KR20110113587A - 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체고분자(Biopolymer)와 실리카 제로겔(silica xerogel)이 결합된 유무기 복합 차폐막(hybrid membrane)에 생체활성인자를 개질시켜 우수한 조직재생유도를 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명에서는 상온에서 별도의 물리적, 화학적인 처리 없이 생체활성인자의 우수한 부착 및 그로 인한 향상된 조직 재생효과를 이끌어낼 수 있는 매우 우수한 생체의료용 유무기 복합 차폐막을 제공할 수 있다.
본 발명에서는 상온에서 별도의 물리적, 화학적인 처리 없이 생체활성인자의 우수한 부착 및 그로 인한 향상된 조직 재생효과를 이끌어낼 수 있는 매우 우수한 생체의료용 유무기 복합 차폐막을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체적합성 및 생체활성인자와의 친화력이 우수하고 생분해성을 가지는 유무기 복합 차폐막을 이용하여 조직재생 효과가 뛰어난 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
차폐막은 조직 재생과정에 방해가 될 수 있는 요소들을 막아주어 조직재생을 위한 공간을 확보해주는 기능을 하며, 유도조직재생(GTR:Guided Tissue Regeneration), 유도골재생(GBR:Guided Bone Regeneration) 시술 등에 많이 사용된다. 특히 지방족 폴리에스터, 콜라겐 등의 생분해성 재료를 사용하여 조직재생 이후 잔존한 차폐막의 제거를 위한 2차적인 수술을 피할 수 있는 차폐막 소재들이 많이 연구되어져 있다. 또한, 차폐막의 공간확보능 뿐만 아니라 조직재생을 촉진할 수 있는 소재의 개발을 통해 그 기능의 향상을 꾀하는 연구들이 이루어져 왔다.
최근에는 재료 자체의 기능적인 면을 뛰어넘는 더 진보된 형태의 차폐막으로써 더욱 빠르게 손상조직의 재생을 촉진하기 위해 조직의 재생과정에 직접적으로 관여하는 성장인자나 특정 단백질 등과 같은 생체활성인자를 포함하는 차폐막의 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
하지만 현재까지 체내에서 생체활성인자들의 안정성 및 빠른 소실이 문제되어 이를 향상시키기 위한 다양하고 효과적인 방법이 요구되고 있는 실정이다. 이를 해결하기 위하여 다량의 생체활성인자가 요구되지만 기존의 생분해성 차폐막 소재는 생체활성인자 부착의 한계가 있으며, 대한민국 공개특허 제2005-93532호와 제2006-0082060호(표면에 골조직 형성 증진 펩타이드가 고정된 차폐막 및 임플란트)에 개시되는 차폐막의 경우 부착되는 단백질의 개발에 의해 기존에 제기된 생체활성인자의 안정성 및 효능의 한계를 극복한 이점이 있으나 특정 펩타이드에만 한정한다는 문제점을 갖는다.
따라서 특정 펩타이드 뿐만 아니라 일반적인 성장인자나 단백질 등과의 뛰어난 친화력을 바탕으로 다량의 생체활성인자를 담지 혹은 부착시킬 수 있는 생체적합성이 우수한 생분해성 소재로 이루어진 차폐막이 요구되며, 이러한 차폐막은 함께 구성된 생체활성인자의 기능에 맞는 조직의 재생 및 치유에 사용될 수 있는 광범위한 조직공학적 효용성을 가질 수 있기에, 그에 대한 기술개발이 요구된다.
본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출된 것으로서, 별도의 화학적이거나 물리적인 방법 등을 사용하지 않고도 생체활성인자 부착능과 전달능이 우수한 유무기 복합 차폐막을 기반으로, 우수한 조직재생 유도효과를 가지는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막은, 생체고분자(Biopolymer)와 실리카 계열 제로겔(Silica xerogel)이 결합된 유무기 복합 차폐막으로서, 생체활성을 촉진하는 생체활성인자가 상기 유무기 복합 차폐막의 표면에 부착되거나 또는 상기 유무기 복합 차폐막 내 균일하게 분포하는 나노기공 내부로 침투되어 포함된다.
