KR20130039977A - 펜타닐을 유효성분으로 하는 경피제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펜타닐을 유효성분으로 하는 경피흡수제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펜타닐 패취에 관한 것으로 피부투과촉진제를 사용하지 않고도 펜타닐을 일정하게 투과시키는 경피흡수제를 제공한다.

Description

펜타닐을 유효성분으로 하는 경피제 {Transdermal system of Fentanyl as active ingredient}

본 발명은 펜타닐을 활성성분으로 하는 경피흡수제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펜타닐 패취에 관한 것으로 피부투과촉진제를 사용하지 않고 펜타닐을 일정하게 투과시켜 환자의 부작용을 감소시킨 경피흡수제를 제공한다.

펜타닐(구조식 1)은 마약성 진통제로 몰핀보다 대략 80배 정도 강력한 진통효과를 가지는 것으로 알려져 있고, 암환자를 비롯하여 수술 후 환자의 고통을 완화시키는 목적으로 사용되고 있다. 현재, 펜타닐을 유효성분으로 경피흡수제로 시판되고 있는 제품으로는 듀로제식 디트랜스(DUROGEGIC D-TRANS) 가 있다.

구조식 1

듀로제식 디트랜스는 5가지 세기(strength)로 시판되고 있고 이 들 모두 일정한 흡수속도를 나타내며 3일 이상 부착하는 제제로 알려져 있다.또한, 듀로제식 디트랜스중 10.5㎠ 패치(펜타닐의 양 : 4.2mg)인 경우 시간당 약 25㎍(25㎍/hr)의흡수속도를 나타내고, 21㎠ 패치(펜타닐의 양 : 8.4mg)인 경우 시간당 약 50㎍(50㎍/hr) 흡수속도를 나타낸다고 알려져 있다.

만약, 펜타닐이 환자에 과도하게 흡수되었을 경우 생명을 잃을 수 있는 부작용이 있다고 보고되어 그 만큼 일정한 흡수 속도가 요구되고 있다.

대한민국 공개특허 10-2006-0049296(출원번호 10-2005-0071399)에서는 유기 액체를 포함하는 펜타닐 경피흡수제를 개시하고 있다. 이 특허에서는 점착제 층에 유기 액체를 함유시킴으로 펜타닐의 용해도를 증가시켜 펜타닐의 결정이 생성되지 않게 한 경피 흡수성 제제를 제공하고 있고, 유기 액체는 지방산 알킬 에스테르 및 장쇄 분지 알콜이고 대표적으로 미리스트산 이소프로필, 이소스테아릴 알코올 및 옥틸도데칸올임을 개시하고 있다.

대한민국 등록특허 10-0995696(출원번호 10-2005-7006716)에서는 폴리이소부틸렌, 광유 및 활성 성분으로서 펜타닐을 함유하고, 제조방법이 간편하고, 또 장기 지속성을 가지며, 나아가 피부에 대한 부착성 및 추종성이 우수한 펜타닐 경피제를 개시하고 있다.

이 특허에서는 피부 흡수 촉진제가 밀리스틴산 이소프로필, 팔미틴산 이소프로필, 모노올레인산 소르비탄, 올레일 알콜임을 개시하고 있다.

대한민국 등록특허 10-0844312 (출원번호 10-2001-0054682)에서는 피부 투과 촉진제로서 비등점이 120℃이하인 용매를 매트릭스 안에 봉입하여 약물을 흡수시키는 경피투여제제를 개시하고 있다.

상기 특허들은 펜타닐의 용해도를 증가시키거나 또는 피부 투과속도를 조절하기 위해 그 에 적절한 피부투과촉진제를 사용하고 있다.

일반적으로, 피부투과촉진제는 약물이 피부를 투과하는 데 가장 큰 장벽인 각질층을 통과시키기 위해 사용되고 있으며, 보통, 약물이 피부로 잘 흡수되지 않는 경우이거나, 치료 효과를 나타내는 유효 혈중농도보다 낮을 경우 사용된다.

반면, 이러한 피부투과촉진제의 사용은 약물을 흡수시키기 위해 일정 수준 이상의 농도가 필요하므로 이로 인해 경피 제제의 물성을 저하시킬 수 있고 자극성으로 인한 과민반응을 초래할 수 있다.

