KR20130055391A - 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 메트포르민(N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드)의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 구현예에 따른 신규한 메트포르민 가바염 또는 메트포르민 가바 유도체염은, 기존의 항암제들과는 다르게 암세포에서 필요로하는 포도당을 이용하지 못하도록 하여 암세포의 대사 과정을 공략함으로써 암세포를 사멸시키는 새로운 기전의 약물로서, 암 조직 내의 암 줄기세포를 선택적으로 제거하고, 새로운 조직으로 암세포가 전이되는 것을 억제함으로써 암의 전이를 저해하는 메트포르민 부가염의 항암 효과를 상승적으로 증진시킬 수 있으며, 나아가 당뇨 및 다양한 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따른 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체염의 제조방법은 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 공정을 단순하게 개선함으로써 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 비용으로 결정성의 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있다.

Description

메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{METFORMIN-GABA SALT AND THE DERIVATIVES THEREOF, METHODS OF PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}

본 발명은 신규한 메트포르민(N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드)의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 기존 약물에 비해 우수한 AMPK 활성화 효과를 통하여 암세포 증식 및 암 전이를 효과적으로 억제하며, 당뇨 및 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타내는 신규한 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

현재 다양한 종류의 항암제가 개발되어 이용되고 있지만, 이들은 암세포의 DNA 작용을 저해하거나 DNA 합성을 억제하거나 세포 분열을 억제하는 등의 작용 기전을 통해 암세포의 사멸을 유도하기 때문에, 인체의 정상세포에 대해서도 세포독성을 나타내어 골수장애, 탈모, 구토, 설사, 신경장애 등의 각종 부작용을 나타내는 문제점을 보이고 있다.

인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)의 치료에 사용되고 있는 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드, 즉 메트포르민(Metformin)은 미토콘드리아의 전자전달계 Complex I의 작용을 억제하여 세포내 에너지 생성을 방해함으로써, 에너지 대사를 조절하는 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화 시키는 것으로 알려져 있으며, 암세포에서 활성화된 AMPK는 mTORC1, p53, 지방산합성 효소 등을 인산화 시킴으로써 세포 주기 (Cell cycle), 세포 극성 (Cell polarity), 자가소화작용 (Autophagy), 세포고사 (apoptosis) 등을 조절하여 항암 작용을 나타내게 된다.

Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자에게 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 내놓았다[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305]. 또한 Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 술포닐우레아 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다[Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].

또한 암의 재발 및 전이와 관련하여 암 줄기세포가 관여한다는 임상적 증거가 증가하고 있는데, 암 조직 내에서 암 줄기세포는 0.2% 이하이지만, 기존의 항암 화학요법은 암 줄기세포를 제거하지 못하는 문제점이 있었다. 메트포르민은 이러한 암 줄기세포에 항암효과를 나타내며 내약성이 매우 우수하다. 이와 관련한 최근의 연구에서 항암제인 독소루비신 단독투여시는 암 줄기세포의 변화가 거의 없는 반면 메트포르민은 암 줄기세포를 제거한다고 보고된 바 있다[Heather A et al. Cancer Res 2009, 69(19), 7507-7511].

한편, GABA (γ-amino butyric acid)는 중추신경계(central nervous system)에서 작용하는 주요 신경전달물질(neurotransmitter) 가운데 하나로, 뇌 혈류개선, 산소공급 증가, 뇌세포 대사기능을 촉진시켜 신경안정 작용 및 스트레스 해소, 기억력 증진, 혈압강하작용, 우울증 완화, 중풍 및 치매 예방, 불면, 비만, 갱년기장애 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

그러나 현재까지 메트포르민에 가바염이나 가바 유도체염이 상승적인 항암 효과 및 암 전이를 저해한다는 것에 대해서는 전혀 보고된 바 없었다.

이에 본 발명은 기존 약물에 비해 우수한 AMPK 활성화 효과를 통하여 암세포 증식 및 암 전이를 효과적으로 억제하며, 당뇨 및 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타내는 신규한 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 상기 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 가바 또는 가바 유도체 염을 제공한다.

상기 식에서,

X는

또는

이고,

상기 R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, C₁ 내지 C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬이며, 상기 n은 4 내지 6의 정수이다.

본 발명의 다른 일 구현예는 하기 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조하는 제1단계; 및

상기 제조된 메트포르민 유리염기를 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 하기 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 가바 또는 가바 유도체와 반응시키는 제2단계를 포함하는, 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체 염의 제조방법을 제공한다.

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, C₁ 내지 C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬이며, 상기 n은 4 내지 6의 정수이다.

