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KR20090113351A - 항진균증용 첩부제 - Google Patents

항진균증용 첩부제 Download PDF

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KR20090113351A
KR20090113351A KR1020087020098A KR20087020098A KR20090113351A KR 20090113351 A KR20090113351 A KR 20090113351A KR 1020087020098 A KR1020087020098 A KR 1020087020098A KR 20087020098 A KR20087020098 A KR 20087020098A KR 20090113351 A KR20090113351 A KR 20090113351A
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KR
South Korea
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patch
drug
adhesive layer
sensitive adhesive
terbinafine
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KR1020087020098A
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Inventor
고지 가와하라
노리꼬 시마다
Original Assignee
니찌방 가부시기가이샤
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Publication date
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Priority to KR1020087020098A priority Critical patent/KR20090113351A/ko
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Abstract

본 발명은 약제의 결정 석출을 방지하는 용해제나, 손발톱 및/또는 피부에의 약제 투과를 촉진하는 투과 촉진제를 가하지 않고, 손발톱 및/또는 피부 각질층에 있어서 약물 농도를 장시간 고농도로 유지할 수가 있어, 장시간 접착에 있어서도 우수한 부착성을 갖고, 피부 자극성이 적은, 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제를 제공한다.
본 발명은 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제로서, 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에, 옥탄올/물 분배 계수인 logKo/w치가 4 이상인 항진균제를 용해 상태로 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
진균증, 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제, 용해제, 투과 촉진제, 유리 약물화 테르비나핀, 항진균제, 피부용 첩부제

