KR20120058457A

KR20120058457A - 근육감소증의 예방 및 치료

Info

Publication number: KR20120058457A
Application number: KR1020117028307A
Authority: KR
Inventors: 요헨 스프링거; 슈테판 앙케르; 앤드류 코츠; 존 비들
Original assignee: 싸이오서스 테라퓨틱스 엘티디.
Priority date: 2009-04-29
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2012-06-07
Also published as: CN102438603A; US20120095070A1; WO2010125348A1; US8835485B2; EP2424511A1; GB0907350D0

Abstract

본 발명은 베타-아드레날린성 수용체 및 5-HT1a 수용체 둘 모두의 감수성을 감소시키는 물질의 투여에 의해 근육감소증을 예방 및 치료하는 수단을 제공한다. (S)-핀돌롤, (S)-프로판올, 테르타톨롤 또는 보핀돌롤이 이 목적용으로 바람직하다.

Description

근육감소증의 예방 및 치료{PREVENTION AND TREATMENT OF SARCOPENIA}

본 발명은 근육감소증의 치료를 위한 화합물 또는 방법 분야에 관한 것이다.

근육감소증은 노화와 연관된 근육량의 손실로 정의되며, 이는 고령자에 있어서 중요한 결과를 초래하는 것으로 점점 더 인식되고 있는데, 그 이유는 근육감소증이 쇠약, 장애 및 이환과 연관될 수 있기 때문이다 (문헌[Frontera WR et al., 1991], [Baumgartner et al., 1998], [Hughes VA et al., 2001]). 근육감소증의 유병률은 70세 미만의 사람들 사이에서의 13-24%로부터 80세 초과의 이들 사이에서의 50% 초과까지 증가한다 (문헌[Baumgartner et al., 1998]). 근육감소증과 연관된 근육 쇠약은 피로, 독립적인 생활에 필요한 직무를 수행하는 능력의 감소 및 대퇴경부 골절과 같은 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 골절의 위험의 증가와 연관될 수 있는 것으로 공지되어 있다 (문헌[Lloyd BD, et al., Recurrent and injurious falls in the year following hip fracture: a prospective study of incidence and risk factors from the Sarcopenia and Hip Fracture study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 May; 64(5):599-609].

근육감소증은 기아에 의한 독특한 증후군 및 악액질 증후군이며 (문헌[Roubenoff et al., 1997]), 이는 "이전의 12개월 이하의 개월수 동안 부종이 없는, 5% 이상의 체중 손실. 시간틀은 질환 특이적일 수 있으며, 암에서는 더 짧고 (3-6개월) 만성 신부전 또는 심부전 또는 COPD에서는 더 길 (12개월) 가능성이 있음"으로 합의 그룹에 의해 최근에 정의되었다 (문헌[Evans et al., 2008])

악액질과는 대조적으로, 근육감소증을 앓고 있는 환자는 체중이 안정할 수 있지만, 독특한 근육량 손실을 나타내고 이와 동시에 전형적으로 지방량이 증가한다.

근육감소증에 대한 현재의 실험적인 치료 계획에서는 영양학적 접근법, 운동 훈련, 식욕 촉진제 및 아나볼릭 화합물, 예컨대 테스토스테론이 이용되지만, 이전에 기술된 치료제의 효과는 만족스럽지 못하다 (문헌[Morley 2007]).

발명의 개요

본 발명은 베타-아드레날린성 수용체의, 그리고 5-HT1a 수용체의 길항제 또는 부분 효능제인 화합물의 투여에 의해 근육감소증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 중장년기 대상체의 근육 부피 (muscle bulk)가 감소되는 근육감소증이 보여지며, 따라서 연령이 60세 초과인 임의의 사람은 근육감소증 발병 위험이 있다고 여겨질 수 있다. 따라서 예방 전략은 연령이 60세 초과인 누군가를, 그리고 특히 근육 부피가 감소되거나 운동 능력이 이미 제한된 경우를 유용하게 목표로 할 수 있다. 이들 특징은 개업의에 의해 진찰되고 간단한 병력이 취해짐으로써 쉽게 결정될 수 있어서, 근육감소증 위험이 있는 집단의 확인은 당업계의 숙련자에 있어서 복잡하지 않은 직무이다.