상기 생체활성인자는 항생 소염제인 베타락탐계 항생물질(페니실린류, 세팔로스포린류), 테트라사이클린류 항생물질(테트라사이클린, 메타사이클린, 미노 사이클린 등), 아미노글리코사이드계 항생물질(카나마이신, 젠타마이신, 리보스타마이신, 토브라마이신, 네오마이신 등), 린코사이드계 항생물질(린코마이신, 클린다마이신), 반코마이신, 세파렉신, 세파클러, 세파만돌 등의 항생물질과 헤파린, 파크리탁셀, 티클로피린 등의 항혈전제와 같은 약물인 것이 바람직하다.
또한, 상기 생체활성인자는 골 형성 단백질(BMP), 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 성장인자나, 인슐린과 같은 단백질 또는 호르몬인 것이 바람직하다.
상기 생체고분자는 키토산(chitosan), 젤라틴(gelatine), 콜라젠(collagen), 전분(starch), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸옥사이드(PEO), 폴리에틸글리콜(PEG) 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.
한편, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법은, a) 생체고분자 용액을 제조하는 단계; b) 실리카 제로겔 전채물을 제조하는 단계; c) 상기 생체고분자 용액과 실리카 제로겔 전채물을 일정 비율로 혼합하여 액상의 유무기 혼성 복합체를 제조하는 단계; d) 상기 액상의 유무기 혼성 복합체를 이용하여 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 제조하는 단계; 및, e) 상기 유무기 복합 차폐막에 생체활성인자가 부착 또는 침투하도록 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자로 개질하는 단계를 포함한다.
상기 c)단계의 유무기 혼성 복합체는 상기 생체고분자와 실리카 제로겔을 졸겔법(sol-gel)을 이용하여 제조하며, 상기 생체고분자와 상기 실리카 제로겔의 성분비는 90~60 : 10~40(부피비)인 것이 바람직하다.
상기 d) 단계는 d1) 상기 액상의 유무기 혼성 복합체를 교반 중인 메탄올 또는 에탄올에 첨가하는 단계; d2) 일정시간 교반하면서 섬유상이 얻어지는 것을 관찰하면서 염기성 용액으로 일정 pH를 적정하는 단계; d3) 여과를 통해 상기 메탄올또는 에탄올을 제거하여 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 얻는 단계; d4) 상기 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 세척한 후 동결건조법으로 건조하는 단계; 및, d5) 상기 유무기 복합 차폐막을 압축하는 단계를 포함한다.
상기 e) 단계는 e1) 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자가 포함된 완충용액에 일정시간 담지하여 생체활성인자가 유무기 복합 차폐막에 부착 또는 침투시키도록 하는 단계, 및 e2) 상기 유무기 복합 차폐막을 세척하는 단계를 포함한다.
본 발명에 의한 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막은 순수 생체고분자 차폐막보다 우수한 생체적합성과 생체활성인자 친화력을 가지고 있어 매우 우수한 조직 재생을 유도한다. 또한 본 발명에 의하면 상온에서 제조되며 생체적합성이 우수하고 수 마이크로의 다공성을 가지며, 순수 생체고분자에 비해 친수성이 향상되어 보다 많은 양의 그리고 다양한 생체활성인자를 부착할 수 있다. 특히 유무기 복합 차폐막의 우수한 생체활성인자 부착성은 생체활성인자의 부착 안정성 및 부착량의 향상을 위한 추가적인 화학적, 물리적 공정을 배제시켜 제조과정의 단순화로 경제적인 장점을 갖는다. 더욱이 생체활성인자와의 친화력이 우수한 재료일수록 부착되는 생체활성인자량의 제어범위가 넓어지므로 타겟(target) 조직에 따라 필요한 양의 생체활성인자 적용이 조절 가능할 것으로 기대된다. 결국 본 발명에 의하면 고효율의 조직재생 능력을 갖는 조직재생 유도용 차폐막을 제공할 수 있는 효과가 있다.
