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KR20090130110A - １８ｆ-표지된 폴레이트 - Google Patents

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KR20090130110A
KR20090130110A KR1020097023264A KR20097023264A KR20090130110A KR 20090130110 A KR20090130110 A KR 20090130110A KR 1020097023264 A KR1020097023264 A KR 1020097023264A KR 20097023264 A KR20097023264 A KR 20097023264A KR 20090130110 A KR20090130110 A KR 20090130110A
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루돌프 모세르
토비아스 루드비히 로스
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메르크 에프로바 악티엔 게젤샤프트
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Abstract

본 발명은, 신규한 18F-폴레이트 방사성의약품, 여기서 플루오르-18은 아미노벤조일 잔기에 공유 결합되고, 이는 축합된 피리미딘 헤테로사이클을 폴레이트 구조 내 아미노산 부분에 결합시킴, 이들의 전구체 및 이들의 비-방사성 참조물질(reference), 이의 제조 방법과, 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단, 그리고 암, 염증성 질환 및 자가면역성 질환 및 이의 치료의 모니터링에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

１８Ｆ-표지된 폴레이트{18F-LABELLED FOLATES}
본 발명은, 축합된 피리미딘 헤테로사이클을 폴레이트 구조 내 아미노산 부분에 연결하는 아미노벤조일 잔기에 플루오르-18이 공유 결합된, 신규한 18F-폴레이트 방사성의약품(F-folate radiopharmaceuticals)과, 이의 전구체(precursor), 이의 제조 방법과, 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단 그리고 암과 염증성 및 자가면역성 질환 및 이의 치료의 모니터링에서 사용되는 이들의 용도에 관한 것이다.
진단 또는 치료제와 같은 효과기(effector) 잔기(moieties)의 전달을 위한 세포 특이적 표적화(cell-specific targeting)는 널리 연구된 분야이고 그리고 이는 비-침습성(non-invasive) 진단 및/또는 치료 의학적 적용을 발전시켰다. 특히, γ-선과 같은 전자기 방사선을 방출하는 방사성 물질 또는 방사선을 방출하는 입자를 사용하는 핵 의학 절차 및 치료의 분야에서, 다른, 예를 들면 건강한 조직의 방사선 손상의 위험 없이, 특정 조직의 가시화(visualization), 질환 평가 및/또는 치료 처리의 효과 모니터링을 위한 고도의 신호 세기, 또는 특정 환부(diseased site)에 이온화 방사선(ionizing radiation)의 적합한 선량(dose)을 전달하기 위한 고도의 신호 세기를 달성하기 위해, 표적화된 세포 또는 조직 내에 이러한 방사성 물질을 선택적으로 국부화(localization)하는 것이 요구된다. 따라서, 세포-특이적 구조 및 특히, 개별 생물학적 비히클(vehicle)에 의해 특이적으로 표적화될 수 있는 수용체, 항원, 합텐(hapten) 등과 같은, 암(즉, 종양) 또는 염증성 및 자가면역성 질환의 경우에 존재하는 구조를 결정 및 평가하는 것은 중요한 관심 대상이다.
폴레이트 수용체(FR)는 이러한 구조 중 하나로서 확인되어왔다. 이러한 FR은 고-친화도(KD < 10-9 M) 막-관련 단백질이다. 정상 조직 및 장기에서, FR-발현은 단지 몇가지 장기[예를 들어, 신장, 폐, 맥락총(choroids plexus) 및 태반(placenta)]에만 고도로 제한되며, 여기서 이는 상피 세포의 루미날 표면(luminal surface)에서 크게 일어나고 그리고 따라서 순환시 폴레이트가 공급되지 않는다. FR-α는, 상피 종양[예를 들어, 난소, 자궁경부(cervical), 유방(breast), 결장(colorectal), 신장, 폐, 비인두(nasopharyngeal)]과 같은 다양한 특정 세포 타입 상에서 자주 과발현되고, 반면에 FR-β는 백혈병 세포에서 자주 과발현된다[대략 70 %의 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukaemia;AML)이 FR-β 양성임]. 따라서, 이 둘은 모두 선택적인 종양-표적화를 위한 유용한 종양 마커로서 사용될 수 있다(Elnakat and Ratnam, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1067-84). 또한, 최근에 류머티스 관절염으로 진단된 환자의 활성화된 [그러나 휴지기(resting)가 아닌] 활막 대식세포(synovial macrophage)는 기능적으로 활성인 FR-β를 갖는 것으로 밝혀졌다(Nakashima-Matsushita et al, Arthritis & Rheumatism, 1999, 42(8): 1609-16). 따라서, 활성화된 대식세포는, 관절염 관절(arthritic joints)에서 폴레이트 컨쥬게이트(conjugate)로 선택적으로 표적화될 수 있으며, 류마티스 관절염의 진단 및 치료를 위한 가능성을 열 수 있다(Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1205-17).
폴레이트는 본 명세서에서, 소정 범위의(a range of) 생합성 경로에 관련되는 화학적으로-유사한 화합물 부류에 대한 일반적인 용어로 사용된다. 폴레이트는 세 유닛들로 구성되며, 이는 (i) 축합된 피리미딘 헤테로사이클 유닛을 포함하고, 이는 C-6 위치의 메틸렌기를 통해 (ii) p-아미노벤조산 유닛에 결합되고, 이는 (iii) 하나 이상의 아미노산 유닛에 결합된다. 예를 들어, 폴산 유도체의 경우, 프테리딘(pteridine) 헤테로사이클 유닛이 C-6 위치의 메틸렌기를 통해 p-아미노벤조산 유닛에 결합되고, 이는 다양한 수의 글루탐산 유닛에 결합된다. 각각의 이러한 세 유닛들은 다양한 폴레이트 구조들의 라이브러리(library)를 생성하기 위해 변형될 수 있다. 이러한 변형예(variation)에는, 프테리딘 고리의 산화 상태, N5 및/또는 N10 위치의 한 탄소 치환체의 타입, 컨쥬게이트된(conjugated) 아미노산 잔기의 타입 및 수, 그리고 다양한 유닛의 치환 패턴이 상이한 폴레이트가 포함될 수 있다. 폴레이트의 그룹의 합성 유사체(analogue) 및 맴버로서의 폴산 그 자체는 가장 산화된 형태이고, 반면에 디하이드로폴레이트 및 테트라하이드로폴레이트는 폴레이트의 점진적으로 더 환원된 형태이다(이들의 이름이 지시하는 바와 같음).
폴레이트는 메티오닌, 퓨린 및 피리미딘 생합성과 같은 바이오-분자의 중요한 합성 경로에서 1-C 유닛의 전달에 관여한다. 부가적으로, 이들은 세린 및 글리 신의 상호전환(interconversion)에서, 그리고 히스티딘 이화작용에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 폴레이트 및 이의 유도체는, 치료 및/또는 진단제를 폴레이트 수용체를 갖는 세포 집단(cell population)에 전달하여, 정상적인 세포에 비해 이러한 세포에서 치료 및/또는 진단제의 선택적 농도를 달성하기 위한 표적화제로서 지난 15년에 걸쳐 집중적으로 연구되어 왔다.
폴레이트 방사성의약품(Leamon and Low, Drug Discov. Today 2001; 6:44-51 and Jammaz et al, J. Label Compd Radiopharm 2006; 49:125-137), 화학치료제의 폴레이트-컨쥬게이트(Leamon and Reddy, Adv.Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1127-41; Leamon et al, Bioconjugate Chem. 2005; 16:803-11), 단백질 및 단백질 독소(toxin)(Ward et al, . J. Drug Target. 2000; 8:119-23; Leamon et al, J. Biol.Chem. 1993; 268:24847-54; Leamon and Low, J. Drug Target. 1994;2:101-12), 안티센스 올리코뉴클레오티드(antisense oliconucleotide)(Li et al, Pharm. Res. 1998; 15:1540-45; Zhao 및 Lee, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1193-204), 리포좀(Lee and Low, Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 1995; 1233:134-44; Gabizon et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1177-92), 합텐 분자(Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1205-17), MRI 조영제(contrast agent)(Konda et al, Magn. Reson. Mat. Phys. Biol. Med. 2001; 12:104-13) 등을 포함하는, 다양한 탐침이 폴산에 컨쥬게이트되었고 그리고 (이미) 임상적으로 평가되어 왔다. 전형적으로 이러한 모든 탐침은, 공지된 카르복실산 커플링 방법으로 폴산에 이의 글루타메이트 부분을 통해 컨쥬게이트된다(conjugated).