클래스 I 근육감소증은 사지 제지방 체질량 지수(appendicular lean body mass index; ALBMI)가 6.44 kg.m(-2) (사지 제지방 체질량/키) 이하인 것으로 정의되었다 (문헌[Messier V, Karelis AD, Lavoie ME, Brochu M, Faraj M, Strychar I, Rabasa-Lhoret R. Metabolic profile and quality of life in class I sarcopenic overweight and obese postmenopausal women: a MONET study. Appl Physiol Nutr Metab. 2009 Feb; 34(1):18-24.]). 이 정의는 근육 부피의 결정을 위하여 다리 및/또는 팔을 스캐닝하는 것을 필요로 한다. 또한 이들 스캔은 필요하지 않을 수도 있고 근육감소증은 팔 근육 둘레 및 종아리 둘레와 같은 신체계측 측정치를 측정하여 사지 골격근의 정상적인 양 미만의 양을 결정함으로써 규정될 수 있다고 주장되었다 (문헌[Bauer JM, Kaiser MJ, Sieber CC. Sarcopenia in nursing home residents. J Am Med Dir Assoc. 2008 Oct; 9(8):545-51]). 실제 정의가 주어져 있으며, 이는 고령의 대상체에 있어서 골격근량이 건강한, 더욱 젊은 성인의 평균보다 2 초과의 표준 편차만큼 더 적은 경우 근육감소증으로 확인한다 (문헌[Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D, et al. (April 1998). "Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico". Am. J. Epidemiol. 147(8):755-63]).

(S)-핀돌롤, (S)-프로프라놀롤, (S)-카르테올롤, (S)-펜부톨롤, (S)-알프레놀롤, 테르타톨롤, (S)-테르타톨롤, 메핀돌롤, (S)-메핀돌롤, 보핀돌롤 및 (S)-보핀돌롤이 이러한 목적용으로 바람직한 화합물이다. (S)-핀돌롤이 특히 바람직한 화합물이다.

본 발명에 따르면, 둘 모두가 베타-아드레날린성 수용체 및 5-HT1a 수용체 둘 모두에 대하여 친화성을 갖는 (S)-핀돌롤 [(-)-핀돌롤, S(-)-핀돌롤, S-(-)-1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-(1-메틸에틸아미노)프로판-2-올로도 공지됨], 및 (S)-프로프라놀롤 [(-)-프로프라놀롤, S(-)-프로프라놀롤, (S)-1-이소프로필아미노-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올로도 공지됨]은 근육감소증을 앓고 있는 또는 근육감소증 위험이 있는 대상체에 있어서 유익한 효과가 있는 것으로 여겨진다.

상기 바람직한 화합물은 혈압을 감소시키는 종래의 베타-차단제와 비교하여 혈압 변경 감소를 생성한다고 여겨진다. 또한 상기 바람직한 화합물은 피로를 감소시킬 수 있다고 여겨진다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명은 길항제 또는 부분 효능제 중 어느 하나로서 베타-아드레날린성 수용체 및 5-HT1a 수용체 둘 모두와 상호작용하는 임의의 물질의 용도를 고려한다.

베타-아드레날린성 수용체 길항제는 유럽 특허 제99947762호에 따르면 악액질의 치료에 유용한 것으로 특허청구되었는데, 상기 유럽 특허의 내용은 참고로 포함된다. 이 특허에서는 교감신경계 활동을 감소시키는 작용제의 투여에 의해 잠재적인 질환으로 인한 중량 손실을 치료하는 방법이 언급되어 있다. 국제 특허 공개 제WO2006/102476호에는 베타 아드레날린성 길항제와 소염제, 예컨대 비스테로이드계 소염제 (non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAID)의 조합물이 기술되어 있다. 핀돌롤 및 프로프라놀롤의 라세미 형태가 이들 특허에서 구체적으로 언급되어 있지만, 거울상 이성질체의 유용성은 언급되어 있지 않다. 국제 특허 공개 제WO2008/068477호는 악액질 치료에 관한 것이지만, 근육감소증은 언급하지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 당업계의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 라세미체의 거울상 이성질체 형태는 단일 이성질체로 실질적으로 이루어진, 즉, 다른 이성질체가 실질적으로 없는, 90% 이상의 그러한 단일 이성질체, 또는 바람직하게는 95% 이상의 그러한 단일 이성질체, 또는 더 바람직하게는 98% 이상의 그러한 단일 이성질체를 함유하는 조성물을 나타낸다.