여기서, 물성 저하라 함은 점착제 층이 질어져 피부 표면을 오염시키거나 점착제 층의 피부 부착성 및 점성이 저하되는 경향을 의미한다.

특히, 펜타닐 경피흡수제는 3일 이상 부착하여야 하기 때문에 물성의 저하는 상품화에 나쁜 영향을 줄 수 있다.

펜타닐의 경피 투여 제형은 일정한 유효 혈중농도를 유지하므로써 치료 효과를 나타내고 부작용은 최소화할 수 있는 제제 설계가 최우선이다.

본 발명자는 펜타닐을 함유하는 경피제를 연구하던 중 피부투과촉진제를 첨가하지 않아도 펜타닐이 점착제에 대한 충분한 용해성을 확보하고 시판중인 듀로제식 디트랜스와 유사한 피부투과속도를 나타내며, 또한, 약물층의 점착제의 양에 따라 펜타닐의 피부 투과속도를 조절할 수 있는 놀라운 특성을 가지는 사실을 발견하고 이를 토대로 펜타닐 경피흡수제를 제조하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 피부투과촉진제를 사용하지 않고 점착제의 양의 증감에 따라 펜타닐의 피부 투과양을 조절할 수 있으며 장시간 지속적인 약물 방출이 가능하고, 부작용이 감소된 펜타닐 경피흡수제를 제공하고자 한다.

이에, 본 발명자는 피부투과촉진제를 사용하지 않으면서 약물층의 점착제의 양에 따라 약물의 피부 투과 속도를 조절할 수 있는 펜타닐 경피흡수제를 제공하는 것이다.

본 발명에 의한 펜타닐 경피흡수제는 피부투과촉진제를 사용하지 않고도 장시간 지속적이면서 일정하게 약물 방출이 가능한 펜타닐의 경피흡수제를 제조하고 또한, 3일 이상 피부에 부착하여도 물성의 저하가 없는 경피흡수제를 제조할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 비교 예 1, 실시 예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 경피흡수제로부터 펜타닐의 축적량을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 펜타닐을 유효성분으로 한 경피흡수제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펜타닐 패취에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 경피흡수제의 구성은,

a) 지지체

b) 활성 성분인 펜타닐, 고분자 점착제 및 가교제를 포함하는 약물층 및,

c) 약물층을 보호하는 박리용 필름으로 구성되어 있다.

본 발명의 펜타닐 경피흡수제에 있어서, 지지체로는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 처리된 폴리에스테르 등을 사용할 수 있으나 유효성분인 펜타닐이 전이되지 않는 성분이면 가능하나, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트에 다른 접착제가 코팅된 성분이 바람직하다.

본 발명에서, 펜타닐을 함유하는 점착제는 어떠한 감압 점착제도 제한 없이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 히드록실기 작용기를 가진 아크릴레이트 고분자가 단독으로 사용될 수 있으나 만일, 피부투과속도가 빠를 경우, 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에 카르복시산 작용기를 가진 아크릴레이트 고분자를 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

본 발명에서, 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자로는 헨켈(Henkel)사의 DURO-TAK 87-2510, 87-2516 및 87-2525를 들 수 있고, 카르복시산 작용기를 가진 고분자는 DURO-TAK 87-2194, 87-2196 및 87-2054를 들 수 있다.

본 발명에서 두 고분자의 혼합은 히드록실기 작용기를 가진 고분자 대 카르복시산 작용기를 가진 고분자의 비율은 DURO-TAK 87-2510 및 87-2196인 경우 7~9 : 3~1, 바람직하게는 8~9 : 2~1의 비율이 듀로제식 디트랜스와 유사한 피부투과속도를 나타내었다.

또한, 본 발명에서는 아크릴릭-고무 하이브리드(acrylic-rubber hybrid) 고분자 점착제도 사용될 수 있다. 본 발명자들은 고무계 점착제에서는 펜타닐의 용해도가 낮아 패치를 제조하였을 때 펜타닐 결정이 생성되어 피부투과가 되지 않는 현상을 발견하여 펜타닐에 대한 용해성이 좋은 아크릴레이트 점착제에 고무계 점착제가 하이브리드된 점착제를 사용할 경우 적절한 피부투과속도를 나타내는 현상을 발견하였다.

