하는 소화병변의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  11. 베렛(Barrett) 증후군, 위-식도 역류의 비정형 식도 증상 및 다른 프로톤 펌프 저해제에 난치성인 소화기 출혈의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  12. 복수 약물 치료를 받는 환자에 대해 소화병변, 위-식도 역류 및 소화기 출혈의 치료를 위한 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  13. 헬리코박터 파이로리 감염에 기인하는 십이지장 궤양의 치료를 위한 의약품 제조에 있어서 1종 이상의 항생제와 조합하는 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  14. 개선된 약물 동력학 특성을 나타내는 의약품 제조에 있어서 (-)-테나토프라졸, 또는 (-)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  15. (+)-테나토프라졸 화합물, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염.
  16. 용제로 클로로포름을 사용하고 5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}이미다조-[4,5-b]피리딘을 비대칭 산화시킨 것을 포함하는 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 광학 활성 바이나프톨, 티타늄 테트라이소프로폭시드, 물 및 tert-부틸하이드로퍼옥사이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염, 및 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 첨가제 또는 물질을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염의 형태를 나타내는 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘염의 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 소화병변의 치료를 위한 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘 또는 그 염의 용도.
  22. 베렛(Barrett) 증후군, 위-식도 역류의 비정형 및 식도 증상 및 다른 프로톤 펌프 저해제에 난치성인 소화기 출혈의 치료를 위한 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
  23. 복수 약물 치료를 받는 환자에 대해 소화병변, 위-식도 역류 및 소화기 출혈의 치료를 위한 (+)-테나토프라졸, 또는 (+)-5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐}이미다조-[4,5-b]피리딘의 용도.
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