핀돌롤 및 프로프라놀롤은 라세미 물질, RS 핀돌롤 및 RS 프로프라놀롤로서 고혈압 및 협심증의 치료에 사용되며, 이는 주로 그들의 베타-아드레날린성 수용체 활성으로 인한 것이다. R- 형태의 핀돌롤의 약리학적 특성은 S-거울상 이성질체의 것과는 상이하다. 또한 (S)-핀돌롤은, 베타 아드레날린성 수용체에 대한 친화성에 더하여, 유사한 용량 범위에서 5-HT1a 수용체에 대해 친화성을 갖는다. (S)-핀돌롤은 대다수의 건강한 대상체에서 혈압 변경을 전혀 생성하지 않았으며, 반면 유사한 용량의 라세미 핀돌롤은 이완기 혈압을 감소시키는 효과를 가짐이 최근에 보고되었다 (국제 특허 공개 제WO2006/030306호). 따라서, (S)-핀돌롤은 혈압을 감소시키는 종래의 베타-차단제와는 다르게 거동하고 있다.

(S)-프로프라놀롤은 거울상 이성질체 선택성을 가지고(enantioselectively) 5HT-1a 수용체와 상호작용하며 (문헌[J. Pharm. Pharmacal. 39, 664-666, (1987)]) 기능 시험에 의하면 (R)-프로프라놀롤이 아니라 (S)-프로프라놀롤이 등 배선 뉴런 파이어링 (dorsal raphe neuronal firing)에 대한 5-HT1a 효능제의 억제 효과를 차단함이 확인되었다 (문헌[Eur J Pharmacal. 1986 Sep 9; 128(3):295-8]). (S)- 및 (R)-프로프라놀롤의 상이한 효과가 전완 혈류 실험에서 또한 관찰되었다 (문헌[J Cardiovasc Pharmacal. 1995 Feb; 25(2):268-72]).

본 발명에서는 베타-아드레날린성 수용체 및 5-HT1a 수용체 둘 모두와 상호작용하며, 그 결과, 바람직하게는 베타-아드레날린성 길항제의 공통적인 부작용, 즉, 피로를 회피하면서 근육감소증을 치료 또는 예방하는 수단을 제공하는 이중-작용 화합물이 이용된다. 이들 수용체의 길항제 및 부분 효능제 둘 모두가 본 발명에 의해 고려된다. 베타-아드레날린성 수용체의 부분 효능제는 내인적 교감 신경 자극 활성을 갖는 것으로 특성화되었다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 이성질체 (S)-핀돌롤, (S)-프로프라놀롤, (S)-카르테올롤, (S)-펜부톨롤 또는 (S)-알프레놀롤뿐만 아니라 라세미 테르타톨롤, 메핀돌롤 또는 보핀돌롤, 또는 제약상 허용되는 그의 염도 포함한다. 또한 본 발명은 테르타톨롤, 메핀돌롤 또는 보핀돌롤의 S-거울상 이성질체 또는 제약상 허용되는 그의 염의 이용을 고려한다.

본 치료제는 근육감소증과 연관된 하기의 것 중 하나 이상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다: 골격근량의 손실; 근육 쇠약; 피로; 장애; 이환. 본 치료제는 또한 근육감소증에서의 골격근력의 증가; 근육감소증에 걸린 환자에서의 골절의 위험의 감소에 유용한 것으로 여겨진다.

또한 본 치료제는 노화와 연관된 근육 소모; 불용성 위축; 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약; 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약의 예방 또는 치료; 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절의 예방 또는 이차적 예방에 유용한 것으로 여겨진다.

또한 본 치료제는 운동 능력 향상에 유용하며; 제지방 근육량을 증가시키고; 인가된 생활의 질에 관한 설문 조사 기관에 의해 평가할 때 생활의 질을 향상시키거나 생존성을 향상시키는 것으로 여겨진다.