도 1a는 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 사진이고, 도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 미세구조를 관찰한 TEM 사진,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막에 부착된 생체활성인자를 공초점 레이저 주사현미경(CLSM)을 이용하여 관찰한 사진으로, 도 2a 사진은 키토산을 이용한 순수 키토산 차폐막과 본 발명의 실시예에 따른 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막을 관찰한 사진이고, 도 2b 사진은 콜라겐을 이용한 순수 콜라켄 차폐막과 본 발명의 실시예에 따른 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막을 관찰한 사진,
도 3은 순수 키토산 차폐막(좌측)과 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막(우측)을 인산완충용액(PBF)에 담근 후 시간에 따라 차폐막에 잔존한 생체활성인자를 공초점 레이저 주사현미경으로 관찰한 사진,
도 4는 순수 키토산 차폐막과 본 발명의 실시예에 따른 유무기 복합 차폐막의 그래프로서 도 4a는 세포의 증식도(Cell Viability)와 도 4b는 골분화능(ALP actibity)을 나타내는 그래프,
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 골유도능을 평가한 동물실험 결과로써, 도 5a는 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막과 생체활성인자가 없는 유무기 복합 차폐막을 이용하여 골유도된 조직의 염색된 사진이고, 도 5b는 유무기 복합 차폐막의 동물실험 결과를 정량화한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막에 부착된 생체활성인자를 공초점 레이저 주사현미경(CLSM)을 이용하여 관찰한 사진으로, 도 2a 사진은 키토산을 이용한 순수 키토산 차폐막과 본 발명의 실시예에 따른 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막을 관찰한 사진이고, 도 2b 사진은 콜라겐을 이용한 순수 콜라켄 차폐막과 본 발명의 실시예에 따른 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막을 관찰한 사진,
도 3은 순수 키토산 차폐막(좌측)과 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막(우측)을 인산완충용액(PBF)에 담근 후 시간에 따라 차폐막에 잔존한 생체활성인자를 공초점 레이저 주사현미경으로 관찰한 사진,
도 4는 순수 키토산 차폐막과 본 발명의 실시예에 따른 유무기 복합 차폐막의 그래프로서 도 4a는 세포의 증식도(Cell Viability)와 도 4b는 골분화능(ALP actibity)을 나타내는 그래프,
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 골유도능을 평가한 동물실험 결과로써, 도 5a는 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막과 생체활성인자가 없는 유무기 복합 차폐막을 이용하여 골유도된 조직의 염색된 사진이고, 도 5b는 유무기 복합 차폐막의 동물실험 결과를 정량화한 그래프이다.
본 발명의 상기와 같은 목적, 특징 및 다른 장점들은 첨부도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명함으로써 더욱 명백해질 것이다. 이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 따른 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 키토산/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 및 그 제조방법에 대해 설명하기로 한다.
먼저 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법을 살펴보면, a) 생체고분자 용액을 제조하는 단계, b) 실리카 제로겔 전채물을 제조하는 단계, c) 상기 생체고분자 용액과 실리카 제로겔 전채물을 일정 비율로 혼합하여 액상의 유무기 혼성 복합체를 제조하는 단계, d) 상기 액상의 유무기 혼성 복합체를 이용하여 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 제조하는 단계, 및 e) 상기 유무기 복합 차폐막에 생체활성인자가 부착 또는 침투하도록 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자로 개질하는 단계를 포함한다.
먼저 a) 생체고분자 용액을 제조하는데, 생체고분자(Biopolymer)는 제로겔 상에 담지되어 생체 적합성을 가질 수 있는 유기물이 적용되는데 키토산(chitosan), 젤라틴(gelatine), 콜라젠(collagen), 전분(starch), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸옥사이드(PEO), 폴리에틸글리콜(PEG) 또는 이들의 1종 이상 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, 키토산(chitosan)이 바람직하다.
다음으로 b) 실리카 제로겔 전채물을 제조한다. 상기 제로겔은 수 나노 크기의 기공을 가지는 유리물질로 실리콘 기반의 알코옥사이드(alkoxide)의 가수분해(hydrolysis), 응축작용(condensation)의 과정을 거쳐 형성된 규산염(SiO2) 구조의 무기재료를 지칭한다. 해당 실리카 제로겔은 상온에서 원료 시약들을 혼합하여 졸겔법으로 제조시, 에탄올, 메탄올, 물, 염산 등의 반응 부산물들을 건조 및 세척 과정을 통해 용이하게 제거할 수 있고, 간단하게 제조할 수 있다는 장점을 가진다. 또한 실리카 제로겔의 다공성 구조를 제어하기 위하여 가수분해시 알코옥사이드 물질과 용매의 비율, 촉매 물질 등을 조절할 수 있으며, 이는 당 업계의 통상적인 범위 내에서 적절히 조절할 수 있다. 촉매는 산성 촉매가 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 출원인에 의해 발명된 한국공개특허 제10-2009-44858호(생체의료용 실리카 제로겔 키토산 유무기 하이브리드 복합체 및 그 제조방법)에 의하면 졸겔법(sol-gel)을 이용하여 유무기 혼성 복합체를 제조하는 것이 상세하게 개시되어 있다. 상기 a) 단계와 b) 단계의 순서는 바뀌어도 무방하며 본 발명의 범위에 벗어나지 않는다.