본 발명의 또 다른 일 구현예는 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체염을 유효성분으로 포함하는, 암 또는 암 전이, 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일 구현예는 상기 약제학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암 또는 암 전이, 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.

본 발명자들의 연구결과, 본 발명의 일 구현예에 따른 신규한 메트포르민 가바염 또는 메트포르민 가바 유도체염은, 기존의 항암제들과는 다르게 암세포에서 필요로하는 포도당을 이용하지 못하도록 하여 암세포의 대사 과정을 공략함으로써 암세포를 사멸시키는 새로운 기전의 약물로서, 암 조직 내의 암 줄기세포를 선택적으로 제거하고, 새로운 조직으로 암세포가 전이되는 것을 억제함으로써 암의 전이를 저해하는 메트포르민 부가염의 항암 효과를 상승적으로 증진시킬 수 있으며, 나아가 당뇨 및 다양한 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 명세서 전체에서, “치료”라 함은 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

본 발명의 일 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 가바 또는 가바 유도체 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 식에서,

X는

또는

이고,

상기 R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, C₁ 내지 C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬이며, 상기 n은 4 내지 6의 정수이다.

상기 가바 유도체는 바람직하게는 가바펜틴 또는 프레가발린일 수 있다.

상세하게는 상기 화학식 1의 화합물은 상기 X가

일 경우, 바람직하게는 R₁ 및 R₂가 모두 수소인 하기 화학식 6의 메트포르민 가바염, 또는 R₁ 이 수소이고 R₂가 이소부틸인 하기 화학식 7의 메트포르민 프레가발린염일 수 있다.

[화학식 6]

[화학식 7]

또한 상기 X가

일 경우, 상기 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 n이 5인 하기 화학식 8의 메트포르민 가바펜틴염일 수 있다.

[화학식 8]

상기 화학식 1의 화합물은 가장 바람직하게는 후술할 바와 같이 암세포 증식 및 암 전이의 억제 효과가 현저히 뛰어난 상기 화학식 7의 메트포르민 프레가발린염일 수 있다(실험예 1 내지 3 참조).

상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체 염은 바람직하게는 결정 형태를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 무수물 또는 수화물 형태를 모두 포함한다.

상기 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염, 및 메트포르민 프레가발린염은 바람직하게는 각각 127-128℃, 147-148℃, 및 122-123℃의 융점을 갖는 것일 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예는 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체 염의 제조방법을 제공한다.

본 발명에서는 메트포르민 유리염기의 제조 공정을 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 메트포르민 염산염의 염산을 제거하기 위해서 미국특허 제4,080,472호에서는 이온교환수지 칼럼을 사용하거나, 미국특허 제4,028,402호와 같이 용매를 가열 환류하며 뜨거운 용액을 여과하는 혹독한 생산조건을 도입하고 있다.

그러나 본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법은 상술한 방법들과는 달리, 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비를 사용하여 온화한 조건하에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선함으로써 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 비용으로 메트포르민의 유리염기을 합성할 수 있는 효과가 있다. 유리염기의 합성방법은 또한 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반응에 이용할 수 있다.

상기 본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법은 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조하는 제1단계; 및 상기 제조된 메트포르민 유리염기를 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 하기 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 가바 또는 가바 유도체와 반응시키는 제2단계를 포함하는 것일 수 있다.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, C₁ 내지 C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬이며, 상기 n은 4 내지 6의 정수이다.

상기 제 1단계는 바람직하게는 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.

[반응식 1]

제 1단계는 메트포르민 유리염기를 제조하는 단계로서, 상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 물, 유기용매 또는 이들의 혼합 용매 하에서 염기와 반응시켜 염산염을 제거함으로써 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조할 수 있다.

상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디메틸설폭시드 (DMSO), 테트라히드로퓨란 (THF), 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 보다 바람직하게는 이소프로판올일 수 있다.

바람직하게는 상기 제 1단계는 상기 메트포르민 염산염 1 당량에 대하여 상기 염기를 1당량 내지 5당량으로 반응시키는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량으로 반응시킬 수 있다. 상기 범위를 초과할 경우, 초과 사용된 염기가 제거 되지 않는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위에 미달할 경우, 메트포르민 유리염기가 형성되지 않는 문제가 있어 바람직하지 않다

상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로 구성된 무기염기 중 선택된 1종 이상일 수 있으며 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.

상기 반응식 1로 표시되는 제 1단계에 따라 제조된 상기 화학식 3의 메트포르민 유리 염기는 결정형으로 수득될 수 있다.

상기 제 2단계는 바람직하게는 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.