본 치료제는 근육감소증으로 진단된 환자에 있어서 또는 근육감소증 발병 위험이 있는 60세 초과의 환자에 있어서; 또는 더 일반적으로는 예를 들어 연령이 65세, 70세 또는 80세 초과인 노인에 있어서 유용한 것으로 여겨진다.

본 치료제는 개별 환자 및 집단 둘 모두에 있어서 계획되지 않은 병원 입원 횟수를 감소시킬 수 있다.

베타-아드레날린성 수용체 길항제의 부작용들 중 하나는 피로이다. 이는 근육감소증에 있어서 특별한 문제이다. 이들 작용제를 처방하는 것을 꺼리는 것은 피로의 증상들과의 이들 작용제의 연관에 관한 우려로부터 유래될 수 있다. 문헌[Ko et al., JAMA 2002; 288:351-7])에 따르면, 보고된 피로 증상의 15% 증가가 베타-아드레날린성 수용체 길항제로 치료된 심부전 환자에서 발견된다.

일 측면에서, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 길항제로서만 작용하는 다른 약물과 비교하여 근육감소증 치료에서 특히 유용하며, 그 이유는 예를 들어 인간에 있어서 피로가 증가되지 않거나 일부의 경우 감소될 수 있는 반면 근육감소증에 대한 효능은 유지되기 때문이다. 예를 들어, 본 출원인은 이중 작용 제제 s-핀돌롤이 피로 증가 부작용이 덜 일어날 가능성이 있다고 여긴다. 바람직하게는, 치료되는 대상체에 있어서 피로가 감소된다. 일반적으로 피로는 일반적인 건강 상의 불평이다. 그러나 이것은 정의하기가 가장 어려운 용어들 중 하나이며 많은 상이한 상태의 증상이고, 이는 문헌[Macintosh BR, Rassier DE. What is fatigue? Can J Appl Physiol. 2002 Feb; 27(1):42-55.(Review)]에 논의된 바와 같다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 치료되는 대상체에 있어서 또는 인간에 있어서 혈압에 대한 영향의 부재 하에 근육감소증에 대하여 효과적이다.

근육감소증은 고령 집단에서 유병률이 높으며 이환의 주요 원인이어서 미국에서만 $185억 USD의 경제적 부담이 되고 있다 (문헌[Janssen et al., J Am Geriatr Soc. 2004 Jan; 52(1):80-5]). S-핀돌롤을 이용한 근육감소증 환자의 치료는 이들의 골격근량을 향상시키고 그 결과 이들의 총체적 웰빙을 향상시키고 이환뿐만 아니라 피로도 감소시키는 것으로 여겨진다. 특히, 속근 섬유에 대한 S-핀돌롤의 우선적인 영향은 매우 유용할 것으로 여겨지며, 그 이유는 이들 섬유가 근육감소증에서 더욱 높은 위축 정도를 나타내기 때문이다 (문헌[Macaluso A, De Vito J. Muscle strength, power and adaptations to resistance training in older people. Eur J Appl Physiol. 2004 Apr; 91(4):450-72]; [Basu et al., J Nutr Health Aging. 2002; 6(5):336-41]).

본 발명에서 사용될 때, (S)-핀돌롤의 일반적인 용량은 치료적 반응 및 제약 형태에 따라 단회 용량 또는 분할 용량으로 (인간에 대하여) 일일 2.5 mg 내지 50 mg의 범위이다. (S)-프로프라놀롤의 일반적인 용량은 치료적 반응 및 제약 형태에 따라 단회 용량 또는 분할 용량으로 일일 2.5 mg 내지 100 mg의 범위이다. 용량은 고혈압 또는 협심증의 치료에 일상적으로 사용된 것과 유사하거나 그보다 적을 수 있다.

다양한 제약 제시체가 가능하며, 이는 정제, 캡슐, 액체, 경구 용액 및 현탁액, 비경구 용액, 협측 용융물, 정맥내 용액 또는 국소 투여 형태를 포함한다 (그러나 이에 한정되는 것은 아님). 활성 물질이 제어된 그리고 더욱 느린 방식으로 방출되어서 치료제가 덜 빈번하게 투여될 수 있는 경구용 제약 제형이 포함된다.