다음으로 c) 생체고분자 용액과 실리카 제로겔 전채물을 일정 비율로 혼합하여 액상의 유무기 혼성 복합체를 제조한다. 본 발명에 따른 유무기 복합 용액은 실리카 계열의 제로겔(silica xerogel)과 생체고분자 용액을 상온 졸겔법(sol-gel)을 이용하여 제조한다. 본 발명에서는 종래의 방법과는 달리 유기물과 무기물 물질을 혼합하기 전, 무기물의 원료 시약을 미리 혼합하여 실리카 제로겔의 가수분해를 먼저 유도하여 미세한 실리카 구조를 포함하는 복합체를 제조한다는 특징을 가진다. 상기 실리카 제로겔 전채물에 준비된 생체고분자 용액을 첨가한 후 혼합시켜 액상의 합성물을 제조하며, 바람직하게는 생체고분자와 실리카 제로겔의 성분비를 90~60:10~40(부피비)로 할 수 있다. 실리카 제로겔의 함량이 지나치게 많을 경우 동결 건조를 이용하여 제조된 차폐막의 기계적 물성이 저하되며, 세척 과정시 물 등에 의해 형태가 쉽게 무너질 수 있다. 그리고, 유기물인 생체고분자의 함량이 지나치게 많은 경우 생체 적합성이 미미할 수 있으며, 담지 가능한 생체활성인자의 양의 한계를 가지게 된다. 이렇게 제조된 유무기 혼성 복합체를 이용함으로써 후술할 약물이나 성장인자, 단백질, 호르몬 등의 다양한 생체활성인자를 차폐막의 제조 공정 중에 직접 담지할 수 있는 이점이 있다.
다음으로 d) 액상의 유무기 혼성 복합체를 이용하여 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 제조하는 단계를 살펴보기로 한다.
상기 d) 단계는 구체적으로 d1) 액상의 유무기 합성물을 교반 중인 메탄올 또는 에탄올에 첨가하는 단계, d2) 일정시간 교반하면서 섬유상이 얻어지는 것을 관찰하면서 염기성 용액으로 일정 pH를 적정 하는 단계, d3) 여과를 통해 메탄올 또는 에탄올을 제거하여 섬유상의 복합 차폐막을 얻는 단계, d4) 상기 섬유상의 복합 차폐막을 세척한 후 동결건조법으로 건조하는 단계, 및 d5) 상기 복합 차폐막을 압축하는 단계를 포함한다.
상기 d1)의 메탄올 첨가 단계는 액상의 유무기 합성물의 수분을 추출하여 섬유상을 얻기 위한 과정으로 순도 95% 이상의 메탄올 또는 에탄올을 사용할 수 있으며 바람직하게는 메탄올이 사용되는 것이 좋다. 상기 d2) 교반 단계에서 섬유상이 빠른 시간에 형성되므로 교반 시간에 크게 영향을 받지 않으며 오랜 시간 교반하여도 큰 변화는 없다. 한편, 본 발명에 사용되는 차폐막은 생체 내에서 이용하는 소재이므로 중성을 유지하도록 제작해야 하므로, pH를 7~7.4의 범위로 적정하는 것이 바람직하다. d3) 단계는 섬유상의 복합 차폐막을 얻는 과정으로 필터 등을 사용하여 여과를 통해 메탄올 또는 에탄올을 제거하는 과정이다. 상기 d4)의 세척 및 건조 단계는 메탄올(에탄올)이 제거된 섬유상 합성물을 완전히 건조하기 전에 인산완충용액을 이용하여 세척한 후 그 용액은 여과로 다시 제거한다. 이와 같은 과정을 두번 정도 반복하고 마지막에는 2차 증류수로 동일한 과정을 수행하여 세척과정을 마친다. 세척을 마친 합성물은 극저온으로 동결시킨 후 동결건조기를 이용하여, 여과과정으로 얻어진 섬유상 합성물의 형태를 보존하며 건조한다. d5) 단계에서 동결건조된 차폐막은 구성물인 생체고분자가 변질되지 않는 온도 내에서 압축한다(warm-pressing). 압축과정을 통한 차폐막은 압축 전의 상태보다 기계적 물성이 향상되어 소재를 다루기 용이해지며 수분을 머금을 때 부피변화(차폐막의 두께변화)가 줄어들게 된다.
