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KR20120060031A - 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말 - Google Patents

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말 Download PDF

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KR20120060031A
KR20120060031A KR1020100121588A KR20100121588A KR20120060031A KR 20120060031 A KR20120060031 A KR 20120060031A KR 1020100121588 A KR1020100121588 A KR 1020100121588A KR 20100121588 A KR20100121588 A KR 20100121588A KR 20120060031 A KR20120060031 A KR 20120060031A
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cyclodextrin
beta
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revaprazan
salt
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박성배
강정기
박명용
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주식회사유한양행
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Abstract

본 발명은 수성 매질 중에 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 포함하는, 주사용 액제 조성물 및 상기 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말을 제공한다.

Description

레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말{Injectable liquid composition or injectable dried powder containing revaprazan or its salt}
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 레바프라잔 또는 그의 염을 특정 베타-시클로덱스트린 유도체와 포접복합체를 형성시켜 수성 매질에 용해시킨 주사용 액제 조성물 또는 이를 건조하여 얻어진 주사용 건조 분말에 관한 것이다.
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호).
Figure pat00001
레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.
레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, 낮은 용해도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮으며 강한 부착응집성을 갖는다. 이러한 레바프라잔의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO08/078922호는 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조한 경구용 제제를 개시한 바 있다.
한편, 레바프라잔을 주사제 등의 비경구용 액제 형태로 제제화하기 위해서는 주사용 증류수와 같은 수성 매질에 레바프라잔이 완전히 용해되어야 하며, 특히 치료학적으로 유효한 함량(즉, 적어도 10 mg 이상)의 레바프라잔이 수성 매질 중에 완전히 용해되어 경시변화 없이 안정한 상태를 유지되어야 한다. 그러나, 국제특허공개 제WO08/078922호에 따라 레바프라잔을 고체분산체로 제조하여 주사제 형태로 제제화할 경우, 레바프라잔이 시간이 경과함에 따라 수성 매질 중에서 다시 석출되는 문제가 발생한다.
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염을 수성 매질 중에 완전히 용해시킨 안정한 주사용 제제로서, 특히 약 pH 7.4의 혈액 내에서도 약물이 석출되지 않는 안정한 주사용 제제를 제공한다.
즉, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 완전히 용해시킨 주사용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 수성 매질 중에 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 포함하는, 주사용 액제 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 주사용 액제 조성물을, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조(rotary evaporation drying), 분무건조(spray drying), 또는 유동층 건조(fluidized-bed drying)에 의해 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말이 제공된다.
본 발명에 따라 난용성 약물인 레바프라잔 또는 그의 염이 특정 베타-시클로덱스트린 유도체와 포접복합체를 형성할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 또한 레바프라잔 또는 그의 염을 상기 포접복합체 형태로 제제화할 경우, 수성 매질 중에서 완전한 용해를 달성할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 상기 포접복합체 형태를 포함한 주사용 액제 조성물은 약 pH 7.4의 혈액 내에서도 약물이 석출되지 않는 우수한 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 주사용 액제 또는 이를 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말 형태로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 레바프라잔 염산염 분말, 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 분말, 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 혼합물, 및 본 발명에 따라 제조한 레바프라잔과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 포접복합체의 X-선 회절분석 결과를 나타낸다.
본 발명은 특정 베타-시클로덱스트린 유도체를 사용하여 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔 또는 그의 염을 포접복합체 형태로 제제화한 주사용 액제 조성물 또는 이를 건조하여 얻어진 주사용 건조 분말을 제공한다.
본 발명자들은 난용성 약물인 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물을 개발하기 위하여 다양한 제제화를 시도하였으며, 특히 레바프라잔 또는 그의 염을 효과적으로 용해시킬 수 있는 시스템으로서 포접복합체 형태를 설계하였다. 이를 위하여 다양한 시클로덱스트린 유도체들을 적용하였으며, 놀랍게도 특정 베타-시클로덱스트린 유도체와 레바프라잔 또는 그의 염이 포접복합체를 형성하며, 또한 형성된 포접복합체에 의해 수성 매질 중에서 레바프라잔 또는 그의 염의 완전한 용해를 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 있어서, 상기 레바프라잔의 염은 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염 등을 포함한 다양한 산부가염 형태일 수 있으며, 바람직하게는 레바프라잔 염산염일 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따라, 레바프라잔 또는 그의 염과 특정 베타-시클로덱스트린 유도체와의 포접복합체을 포함하는 주사용 액제 조성물이 제공된다. 즉, 본 발명은 수성 매질 중에 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 포함하는, 주사용 액제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 포접복합체는 (a) 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 에탄올에 용해시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.