폴레이트 방사성의약품은, 암 치료의 효과(effectiveness)의 평가 및 진단 개선에 특히 매우 유용할 수 있다. 이는 치료 반응의 평가 및/또는 예견(prediction), 그리고 결과적으로 방사선 선량측정(dosimetry)의 개선을 포함할 수 있다. 방사선이미징(radioimaging)에 적합한 전형적인 가시화 기술은 이 기술분야에서 공지이고 그리고 여기에는 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography;PET), 평면 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(planar or single photon emission computerized tomography;SPECT) 이미징, 감마 카메라, 신틸레이션(scintillation) 등이 포함된다.
PET 및 SPECT는 모두 선택(of choice) 표적 부위의 활성을 이미징, 매핑(map) 및 측정하기 위해 방사성트레이서(radiotracer)를 사용한다. 그러나, PET는 양전자 방출기의 짧은 반감기로 인해 인근의 사이클로트론(nearby cyclotron)을 필요로 하는 양전자 방출 핵종(nuclide)을 사용하는 반면에, SPECT는 발생기 시스템(generator system)에 의해 이용가능한 단일 광자 방출 핵종을 사용하므로 보다 편리하다. 그러나, SPECT는 PET보다 낮은 감도(sensitivity)를 제공하고, 그리고 몇가지 접근법 이외에는 정량화 방법이 부족하다(lacking). 대조적으로, 고도 감도(SPECT의 100배 효과)를 보이고 그리고 잘 개발된 정량화 방법을 제공한다. PET는 또한, 뇌 및 다른 장기 내 대사 기질 또는 리간드의 국부 흡수 및 친화도를 평가하기 위한 가장 정교한 기능적 이미징 기술 중 하나이고, 그리고 따라서 대사 활성에 기초한 이미징의 수단(measures)을 제공한다. 이는 예를 들어, 양전자 방출 핵종을 대상(subject)에게 투여함으로써 달성되고, 그리고 이것이 방사성 붕 괴(radioactive decay) 됨에 따라, 양전자 소멸로 인한 감마선이, 한 쌍으로 동시에 연결되어 있는 검출기의 링에 의해 PET 스캐너(scanner)에서 검출된다.
PET에 유용한 적합한 동위원소의 선택시 고려될 필요가 있는 인자에는, 환자에게 투여되기 전에 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 중의 진단 조성물의 제조를 허용하는 양전자-방출 동위원소의 충분한 반감기, 및 PET 스캔에 의한 체외(extra-corporeal) 측정을 허용하는 충분한 활성을 제공하는(yield) 충분한 남아있는 반감기가 포함된다. 또한, 적합한 동위원소는, 불필요한 방사선에 대한 환자 노출을 제한하기 위해 충분히 짧은 반감기를 가져야 한다. 전형적으로, PET에 적합한 방사성의약품은, 갈륨 또는 구리와 같은 금속 동위원소에 기초할 수 있다. 그러나, 이들 둘은 금속의 구속(entrapment)을 위한 킬레이트를 필요로 하며, 이로 인해 입체적(steric) 및 화학적 성질에 영향을 줄 수 있다. 대안적으로, 방사성의약품은, 최소의 구조 변경을 제공하는 공유 결합된 동위원소에 기초할 수 있다. 공유 부착에 사용되고 그리고 PET 스캐닝에 적합한 방사성핵종(radionuclide)은 전형적으로 11C (약 20분), 13N (약 10분), 15O (약 2분) 및 18F (약 110분)와 같은 짧은 반감기를 갖는 양전자 방출 동위원소이다.
현재까지, 다수의 킬레이트-계 폴레이트 방사성의약품이 폴레이트 수용체-양성 종양(folate receptor-positive tumor)을 이미징하기 위한 진단제로서 합성되어왔고 그리고 성공적으로 평가되어 왔다. 가장 널리 연구된 유도체는 111In 및 99 mTc로(Siegel et al., J. Nucl. Med. 2003, 44:700; Muller et al., J. Organomet. Chem. 2004, 689:4712), 또는 68Ga로 표지되었다(Mathias et al., Nucl. Med. Biol. 2003, 30(7) :725). 그러나, 후자만이 양전자 방출기이고 그리고 PET 이미징에 적합하며, 반면에 전자 두가지는 단일 광자 방출기이고 그리고 SPECT에 사용된다. 또한, 상기한 모든 것은 적당한 킬레이트화제를 필요로 하고, 이는 전형적으로 이의 아미노산, 즉 글루타메이트 부분을 통해 폴산에 결합된다.
따라서, 공유 결합된 양전자 방출 핵종을 갖는 폴레이트 방사성의약품은 큰 관심 대상이 될 것이다. 특히, 18F-표지된 폴레이트 방사성의약품은, 상기한 고려사항 모두를 충족시키는 이의 탁월한 이미징 특성 때문에 PET 이미징에 가장 적합할 것이다. 다른 적합한 방사성핵종(11C, 13N, 15O)에 비해, 18F은 약 110분에 달하는 이의 긴 반감기를 가져, 그리고 이로 인해 낮은 양전자 에너지를 갖는 양전자를 방출함으로써 붕괴되어 PET 이미지에 매우 고도-해상도를 허용하기 때문에 매우 유용하다. 또한, 18F의 보다 긴 반감기는 사이클로트론(cyclotron) 없이 및/또는 방사화학 설비(radiochemistry facility) 없이 PET 중심에 대해 위성같은(satellite) 분포와 보다 복잡한 합성을 허용한다. 또한, 플루오르의 원자 반경은 H의 원자 반경과 비슷하다. 이는, H를 플루오르로 치환한 입체 효과(steric effect of a fluorine-for-H substitution)가, 리간드가 수용체에 결합하는 것을 거의 방해하지 않을 것임을 의미한다. 플루오르의 높은 전기음성도(electronegativity) 만이 치환되지 않은 유사체에 비해 플루오르화된 리간드의 생화학적 특성에 영향을 줄 수 있 다.
그러나, 폴레이트의 구조는 그 자체로는 18F를 사용한 직접 방사성표지에 적합하지 않다. 따라서, 현재까지, 극소수의 18F-표지된 폴레이트 만이 문헌에 보고되어 왔다(Bettio et al., J. Nucl. Med., 2006, 47(7), 1153; WO 2006/071754). 또한, 여기에는 폴레이트의 글루타메이트 부분에서의 컨쥬게이션을 통한 18F-표지화가 제시된다. 현재까지, 플루오르-18이, 폴레이트 골격 내에, 이를테면 벤조일아민 잔기에 결합되어 있는 18F-표지된 폴레이트 또는 이의 유도체는 알려져 있지 않다. 또한, 현재 보고된 방사성합성(radiosynthesis)은 시간-소모적이고, 그리고 5% 미만의 낮은 방사화학적 수율(radiochemical yield) 만을 제공하므로(Bettio et al., J. Nucl. Med., 2006, 47(7), 1153), 통상적인 임상적 적용에 부적합하다.
이와 같이, 현재 알려진 18F-표지된 폴레이트 또는 이의 유도체는, 암 그리고 염증성 및 자가면역성 질환의 진단 및 치료를 개선하기 위한 종양의 대사 이미징에 적합한 특정 방사성의약품에 대한 요구를 충족시킬 수 없다.
출원인은, 플루오르-18이 폴레이트 골격 내 아미노벤조일 잔기에 결합된 18F-표지된 폴레이트 방사성의약품이, 예를 들어 직접 방사성표지를 통해 얻어질 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은, 피리미딘 헤테로사이클을 폴레이트 구조 내 아미노산 부 분에 연결하는 아미노벤조일 잔기에 플루오르-18이 공유 결합된, 신규한 18F-폴레이트 방사성의약품, 여기서 플루오르-18은 프테리딘 헤테로사이클을 폴레이트 구조 내 아미노산 부분에 결합시키는 아미노벤조일 잔기에 공유결합되어 있음, 이의 전구체, 바람직하게는 직접 방사성표지를 통한, 이의 제조 방법과, 암 또는 염증성 및 자가면역성 질환 치료의 진단 및 모니터링에서 사용되는 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 개요
본 발명은 제 1 측면에서, 플루오르-18 및/또는 적어도 하나의 전자 끄는 기(electron-withdrawing group)가 아미노벤조일 잔기에 공유 결합되는, 신규한 18F-폴레이트 방사성의약품 및 이의 전구체(이하, 본 발명의 화합물이라고도 함)에 관한 것이다.
한 구체적인 실시형태에서, 신규한 폴레이트 방사성의약품은, 아미노벤조일-잔기의 2'- 및/또는 6'-위치에서 플루오로-18로 치환되며, 선택적으로 적어도 하나의 추가 전자 끄는 기를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 또한, 선택적으로 적어도 하나의 추가 전자 끄는 기를 포함하는, 2'- 및/또는 6'-18F-폴레이트 방사성의약품에 관한 것이다.