마지막으로, e) 유무기 복합 차폐막에 생체활성인자가 부착 또는 침투하도록 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자로 개질하는 단계를 설명한다. 여기서 개질이라는 의미는 차폐막에 생체활성인자를 부착하거나 침투하도록 하는 즉, 포함하는 개념을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 한편, 상기 생체활성인자는 항생 소염제인 베타락탐계 항생물질(페니실린류, 세팔로스포린류), 테트라사이클린류 항생물질(테트라사이클린, 메타사이클린, 미노 사이클린 등), 아미노글리코사이드계 항생물질(카나마이신, 젠타마이신, 리보스타마이신, 토브라마이신, 네오마이신 등), 린코사이드계 항생물질(린코마이신, 클린다마이신), 반코마이신, 세파렉신, 세파클러, 세파만돌 등의 항생물질과 헤파린, 파크리탁셀, 티클로피린 등의 항혈전제와 같은 약물을 포함한다. 또한 상기 생체활성인자는 골 형성 단백질(BMP), 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 성장인자나, 인슐린과 같은 단백질 또는 호르몬을 포함한다.
상기 e) 단계는 구체적으로 e1) 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자가 포함된 완충용액에 일정시간 담지하는 단계, 및 e2) 상기 유무기 복합 차폐막을 세척하는 단계를 포함한다. 완충용액은 인산완충용액(Phospahte Buffer Saline:PBS)이 바람직하며, 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자가 담긴 인산완충용액에 일정 시간 담지하여 생체활성인자가 유무기 복합 차폐막에 부착 또는 침투하도록 한다. 담지 시간은 특별히 한정할 필요는 없으며 생체활성인자가 잘 부착가능한 시간이면 족하다. 이렇게 생체활성인자가 포함된 완충용액에 유무기 복합 차폐막을 담금으로써 차폐막의 다공 구조에 잘 스며들어서 담지율이 높아지는 이점이 있다. 그 후, 순수한 인산완충용액으로 세척하여 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 제조를 완료한다.
본 발명에서는 모든 공정이 상온에서 이루어지는 것을 특징으로 한다. 이에 의해 열에 매우 취약한 생체활성인자들을 공정 과정에서 변성 등의 염려 없이 담지시켜 형태를 주조할 수 있는 이점이 있다. 또한, 유무기 복합 차폐막에 생체활성인자의 부착 안정성 및 부착량의 향상을 위한 추가적인 화학적, 물리적 공정을 배제시켜 제조과정의 단순화로 경제적인 장점을 갖는다.
한편, 상기 제조방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막은, 생체고분자와 실리카 계열 제로겔(Silica xerogel)이 결합된 유무기 복합 차폐막에 생체활성을 촉진하는 생체활성인자가 표면에 부착되거나 또는 상기 유무기 복합 차폐막 내부에 균일하게 분포하는 나노기공의 제로겔 내부로 침투된다.
<실시예 1>
생체고분자로 키토산을 사용하여 키토산/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조를 위해 먼저 키토산(chitosan) 용액을 준비하였다. 키토산 용액은 산성용액을 사용하여 5% 키토산 용액을 만들었다. 이후 실리카 제로겔의 원료 시약인 TMOS(tetramethyl orthosilicate), 물, 촉매제(1N HCl), CaCl2, TEP(triethylphosphate)을 먼저 섞고 30분 동안 교반시켜 가수분해를 유도하였다. 교반을 통해 얻어진 실리카 제로겔 전채물과 준비해둔 키토산 용액을 30 : 70 부피% 범위로 혼합하여 키토산/실리카 제로겔 유무기 혼성 액상 합성물을 제조하였다. 상기 제조방법은 상온에서 실시되었다.
준비된 액상 혼합물 20ml를 교반 중인 500ml의 메탄올에 천천히 부어준다. 30분 동안 교반을 시키면서 복합체 섬유상이 얻어지는 것을 관찰하며 염기성 용액으로 pH를 7로 적정한다. 이 후 필터를 이용하여 메탄올을 제거하고, 깨끗한 메탄올과 증류수를 이용하여 걸러진 섬유상의 복합체 차폐막을 세척한다. 세척 후 동결건조법으로 건조하고 섭씨 40도의 가압기를 이용해 차폐막을 압축시킨다.