본 발명의 아크릴릭-고무 하이브리드 점착제로는 헨켈사의 DURO-TAK 87-502A, 87-503A 및 87-504A를 들 수 있고 바람직하게는 87-503A를 들 수 있다.

본 발명에서, 약물층의 펜타닐의 양을 고정시키고 고분자 점착제의 양을 증감할 경우 피부투과속도가 달라짐을 알 수 있었다. 약물층의 펜타닐 양을 고정할 경우 점착제의 양이 줄어들수록, 즉, 두께가 얇을수록 피부투과속도가 빨라져, 약물층에 있는 점착제의 양의 조절로 피부투과속도의 조절이 가능함을 알 수 있었다.

그래서, 본 발명에서 사용되는 고분자 점착제는 건조 후 약물층의 60 중량% ~ 90중량% , 바람직하게는 70중량% ~ 90중량%으로 함이 바람직하다.

본 발명에서 펜타닐, 점착제 및 가교제를 포함하는 약물층의 건조 후 두께는 15㎛ 내지 60㎛로 하나, 바람직하게는 20㎛ 내지 40㎛로 하여 경피제제를 제조할 수 있다.

본 발명에서 약물층의 건조 후 두께가 15㎛ 이하일 경우 약물이 과다하게 흡수될 우려가 있고, 60㎛ 이상일 경우 피부투과속도가 느린 경향을 나타낸다.

본 발명에서 활성성분인 펜타닐은 건조 후 약물층의 5 중량% ~ 30 중량%이나, 바람직하게는 5 중량% ~ 20 중량% 으로 한다.

또한, 본 발명에서, 가교제는 알루미늄 아세틸아세토네이트가 사용될 수 있으나, 알루미늄 아세틸아세토네이트를 분말로 사용할 경우 약물층에 혼화가 잘 되지 않는 경우가 있어, 아세톤등과 같은 용매에 5%로 녹아 있는 액상형태의 가교제를 사용함이 바람직하다. 본 발명에서 가교제의 양은 건조 후 약물층의 0.1 중량% ~ 5 중량%이나, 바람직하게는 0.5 중량% ~ 3 중량%로 조절하여 사용할 수 있다.

본 발명에서 약물층을 보호하는 박리용 필름은 펜타닐이 전이되지 않는 성분이면 가능하나 바람직하게는 폴리에틸렌 테레프탈레이트가 사용될 수 있다.

이하, 실시 예에서 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴레이트 고분자 (DURO-TAK 87-2510, Henkel 사, 고형분으로 40.5%) 275.184mg, 아크릴레이트 고분자 (DURO-TAK 87-2196, Henkel 사) 39.312mg 및 알루미늄아세틸아세토네이트를 5%를 포함하는 액상의 가교제 30mg을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 35㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

실시예 2

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴레이트 고분자 (DURO-TAK 87-2510, Henkel 사, 고형분으로 40.5%) 314.496mg 및 알루미늄아세틸아세토네이트를 5%를 포함하는 액상의 가교제 30mg을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 35㎛ 가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

실시예 3

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴릭-고무 하이브리드 고분자 (DURO-TAK 87-503A, Henkel 사, 고형분으로 43.5%) 376.85mg 을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 40㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

실시예 4

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴레이트 고분자 (DURO-TAK 87-2510, Henkel 사, 고형분으로 40.5%) 275.184mg 및 알루미늄아세틸아세토네이트를 5%를 포함하는 액상의 가교제 30mg을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 32㎛ 가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

실시예 5

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴레이트 고분자 (DURO-TAK 87-2510, Henkel 사, 고형분으로 40.5%) 255.528mg 및 알루미늄아세틸아세토네이트를 5%를 포함하는 액상의 가교제 30mg을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 30㎛ 가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

실시예 6

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴레이트 고분자 (DURO-TAK 87-2510, Henkel 사, 고형분으로 40.5%) 235.872mg 및 알루미늄아세틸아세토네이트를 5%를 포함하는 액상의 가교제 30mg을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 27㎛ 가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

비교예 1(피부투과촉진제를 첨가한 예)

펜타닐 16.8mg에 에탄올 20mg을 가하여 완전히 용해시킨다. 이 용액에 아크릴레이트 고분자 (Durotack 87-2510, Henkel 사, 고형분으로 40.5%) 242.86mg, 이소프로필 미리스테이트 8.467mg 및 알루미늄아세틸아세토네이트를 5%를 포함하는 액상의 가교제 30mg을 가하여 10분간 교반한다. 30분간 실온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터를 이용하여 건조 후의 두께가 35㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 80℃에서 4분간 건조한 후 약물층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치를 제조하였다.