상기 단계(a)는 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 에탄올에 가하고, 실온에서 교반함으로써 수행될 수 있다. 상기 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 용액을 통상의 건조방법, 예를 들어 약 30 내지 45℃ 하에서 감압건조함으로써 수행될 수 있다.
상기 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린은 예를 들어 술포부틸 에테르-1-베타-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-4-베타-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-7-베타-시클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 술포부틸 에테르-7-베타-시클로덱스트린일 수 있다. 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰 비율(molar ratio)은 1.0 ? 5.0 의 범위, 더욱 바람직하게는 1.5 ? 2.5 의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 액제 조성물은 또한 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 계면활성제는 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(α-tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS), 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(monomethoxy polyethylene glycol polylactide, MPEG-PLA), 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(polyethylene glycol-15-hydroxystearate)[예를 들어, 솔루톨TM HS 15(SolutolTM HS 15 (마크로골 15 히드록시스테아레이트)) 등], 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)[예를 들어, 트윈TM 80(TweenTM 80 (폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올리에이트)), 크릴레트TM 1(CrilletTM 1 (폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노라우레이트)), 크릴레트TM 4(CrilletTM 4 (폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올리에이트)) 등], 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)[예를 들어, 폴록사머TM 407(PoloxamerTM 407), 폴록사머TM 188(PoloxamerTM 188) 등], 및 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유(polyoxyethylene natural or hydrogenated castor oil)[예를 들어, 크레모포어TM EL(CremophorTM EL (폴리옥실 35 피마자유), 크레모포어TM ELP(CremophorTM ELP (폴리옥실 35 피마자유, purified)), 크레모포어TM RH 40(CremophorTM RH 40 (폴리옥실 40 수소화 피마자유)), 크레모포어TM RH 60(CremophorTM RH 60 (폴리옥실 60 수소화 피마자유)) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 계면활성제 중, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트를 더욱 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여, 200 내지 875 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 액제 조성물에 있어서, 상기 수성 매질은 증류수, 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 및 아미노산액으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 주사용수일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말이 제공된다. 상기 주사용 건조 분말은 환자에게 투여시 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 아미노산액 등으로 재구성하여 환자에게 투여될 수 있다.
상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조(rotary evaporation drying), 분무건조(spray drying), 또는 유동층 건조(fluidized-bed drying)에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 9. 주사용 액제 및 주사용 건조 분말의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 제조하였다. 무수 에탄올에 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 용해시켜 10 w/v%의 용액을 제조한 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 얻어진 용액을 35℃에서 감압 건조하여 흰색의 분말을 얻었다.
실시예 레바프라잔 염산염 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린
1 60.0 mg (1 mole) 207.6 mg (1.0 mole)
2 60.0 mg (1 mole) 311.4 mg (1.5 mole)
3 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole)
4 60.0 mg (1 mole) 518.9 mg (2.5 mole)
5 60.0 mg (1 mole) 622.7 mg (3.0 mole)
6 60.0 mg (1 mole) 726.5 mg (3.5 mole)
7 60.0 mg (1 mole) 830.3 mg (4.0 mole)
8 60.0 mg (1 mole) 934.1 mg (4.5 mole)
9 60.0 mg (1 mole) 1,037.9 mg (5.0 mole)
각각의 포접복합체에 주사용수를 가하고 무균여과(공극크기: 0.22 ㎛, Acro 50 Vent Devices with Emflon Membrane II, Pall Co. 미국)하여 레바프라잔 염산염을 함유하는 주사용 액제(60 mg/3 mL)를 제조하였다. 또한, 각각의 주사용 액제를 동결건조하여 주사용 건조 분말을 제조하였다.