또다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 신규한 폴레이트 방사성의약품의 전구체에 관한 것이다. 이에는 예를 들어, 벤조일 잔기에서, 이탈기로서 작용할 수 있는 적어도 하나의 전자 끄는 기로 치환되고, 그리고 [18F] 플루오라이드로 친핵성 방향족성 치환될 수 있는 화합물이 포함된다. 대안적으로, 적어도 하나의 전자 끄는 기는 [18F] 플루오라이드로 치환되는 것을 돕는 활성인자(activator)로서 작용할 수 있다. 바람직한 전자 끄는 기에는, 예를 들어 니트로, 시아노, (트리메틸)암모늄, 술포네이트, 에스테르, 케톤, 클로로, 브로모, 플루오로, 요도늄(iodonium) 염, 디알킬/-아릴 실란, 실란올 등이 포함될 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 이의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 18F-폴레이트 방사성의약품은 적당한 전구체의 직접 18F-방사성표지로 얻어진다.
다른 측면에서, 본 발명은 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단, 그리고 암 및 암 치료의 시험관 내 또는 생체 내 모니터링, 또는 류마티스 관절염과 같은 염증성 및 자가면역성 질환 및 이의 치료의 모니터링에 사용하는 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단 이미징을 위한 본 발명의 18F-폴레이트 방사성의약품의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단 이미징을 위한 방법을 포함하며, 이는, 예를 들어 조직 샘플 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포, 예를 들어 종양 세포 또는 활성화된 대식세포(macrophage)를 시험관 내 검출하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 방법은 생체 내에서 수행될 수도 있다.
따라서, 추가적인 실시형태에서, 본 발명은, 암 그리고 염증성 및 자가면역성 질환의 진단 이미징 및/또는 모니터링을 필요로 하는 대상에게 편리하고 그리고 효과적으로 투여하기 위한 본 발명의 18F-폴레이트 방사성의약품의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 대상은 바람직하게는 포유동물, 이를테면 동물 또는 인간, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 이러한 방법은, 이미 개발된 다른 진단 및/또는 치료제를 사용하고 그리고 x-선 컴퓨터 단층촬영(x-ray computed tomography)(CT), 자기 공명 이미징(magnetic resonance imaging)(MRI), 기능적 자기 공명 이미징(functional magnetic resonance imaging)(fMRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single photon emission computed tomography)(SPECT), 광학 이미징(optical imaging), 및 초음파를 이용하는 방법을 포함하는, 암 또는 염증성 및 자가면역성 질환의 진단 또는 치료의 다른 어떤 방법과 조합하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 이하의 이의 상세한설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1. 2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 생체 외 바이오분 포(biodistribution) 연구로부터의 데이터: 폴레이트 수용체-양성 조직에서의 특이적 흡수.
도 2. 2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 PET 이미지[화살표는 KB 이종이식(xenograft) 종양의 위치를 지시함].
도 3. 2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 PET 이미지[화살표는 신장을 지시함].
도 4. 2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 KB 이종이식 종양의 생체 외 PET 이미지.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 제 1 측면에서, 플루오르-18 및/또는 적어도 하나의 전자 끄는 기가 아미노벤조일 잔기에 공유 결합된, 신규한 18F-폴레이트 방사성의약품 및 이의 전구체(이하, 본 발명의 화합물이라고도 함)에 관한 것이다.
18F는 친전자성 [18F]F2로서 그리고 일반적으로 본 명세서에서 사용될 때 친핵성 [18F]플루오라이드로서 일반적으로 이용가능하다. [18F]플루오라이드 형태로 플루오르-18이 보다 효과적으로 제조 가능하다. 또한, 이는 담체(carrier) 무첨가 방사성트레이서를 충분히 제조하기 위한 유일한 가능성(possibility)이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용하기 위한, 폴레이트(구조) 또는 이의 유도체에는, 이하에서 간단히 "폴레이트" 또는 "폴레이트들"이라고도 함, 축합된(condensed) 피리미딘 헤테로사이클에 기초한 화합물이 포함되고, 이는 파라-위치에 아미노산 부분을 갖는 아미노벤조일 잔기에 결합된다(linked). 본 명세서에서 사용될 때 "축합된 피리미딘 헤테로사이클"에는 프테리딘 또는 피롤로피리미딘 바이사이클과 같은 추가의 5- 또는 6-원 헤테로사이클로 융합된 피리미딘이 포함된다. 본 명세서에서 사용될 때 "아미노산"이라는 용어에는 아미노기(예를 들어, NH2 또는 NH3 +) 및 카르복실산 기(예를 들어, COOH 또는 C00-) 모두를 갖는 화합물이 포함된다. 특정 실시형태에서, 이 아미노산은 α-아미노산, β-아미노산, D-아미노산 또는 L-아미노산이 될 수 있다. 아미노산은 자연 발생 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신(lysine), 아르기닌, 또는 히스티딘 등) 또는 이의 유도체가 될 수 있다. 유도체의 예에는, 예를 들어 CN, Hal, 및/또는 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는, 선택적으로 치환된 아미노산(예를 들어 플루오로글루탐산)이 포함된다. 이 아미노산에는 또한 다른 모든 비-자연 발생 아미노산, 이를테면 예를 들어, 노르류신(norleucine), 노르발린(norvaline), L- 또는 D-나프탈라닌(naphthalanine), 오르니틴, 호모아르기닌 및 펩티드 분야에서 잘 알려진 다른 것들이 포함될 수 있다. [예를 들어, 문헌(M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised ed., Springer- Verlag, New York, NY, 1984 and 1993, 및 Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984)을 참조, 이들은 모두 본 명세서에 참조 병합됨]. 아미노산 및 아미노산 유사체/유도체는 상업적으로 구입될 수 있거나(Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) 또는 이 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 다른 특정 실시형태에서, 이 아미노산은 폴리아미노산(폴리펩티드라고도 함)의 일부가 될 수 있으며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 복수의 동일하거나 또는 상이한 아미노산은 공유 결합될 수 있다. 즉 통상적인 펩티드 또는 다른 결합을 통해 결합될 수 있다. 바람직한 아미노산에는, 예를 들어 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 아스파르틴(aspartine), 리신, 아르기닌, 시스테인, 및 이의 유도체가 포함되고, 그리고 바람직한 폴리아미노산에는 호모중합체 이의 개별 호모중합체(즉, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산 등)가 포함된다. 선택적으로 치환된 아스파르트산 및 글루탐산이 가장 바람직하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 바람직한 대표적인 폴레이트는 폴레이트 골격, 즉 프테로일-글루탐산 또는 N-[4(프테리딘-6-일메틸아미노)벤조일]-글루탐산), 및 이의 유도체에 기초하고, 그리고 선택적으로 치환된 폴산, 폴린산(folinic acid), 프테로폴리글루탐산, 및 폴레이트 수용체-결합 프테리딘, 이를테면 테트라하이드로프테린, 디하이드로폴레이트, 테트라하이드로폴레이트, 및 이들의 데아자(deaza) 및 디데아자(dideaza) 유사체(analog)를 포함한다. 폴산은 본 발명의 화합물에 사용된 바람직한 기본 구조(basic structure)이다. "데아자" 및 "디데아자" 유사체라는 용어는 자연 발생(naturally occurring) 폴산 구조에서 하나 또는 두개의 질소 원자에 대해 치환된 탄소 원자를 갖는, 이 기술분야에서 인식된 유사체를 나타낸다. 예를 들어, 이러한 데아자 유사체에는 1-데아자, 3-데아자, 5-데아자, 8-데아자, 및 10-데아자 유사체가 포함된다. 디데아자 유사체에는, 예를 들어, 1,5-디데아자, 5,10-디데아자, 8,10-디데아자, 및 5,8-디데아자 유사체가 포함된다. 바람직한 데아자 유사체 화합물에는 N-[4-[2-[(6R)-2-아미노-l,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]에틸]벤조일]-L-글루탐산(Lometrexol) 및 N-[4-[1-[(2,4-디아미노-6-프테리딘일)메틸]프로필]벤조일]-L-글루탐산(Edatrexate)이 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 신규한 폴레이트 방사성의약품은 아미노벤조일-잔기의 2'-, 3'-, 5'- 또는 6'-위치에, 바람직하게는 2'- 또는 6'-위치에 플루오르-18로 표지된다. 2'- 또는 6'-18F-폴레이트 방사성의약품이 가장 바람직하다. 선택적으로, 신규한 폴레이트 방사성의약품은 또한 적어도 하나의 전자 끄는 기를 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 이러한 신규한 폴레이트 방사성의약품의 전구체에 대한 것이며, 여기서 아미노벤조일 잔기는, 아미조벤조일 잔기의 2'- 및/또는 6'-위치에, 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란 올 -SiH(R')2로부터 선택된, 적어도 하나의 전자 끄는 기, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원(ten-membered) 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르복실기 또는 헤테로사이클릭기임, 가장 바람직하게는 한개 또는 두개의 전자 끄는 기로 치환된다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009068357912-PCT00001
여기서,
A는 아미노산이고,
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
X6, X7는 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiHR('')2로부터 선택된 전자-끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보 사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (Cl-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드(embedded), 비-인접 CH2기는 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 O, l 또는 2이고,
q는 1 내지 7의 값을 가지고, 그리고
r은 0 또는 1임.