[반응식 2]

제2단계는 상기 제1단계를 거쳐 제조된 메트포르민 유리염기를 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 가바 또는 가바 유도체와 반응시키는 단계로서, 바람직하게는 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합용매 하에서 상기 메트포르민 유리염기를 상기 화학식 4 또는 화학식 5의 가바 또는 가바 유도체와 반응시켜 혼합물을 제조한 후, 상기 제조된 혼합물을 교반하여 고체를 생성하고 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함하여 이루어지는 것일 수 있다.

상기 교반은 상온 내지 약 90℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 상온 내지 50℃에서 수행될 수 있다.

상기 제2단계에서 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 화학식 4의 화합물 반응시킬 경우, 바람직하게는 하기 화학식 6의 메트포르민 가바염, 또는 화학식 7의 메트포르민 프레가발린염이 제조될 수 있으며, 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 화학식 5의 화합물 반응시킬 경우, 바람직하게는 하기 화학식 8의 메트포르민 가바펜틴염이 제조될 수 있다.

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

제2단계에 사용되는 유기용매 및 혼합용매는 상기 제1단계와 동일하게 적용될 수 있으나, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.

바람직하게는 상기 제 2단계는 상기 메트포르민 유리염기 1 당량에 대하여 상기 염기를 1당량 내지 5당량으로 반응시키는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량으로 반응시킬 수 있다. 상기 범위를 초과할 경우, 초과 사용된 염기가 제거되지 않는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위에 미달할 경우, 메트포르민 유리염기가 형성되지 않는 문제가 있어 바람직하지 않다.

상기 반응식 2로 표시되는 제2단계에 따라 제조된 메트포르민 가바 염, 가바펜틴 염 및 프레가발린 염은 결정형으로 수득될 수 있다

상술한 바와 같은 본 발명의 일 구현예에 따른 메트포르민 가바 또는 가바 유도체염의 제조방법에 따르면, 이온교환수지 컬럼이나 높은 온도로 가열하는 공정 없이 경제적이며 높은 효율로 메트포르민 가바 염, 가바펜틴 염 및 프레가발린 염을 제조할 수 있다.

이에 따라 제조된 메트포르민 가바 염 또는 메트포르민 가바 유도체 염은 기존의 메트포르민 염산염과 비교하여 암세포의 생존 및 생장 억제 효과가 우수하며 특히 탁월한 전이 억제 효과를 보인다. 또한 AMPKα의 활성화 효과가 뛰어나다.(실험예 1 내지 3 참조). 이처럼 상기 메트포르민 가바 염 또는 메트포르민 가바 유도체 염은 염산보다 독성이 약한 가바, 가바펜틴 및 프레가발린등 가바계열 화합물을 사용하면서도 메트포르민 염산 염보다 우수한 항암 작용 및 암 전이 억제 효과를 나타내며, 당뇨 및 대사성 증후군 등 다양한 질환에서 탁월한 약리 효과를 보일 것으로 예상 된다.

따라서, 본 발명의 또 다른 일 구현예에 따라, 상기 메트포르민 가바 염 또는 메트포르민 가바 유도체 염을 유효성분으로 포함하는 암 또는 암 전이, 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 및 상기 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 치료방법은 바람직하게는 상기 투여 이전에 상기 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다.

상기 암은 바람직하게는 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암일 수 있으며, 보다 바람직하게는 유방암 또는 폐암일 수 있다.

상기 투여대상은 인간을 포함하는 포유류가 될 수 있으며, 상기 유효성분의 사용량 또는 치료학적 유효량은 투여대상 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량이 될 수 있으며 이는 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류, 투여 경로, 조성물의 분비율, 치료 기간 및 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 성인인 경우 본 발명의 약제학적 조성물을 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용시 총 50 내지 3000 mg, 바람직하게는 100 내지 1000 mg의 용량이 유효량으로 투여 또는 복용될 수 있다. 다만, 상기 유효 성분의 투여량 또는 복용량은, 활성 성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다.

바람직하게는 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체 염을 전체 약학 조성물에 대하여 5 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 90 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위 미만인 경우, 유효성분의 효과발현이 유효수준에 이르지 못할 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 과량투여에 따른 부작용이 발현될 수 있고 조성물 자체의 질량이 증가하여 투약이 곤란하게 됨으로써 약학 조성물로써 유용하지 않은 문제가 있어 바람직하지 않다

한편, 본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 활성 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.

본 명세서 전체에서 “약제학적으로 허용 가능한 담체”는 투여용 약제학적 조성물을 제형화 할 경우에 유용하고 사용 조건하에 비독성 및 비민감성인 약제학적 첨가제를 의미하며, 이러한 부형제의 구체적인 함량비는 활성 성분의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다.