실시예 10 내지 18. 주사용 액제 및 주사용 건조 분말의 제조
실시예 1 내지 9와 동일한 방법으로 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 제조하였다. 얻어진 각각의 포접복합체에 주사용수를 가한 후, 솔루톨TM HS 15를 각각 180 mg씩(즉, 6 v/v%) 가하여 용해시킨 다음, 무균여과(공극크기: 0.22 ㎛, Acro 50 Vent Devices with Emflon Membrane II, Pall Co. 미국)하여 레바프라잔 염산염을 함유하는 주사용 액제(60 mg/3 mL)를 제조하였다. 또한, 각각의 주사용 액제를 동결건조하여 주사용 건조 분말을 제조하였다.
실시예 19 내지 24. 주사용 액제 및 주사용 건조 분말의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1 내지 9와 동일한 방법으로 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 제조하였다. 얻어진 각각의 포접복합체에 주사용수를 가한 후, 솔루톨TM HS 15(사용량: 표 2 참조)를 가하여 용해시킨 다음, 무균여과(공극크기: 0.22 ㎛, Acro 50 Vent Devices with Emflon Membrane II, Pall Co. 미국)하여 레바프라잔 염산염을 함유하는 주사용 액제(60 mg/3 mL)를 제조하였다. 또한, 각각의 주사용 액제를 동결건조하여 주사용 건조 분말을 제조하였다.
실시예 포접복합체 솔루톨TM HS 15
레바프라잔 염산염 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린
19 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole) 150 mg (5 v/v%)
20 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole) 210 mg (7 v/v%)
21 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole) 300 mg (10 v/v%)
22 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole) 375 mg (12.5 v/v%)
23 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole) 450 mg (15 v/v%)
24 60.0 mg (1 mole) 415.2 mg (2.0 mole) 525 mg (17.5 v/v%)
실시예 25 내지 29. 주사용 액제 및 주사용 건조 분말의 제조
레바프라잔 염산염(60.0 mg) 및 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(415.2 mg)을 사용하여, 1 내지 9와 동일한 방법으로 포접복합체를 제조하였다. 얻어진 포접복합체에 주사용수를 가한 후, 하기 표 3에 나타낸 계면활성제를 각각 6 v/v%의 농도로 용해시킨 다음, 무균여과(공극크기: 0.22 ㎛, Acro 50 Vent Devices with Emflon Membrane II, Pall Co. 미국)하여 레바프라잔 염산염을 함유하는 주사용 액제(60 mg/3 mL)를 제조하였다. 또한, 각각의 주사용 액제를 동결건조하여 주사용 건조 분말을 제조하였다.
실시예 계면활성제
25 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
26 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드
27 트윈TM 80
28 폴록사머TM 188
29 크레모포어TM EL
실시예 30 내지 32. 주사용 액제 및 주사용 건조 분말의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 레바프라잔 염산염과 술포부틸 에테르-7-베타-시클로덱스트린린과의 포접복합체를 제조하였다. 무수 에탄올에 술포부틸 에테르-7-베타-시클로덱스트린린을 용해시켜 10 w/v%의 용액을 제조한 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 얻어진 용액을 35℃에서 감압 건조하여 흰색의 분말을 얻었다.
실시예 포접복합체 솔루톨TM HS 15
레바프라잔 염산염 술포부틸 에테르-7-베타-시클로덱스트린
30 60.0 mg (1 mole) 650.7 mg (2.0 mole) -
31 60.0 mg (1 mole) 650.7 mg (2.0 mole) 180 mg (6 v/v%)
32 60.0 mg (1 mole) 976.0 mg (3.0 mole) 300 mg (10 v/v%)
각각의 포접복합체에 주사용수를 가한 후, 솔루톨TM HS 15를 6 v/v%(실시예 31) 또는 10 v/v%(실시예 32)의 농도로 용해시킨 다음, 무균여과(공극크기: 0.22 ㎛, Acro 50 Vent Devices with Emflon Membrane II, Pall Co. 미국)하여 레바프라잔 염산염을 함유하는 주사용 액제(60 mg/3 mL)를 제조하였다. 또한, 각각의 주사용 액제를 동결건조하여 주사용 건조 분말을 제조하였다.