<실시예 2>
상기 실시예 1과 동일한 과정을 수행하되, 생체고분자를 키토산으로 사용하는 대신 콜라겐(collagen)을 사용하여 콜라겐/실리카 제로겔 유무기 혼성 차폐막을 제조하였다.
<비교예 1>
상기 실시예 1과 동일한 과정을 수행하되, 무기물인 실리카 제로겔을 사용하지 않고 키토산을 단독으로 사용하여 조직재생 유도 차폐막을 제조하였다.
<비교예 2>
상기 실시예 2와 동일한 과정을 수행하되, 무기물인 실리카 제로겔을 사용하지 않고 콜라겐을 단독으로 사용하여 조직재생 유도 차폐막을 제조하였다.
<실시예 3>
실시예 1에 의해 제조된 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막을 20 ㎍/㎖ 의 골형성 성장인자(BMP)가 포함된 인산완충용액(Phospahte Buffer Saline:PBS)에 담근 후 3시간 동안 37도 오븐(oven)에서 부착을 유도한다. 그 후 순수한 인산완충용액으로 세척하여 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막을 제조하였다.
도 1a는 본 발명의 실시예 3에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 건조 전, 후 사진이고, 도 1b는 본 발명의 실시예 3에 따른 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 미세구조를 관찰한 TEM 사진이다.
<실시예 4>
상기 실시예 3과 동일한 과정을 수행하되, 키토산/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막을 사용하지 않고 실시예 1에 의해 제조된 콜라겐/실리카 제로겔 차폐막을 사용하여 골형성 성형인자(BMP2) 부착을 유도하였다.
<비교예 3>
상기 실시예 2와 동일한 과정을 수행하되, 키토산/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막을 사용하지 않고 비교예 1에 따른 순수 키토산 차폐막을 사용하여 골형성 성형인자(BMP2) 부착을 유도하였다.
<비교예 4>
상기 실시예 2와 동일한 과정을 수행하되, 키토산/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막을 사용하지 않고 비교예 2에 따른 순수 콜라겐 차폐막을 사용하여 골형성 성형인자(BMP2) 부착을 유도하였다.
<실험예 1> 유무기 복합 차폐막에 부착된 생체활성인자의 관찰
본 실시예에서는 생체활성인자로 골형성 단백질(BMP)을 구성하는 아미노산 중 히스티딘(Histidin)에 His-tag를 붙이고 그 tag에 특이적으로 부착하는 형광물질을 2차적으로 처리한 후 공초점레이저주사현미경(CLSM; confocal laser scanning microscopy)을 이용하여 차폐막에 부착된 생체활성인자를 관찰한다. 또한 SDS-PAGE법을 이용하여 부착된 생체활성인자의 확인 및 그 정량분석을 한다.
도 2 및 도 3은 위의 과정을 통해 비교예에 따른 순수 키토산, 콜라겐 차폐막, 실시예에 따른 유무기 혼성 복합 차폐막에 부착된 생체활성인자를 관찰한 CLSM 사진으로, 생체활성인자의 부착 유무 및 상대적인 부착정도, 시간에 따른 차폐막의 생체활성인자 방출능 등을 확인할 수 있다. 구체적으로 도 2a 사진은 비교예 3에 따른 순수 키토산 차폐막(Pure Chitosan)과 실시예 3에 따른 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막(Hybrid)을 관찰한 사진이고, 도 2b 사진은 비교예 4에 따른 순수 콜라켄 차폐막(Pure collagen)과 실시예 4에 따른 콜라겐/실리카 제로겔 복합 차폐막(Hybrid)을 관찰한 사진을 나타낸 것이다. 그리고, 도 3은 비교예 3에 따른 순수 키토산 차폐막(Pure chitosan membrane)과 실시예 3에 따른 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막(Hybrid membrane)을 인산완충용액(PBF)에 담근 후 시간에 따라 차폐막에 잔존한 생체활성인자를 공초첨 레이저주사현미경으로 관찰한 사진들이다.