본 치료제는 추가의 제약 활성제, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 미오스타틴 억제제, 메게스트롤 아세테이트, 식욕 촉진 스테로이드, 영양 지원제 또는 그렐린 (Ghrelin) 효능제와 조합되어 투여될 수 있다. 그러한 화합물의 예는 예를 들어 표준 참고 교재, 예컨대 문헌[Martindale The Complete Drug Reference, 35^th Edition 2007, RPS Publishing]에 의해 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.

본 발명의 추가의 측면은 제약상 허용되는 담체, 특허청구범위 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 미오스타틴 억제제, 메게스트롤 아세테이트, 식욕 촉진 스테로이드, 영양 지원제 또는 그렐린 효능제를 포함하는 제약 조성물 또는 부분들의 키트를 제공한다.

본 발명의 다른 추가의 측면은 의약에서 사용하기 위한 본 발명의 전술한 측면에 따른 제약 조성물 또는 부분들의 키트를 제공한다.

본 발명의 다른 추가의 측면은 근육감소증 또는 근육감소증과 연관된 골격근량의 손실; 근육감소증과 연관된 피로; 근육감소증과 연관된 장애; 근육감소증과 연관된 이환; 근육감소증과 연관된 근육 쇠약의 치료 또는 예방에 사용하기 위한; 또는 근육감소증에 있어서의 골격근력의 증가 또는 근육감소증에 걸린 환자에서의 골절 위험의 감소를 위한; 또는 노화와 연관된 근육 소모; 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약; 불용성 위축; 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약의 예방 또는 치료를 위한; 또는 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절의 예방 또는 이차적 예방을 위한 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 부분들의 키트를 제공한다.

본 발명은 인간과 가축 및 농장 동물을 포함하는 포유동물의 치료용으로 의도된다.

이제 본 발명을 하기 비제한적 도면 및 실시예를 참고로 하여 추가로 기술한다.

도면 설명:
도 1: 처리 동안의 중량 증가. 위약 대 0.3 mg/kg/d: p=0.06, 위약 대 3 mg/kg/d: p=0.0002, 0.3 mg/kg/d 대 3 mg/kg/d: p=0.0021.
도 2: 처리 동안의 제지방 질량의 증가. 위약 대 0.3 mg/kg/d: p=0.0066,위약 대 3 mg/kg/d: p=0.0009, 0.3 mg/kg/d 대 3 mg/kg/d: p=0.057.
도 3: 기저선에서의 체중, p=0.82.
도 4: 처리 기간 동안의 체중 변화, p=0.02.
도 5: 처리 기간 동안의 체중 변화, p=0.026.
도 6: 기저선에서의 제지방 체질량, p=0.58.
도 7: 처리 기간 동안의 체중 변화, p=0.0002.
도 8: 처리 기간 동안의 체중 변화, p=0.0001.

실시예 1:

방법:

어리고 건강한 수컷 위스타 한(Wistar Han) 래트 (201.8±2.4g)를 표준 조건 하에 케이지당 2 내지 3마리의 군으로 수용하였다. 동물은 0.3 mg (S)-핀돌롤/kg/d (n=5), 3 mg (S)-핀돌롤/kg/d (n=5) 또는 위약 (n=16)을 16일 동안 위관 영양 공급당 일일 1회 임의로 받도록 하였다.

동물의 체조성 (제지방 질량)을 처리 전에 그리고 연구 마지막에 EchoMRI-700 시스템 (에코 메디칼 시스템즈 (Echo Medical Systems), 미국 텍사스주 휴스턴)을 사용하여 분석하였다. 체중을 처리 전 그리고 연구 마지막에 기록하였다. 기관 중량을 연구 마지막에 기록하였다.

결과:

체중은 고용량의 S-핀돌롤로 처리한 동물에서 유의하게 증가하였다 (도 1). 제지방 체질량 (즉, 근육량)은 S-핀돌롤에 의해 용량 의존적으로 증가하였다 (도 2).