보다 상세하게, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 약제학적 첨가제들을 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 또한 투여 단위 당 필요한 담체의 양은 피험자의 순응도가 높아질 수 있는 크기 및 투여 형태 제공에 충분한 양이 될 수 있다.

제제화는 경구제 또는 비경구제의 형태로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 정제(유핵정, 코팅정, 다층정 등), 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 겔제, 고용제(solid solution), 리포솜, 필름제(점막-점착성 포함), 난형제(ovule), 분무제(spray), 주사제 및 액제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 액제는 예를 들어 현탁액제, 용액제, 시럽제 및 엘릭서(elixir)제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

이 밖에도 본 발명의 약제학적 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체는 특별히 제한되지 않으며, 당업계의 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.

한편, 본 발명의 또 다른 일 구현예에 따른 약제학적 조성물은, 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체염을 유효성분으로 포함하는 것 외에 공지의 항암제를 또 다른 유효성분으로서 추가로 포함할 수도 있다.

활성 성분으로서 항암제를 추가로 포함할 경우, 2 이상의 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각 하나씩의 활성 성분을 포함하는 두 개 이상의 단위 투여 형태 또한 포함한다.

항암제로는 공지의 항암제 어떠한 것이든 사용 가능하며 예를 들어, 알킬화제, 대사길항제, 천연제제, 호르몬 및 길항제 등의 공지의 화학요법제 및 면역요법제, 유전자치료제 등의 생물학적 제제 등이 사용될 수 있다.

보다 상세하게는 예를 들어, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약물을 사용할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따른 신규한 메트포르민 가바염 또는 메트포르민 가바 유도체염은, 기존의 항암제들과는 다르게 암세포에서 필요로하는 포도당을 이용하지 못하도록 하여 암세포의 대사 과정을 공략함으로써 암세포를 사멸시키는 새로운 기전의 약물로서, 암 조직 내의 암 줄기세포를 선택적으로 제거하고, 새로운 조직으로 암세포가 전이되는 것을 억제함으로써 암의 전이를 저해하는 메트포르민 부가염의 항암 효과를 상승적으로 증진시킬 수 있으며, 나아가 당뇨 및 다양한 대사성 질환의 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.

또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따른 상기 메트포르민 가바 또는 가바 유도체염의 제조방법은 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 공정을 단순하게 개선함으로써 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 비용으로 결정성의 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있다.

도 1은 본 발명의 실험예 1에 따라 측정된 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염의 AMPKα활성화 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실험예 3에 따라 측정된 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염의 암세포 침윤성 억제 효과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1>

제1단계: 메트포르민 유리 염기의 제조

실온에서 메트포르민 염산염 (49.8 g, 300 mmol)의 이소프로판올 (200 mL) 용액을 교반하면서, 수산화칼륨 (18.0 g, 321 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응용기를 50℃로 가열하고 흰고체가 생성된 후 2시간동안 교반하였다. 반응용기를 실온으로 냉각한 후, 흰 고체를 여과한 후 이소프로판올 (30mL)와 아세톤 (50 mL x 2)으로 세척 후 여과 액을 감압 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 다시 아세톤 (300mL)에 녹인 후 녹지 않는 고체를 여과 후 여과액을 감압 농축하여 흰색 고체의 메트포르민 유리 염기 (38.2 g, 98%)를 얻었다.

mp : 119-120 ℃; ¹H NMR (600 MHz, D₂O) δ 3.07 (s, 6H); ¹³C NMR (150 MHz, D₂O) δ 161.1, 158.5, 37.35.

제2단계: 메트포르민 가바 염의 제조

실온에서 상기 제1단계에서 제조한 메트포르민 유리염기 (8.00 g, 61.9 mmol)의 에탄올 (50 mL) 용액을 교반하면서, 가바(7.02 g, 68.1 mmol)을 천천히 적가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 생성된 흰색 고체를 여과하였다. 여과물을 에탄올 (50 mL)과 아세톤 (50 mL)로 세척하였다. 여과한 고체를 감압 건조하여 메트포르민 가바 염을 흰색 고체 (10.9 g, 76%)로 얻었다.

mp : 127-128 ℃; ¹H NMR (600 MHz, D₂O) δ 2.99 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, D₂O) δ 183.15, 160.22, 158.62, 40.72, 37.60, 35.33, 29.07. 원소분석(C₈H₂₀N₆O₂) C, 41.4; H, 8.80; N, 36.5; O, 13.8.