특정 실시형태에서, A는 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 아스파르틴, 리신, 아르기닌, 시스테인, 및 이의 유도체로부터 선택된 아미노산, 또는 개별 호모 중합체로부터 선택된 폴리아미노산이다. 바람직한 실시형태에서, A는 선택적으로 치환된 아스파르트산, 글루탐산, 폴리아스파르트산 또는 폴리글루탐산이다.
따라서, 본 발명은 추가로, 화학식 II를 갖는, A가 예를 들어 글루탐산 잔기인 화학식 I의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112009068357912-PCT00002
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
X6, X7는 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiHR('')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1- C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1- C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 1 내지 7의 값이고, 및
r은 0 또는 1임.
바람직한 실시형태에서, 플루오르-18은 2'- 또는 6'- 위치에 있다.
다른 바람직한 실시형태에서,
R'은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 또는 (C1-6 알킬아미노)카르보닐이다.
추가적인 바람직한 실시형태에서,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고, 그리고
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있다.
훨씬 더 바람직한 실시형태에서,
R'는 H, 메틸- 또는 에틸-이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 메틸- 또는 포르밀-이고, 그리고
R5, R6은 서로 독립적으로 H, 메틸-, 에틸- 또는 3차-부틸-이다.
따라서, 화학식 III 또는 IV의 화합물이 더 바람직하다.
Figure 112009068357912-PCT00003
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 O이고,
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보 사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (Cl-C12 알킬아미노)카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH- -C≡C-로 대체될 수 있고,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는는 1 내지 7의 값을 가지고, 그리고
r은 0 또는 1임.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시형태는 또한 화학식 III 및 IV의 화합물에 적용된다.
추가의 바람직한 화합물은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이고, 여기서 m = 0이다. 따라서, 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 V 및 VI의 화합물에 대한 것이다.
Figure 112009068357912-PCT00004
Figure 112009068357912-PCT00005
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1- C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 1 내지 7의 값을 가지고, 그리고
r은 0 또는 1임.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 바람직한 실시형태는 또한 화학식 V 및 VI의 화합물에 적용된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 발명은, 더 바람직하게는 전자 끄는 기(들) Z가 2'- 및/또는 6 '-위치에 있도록, m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물에 대한 것이다.
따라서, 화학식 VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물이 더 바람직하다:
Figure 112009068357912-PCT00006
Figure 112009068357912-PCT00007
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보 사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (Cl-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 또는 1이고,
q는 1 내지 7의 값을 가지고, 그리고
r은 0 또는 1임.
화학식 I 내지 VI의 화합물의 바람직한 실시형태는 또한 화학식 VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물에 적용된다.
추가의 바람직한 화합물은 화학식 I, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물이고, 여기서 n = 0이다. 따라서, 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물에 대한 것이다.
Figure 112009068357912-PCT00008
Figure 112009068357912-PCT00009
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
X5, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (Cl-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 1 내지 7의 값을 가지고, 그리고
r은 0 또는 1임.
화학식 I 내지 XI의 화합물의 바람직한 실시형태는 또한 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물에 적용된다.
약자 "N" 및 "C"는 모든 가능한 포화도를 대표하고, 즉 N은 -NH- 및 -N= 결합을 포함하고 그리고 C는 -CH2- 및 -CH= 결합을 포함하는 것으로 이해된다.
또한, (H)q는 지시된 고리 상의 (즉, X3, C6, C7 및 X4 상의) 모든 H 치환체를 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들어, q = 5는 완전히 포화된 비치환 유사체(X3 = X4 = N, p = 0)에 대한 것이고, 또는 q = 7는 완전히 포화된 비치환된 5,8-디데아자 유사체(X3 = X4 = C, p = 0)에 대한 것이고, 그리고 q = 1는 X3 = X4 = N, p = 0인, 완전히 불포화된 유사체에 대한 것이다.
화학식 I 내지 XIV의 화합물의 바람직한 실시형태에는, 예를 들어 X1 내지 X5는 N이고, R1은 NY4Y5이고, R2은 O이고, p는 0이고, 그리고 q는 1인 것이 포함된다.
따라서, 추가적인 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XV의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112009068357912-PCT00010
여기서,
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R5, R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH- -C≡C-로 대체될 수 있고,
Y1, Y2는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되 고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O- , -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
R4는 H, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일로부터 선택되고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
n은 0 또는 1임.
화학식 I 내지 XIV의 화합물의 바람직한 실시형태는 또한 화학식 XV의 화합물에 적용된다.
따라서, 추가 특정 실시형태에서 본 발명은 화학식 XVI의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112009068357912-PCT00011
여기서
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
R5, R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH- -C≡C-로 대체될 수 있고,
Y1, Y2는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O- , -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
n은 0 또는 1임.
화학식 I 내지 XV의 화합물의 바람직한 실시형태는 또한 화학식 XVI의 화합 물에 적용된다.
다른 실시형태는 화학식 I 내지 XIV의 화합물이고, 여기서 X1 내지 X5 및 R1 및 R2는 N이고, R3 = R5 = R6는 H이고, R4는 CH3이고, p는 0이고, 그리고 q는 1이다.
따라서, 추가 특정 실시형태에서 본 발명은 화학식 XVII의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112009068357912-PCT00012
여기서
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
n은 0 또는 1임.
다른 실시형태는 화학식 I 내지 XIV의 화합물이고, 여기서 X1 내지 X5 및 R1 및 R2는 N이고, R4 = R5 = R6은 H이고, R3은 CH3 또는 포르밀이고, p는 1이고, 그리고 q는 4이다.
따라서, 추가 특정 실시형태에서 본 발명은 화학식 XVIII의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112009068357912-PCT00013
여기서
Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
R3은 H, 메틸- 또는 포르밀-이고,
R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
n은 0 또는 1임.
"알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 조합하여 사용될 때, 전형적으로 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지된 알킬기, 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, "알케닐"(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기)이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌기, 이를테면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, t-부틸렌, sec-부틸렌, 이소부틸렌, 아밀렌, 이소아밀렌, 펜틸렌, 이소펜틸렌, 헥실렌 등을 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
"알키닐"(즉, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같을 알킬기)이라는 용어는, 본 명세서에서 사용될 때, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지된 사슬을 나타낸다. 바람직한 알키닐기는 2 내지 12, 더 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
"알콕시"라는 용어는, 본 명세서에서 사용될 때, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시 등과 같은, 산소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다.
"알카노일"이라는 용어는, 본 명세서에서 사용될 때, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 등과 같은, 카르보닐로 말단-치환된, 상기 정의된 바와 같은, 알킬 또는 포르밀을 나타낸다.
"알킬아미노"라는 용어는, 본 명세서에서 사용될 때, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 3차-부틸아미노 등과 같은 모노알킬아미노, 그리고 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노 등과 같은 디알킬아미노 모두를 포함하는, 질소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다.
"할로"라는 용어는, 본 명세서에서 사용될 때, 모든 17 족 원소를 나타내고, 그리고 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 아스타틴(오)(astatine(o))를 포함한다.
"선택적으로 치환된"이라는 용어는 바람직하게는 하이드록시, 알콕시, (디)알킬아미노, 알킬술포닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르복실, Hal, CN, NO2로 치환된 것을 포함한다.
"5-, 6- 또는 10-원 고리계 등을 포함하는 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기"라는 용어는 바람직하게는 페닐, 나프틸, 아제티딘일(azetidinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 이미다졸일, 인돌일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사트리아졸일, 티아트리아졸일, 피리다진일, 모르폴린일, 피리미딘일, 피라진일, 피리딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 피페리딘일, 피라졸일, 이미다조피리딘일(imidazopyridinyl) 및 피페라진일, 더 바람직하게는 페닐, 나프틸, 피롤리딘일, 이미다졸일, 트리아졸일, 피리미딘일, 피리딜, 피페리딘일, 및 피라졸일, 가장 바람직하게는 페닐, 피리딜 및 나프틸이 포함된다.