이 효과는 개별 기관/조직 중량에서 또한 보였으며 (표 1), 여기서 S-핀돌롤을 이용한 처리는 비복근 및 경골근의 중량의 용량 의존적 증가를 나타냈다. 처리는 비장 또는 간에 어떠한 영향도 미치지 않았으며, 따라서 제지방 질량의 증가는 골격근에 특정적으로 기인하는 것일 수 있다. 비장근 (지근 섬유) 및 장지신근 (extensor digitalis longus, EDL; 속근 섬유)의 중량 증가 퍼센트로부터 판단해보면, S-핀돌롤은 속근 섬유에 더욱 강력한 영향을 미치는 것으로 보였다.

실시예 2:

방법:

늙고 건강한 수컷 위스타 한 래트 (실험 시작시 19개월령)를 표준 실험실 조건 하에 케이지당 2 내지 3마리의 군으로 수용하였다. 동물은 3 mg/kg/d의 S-핀돌롤/kg/d (n=8), 또는 위약 (n=14)을 28일 동안 위관 영양 공급당 일일 1회 임의로 받도록 하였다.

동물의 체조성 (제지방 질량)을 처리 전, 연구 동안 주당 1회 및 연구 마지막에 EchoMRI-700 시스템 (에코 메디칼 시스템즈, 미국 텍사스주 휴스턴)을 사용하여 분석하였다. 체중을 처리 전, 연구 동안 주당 1회 및 연구 마지막에 기록하였다. 기관 중량을 연구 마지막에 기록하였다. 동물당 하나의 경골근을 60℃에서 48 h 동안 건조시켰다.

결과:

총 체중 및 제지방 질량 (즉, 골격근)은 위약 군과 3 mg/kg/d의 S-핀돌롤 군 사이에서 상이하지 않았다 (도 3, 도 6). 체중은 이러한 고용량 S-핀돌롤로 처리한 동물에서 유의하게 증가하였다 (도 4, 도 5). 제지방 체질량 (즉, 근육량)은 S-핀돌롤에 의해 증가되었다 (도 7, 도 8). 제지방 질량은 노쇠한 동물에서 기저선과 비교하여 12.7% 증가하였다. 위약 처리 동물에서는 동일 기간 동안 1.5%의 제지방 질량이 손실되었으며, 이는 늙은 래트에서 근육감소증이 실제로 발병함을 나타냈다.

또한 제지방 질량의 변화가 개별 기관/조직 중량에서 또한 유사하게 보였으며 (표 2), 여기서 S-핀돌롤을 이용한 처리는 비복근, EDL 및 경골근의 중량 증가를 나타낸 반면, 비장근 중량은 변화되지 않았다. 처리는 비장 또는 간에 어떠한 영향도 미치지 않았으며, 따라서 제지방 질량의 증가는 골격근 상의 효과에 특정적으로 기인하는 것일 수 있다. 비장근 (지근 섬유) 및 장지신근 (EDL; 속근 섬유)의 중량 차이 퍼센트로부터 판단해보면, S-핀돌롤은 속근 섬유에 더욱 강력한 영향을 미치는 것으로 보였다. 경골근 건조 질량의 평가에 의하면 습윤 질량에서의 전체 증가에 비례하여 건조 중량이 증가하여서 수분 함량 대 건조물 함량의 비가 S-핀돌롤에 의해 변경되지 않았음이 나타났다.