녹색으로 관찰되는 것이 생체활성인자로 그 양이 많을수록 빛의 강도가 세게 관찰된다. 도 2에 따르면 생체활성인자는 순수 키토산 또는 콜라겐 차폐막 보다 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막 또는 콜라겐/실리카 제로겔 복합 차폐막에서 우수한 부착성을 보였다. 또한 도 3의 방출실험을 하기 전(0-day)의 차폐막에서 관찰된 녹색광의 강도에 비해 14일 간의 방출실험 후의 차폐막에 남아있는 녹색광의 강도가 감소한 것을 통해, 생체활성인자로 개질된 차폐막에서 생체활성인자가 방출가능하며 더욱이 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막은 순수 키토산 차폐막보다 많은 양을 꾸준히 방출한다는 것을 확인할 수 있었다. 결론적으로 순수 키토산 또는 콜라겐 차폐막 보다 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막 또는 콜라겐/실리카 제로겔 복합 차폐막의 생체활성인자 부착 및 방출 능력이 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 2> 유무기 복합 차폐막의 세포활성능력 평가
비교예 1, 3 및 실시예 1, 3 에 의해 제조된 차폐막 위에 골아세포(BMP)를 3일, 10일 배양하여 차폐막의 생체적합성을 평가하였다.
도 4는 세포의 증식도(Cell Viability)와 분화도(ALP Activity)를 나타내는 결과 그래프로, 도 4a는 좌측이 비교예 1(without BMP-2) 및 비교예 3(with BMP-2)에 따른 순수 키토산 차폐막(Pure chitosan membrane)의 세포 증식도이고 우측이 실시예 1(without BMP-2) 및 실시예 3(with BMP-2)에 따른 키토산/실리카 제로겔 유무기 혼성 복합 차폐막(Hybrid membrane)의 세포 증식도를 나타낸 것이다. 그리고, 도 4b는 좌측이 비교예 1(without BMP-2) 및 비교예 3(with BMP-2)에 따른 순수 키토산 차폐막(Pure chitosan membrane)의 골 분화도이고 우측이 실시예 1(without BMP-2) 및 실시예 3(with BMP-2)에 따른 키토산/실리카 제로겔 유무기 혼성 복합 차폐막(Hybrid membrane)의 골 분화도를 나타낸 것이다.
그래프에 나타난 바와 같이 순수 키토산 차폐막에 비해 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막의 증식능, 골 분화능 특성이 우수하였으며, 생체활성인자로 개질된 차폐막은 그렇지 못한 차폐막에 비해 높은 세포 증식률과 골분화능을 보여주었다. 결국 키토산 차폐막에 비해 키토산/실리카 제로겔 복합 차폐막의 경우 생체활성인자로 인한 생체적합성의 향상이 월등하다는 것이 확인되었다.
<실험예 3> 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 동물실험 평가
생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막의 골유도능을 평가하기 위해, 12마리의 쥐(Rat)의 두개골에 5mm 결함을 생성시키고 그 골결손 부위를 실시예 1에 따른 생체활성인자가 포함되지 않은 유무기 복합 차폐막과 실시예 3에 따른 생체활성인자가 포함된 유무기 복합 차폐막으로 덮고 3주간 사육한 후 두개골 결손 부위에 재생된 신생골 량을 관찰하였다.
도 5a는 2주의 치유기간 이후 골결손 부위의 조직을 관찰하기 위해 제작된 조직절편의 광학현미경 사진으로, 골결손 시작부위는 화살표로, 신생골은 NB(new bone)로 표시하였다. 도 5b는 동물실험 결과를 정량화한 그래프를 나타낸 것이다.
사진 및 그래프에서 보는 바와 같이 생체활성인자로 개질된 유무기 복합 차폐막(Hybrid with BMP-2, Membrane with BMP-2)이 생체활성인자로 개질되지 않은 유무기 복합 차폐막(Hybrid - 2weeks, Membrane)보다 빠른 골형성을 유도하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였으나 본 발명은 상술한 특정의 실시예에 한정되지 아니한다. 즉, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 첨부된 특허청구범위의 사상 및 범주를 일탈함이 없이 본 발명에 대한 다수의 변경 및 수정이 가능하며, 그러한 모든 적절한 변경 및 수정의 균등물들도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되어야 할 것이다.
본 발명은 고기능성 의료용 조직 재생유도용 차폐막으로 이용될 수 있다. 특히 골형성단백질(BMP)를 포함한 경우 골유도 차폐막, 진피성장인자(KGF)를 부착시킨 경우 피부재생유도 차폐막 등 부착시키는 생체활성인자의 특성에 따라 그 적용 분야는 다양화 될 수 있다.