비교예 1. 레바프라잔과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 단순 혼합물을 포함한 주사용 액제
레바프라잔 염산염 60.0 mg 및 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(415.2 mg)을 혼합하여 얻어진 혼합물을 주사용수에 가하여 1시간 동안 교반하였다. 그러나, 상기 혼합물은 물에 용해되지 않아 주사제를 제조할 수 없었다.
비교예 2 내지 4. 레바프라잔을 함유한 포접복합체로 구성된 주사제 제조
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 제조하였다. 무수 에탄올에 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 용해시켜 10 w/v%의 용액을 제조한 후, 레바프라잔 염산염을 가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 얻어진 용액을 35℃에서 감압 건조하여 흰색의 분말을 얻었다.
비교예 포접복합체 솔루톨TM HS 15
레바프라잔 염산염 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린
2 60.0 mg (1 mole) 103.8 mg (0.5 mole) 180 mg (6 v/v%)
3 60.0 mg (1 mole) 1,141.6 mg (5.5 mole) 180 mg (6 v/v%)
4 60.0 mg (1 mole) 1,245.4 mg (6.0 mole) 180 mg (6 v/v%)
얻어진 각각의 포접복합체에 주사용수를 가한 후, 솔루톨TM HS 15를 각각 180 mg씩(즉, 6 v/v%) 가하여 용해시킨 다음, 무균여과(공극크기: 0.22 ㎛, Acro 50 Vent Devices with Emflon Membrane II, Pall Co. 미국)하여 레바프라잔 염산염을 함유하는 주사용 액제(60 mg/3 mL)를 제조하였다. 또한, 각각의 주사용 액제를 동결건조하여 주사용 건조 분말을 제조하였다.
시험예 1. X-선 회절분석
X-선 회절분석기 (x-ray diffractometer, D8 Advance, Bruner Axs, 독일)를 이용하여 레바프라잔 염산염 분말, 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 분말, 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 혼합물(비교예 1의 물리적 혼합물), 및 실시예 3에서 얻어진 포접복합체의 X-선 회절패턴을 분석하였다. X-선의 회절각을 4 ? 40°의 2θ 범위에서 변화시키면서 각각의 분말에 대한 결정성을 측정하였으며, 이때 사용된 각속도는 10°/min을 유지하였다. 그 결과는 도 1과 같다.
도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 레바프라잔 염산염(도 1의 a)은 7 ? 30°의 2θ 범위에서((7.229, 10.187, 12.101, 17.478의 2θ값에서) 결정성을 나타내는 특성 피크들이 나타났다. 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(도 1의 b)은 결정성을 나타내는 피크가 전 범위에서 나타나지 않았으며(즉, 무정형), 물리적 혼합물(도 1의 c)은 레바프라잔 염산염과 마찬가지로 7 ? 30°의 2θ 범위에서도 결정성을 나타내는 특성 피크들이 나타났다. 그러나, 실시예 3에서 얻어진 포접복합체(도 1의 d)는 레바프라잔 염산염을 포함하고 있음에도 불구하고 결정성을 나타내는 특정 피크가 전 범위에 나타나지 않아 무정형을 나타내었다.
상기 결과로부터, 비교예 1에서와 같이 단순 혼합만으로는 레바프라잔 염산염과 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린이 포접복합체를 형성하지 않음을 알 수 있으며, 실시예 3과 같은 제조 과정을 거친 포접복합체는 레바프라잔과 2-히도록시프로필-베타-시클로덱스트린이 포접복합체를 형성하였음을 알 수 있다.
시험예 2. 물리적 안정성 평가
인체에 주사용 액제를 투여할 경우 석출로 인한 안전성(safety) 문제를 야기할 수 있는지 여부를 평가하기 위하여, 실시예 10 내지 18 및 비교예 2 내지 4의 주사용 액제를 4mL의 마우스(ICR) 혈장 내에 5%(v/v) 농도로 가하여 37℃에서 10분간 물리적 안정성을 평가하였다 (n=3). 용액의 상태는 육안관측을 통해 평가하였고, 함량은 주사용 액제가 투여된 혈장을 원심분리(10,000 rpm, 10 분)하여 상등액을 취하고, 메탄올로 100배 희석한 후, 다음 조건으로 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 표 6과 같다.