"전자 끄는 기" 또는 "Z 기"라는 용어는 본 명세서에서 사용될 때 작용기(functionality)를 나타내며, 이는 이탈기로서 작용할 수 있고 그리고 따라서 들어오는(incoming) [18F] 로 교환될 수 있으며, 그렇지 않으면 [18F] 플루오라이드의 도입을 위한 활성인자로서 작용할 수 있다. 적합한 전자 끄는 기에는 -N02, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2이 포함되며, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계 등을 포함하는 선택적 으로 치환된 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭기, 바람직하게는 -NO2, -CN, N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 더 바람직하게는 - NO2, -CN, -N+(CH3)3이다.
바람직한 실시형태에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, -OR'', -NHR''이고, 여기서 R''는 H, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알카노일 , (C1-C4 알콕시) 카르보닐, 및 (C1-C6 알킬아미노) 카르보닐이고, 더 바람직하게는 R1 및 R2는 서로 독립적으로 -OH, NH2이다.
바람직한 실시형태에서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 포르밀이다.
바람직한 실시형태에서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 3차-부틸이다.
바람직한 실시형태에서 R'는 H, 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 실시형태에서 R''는 H, 메틸 또는 에틸이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 출원인은 본 발명의 폴레이트 방사성의약품이 [18F]로 직접 방사성표지하여 얻어질 수 있다는 것을 밝혀냈다.
더 구체적으로, 본 발명의 제조 방법은 n = 0인 화학식 I을 갖는 전구체를 제공하는 단계, 그리고 [18F] 플루오로기를 포함하는 화합물을 형성하기 위해 탄산칼륨 또는 옥살산칼륨과 조합하여 상 전이 촉매, 이를테면 테트라부틸암모늄 카르보네이트 또는 아미노폴리에테르(예를 들어, Kryptofix® 2.2.2)로 활성화된 [18F] 와 상기 전구체를 반응시키는 단계를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 폴레이트 방사성의약품은 니트로에 대한 플루오로 교환(fluoro-for-nitro-exchange)에 기초한 직접 표지 방법으로 얻어졌다.
전형적인 반응에서, 적합한 유기 용매가 건조 18F-플루오라이드-크립테이트(18F-fluoride-cryptate)에 첨가되고 그리고 얻어지는 용액이 적합한 보호된 전구체에 첨가되며, 이에는 밀봉된 반응 용기 내에서 DIEA, TEA 또는 피리딘과 같은 염기가 제공된다. 얻어지는 혼합물은 140 - 145 ℃로 20 - 25 분동안 가열되었다. 짧은 카트리지 정제(short cartridge purification) 후, 탈보호(deprotection)가 염기성 또는 산성 조건 및 5-10분동안의 적당한 가열(gentle heating) 하에 실시되었다. 조생성물 용액이 중화되었고 그리고 semi-prep HPLC 시스템 내에 주입되었다. 방사성 생성물이 수집되었고 그리고 HPLC 용매가 질소 스트림, 진공 및 적당한 가열로 제거되었다. 조성물의 경우, 건조 생성물이 생리학적 용액으로 재용해되고 그리고 멸균 필터를 사용하여 멸균 바이알에 옮겨졌다.
추가적인 측면에서 본 발명은 진단 이미징을 필요로 하는 대상에게 편리하고 그리고 효과적으로 투여하기 위한 본 발명의 폴레이트 방사성의약품의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단 이미징을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 폴레이트 방사성의약품을 진단 이미징량으로 투여하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포들의 집단의 진단 이미지를 얻는 단계를 포함한다.
상기 이미징은 시험관 내 또는 생체 내에서 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단에서 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 조직 샘플 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포의 시험관 내 검출을 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 조직 샘플을 본 발명의 적어도 하나의 폴레이트 방사성의약품과 효과적인 양으로 그리고 결합이 일어나도록 하기에 충분한 시간 및 조건으로 접촉시키는 단계 및 이러한 결합을 오토라디오그래피(autoradiography) 등과 같은 이미징 기술로 검출하는 단계를 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 암 또는 염증성 및 자가면역성 질환의 치료의 진단 이미징 또는 모니터링을 필요로 하는 대상에게 편리하고 그리고 효과적으로 투여하기 위한 본 발명의 폴레이트 방사성의약품의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 적어도 하나의 폴레이트 방사성의약품을 이를 필요로 하는 대상에게 진단적으로 효과적인 양으로 치료 활성제(therapeutically active)와 조합하여 투여하는 단계, 및 치료 과정을 따르기 위해 상기 조직의 진단 이미지를 얻는 단계를 포함하는, 동시 진단 및 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 대상은 바람직하게는 포유동물, 이를테면 동물 또는 인간, 바람직하게는 인간이다.
용량(dosage)은, 진단 또는 치료의 형태와 같은 원하는 효과의 성질에 따라, 치료의 종류 및 빈도에 따라, 진단 기구사용(instrumentation)에 따라, 제제(preparation)의 적용의 형태에 따라, 그리고 수혜자(recipient)의 연령, 체중, 영양 및 상태, 또는 존재한다면, 병행 치료(concurrent treatment) 등의 종류에 따라 결정된다.
그러나, 가장 바람직한 용량은, 과도한 실험 없이, 당업자에게 이해되고 그리고 결정될 수 있는 바와 같이, 개별 대상에 맞출 수 있다. 이는 전형적으로 표준 용량의 조정, 예를 들어 환자가 저체중인 경우 용량의 감소를 포함한다.
치료는 최적량보다 소량으로 시작할 수 있으며, 이는 최적 효과를 달성하기 위해 증가될 수 있다.
본 발명의 폴레이트 방사성의약품은 반복된 투여량으로 또는 바람직하게는 단일 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴레이트 방사성의약품은 대상에게 정맥 볼루스(bolus) 주사로 대상에게 투여될 수 있다. 주사에 적합한 형태에는 본 발명의 상기 폴레이트 방사성의약품의 멸균 수용액 또는 분산액이 포함된다.
주사될 용액에 대하여, 바람직한 단위 용량(unit dosage)은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL이다. 예를 들어 정맥 투여 후, 장기 또는 종양의 생체 내 이미징은, 필요 시, 방사성표지된 시약이 대상에게 투여된 후 30분 내지 4 시간 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 충분한 양의 투여된 투여량이 표적화된 영역에 축적될 것이다.
폴레이트 방사성의약품은 바람직하게는 HPLC로 정제된다. HPLC 정제의 용매 제거 후, 생성물은 바람직하게는 0.9% NaCl 또는 0.15M 포스페이트 완충 용액과 같은 생리학적 용액 내에 용해되고, 적용 전에, 조성된 방사성의약품은 멸균 필터를 통해 멸균 바이알 내에 옮겨진다.
본 발명의 폴레이트 방사성의약품은 또한 대상으로부터 취해진 조직 생검(biopsy)에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포의 시험관 내 검출에 사용될 수 있다. 따라서, 추가 실시형태에서, 본 발명은 조직 샘플 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포, 예를 들어 종양 세포 또는 활성화된 대식 세포를 시험관 내 검출하는 방법을 제공하며, 이는 상기 조직 샘플을 본 발명의 폴레이트 방사성의약품과 유효량으로 그리고 결합이 일어나도록 허용하기에 충분한 시간 및 조건으로 접촉시키는 단계, 그리고 이러한 결합을 이미징 기술로 검출하는 단계를 포함한다.
샘플은 숙련자에게 알려진 절차에 의해, 예를 들어 조직 생검 또는 체액(body fluid)을 수집함으로써, 기관(tracheal) 또는 폐 샘플 등에 대해 흡인함으로써 수집될 수 있다.
시험될 조직 샘플에는, 종양 세포, 상피 세포, 신장, 위장 또는 간담도계(gastrointestinal or the hepatobiliary system), 활성화된 대식 세포, 단핵구 등과 같은, 폴레이트 수용체를 발현하는 세포를 포함하는 것으로 의심되는 모든 조직이 포함된다. 샘플은, 현미경 검사 및 관찰을 용이하게 하기 위해, 예를 들어 마 이크로톰(microtome)을 사용하여 절편으로 만들어질 수 있다(sectioned). 샘플은 또한, 샘플 조직의 조직학적 질(histological quality)을 개선하기 위해 본 발명의 폴레이트 방사성의약품 중 하나와 함께 배양하기 전 또는 후에 적당한 고정제(fixative)로 고정될 수 있다.
본 발명의 폴레이트 방사성의약품을 세포 상의 폴레이트 수용체에 결합시키기에 충분한 시간 및 조건에는, 표준 조직 배양 조건이 포함된다. 즉 샘플은 생리학적 배지(physiological media) 내에서 본 발명의 화합물 또는 조성물 중 하나와 함께 시험관 내 경작(cultured) 및 배양(incubated)될 수 있다. 이러한 조건은 당업자에게 주지되어 있다. 대안적으로, 샘플은 고정되고 그리고 이어서 본 발명의 폴레이트 방사성의약품과 함께 등장(isotonic) 또는 생리학적 완충액 내에서 배양될 수 있다.