< 실시예 2> 메트포르민 가바펜틴 염의 제조

가바 대신 가바펜틴(11.66 g, 68.1 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 흰색 고체의 메트포르민 가바펜틴 염 (8.81 g, 47%)을 얻었다

mp : 147-148 ℃; ¹H NMR (600 MHz, D₂O) δ 2.85 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.89 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, D2O) δ 182.7, 160.2, 158.6, 44.76, 41.55, 41.27, 37.63, 36.03, 24.82, 22.46. 원소분석 (C₁₃H₂₈N₆O₂) C, 51.01; H, 9.27; N, 25.77; O, 12.33.

< 실시예 3> 메트포르민 프레가발린 염의 제조

가바 대신 프레가발린(10.84 g, 68.1 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 1의 단계2와 동일한 방법으로 흰색 고체의 메트포르민 프레가발린 염 (11.3 g, 63%)을 얻었다.

mp : 122-123 ℃; ¹H NMR (600 MHz, D₂O) δ 2.90 (s, 6H), 2.45 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.32-1.20 (m, 10H); ¹³C NMR (150 MHz, D₂O) δ 181.68, 160.17, 158.63, 49.02, 48.16, 45.08, 37.61, 36.59, 33.58, 25.97, 21.41. 원소분석 (C₁₂H₂₈N₆O₂) C, 48.0; H, 9.30; N, 30.2; O, 13.20.

< 실험예 1> 메트포르민 가바염 , 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레 가발린염의 AMPK α활성화 효과 확인

상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 메트포르민 가바염, 가바페틴염 및 프레가발린염을 인간 유방암 세포에서 유래한 MCF 7 세포주(한국세포주은행)에 처리한 후, AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 사용하여 AMPKa(5`-AMP-activated protein kinase alpha) 활성화 효과를 측정하였다.

AMPKa는 에너지 대사를 조절하는 핵심효소로서 암세포에서 활성화될 경우, mTORC1, p53, 지방산합성 효소 등을 인산화 시킴으로써 세포 주기 (Cell cycle), 세포 극성 (Cell polarity), 자가소화작용 (Autophagy), 세포고사 (apoptosis) 등을 조절하여 항암 작용을 나타내게 된다. 따라서 상기 AMPKa 활성화 효과가 높을수록 우수한 항암 작용을 나타내는 것으로 볼 수 있다.

구체적인 실험 방법은 다음과 같다.

우선 MCF 7 세포주(한국세포주은행)를 10 %(v/v) 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지(Invitrogen에서 구입)에서 세포수가 약 5×10⁵개가 되도록 6웰 플레이트(well plate)에 넣은 후, 37℃, 5%의 CO₂가 공급되는 배양기에서 세포를 16시간 동안 배양하였다. 상기 배양액에 실시예 1 내지 3에서 제조된 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 각각 10 mM로 처리한 후, 37℃, 5%의 CO₂가 공급되는 배양기에서 24시간 동안 배양하였다.

음성대조군으로는 메트포르민 염 없이 배양한 세포를 사용하였으며, 상기 음성대조군과 상기 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염 각각의 존재 하에서 배양한 세포에서, 각각 AMPKα의 트레오닌 172 잔기(T172)의 인산화 정도를 AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 확인하였다. 우선 AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651) 사용설명서에서 제안하는 방식으로 세포를 용해시킨 후, 단백질 정량을 통해 20㎍의 세포 용해물을 수득하였다. 이후 AMPKα immunoassay kit의 사용설명서에 개시된 방법으로 상기 세포 용해물로부터 AMPKα의 트레오닌 172 잔기의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 하기 표 1 및 도 1에 기재하였다.

AMPKα의 트레오닌 172 잔기의 인산화된 정도는, 메트포르민 염이 첨가되지 않은 배지에서 배양된 세포(음성대조군)의 인산화 정도에 대한 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염 각각의 존재 하에 배양된 세포의 인산화 정도의 비율로 표시하였으며, 양성대조군으로는 10 mM의 메트포르민 염산염 (Sigma에서 구입)을 사용하여 상기 실험과 동일한 방법으로 진행하여 나타냈다.

AMPKα 활성화 효과

		0 mM	10 mM
메트포르민 가바염 (실시예 1)	측정값	1.4 unit/ml	4.37 unit/ml
	비율	1.0	3.1
메트포르민 가바펜틴염 (실시예 2)	측정값	1.4 unit/ml	6.8 unit/ml
	비율	1.0	4.9
메트포르민 프레가발린염 (실시예 3)	측정값	1.4 unit/ml	7.6 unit/ml
	비율	1.0	5.4
메트포르민 염산염 (비교예)	측정값	1.4 unit/ml	4.95 unit/ml
	비율	1.0	3.5

상기 표 1 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염은 모두 AMPKα를 효과적으로 활성화 시킴을 알 수 있었다. 특히 메트포르민 가바펜틴염과 프레가발린염은 10mM에서 양성대조군인 메트포르민 염산염에 비해 각각 137 %와 154 % 정도로 AMPKα 활성화 효과가 더욱 높게 나타났다.