Claims (11)
- 생체고분자(Biopolymer)와 실리카 계열 제로겔(Silica xerogel)이 결합된 유무기 복합 차폐막으로서,
생체활성을 촉진하는 생체활성인자가 상기 유무기 복합 차폐막의 표면에 부착되거나 또는 상기 유무기 복합 차폐막 내 균일하게 분포하는 나노기공 내부로 침투되어 포함되는 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생체활성인자는,
항생 소염제인 베타락탐계 항생물질(페니실린류, 세팔로스포린류), 테트라사이클린류 항생물질(테트라사이클린, 메타사이클린, 미노 사이클린 등), 아미노글리코사이드계 항생물질(카나마이신, 젠타마이신, 리보스타마이신, 토브라마이신, 네오마이신 등), 린코사이드계 항생물질(린코마이신, 클린다마이신), 반코마이신, 세파렉신, 세파클러, 세파만돌 등의 항생물질과 헤파린, 파크리탁셀, 티클로피린 등의 항혈전제와 같은 약물인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생체활성인자는,
골 형성 단백질(BMP), 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 성장인자나, 인슐린과 같은 단백질 또는 호르몬인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생체고분자는,
키토산(chitosan), 젤라틴(gelatine), 콜라젠(collagen), 전분(starch), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸옥사이드(PEO), 폴리에틸글리콜(PEG) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막.
- a) 생체고분자 용액을 제조하는 단계;
b) 실리카 제로겔 전채물을 제조하는 단계;
c) 상기 생체고분자 용액과 실리카 제로겔 전채물을 일정 비율로 혼합하여 액상의 유무기 혼성 복합체를 제조하는 단계;
d) 상기 액상의 유무기 혼성 복합체를 이용하여 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 제조하는 단계; 및,
e) 상기 유무기 복합 차폐막에 생체활성인자가 부착 또는 침투하도록 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자로 개질하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법.
- 제 5 항에 있어서,
상기 c)단계의 유무기 혼성 복합체는 상기 생체고분자와 실리카 제로겔을 졸겔법(sol-gel)을 이용하여 제조하며, 상기 생체고분자와 상기 실리카 제로겔의 성분비는 90~60 : 10~40(부피비)인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 d) 단계는,
d1) 상기 액상의 유무기 혼성 복합체를 교반 중인 메탄올 또는 에탄올에 첨가하는 단계;
d2) 일정시간 교반하면서 섬유상이 얻어지는 것을 관찰하면서 염기성 용액으로 일정 pH를 적정하는 단계;
d3) 여과를 통해 상기 메탄올 또는 에탄올을 제거하여 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 얻는 단계;
d4) 상기 섬유상의 유무기 복합 차폐막을 세척한 후 동결건조법으로 건조하는 단계;
d5) 상기 유무기 복합 차폐막을 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법. - 제 5 항에 있어서, 상기 e) 단계는,
e1) 상기 유무기 복합 차폐막을 생체활성인자가 포함된 완충용액에 일정시간 담지하여 생체활성인자가 유무기 복합 차폐막에 부착 또는 침투시키도록 하는 단계;
e2) 상기 유무기 복합 차폐막을 세척하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법. - 제 5 항에 있어서, 상기 생체활성인자는,
항생 소염제인 베타락탐계 항생물질(페니실린류, 세팔로스포린류), 테트라사이클린류 항생물질(테트라사이클린, 메타사이클린, 미노 사이클린 등), 아미노글리코사이드계 항생물질(카나마이신, 젠타마이신, 리보스타마이신, 토브라마이신, 네오마이신 등), 린코사이드계 항생물질(린코마이신, 클린다마이신), 반코마이신, 세파렉신, 세파클러, 세파만돌 등의 항생물질과 헤파린, 파크리탁셀, 티클로피린 등의 항혈전제와 같은 약물인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 생체활성인자는,
골 형성 단백질(BMP), 섬유아세포 성장인자(FGF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 성장인자나, 인슐린과 같은 단백질 또는 호르몬인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 생체고분자는,
키토산(chitosan), 젤라틴(gelatine), 콜라젠(collagen), 전분(starch), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸옥사이드(PEO), 폴리에틸글리콜(PEG) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 생체활성인자로 개질된 조직재생 유도용 생체고분자/실리카 제로겔 유무기 복합 차폐막 제조방법.
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