모든 적용에 대하여, 본 발명의 화합물 또는 조성물을, 이들이 사용될 부위에서 또는 그 근처에서 제조하는 것이 편리하다.
본 명세서에서 개시 및 청구된 모든 화합물 및/또는 방법은 본 개시내용의 관점에서 과도한 실험 없이 실시 및 수행될 수 있다. 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명에 변형이 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서에 제공된 실시예는 설명하도록 의도되고 그리고 제한적으로 완벽하지(exhaustive) 않다; 따라서, 설명된 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로서 결코 생각되서는 안 된다.
재료 및 방법
[18F] 플루오라이드 n.c.a.의 제조. [18F] 플루오라이드가 Cyclone 18/9 사이클로트론(IBA, Belgium)에서 18O(p,n)18F 핵 반응을 통해 제조되었다. 동위원소적으로(Isotopically) 97% 풍부(enriched) [18O] 수(water)가 2.1 ml 액체 표적을 사용하여 16 MeV 양성자빔에 의해 조사되었다. [18F] 플루오라이드/[18O] 수 용액이 표적으로부터 매니퓰레이터 장착된 합성 핫셀(manipulator equipped syntheses hotcell)로 헬륨 스트림을 사용하여 옮겨졌다. [18F] 플루오라이드(∼20 - 30 GBq)가 음이온 교환 카트리지(Sep-Pak® Light Accell Plus QMA, Waters AG) 상에 구속되었고(trapped), 5 ml 0.5M 칼륨 카르보네이트 용액 및 5 ml 물로 예비컨디셔닝되었고(preconditioned), 반면에 [18O] 수는 재활용을 위해 회수되었다.
1H-NMR-스펙트럼: 1H-NMR-스펙트럼이 Varian Mercury Plus 200 (200 MHz) 분광계 상에 기록되었다. 화학적 이동은 내부 표준으로서 TMS(테트라메틸실란)를 사용하여 보고되었다. 전자 분무 이온화 질량 스펙트럼(electron spray ionisation mass spectra)이 Agilent XCT 분광계 상에 기록되었다.
HPLC: 전구체 및 2'-플루오로폴산의 HPLC 분석을 위해, 이하의 HPLC 방법이 사용되었다: 용리액(eluent) A는 32% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7.0으로 조절된 수성 0.05 M NaH2PO4였다. 용리액 B는 용매 A 및 메탄올의 1:1 혼합물이었다. 사용된 칼럼은 RP 18, Nucelosil이었고, 구배(gradient)는 30분 내에 100% 용리액 A로부터 100% 용리액 B였고, 20 mg의 샘플이 1000 ml의 물 중의 20 g NaHCO3 및 2O g KHCO3로 구성되는 완충액 내에 용해되었다.
모든 다른 중간체에 대해, 이하의 HPLC 방법이 사용되었다: 상기된 것과 동일한 방법이었으나, 용리액 B는 800 ml 메탄올 및 200 ml 0.05 M NaH2PO4로 이루어졌다.
semi-preparative HPLC를 위해, 2' [18F] 플루오로폴산의 정제가 RP 18 칼럼, Gemini 5μ C18, 250 x 10 mm 상에서 이하의 구배를 사용하여 실시되었다. 용매 A = 0.05M 포스페이트 완충 용액, B = 메탄올, 0 - 30 분: A: 99% → 40%, 30 - 40 분: A:40% → 10%, 40 - 45 분: A: 40% → 99%.
실시예 1: 2'- 니트로폴산의 합성
(a) 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤조산의 합성
10 ml의 물 중의 1 g의 4-아미노-2-니트로-벤조산의 현탁액에, 0.69 g의 수산화나트륨 수용액(32%)을 첨가한 후, 12 ml의 디옥산 중의 1.2g 디-3차-부틸-디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 실온에서 29 시간 후, 부가적인 0.24 g의 디-3차-부틸-디카르보네이트를 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하였 다. 반응 혼합물을 메틸-3차-부틸에테르로 3회 세척하였다. 수층을 시트르산(citric acid)의 10% 수용액으로 pH=3이 얻어질 때까지 처리하였다. 얻어지는 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 흡인하고(sucked off), 물로 세척하고, 그리고 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜, 0.72 g의 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤조산을 얻었다.
(b) 디-3차-부틸-N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도) -L-글루타메이트의 합성
60 ml의 디클로로메탄 중의 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤조산의 혼합물에, 4.8 g의 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(lH-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트를 첨가하였다. 15 분동안 교반한 후, 60 ml 디클로로메탄 및 3 ml 트리에틸아민 중의 3.8 g의 L-글루탐산-디 3차-부틸에스테르 하이드로클로라이드의 혼합물을 적가하였다. 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 그리고 여과액(filtrate)을 10% 수성 시트르산으로 5회, 5% 탄산나트륨 수용액으로 4회 및 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 그리고 진공에서 농축하여 6.3 g의 디-3차-부틸 N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노) -2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트를 황색 포옴(foam)으로 얻었다. 이를 실시예 3에 바로 사용하였다.
(c) N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산 x 트리플루오로아세트산 염
53 ml 디클로로메탄 중의 디-3차-부틸-N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트의 용액에, 53 ml의 트리플루오로아세트산을 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 혼합물을 건조상태(dryness)로 농축하여 3.54 g의 N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산을 황색 포옴으로 얻었다.
(d) 2'-니트로폴산의 합성
50 ml의 디메틸아세트아미드 중의 3.5 g의 N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산 x 트리플루오로아세트산 염의 용액에, 2.31 g의 2-아미노-4-옥소-6-브롬메틸-프테리딘 하이드로브로마이드를 질소 대기 하에 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 5 시간동안, 그리고 이어서 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 그리고 디메틸아세트아미드로 세척하였다. 여과액을 실온에서 321 ml의 0.1 M 수성 염산에 10분 내에 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성물을 흡인하고, 24 ml의 0.1 M 수성 염산, 24 ml의 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조하여 1.54 g의 조(crude) 2'-니트로폴산을 얻고, 이를 물로부터 재결정함으로써 정제하여 1.04 g의 순수한 2'-니트로폴산을 얻었다. (HPLC 순도: 98.1% 면적, m/z = 487 [M+l]+, 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 8.65 (s, C (7) -H, 1H); 7.75 (t, N(8')-H, 1H, D2O로 교환가능); 7.51 (t, C(3'H), 1H); 7.20 (t, N(1O)-H, 1H, D2O로 교환가능); 7.03 (bs, NH2, 2H, D2O로 교환가능); 6.50 (m, C (5')-H, (C(6')-H, 2H); 4.48 (d, C(6)H2, 2H); 4.29 (m, C(α)-H, 1H); 2.28 (m, C(β)-H2, 2H); 1.96 (m, C(γ) -H2, 2H) .
실시예 2: 2'- 니트로폴산 디메틸 에스테르 벤젠술포네이트의 합성
2'니트로폴산의 에스테르화를 WO 2001/04121에서 폴산의 에스테르화에 대해 기재된 방법과 유사하게 실시하였다.
실시예 3: N 2 ,N,N- 디메틸아미노메틸렌 -2'- 니트로폴산 -디-3차 부틸에스테르의 합성
(a) 4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-니트로벤조산의 합성
6.63 g의 탄산나트륨을 포함하는 228 ml의 물 중의 11.4 g 4-아미노-2-니트로-벤조산의 용액에, 17.0 g의 9-플루오렌일메틸-클로로포르메이트을 첨가하고 그리고 20 ml의 디옥산을 적가하였다. 질소 하에 20 시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 그리고 여과액을 메틸-3차-부틸에테르로 5회 세척하였다. 잔류 메틸-3차-부틸에테르를 진공 하에 증발시켜 수상으로부터 제거하였다. 이 수상에, 456 g 의 0 ℃ 냉수(cold water)를 첨가하였다. 31 ml의 2M 수성 염산을 첨가함으로써 혼합물을 pH=3으로 조정하였다. 침전을 흡인하고, 513 ml의 물로 세척하고, 진공에서 40℃에서 진공에서 건조하여 17.0 g의 4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미 노)-2-니트로벤조산을 회색을 띤 백색(off-white) 결정으로 얻었다.