따라서, 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염은 이처럼 높은 AMPKα 활성화 효과를 통해 항암 및 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 근육통, 근육세포 독성증 , 횡문근융해증, 및/또는 폐경기 증후군과 같은 질환에 대하여 우수한 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대된다.

< 실험예 2> 메트포르민 가바염 , 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염의 암 증식 억제 효과 확인

상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 각각 암세포에 처리하여 암세포 증식 억제 효능을 측정하였다. 암세포로는 인간의 유방암에서 유래한 Hs578T세포주(한국세포주 은행에서 구입)를 사용하였으며, 상기 암세포의 증식 억제 효과는 MTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-ditetrazoliumbromide) 분석법에 따른 세포의 생존율(%) 측정을 통해 확인하였다. 실험 방법은 다음과 같다 (Kim et al, Arch Pharm Res 25, 903-909, 2002 참조)..

우선 Hs578T 세포를 10 %(v/v) 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지(Lonza, Basel, Switzerland)에서 각각의 세포수가 약 5000개가 되도록 96 웰 플레이트 (well plate)에 넣어 24 시간 배양하였다. 이 후 세포생존율을 측정하기 위해, 상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 혈청이 배제된 DMEM 배지 (Lonza, Basel, Switzerland) 에서 각각 0, 2.5, 5, 10 mM으로 상기 세포가 배양된 웰 플레이트에 교체하여 24시간 동안 처리하였다. 이후 각각의 처리 농도에서 구해진 세포생존율 (%)을 이용하여 성장이 50%로 억제되는 농도값인 GIC(growth IC)50을 구하였다. 양성대조군으로는 메트포르민 염산염을 각각 0, 10, 20, 30mM로 처리한 후 위와 동일한 방법으로 세포 생존율(%) 및 GIC 50을 구하였다.

구체적으로 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 각각의 웰에 5 ㎎/㎖의 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma, MO, USA) 용액 20 ㎕를 첨가한 후, 37℃, 5% CO₂ 항온기에서 4시간 동안 반응시켰고, 배지를 제거한 후, 100 ㎕ DMSO(dimethyl sulfoxide, Sigma, MO, USA)를 첨가하여 골고루 혼합하였다. 이후 ELISA 플레이트 판독기(EL800, Bio-TEK Instruments, USA)로 570 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정하였다.

메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 처리하지 않은 음성대조군인 웰 플레이트에서 측정한 흡광도 값을 세포 생존율(%) 100%로 하여 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 농도별로 처리했을 때의 세포 생존율(%)과 양성대조군으로서 메트포르민 염산염을 농도별로 처리했을때의 세포 생존율(%)을 구하였다. 또한, 세포 생존율 곡선을 이용하여 성장이 50%로 억제되는 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염과 메트포르민 염산염의 농도(GIC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 비교하였으며, 그 결과를 표 2, 표 3에 각각 나타내었다.

세포 생존율 (%)

세포생존율 (%)	화합물 처리 농도
	0	2.5 mM	5 mM	10 mM
메트포르민 가바염 (실시예 1)	100±0.86	95.4±2.3	76.0±3.2	44.3±2.7
메트포르민 가바펜틴염 (실시예 2)	100±3.5	79.4±3.1	61.7±4.2	32.9±2.2
메트포르민 프레가발린염 (실시예 3)	100±3.5	56.0±3.3	24.8±0.3	6.3±0.4
세포생존율 (%)	화합물 처리 농도
	0	10 mM	20 mM	30 mM
메트포르민 염산염 (비교예)	100±7.0	76.6±6.6	68.7±2.2	46.6±2.1

세포 성장 억제 농도 (GIC50)

	GIC50
메트포르민 가바염(실시예 1)	9.1 mM
메트포르민 가바펜틴염(실시예 2)	7.2 mM
메트포르민 프레가발린염(실시예 3)	4.0 mM
메트포르민 염산염(비교예)	26.8 mM

상기 표 2에 나타난 세포 생존율 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, Hs578T세포를 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염 존재 하에서 배양한 경우, 세포 생존율이 매우 낮게 나타남을 확인할 수 있었으며, 특히 실시예 3의 메트포르민 프레가발린염의 경우 2.5mM의 매우 낮은 처리 농도에서도 절반에 가까운 세포 생존 억제 효과를 나타내어 암세포의 증식 억제 효과가 현저히 우수함을 알 수 있었다.