Claims

근육감소증, 또는 근육감소증과 연관된 골격근량의 손실, 근육감소증과 연관된 피로, 근육감소증과 연관된 장애, 근육감소증과 연관된 이환, 근육감소증과 연관된 근육 쇠약의 치료 또는 예방에 있어서의; 또는 근육감소증에 있어서의 골격근력의 증가 또는 근육감소증에 걸린 환자에서의 골절 위험의 감소를 위한; 또는 노화와 연관된 근육 소모, 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약, 불용성 위축, 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약의 예방 또는 치료를 위한; 또는 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절의 예방 또는 이차적 예방을 위한 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제의 용도.
조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 근육감소증 또는 근육감소증과 연관된 골격근량의 손실, 근육감소증과 연관된 피로, 근육감소증과 연관된 장애, 근육감소증과 연관된 이환, 근육감소증과 연관된 근육 쇠약을 치료 또는 예방하거나; 근육감소증에 있어서 골격근력을 증가시키거나 근육감소증에 걸린 환자에서 골절 위험을 감소시키거나; 노화와 연관된 근육 소모, 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약, 불용성 위축, 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약을 예방 또는 치료하거나; 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절을 예방하거나 이차적으로 예방하는 방법.
근육감소증 또는 근육감소증과 연관된 골격근량의 손실, 근육감소증과 연관된 피로, 근육감소증과 연관된 장애, 근육감소증과 연관된 이환, 근육감소증과 연관된 근육 쇠약의 치료 또는 예방을 위한; 또는 근육감소증에 있어서의 골격근력의 증가 또는 근육감소증에 걸린 환자에서의 골절 위험의 감소를 위한; 또는 노화와 연관된 근육 소모, 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약, 불용성 위축, 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약의 예방 또는 치료를 위한; 또는 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절의 예방 또는 이차적 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제의 용도.
근육감소증 또는 근육감소증과 연관된 골격근량의 손실, 근육감소증과 연관된 피로, 근육감소증과 연관된 장애, 근육감소증과 연관된 이환, 근육감소증과 연관된 근육 쇠약의 치료 또는 예방에 사용하기 위한; 또는 근육감소증에 있어서의 골격근력의 증가 또는 근육감소증에 걸린 환자에서의 골절 위험의 감소를 위한; 또는 노화와 연관된 근육 소모, 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약, 불용성 위축, 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약의 예방 또는 치료를 위한; 또는 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절의 예방 또는 이차적 예방을 위한 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 운동 능력을 향상시키거나; 제지방 근육량을 증가시키거나; 생존성을 향상시키거나; 인가된 생활의 질에 관한 설문 조사 기관에 의해 평가할 때 생활의 질을 향상시키거나; 계획되지 않은 병원 입원 횟수를 감소시키기 위한 용도, 방법 또는 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 대상체의 혈압을 감소시키지 않는 용도, 방법 또는 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제가 (S)-핀돌롤, (S)-프로프라놀롤, (S)-카르테올롤, (S)-펜부톨롤, (S)-알프레놀롤, 테르타톨롤, (S)-테르타톨롤, 메핀돌롤, (S)-메핀돌롤, 보핀돌롤 또는 (S)-보핀돌롤, 또는 제약상 허용되는 그의 염인 용도, 방법 또는 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제가 (S)-핀돌롤인 용도, 방법 또는 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 정제, 캡슐, 액체, 협측 용융물, 정맥내 용액 또는 국소 투여 형태로 투여되는 용도, 방법 또는 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 추가의 제약 활성제, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 미오스타틴 억제제, 메게스트롤 아세테이트, 식욕 촉진 스테로이드, 영양 지원제 또는 그렐린 (Ghrelin) 효능제와 조합되어 투여되는 용도, 방법 또는 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제.
제약상 허용되는 담체, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 조합된 베타-아드레날린성 길항제 및 5-HT1a 부분 효능제 또는 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 미오스타틴 억제제, 메게스트롤 아세테이트, 식욕 촉진 스테로이드, 영양 지원제 또는 그렐린 효능제를 포함하는 제약 조성물 또는 부분들의 키트.
제11항에 있어서, 의약에서 사용하기 위한 제약 조성물 또는 부분들의 키트.
제11항에 있어서, 근육감소증 또는 근육감소증과 연관된 골격근량의 손실, 근육감소증과 연관된 피로, 근육감소증과 연관된 장애, 근육감소증과 연관된 이환, 근육감소증과 연관된 근육 쇠약의 치료 또는 예방에 사용하기 위한; 또는 근육감소증에 있어서의 골격근력의 증가 또는 근육감소증에 걸린 환자에서의 골절 위험의 감소를 위한; 또는 노화와 연관된 근육 소모, 노화와 연관된 근육 소모와 연관된 근육 쇠약, 불용성 위축, 불용성 위축과 연관된 근육 쇠약의 예방 또는 치료를 위한; 또는 노화 또는 근육감소증과 연관된 근육 소모 또는 쇠약과 연관된 골절의 예방 또는 이차적 예방을 위한 제약 조성물 또는 부분들의 키트.