(b) 디-3차-부틸-N-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트의 합성
222 ml의 디클로로메탄 중의 17.2 g 4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-니트로벤조산의 현탁액에, 17.7g의 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트를 첨가하였다. 15분동안 실온에서 교반한 후, 172 ml 디클로로메탄 및 12.9 ml 트리에틸아민 중의 13.8 g의 L-글루탐산-디-3차부틸에스테르 하이드로클로라이드의 용액을 30분 내에 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 860 ml의 메틸-3차-부틸에테르를 첨가한 후, 혼합물을 수성 탄산수소나트륨(5%)으로 5회, 수성 시트르산(5%)으로 5회, 및 식염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 그리고 진공 하에 건조상태로 증발시켜 27.9 g의 조 디-3차-부틸 2-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트를 황색 포옴으로 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 실리카겔 60 및 에틸아세테이트/n-헵탄/ 45:55을 사용하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하였다. 생성물 분획의 증발 후, 23.8 g의 디-3차-부틸-N-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트를 황색 포옴으로서 얻었다(HPLC, 순도: 99.9% 면적).
(c) N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산 디-3차-부틸에스테르의 합성
200 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 10 g의 디-3차-부틸 N-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트의 혼합물에, 1.34 ml 피롤리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 그리고 이어서 진공 하에 건조상태로 증발시켰다. 200 ml의 디이소프로필에테르를 첨가하고 그리고 15분동안 교반한 후, 얻어진 현탁액을 밤새 0℃에서 유지하였다. 생성물을 흡인하고, 60 ml의 디이소프로필에테르로 세척하고 그리고 진공 하에 건조시켜 4.3 g의 N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산 디-3차-부틸에스테르를 황색 니들(needle)로서 얻었다(HPLC, 분석 99.7% 면적).
(d) 2'-니트로폴산-디-3차-부틸에스테르의 합성
100 ml의 디메틸아세트아미드 중의 1 g의 N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산 디-3차-부틸에스테르의 용액에, 2.1 g의 2-아미노-4-옥소-6-브롬메틸-프테리딘 하이드로브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 13 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 그리고 여과액을 700 ml의 물에 적가하였다. 결정을 흡인하고, 70 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 하에 35℃에서 건조하여, 1.12 g의 2'-니트로폴산-디-3차-부틸에스테르를 얻었다.
(e) N2,N,N-디메틸아미노메틸렌-2'-니트로폴산-디-3차-부틸에스테르의 합성
150 ml 건조 디메틸포름아미드 중의 1 g의 2'-니트로폴산-디-3차-부틸에스테르의 용액에, 3.5 ml의 디이소프로필디메틸아세탈을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 20 시간동안 실온에서 교반하고 그리고 이어서 건조상태로 증발시켰다. 잔사를 용리액으로 실리카겔 60 및 디클로로메탄/ 메탄올/ 95:5를 사용하여 플래시크로마토그래피로 정제하여, 0.62 g의 N2,N,N-디메틸아미노메틸렌-2'-니트로폴산-디-3차-부틸에스테르를 얻었다.
실시예 4: N 2 ,N,N- 디메틸아미노메틸렌 -2'- 니트로폴산 -디메틸 에스테르의 합성
(a) 디메틸-N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트의 합성
L-글루탐산-디-3차-부틸에스테르-하이드로클로라이드 대신 L-글루탐산-디메틸에스테르-하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 2와 유사하게 합성을 실시하였다. 14.8 g의 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤조산으로부터 27.4 g의 조 디메틸-N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트를 얻고, 이를 용리액으로서 실리카겔 60 및 에틸아세테이트/n-헵탄/ 65:35을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 정제 후, 17.38 g의 디메틸-N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도) -L-글루타메이트를 얻었다.
(b) N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산-디메틸에스테르 x 트리플루오로아세트산 염의 합성
실시예 3과 유사하게 합성을 실시하였다. 17 g의 디메틸-N-(4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-니트로벤즈아미도)-L-글루타메이트로부터 19.5 g의 N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산-디메틸에스테르 x 트리플루오로아세트산 염을 얻고, 이를 실시예 4(c)에 바로 사용하였다.
(c) 2'-니트로폴산 디메틸에스테르의 합성
5 g의 N-(4-아미노-2-니트로벤즈아미도)-L-글루탐산-디메틸에스테르 x 트리플루오로아세트산 염으로부터 출발하여 실시예 8과 유사하게 합성을 실시하였다. 반응마무리(work-up)는 다음과 같이 변형되었다. 반응 혼합물의 여과 후, 여과액을 3.5 1의 0.1 M 수성 염산에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 밤새 유지하고, 생성물을 흡인하고, 50 ml의 0.1 M 수성 염산, 300 ml의 물로 세척하고, 그리고 이어서 진공에서 4O℃에서 건조시켜 2.14 g의 조 2'-니트로폴산 디메틸에스테르를 얻었다. 모액(mother liquor)으로부터 추가의 0.82 g의 조 2'-니트로폴산 디메틸에스테르를 얻었다. 2.9 g의 조 2'-니트로폴산 디메틸에스테르를 DMAC로부터 재결정하여 2.28 g의 순수한 2'-니트로 폴산 디메틸에스테르를 얻었다.
(d) N2,N,N-디메틸아미노메틸렌-2'-니트로폴산-디메틸 에스테르의 합성
이를 실시예 3(e)와 유사하게 실시하였다.
실시예 5: 2'- 플루오로폴산의 합성
실시예 1 내지 4에 따른 2'-니트로폴산의 합성과 유사하게 합성을 실시하였다. 실시예 1에서, 4-아미노-2-니트로-벤조산 대신 4-아미노-2-플루오로-벤조산을 사용하였다(HPLC 순도 : 97.5 % 면적, m/z = 460 [M+1]+, 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) [ppm] : 8.65 (s, C(7)-H, 1H) ; 7.75 (t , N(8')-H, 1H, D2O로 교환가능); 7.51 (t, C(3'H), 1H); 7.20 (t, N(1O)-H, 1H, D2O로 교환가능); 7.03 (bs, NH2, 2H, D2O로 교환가능) ; 6.50 (m, C(5')-H, (C(6')-H, 2H); 4.48 (d, C(6)H2, 2H); 4.31 (m, C(α)-H, 1H); 2.28 (m, C(β)-H2, 2H); 1.96 (m, C(γ)-H2, 2H).
실시예 6: 2'- 니트로폴산을 사용한 2'-[ 18 F] 플루오로 -폴산:
음이온 교환 카트리지 상에 트랩된 [18F] 플루오라이드를 1.5 ml 아세토니트릴/물(4:1) 중의 칼륨 카르보네이트 (1 mg) 및 Kryptofixⓒ 2.2.2 (5 mg)의 용액을 사용하여 10 ml 밀봉된 반응 용기 내로 직접 용리하였다. 85 - 90 ℃에서, 용매를 진공 및 질소 스트림으로 제거하였다. 이어서, 1 ml의 건조 아세토니트릴을 3회 첨가하고 그리고 건조상태로 증발시켰다.
건조된 [18F] 플루오라이드-크립테이트 착물에, 0.2 ml DMF 중의 전구체 N2,N,N-디메틸아미노메틸렌-2'-니트로폴산 디-3차-부틸에스테르(5.2 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20 분동안 140 -145 ℃로 가열한다.
냉각 후, 8 ml 물을 첨가하고, 그리고 혼합물을 역상 카트리지(reversed phase cartridge)(Sep-Pak® tC18 plus, Waters AG)를 통과시켰다. 카트리지를 8 ml의 물로 3회 세척하고 그리고 질소의 스트림으로 2분 건조시켰다. 18F-표지된 보호된 화합물을 2.5 ml의 아세토니트릴을 사용하여 다른 10 ml 밀봉된 반응 용기 내로 용리하였다. 아세토니트릴의 부피를 감압, 질소 스트림 및 80 - 90℃의 약간의 가온(warming) 하에 0.3 ml로 감소시켰다.
가수분해를 위해, 0.5 ml의 4M HCl 용액을 첨가하고, 그리고 이 혼합물을 5 - 10 분동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 0.5 ml 4M NaOH 용액으로 중화한다. 0.5 ml의 0.15 M 포스페이트 완충액 용액을 첨가하고 그리고 혼합물을 HPLC 용매 A로 5 ml의 부피까지 충전하였다.
RP 18 칼럼(Phenomenex Gemini 5μ Cl8, 250 x 10 mm) 상에서 다음과 같은 구배를 사용하여 Semi-preparative HPLC 정제를 실시하였다. 용매 A = 0.05M 포스페이트 완충 용액, B = 메탄올, 0 - 30 분: A: 99% → 40%, 30 - 40 분: A:40% → 10%, 40 - 45 분: A: 40% → 99%.
생성물 분획의 HPLC 용매를 감압 및 질소의 스트림 하에 100 ℃에서 증발시켰다. 조성을 위해, 물 및 0.15M 포스페이트 완충 용액을 건조 생성물에 첨가하고, 그리고 혼합물을 멸균 여과하였다.