양성대조군인 메트포르민 염산염과 비교하면, Hs578T세포를 10mM의 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염 존재 하에서 배양한 경우 동일 농도의 메트포르민 염산염 존재 하에서 배양한 경우보다 세포의 생존율이 각각 32.3 %, 43.7 %, 그리고 70.3 % 정도 더 낮게 나타났으며, 이로부터 상기 실시예 1 내지 3의 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염은 메트포르민 염산염보다 암세포 특히, 유방암 세포의 생존을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다.

또한 표 3의 GIC 50 값에서 알 수 있는 바와 같이, 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염은 각각 9.1 mM, 7.2 mM, 4.0 mM 라는 매우 낮은 농도에서 Hs578T 세포의 생장을 50 % 억제할 수 있었던 반면, 메트포르민 염산염은 동일 세포에서 26.8 mM을 처리하여야 세포의 생장을 50 % 정도 억제할 수 있음을 알 수 있다. 이로부터 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염이 메트포르민 염산염보다 유방암에서 유래한 암세포의 생장을 적은 양을 사용하여 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.

따라서 상기 실시예 1내지 3에 따른 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 사용할 경우, 활성 성분의 사용량을 감소시킬 수 있어 약물 과용에 따른 부작용은 더욱 감소시키면서 보다 효과적인 치료를 가능케 하는 효과가 있다.

< 실험예 3> 메트포르민 가바염 , 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염의 암세포 침윤성 억제 효과 확인

상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염을 암세포에 처리하여 암세포의 전이와 관련되어 있는 암세포 침윤성의 억제 효능을 트렌스웰을 이용하여 측정하였다. 간략한 실험 방법은 다음과 같다 (Kim et al, Cancer Res 63, 5454-5461, 2003 참조).

인간의 유방암에서 유래한 Hs578T세포주(한국세포주 은행에서 구입)를 10 % (v/v) 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지 (Lonza, Basel, Switzerland)에서 37℃, 5% CO2 조건하에 배양하여 침윤성 억제 효과 확인을 위하여 사용하였다. 세포의 침윤성은 6.5 ㎜ 직경에 세공의 크기가 8.0 ㎛인 폴리카보네이트 필터(Corning Costar, Cambridge, MA)가 있는 24-웰 트렌스웰를 이용하여 측정하였다. 필터의 안쪽 부분을 0.5 ㎎/㎖ 농도의 타입 I 콜라겐(BD Bioscience, MA, USA) 으로 덮고 건조시킨 후, 바깥 부분은 0.5 ㎎/㎖ 농도의 재구성된 기저막 물질(Matrigel; Collabrative Reserch, Lexington, KY)로 코팅하였고, 세포를 넣기 전에 공기 중에 건조시켰다.

0.1 ㎎/㎖ 농도의 BSA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MI, USA) 가 함유된 600 ㎕의 혈청이 배제된 배지 (Lonza, Basel, Switzerland)를 웰의 아랫부분에 넣고, 3×10⁴ 세포가 분산된 100 ㎕의 혈청이 배제된 배지(Lonza, Basel, Switzerland)를 트렌스웰의 윗부분에 넣은 후 37℃, 5% CO₂ 항온기에서 17시간 동안 배양시켰다. 실시예 1 내지 3의 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 그리고 메트포르민 프레가발린염은 트렌스웰의 바깥쪽 및 안쪽 모두에 각각 0, 5, 10 mM농도씩 처리하였다. 양성대조군으로는 메트포르민 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 실험하였다.

배양 후 세포를 메탄올로 고정시킨 후, 헤마톡실린(hematoxylin)으로 세포막을 염색하고, 에오신(eosin)으로 세포핵을 염색하였으며, 필터 아랫부분으로 이동한 세포수를 400 배율의 현미경으로 측정하였다. 각각의 분석을 위해 13개의 필드(field)를 사용하였으며, 각각의 샘플에 대해 실험을 3회 반복 수행하여 침윤성 억제 효과를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.