시험예 1 : 안정성시험(펜타닐 패치 투명성 여부 시험)

실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 펜타닐 경피흡수제제를 알루미늄으로 처리된 팩에 넣어 40℃ ± 2℃, 상대습도 75% ± 5%에서 60일간 보관하였을 때 그 결과는 표 1과 같았다.

펜타닐 경피흡수제제의 투명성 여부 시험

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
투명성	투명	투명	투명	투명	투명	투명

표 1.에서 보듯이 본 발명에서 제조된 제제는 결정이 생성되지 않고 투명한 형태를 유지하였다.

시험예 2 : 피부투과시험

비교예 1, 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 제조된 경피흡수제제의 약물 흡수를 인간사체피부(Human cadaver skin, Human epidermis, 3 × 3㎠)를 사용하여 평가하였다. 피부 투과도 시험은 1.77㎠의 확산 영역을 갖는 프란츠타입의 확산 셀(Franz type diffusion cell)을 사용하여 수행하였다. 수용실 용액의 부피는 12.5㎖이었다. 비교 예 1, 실시 예 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 제조한 패치는 인간사체피부에 패치를 맞대어 압착하고, 피부/패치 적층물은 수용실 용액에 피부면을 맞대어 프란츠 셀의 공급실과 수용실 사이를 클램프로 고정하였다. 프란츠 셀의 수용실은 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 확산 기구의 온도는 32℃로 유지하였다. 수용실의 완충용액은 600rpm의 일정한 속도로 교반시켜 주었으며, 6시간, 10시간, 24시간, 32시간, 48시간 및 72시간째 시점에서 수용실에서 0.2㎖의 시료를 채취하였고, 싱크 조건을 유지하기 위하여 동일한 용적의 신선한 인산염 완충용액을 채워 넣었다. 피부를 통해 투과된 펜타닐의 축적양을 HPLC 조건으로 분석하고 도 1에 나타내었고 그 피부투과속도를 표 2에 나타내었다.

HPLC 조건

칼럼 : 150mm ×4.6mm C8 5㎛ particles

이동상 : 아세토나이트릴/물/인산/트리에탄올아민 (190:310:0.5:0.5)

검출기 : 210㎚

유속 : 1.0㎖/분

주입량 : 5㎕

온도 : 25℃

도 1 및 표 2에서 보듯이 실시 예 3, 4, 5 및 6은 그 피부투과속도가 듀로제식 디트랜스의 피부 흡수 속도와 유사하였으나, 피부투과촉진제를 첨가한 비교 예 1 인 경우 초기 방출율이 높아 피부투과속도를 구하지 않았고, 이 경우 부작용을 초래할 가능성이 있음을 알 수 있었다.

펜타닐 경피흡수제제의 피부투과속도(㎍/㎠/hr)

-	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	비교예 1
피부투과속도	1.79	1.94	2.13	2.31	2.63	2.73	-

Claims (3)

1. a) 지지체
   b) 활성 성분인 펜타닐, 고분자 점착제 및 가교제를 포함하는 약물층 및,
   c) 박리용 필름으로 구성된 펜타닐 경피흡수제에서,
   약물층에 피부투과촉진제를 사용하지 않은 펜타닐 경피흡수제.
   
2. 제 1항에 있어서, 약물층의 두께는 20㎛ 내지 40㎛임을 특징으로 하는 펜타닐 경피흡수제.
   
3. 제 1항에 있어서, 고분자 점착제는 아크릴릭-고무 하이브리드(acrylic-rubber hybrid) 임을 특징으로 하는 펜타닐 경피흡수제.

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