실시예 7: 2'-[ 18 F] 플루오로 -폴산을 사용한 생체 내 및 생체 외 연구
2'-[18F] 플루오로-폴산을 KB 이종이식 종양을 갖는 여덟 마리 누드 마우스를 사용한 생체 외 바이오분포 연구에 적용하였다. ~2 MBq의 방사성트레이서를 각 동물에 주사하였다. 차단(blockade) 그룹에서, 200 μg 천연 폴산을 방사성트레이서 10분 전에 주사하였다. 주사한 90분 후 동물을 스캐리피케이션하였다(scarified). 폴레이트 수용체-양성 KB 종양은 86.6% 특이적 차단(specific blockade)의 비율을 갖는 방사성트레이서의 고도 특이적 흡수를 보인다. 또한, 95.5 % 특이적 차단의 고도 특이적 흡수가 신장에서도 발견되었고, 이는 폴레이트 수용체를 발현하는 것으로 알려져 있다.
도 1은 폴레이트 수용체-양성 조직 내 2'-[18F]플루오로-폴산의 고도 특이적 흡수를 보여준다.
2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 생체 내 PET 이미징을 KB 이종이식 종양을 갖는 누드 마우스에서 수행하였다. 약 10 MBq의 방사성트레이서를 각 동물에 주사 하였다. 차단 그룹에서, 200 μg 천연 폴산을 방사성트레이서 10분 전에 주사하였다. 주사 30 분 내지 90 분 후에 PET 스캔을 얻었다.
2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 PET 연구는 KB 종양의 탁월한 이미지를 제공하였다. 또한, 흡수는 고도로 특이적이고 그리고 천연 폴산에 의해 차단된다. 방사성트레이서의 고도 특이적 흡수가 또한 신장 피질에서 나타났고, 반면에 신장 수질(kidney medulla)에서는 흡수가 나타나지 않았다. 이러한 패턴은 폴레이트 수용체의 분포와 일치하고 그리고 2'-[18F]플루오로-폴산의 고도 특이성을 지시한다.
도 2는 2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 PET 이미지를 도시하며, 화살표는 KB 이종이식 종양의 위치를 나타낸다.
도 3은 2'-[18F]플루오로-폴산을 PET 이미지를 도시하며, 화살표는 신장을 나타낸다.
도 4는 2'-[18F]플루오로-폴산을 사용한 KB 이종이식 종양의 생체 외 PET 이미지를 도시한다.

Claims (35)

  1. 아미노벤조일 잔기가 플루오르-18 및/또는 적어도 하나의 전자 끄는 기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 아미노벤조일 잔기를 갖는 폴레이트를 포함하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아미노벤조일 잔기는 플루오르-18 및 적어도 하나의 전자 끄는 기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 아미노벤조일 잔기를 갖는 폴레이트를 포함하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 아미노벤조일 잔기는 2'-위치 또는 6'-위치에서 플루오르-18로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아미노벤조일 잔기는 2'-위치 또는 6'-위치에서 적어도 하나의 전자 끄는 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전자 끄는 기는 -NO2, -CN, N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2 및 실란올-SiH(R')2로부터 선택되고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아미노벤조일 잔기는, 2'- 또는 6'-위치에서 플루오르-18로, 그리고 6'- 또는 2'-위치에서 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기로 치환되고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I을 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00014
    여기서
    A는 아미노산이고,
    X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
    X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
    Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiHR('')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카 르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6는 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    q는 1 내지 7의 값을 가지고, 그리고
    r은 0 또는 1임.
  8. 제 7 항에 있어서,
    A는 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 아스파르틴, 리신, 아르기닌, 시스테인, 및 이의 유도체로부터 선택된 아미노산, 또는 개별 호모중합체로부터 선택된 폴리아미노산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 플루오르-18은 2'- 또는 6'-위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II을 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00015
    여기서
    X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
    X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 O이고,
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    q는 1 내지 7의 값을 가짐.
  12. 제 11 항에 있어서,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 플루오르-18는 2'- 또는 6'-위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 III 또는 IV를 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00016
    여기서,
    X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
    X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C- 로 대체될 수 있고,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고,
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    q는 1 내지 7의 값을 가짐.
  15. 제 14 항에 있어서,
    m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 V 또는 VI를 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00017
    여기서,
    X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
    X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
    R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, - C≡C-로 대체될 수 있고,
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    q는 1 내지 7의 값을 가짐.
  17. 제 16 항에 있어서,
    m은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    Z는 2'- 및/또는 6'-위치에 위치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VII, VIII, IX, X 또는 XI을 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00018
    Figure 112009068357912-PCT00019
    여기서,
    X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
    X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노)카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C2-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    q는 1 내지 7의 값을 가짐.
  20. 제 19 항에 있어서,
    n = 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XII, XIII 또는 XIV를 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00020
    여기서,
    X1 내지 X5는 서로 독립적으로 N 또는 C이고,
    X6, X7은 서로 독립적으로 C, N 또는 0이고,
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH (R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R1, R2는 서로 독립적으로 H, Hal, -OR'', -NHR'', C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시) 카르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노) 카르보닐이고, 여기서 R''는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH- , -C≡C-로 대체될 수 있고,
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    q는 1 내지 7의 값을 가짐.
  22. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XV를 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00021
    여기서,
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH (R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기 서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -O-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    Y1, Y2는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O- , -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    R4는 H, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일로부터 선택되고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
    n은 0 또는 1임.
  23. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XVI를 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00022
    여기서,
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 이미노메틸, 니트로소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, 할로치환된 C1-C12 알카노일이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    Y1, Y2는 서로 독립적으로 H, 포르밀, 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬로부터 선택되고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 및 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -CO-O- , -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
    n은 0 또는 1임.
  24. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XVII를 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00023
    여기서
    Z는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택되는 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO- NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
    n은 0 또는 1임.
  25. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XVIII을 갖는 화합물:
    Figure 112009068357912-PCT00024
    여기서,
    Z는 바람직하게는 -NO2, -CN, -N+(CH3)3, -SO3R', -COOR', -COR', -Cl, -Br, -F, 요도늄 염 -I+(R')2, 디알킬/-아릴 실란 -SiOH(R')2, 및 실란올 -SiH(R')2로부터 선택된 전자 끄는 기이고, 여기서 R'는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 C(1-12) 알킬기, 또는 5-, 6- 또는 10-원 고리계를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭기 및 헤테로사이클릭기이고,
    R3는 H, 메틸- 또는 포르밀-이고,
    R5, R6은 서로 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C12 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 CN, Hal, 또는 NO2로 치환되고, 그리고 여기서 하나 이상의 임베디드, 비-인접 CH2기는 독립적으로 -0-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-로 대체될 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고
    n은 0 또는 1임.
  26. 아미노벤조일 잔기의 [18F] 플루오라이드로 직접 방사성표지하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    (i) n = 0인 화학식 I을 갖는 전구체를 제공하는 단계, 및 (ii) 상기 전구체를 [18F] 플루오라이드와 반응시켜 n = 1인 화학식 I을 갖는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  28. 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단을 시험관 내 또는 생체 내에서 진단 이미징하기 위한 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 진단 이미징을 필요로 하는 대상에게 편리하고 그리고 효과적으로 투여하기 위한 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단의 진단 이미징 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 진단 이미징 양으로 투여하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포들의 집단의 진단 이미지를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 진단 이미징은 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단에서 시험관 내 또는 생체 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 조직 샘플을 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 효과적인 양으로 그리고 결합이 일어나도록 하기에 충분한 시간 및 조건으로 접촉시키고, 그리고 이러한 결합을 오토라디오그래피 등과 같은 기술로 검출하는 것을 포함하는, 조직 샘플 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포를 시험관 내 검출하는 방법.
  33. (i) 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 진단 이미징 양으로 투여하는 단계, 및 (ii) 상기 적어도 하나의 화합물로부터 신호를 검출함으로써 PET를 사용하여 진단 이미징을 수행하는 단계를 포함하는 대상을 진단 이미징 또는 모니터링하는 방법.
  34. (i) 치료를 필요로 하는 대상에게 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 진단 이미징 양으로 치료적 활성제와 조합하여 투여하는 단계, 및 (ii) 암 또는 염증성 및 자가면역성 질환 치료의 과정을 따르기 위해 상기 적어도 하나의 화합물로부터의 신호를 검출함으로써 PET를 사용하여 진단 이미징을 수행하는 단계를 포함하는, 대상에게서 암 또는 염증성 및 자가면역성 질환 치료를 모니터링하는 방법.
  35. 암 또는 염증성 및 자가면역성 질환의 진단 또는 치료의 기타 다른 방법과 조합하여 사용되는 제 33 항 및 제 34 항의 방법.
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