?표준액의 조제: 레바프라잔 표준품 50 mg을 정밀하게 달아 메탄올을 넣어 녹여 정확히 50 mL로하여 함량시험용 표준액으로 하였다.
?측정 부피: 표준액 및 검액 각 20 ㎕
?검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 270 nm)
?칼럼 : Capcell-pak C18 (입자크기 5 ㎛, 내경 4.6 mm, 길이 250 mm)
혈장 내의 용액 상태 함량
실시예 10 맑고 반투명한 용액 0.91±0.02 mg/mL
실시예 11 맑고 투명한 용액 1.01±0.01 mg/mL
실시예 12 맑고 투명한 용액 1.02±0.01 mg/mL
실시예 13 맑고 투명한 용액 0.99±0.03 mg/mL
실시예 14 맑고 반투명한 용액 0.97±0.01 mg/mL
실시예 15 맑고 반투명한 용액 0.95±0.02 mg/mL
실시예 16 맑고 반투명한 용액 0.94±0.04 mg/mL
실시예 17 맑고 반투명한 용액 0.92±0.05 mg/mL
실시예 18 맑고 반투명한 용액 0.91±0.03 mg/mL
비교예 2 불투명한 용액 0.82±0.06 mg/mL
비교예 3 불투명한 용액 0.73±0.09 mg/mL
비교예 4 불투명한 용액 0.64±0.07 mg/mL
상기 표 6의 결과로부터, 혈장 내의 용액 상태와 함량을 고려하였을 때, 실시예 11, 12, 및 13에 따라 제조된 주사용 액제(각각, 레바프라잔 염산염 1.0 mole에 대하여 1.5, 2.0, 및 2.5 mole의 2-히드록시프로필-베타-시클로텍스트린 사용)가 가장 우수한 물리적 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 10, 14 내지 18의 주사용 액제는 미세한 입자들이 분산되어 맑고 반투명한 성상을 나타내었으며, 이들 입자의 입자경은 Zetasizer NanoZS (Malvern Co. 미국) 분석장비를 이용하여 측정하였을 때, 약 45?55 nm의 평균 입자경을 나타내어, 인체 내에서 안전성 문제가 야기되지 않을 것으로 판단된다.
반면, 비교예 2, 3, 및 4의 주사제(각각, 레바프라잔 염산염 1.0 mole에 대하여 0.5, 5.5, 및 6.0 mole의 2-히드록시프로필-베타-시클로텍스트린 사용)는 혈장 내에서 약물이 급속히 석출되어 주사제형으로 부적합한 것으로 나타났다.
따라서, 특정 몰비(molar ratio) 즉, 1.0 ? 5.0의 몰비, 특히 바람직하게는 1.5 ? 2.5의 몰비로 레바프라잔 또는 그의 염 및 베타-시클로덱스트린 유도체를 포접복합체화하는 것이 물리적 안정성, 나아가 인체 투여시 안전성 측면에서 바람직함을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 수성 매질 중에 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과의 포접복합체를 포함하는, 주사용 액제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 포접복합체가 (a) 레바프라잔 또는 그의 염과 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 에탄올에 용해시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어지는 것은 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌 천연 또는 수소화 피마자유로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르-1-베타-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-4-베타-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-7-베타-시클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰 비율(molar ratio)이 1.0 ? 5.0 의 범위인 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염 및 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 몰 비율이 1.5 ? 2.5 의 범위인 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 레바프라잔 또는 그의 염 100 중량부에 대하여, 200 내지 875 중량부인 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 매질이 증류수, 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 및 아미노산액으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 주사용 액제 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 주사용 액제 조성물을 건조시켜 얻어진 주사용 건조 분말.
  11. 제10항에 있어서, 상기 건조가 동결건조, 회전증발건조(rotary evaporation drying), 분무건조(spray drying), 또는 유동층 건조(fluidized-bed drying)에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 주사용 건조 분말.
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