세포의 침윤율 (%)

침윤율(%)	화합물 처리 농도
	0	5 mM	10 mM
메트포르민 가바염 (실시예 1)	100±5.7	56.4±12.4	28.1±13.5
메트포르민 가바펜틴염 (실시예 2)	100±5.7	35.4±18.0	20.1±11.9
메트포르민 프레가발린염 (실시예 3)	100±5.7	26.4±19.3	19.8±18.3
메트포르민 염산염 (비교예)	100±5.7	104.3±10.5	94.9±2.2

상기 표 4에 나타난 세포 침윤율 결과에서 알 수 있는 바와 같이, Hs578T세포에서의 세포 침윤율은 실시예 1 내지 3의 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염 처리시에 현저히 감소하는 것으로 나타나 실시예 1 내지 3의 화합물의 암세포 침윤 억제 효과가 매우 뛰어남을 알 수 있었으며, 구체적으로 5mM 및 10mM의 처리농도에서 메트포르민 가바염은 각각 43.6 %와 71.9 %, 메트포르민 가바펜틴염은 각각 64.6 %와 79.9 % 그리고 메트포르민 프레가발린염은 각각 73.6 %와 80.2 %로 암세포의 침윤성을 억제하는 효과를 보였다. 이는 메트포르민 염산염을 10 mM로 처리시에 5.1 %에 불과한 침윤성 억제 효과를 보이는 것과 비교할 때, 상기 실시예 1 내지 3의 화합물이 월등히 우수한 암세포 침윤 억제 효과를 가진다는 것을 나타낸다.

이처럼 상기 실시예 1 내지 3의 메트포르민 가바염, 메트포르민 가바펜틴염 및 메트포르민 프레가발린염은 암세포 특히, 유방암 세포의 침윤성을 현저히 억제하는 것으로 나타나 암세포 전이에 탁월한 효과가 있음을 알 수 있었으며, 또한 상기 효과는 메트포르민의 다른 염 형태인 메트포르민 염산염에 비해 월등히 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (16)

1. 하기 화학식 1 로 표시되는 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염:
   [화학식 1]
   

   

   
   상기 식에서,
   X는

   

   또는

   

   이고,
   상기 R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, C₁ 내지 C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬이며,
   상기 n은 4 내지 6의 정수이다.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 화학식 1은
   X가

   

   이고, 상기 R₁ 및 R₂는 모두 수소이며, 하기 화학식 6으로 표시되는 메트포르민 가바염인,
   메트포르민의 가바 또는 가바 유도체염:
   [화학식 6]
   

   

   
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 화학식 1은
   X가

   

   이고, 상기 R₁ 은 수소, R₂는 이소부틸이며, 하기 화학식 7로 표시되는 메트포르민 프레가발린염인,
   메트포르민의 가바 또는 가바 유도체염.
   [화학식 7]
   

   

   
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 화학식 1은
   X가

   

   이고, 상기 n은 5이며,
   하기 화학식 8로 표시되는 메트포르민 가바펜틴염인,
   메트포르민의 가바 또는 가바 유도체염.
   [화학식 8]
   

   

   
   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   결정 형태를 갖는 것인, 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염.
   
6. 제5항에 있어서,
   127 내지 128℃의 융점을 갖는 메트포르민 가바염인,
   메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염.
   
7. 제5항에 있어서,
   147 내지 148℃의 융점을 갖는 메트포르민 가바펜틴염인,
   메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염.
   
8. 제 5항에 있어서,
   122 내지 123℃의 융점을 갖는 메트포르민 프레가발린염인,
   메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염.
   
9. 하기 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조하는 제1단계; 및
   상기 제조된 메트포르민 유리염기를 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매 하에서 하기 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 가바 또는 가바 유도체와 반응시키는 제2단계를 포함하는,
   제1항에 따른 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염의 제조방법:
   [화학식 2]
   

   

   
   [화학식 3]
   

   

   
   [화학식 4]
   

   

   
   [화학식 5]
   

   

   
   상기 식에서,
   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, C₁ 내지 C₆의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬이며,
   상기 n은 4 내지 6의 정수이다.
   
10. 제9항에 있어서, 상기 제1단계는,
    상기 메트포르민 염산염 1 당량에 대하여 상기 염기를 1당량 내지 5당량으로 반응시키는 것인, 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염의 제조방법.
    
11. 제9항에 있어서, 상기 제2단계는,
    물, 유기 용매 또는 이들의 혼합용매 하에서 상기 메트포르민 유리염기 1당량에 대하여 상기 가바 또는 가바 유도체를 1 내지 5당량으로 반응시켜 혼합물을 제조한 후, 상기 제조된 혼합물을 교반하여 고체를 생성하고 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함하여 이루어지는 것인
    메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염의 제조방법.
    
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디메틸설폭시드 (DMSO), 테트라히드로퓨란 (THF), 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)인
    메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염의 제조방법.
    
13. 제1항의 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체염을 유효성분으로 포함하는
    암 또는 암 전이, 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    
14. 제13항에 있어서,
    상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인 약제학적 조성물.
    
15. 제14항에 있어서,
    상기 암은 유방암 또는 폐암인 약제학적 조성물.
    
16. 제13항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제 형태로 제제화 되는 것인 약제학적 조성물.
    

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