Description

항진균증용 첩부제{ANTIFUNGAL PATCH}
본 발명은 손발톱 및/또는 피부에서 진균 감염증(이하, 진균증이라 함)을 예방 및/또는 치료하기 위한 경피 흡수형 첩부제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 손발톱 및 각질층에 대한 약물의 침투성이 양호하고 치료 효과가 높은 경피 흡수형 첩부제에 관한 것이다.
많은 일본인들이 걸리는 진균증 중 대표적인 것으로는, 백선, 피부칸디다, 어루러기를 들 수 있는데, 그 중 가장 많은 것이 백선으로서, 일본인 4명 중에게 1명이 백선에 감염되어 있다. 또한, 8명 중에 1명이 일단 걸리면 치유가 어려운 조백선을 병발하고, 60세 이상에서는, 2명 중에 1명이 백선 환자로 알려져 있다.
최근 들어, 항진균약의 놀라운 진보에 의해, 진균증 중 가장 주요한 질환인 백선증의 치료 성적은 현저히 향상되었다. 그러나, 약물 자체의 활성은 높지만, 약물을 연고나 크림 또는 액제 등의 외용제의 제형으로 투여한 경우, 약효를 발휘하는 데 충분한 시간, 환부에 약물을 머무르게 하는 것이 어려운 점이나, 1일 수회의 투여가 실질적으로 지켜지고 있지 않는 것과 같은 실제의 치료상의 문제점이 많다고 지적되고 있다. 또한, 피부과 영역에서의 진균증의 치료는 장기간 꾸준하게 할 필요가 있는데, 특히 조판(爪板)과 조상(爪床)의 국소적 진균증인 조백선에 대 해서는, 상기한 바와 같은 이유 때문에, 현재 시점에서 완치가 곤란하다고 알려져 있다.
조백선의 치료법으로는, 현재, 장기간 경구 투여에 의한 치료가 사용되고 있지만, 경구 항진균약에는 간기능 장해, 기타 장기간 경구 투여에 의한 부작용이 많은 것과 같은 문제가 있다. 또한, 당뇨병 환자의 조백선의 발병률이 비교적 높은 것이 알려져 있고, 이미 당뇨병이라고 진단·치료 중인 경우, 복수의 치료약이 투여되어 있을 가능성이 높아, 조백선증 치료를 위한 항진균약의 경구 투여는 곤란한 점이 많다.
한편, 경피 흡수형 첩부제에 의한 치료법은 상술된 외용제 치료, 경구제 치료의 문제점을 해소할 수 있는 데다가, 약효가 장시간 지속되기 때문에 투여 횟수가 감소된다. 특히, 투여가 「붙이기」만으로 간편하게 이루어지기 때문에, 순응도의 향상, 투여 개시·중단의 용이함도 이점으로서 들 수 있다. 또한, 경구 투여에서는 식사에 의한 약물의 혈중 농도 변화를 고려해야 하지만, 경피 흡수 투여는 이러한 식사의 영향을 받지 않고, 안심하고 투여할 수 있는 장점도 있다.
이러한 사정으로부터, 고령이 됨에 따라 발병률이 증가하는 백선증, 특히 조백선증 환자에게, 경피 흡수형 첩부제는 편리성, 안전성 및 유효성을 겸비한 유용한 약물 투여법으로서 기대되고 있다.
진균은 주로 피부 각질층에 침입하여 증식하기 때문에, 항진균약에 백선 등의 진균증에 대한 우수한 약효를 발휘시키기 위한 조건으로는, 약물 자체가 강한 항진균 활성을 갖는 것에 추가로, 감염 부위인 표피 각질층 및 손발톱에서 약물 농 도를 높은 수준으로 장시간 유지하는 것이 필요하다. 최근에는, 보다 확실한 치료 효과를 높이기 위해서, 장시간 환부에 지속적으로 약물을 투여할 수 있는 경피 흡수형 첩부제의 개발이 기대되고 있다.
그러나, 항진균약은 그 대부분이 수용성이고, 첩부제의 기제에는 매우 녹기 어렵기 때문에, 항진균약을 첩부제에 배합하더라도, 첩부제 표면에 항진균약의 결정이 석출되게 되는 경우가 많았다. 그리고, 항진균약이 결정 석출됨으로써, 첩부제로부터의 항진균약의 방출이 저하됨과 함께, 손발톱 및/또는 피부에의 점착력도 저하되고, 그에 수반하여, 손발톱 및/또는 피부로의 항진균약의 이행이 저하되어, 약물을 지속적으로 효율적으로 흡수시키는 것이 곤란하게 되어있었다. 그 한편, 손발톱은 각질층보다도 100 내지 200배 두껍기 때문에, 첩부제에는 충분한 양의 약제를 함유시킬 필요가 있다. 상기 이유 때문에, 종래, 유효 성분인 항진균약을 표적부위에 충분한 농도로 도달시킬 수 있는 첩부제는 거의 없어, 조백선증의 국소 요법은 일반적으로 지금까지 효과가 없었다.
이 때문에, 손발톱 및 피부에서의 항진균약의 국소 조직 농도를 높게 유지할 수가 있음과 동시에, 유효량의 약제를 특히 조상에 국소 투여할 수가 있는, 조백선증을 포함하는 진균증의 치료법이 요구되고 있었다.
상기 문제를 해결하기 위해서, 염산테르비나핀 등의 각종 항진균약의 기제에 대한 용해성을 개선한 경피 흡수형 첩부제로서, 약제의 결정 석출을 방지하는 용해제를 첨가한 경피 흡수형 첩부제(특허 문헌 1), 염산테르비나핀 등의 각종 항진균약의 손발톱에 대한 침투 흡수를 개선한 경피 흡수형 첩부제로서, 투과 촉진제를 포함한 첩부제(특허 문헌 2, 3)가 개발되어 있다.
투과 촉진제를 포함하는 첩부제에 대해서는, 지방족 알코올이나 지방산 등 투과 촉진제로서 사용되는 물질은 피부에 투과함으로써 그 효과를 발휘하기 때문에, 피부 자극의 원인 물질이 되는 경우도 많아(비특허 문헌 1, 2), 투과 촉진제를 사용하지 않고 제제 설계하는 것이 바람직하다고 되어 있다. 그러나, 약물 자체의 피부 투과성이 부족한 경우가 대부분이고, 투과 촉진제의 배합이 필요한 경우가 많다. 그리고 투과 촉진제를 배합한 경우에도, 손발톱에 대한 약제 이행성은 높지만, 조상측에 대한 약제 이행은 만족할만한 것이 아니었다.
한편, 상술한 용해제를 이용한 제제는, 피부에 대한 접착을 주목적으로 하는 것으로, 조백선의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하고, 손발톱에도 접착할 수 있는 제제로서 개발된 것은 아니기 때문에, 상기 문제는 해결되어 있지 않다.
또한, 국소 투여에 의한 조백선증의 치료에는, 두껍고 단단한 케라틴층인 조판에 약제의 침투가 저지되고, 조상측에 약제가 이행되기 어렵다는 결점이 있고, 또한, 용해제나 투과 촉진제 등의 첨가제의 배합에 의해, 손발톱 및/또는 피부에의 점착력의 조절이 곤란하고, 또한 피부 자극성을 갖는다고 하는 결점도 있다. 또한, 이들 첨가제는 액상 또는 유상이기 때문에, 첩부제의 보존 온도의 급격한 변화나 장시간의 보존에 의해, 첨가제가 점착제로부터 배어나오거나, 점착 특성이 변화하기 쉽다고 하는 결점도 있다. 또한, 첨가량에 따라서는 제제의 박리 시에도 「풀 잔류」의 현상을 일으키는 경우가 있다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2002-363070
특허 문헌 2: 일본 특허 공표 제2003-525641
특허 문헌 3: 일본 특허 공표 제2005-501885
비특허 문헌 1: Tanojo H. et al.: In vitro human barrier modulation by topical application of fatty acids, Skin pharmacol appl skin physiol. 11(2),1998
비특허 문헌 2: kanikkannan N. et al.: Skin permeation enhancement effect and skin irritation of saturated fatty alcohols. 6,2002
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
이들 이유 때문에, 손발톱 및/또는 피부에서의 진균증을 예방 및 치료하기 위한 첩부제로서, 손발톱 및/또는 피부 각질층에서 약물 농도를 장시간 고농도로 유지하면서, 유효량의 약물을 최소의 전신 노출로 표적 부위에 국소 투여하는 것이 가능하고, 장시간 접착시에도 우수한 부착성을 갖고, 피부 자극성이 적은 첩부제를 제공하는 것이 요구되고 있었다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 손발톱 및/또는 피부에서의 진균증을 예방 및 치료하는 것을 목적으로 한 첩부제에서, 아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제를 기제로서 이용하고, 옥탄올/물 분배 계수를 나타내는 logKo/w치가 4 이상인 항진균약을 유효 성분으로서 기제에 배합함으로써, 특히 약제의 결정 석출을 방지하는 용해제나, 손발톱 및/또는 피부에의 약제 투과를 촉진하는 투과 촉진제를 가하지 않고, 손발톱 및/또는 피부 각질층에서 약물 농도를 장시간 고농도로 유지할 수가 있고, 장시간 접착시에도 우수한 부착성을 갖고, 피부 자극성이 적은 첩부제를 얻을 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제로서, 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에 옥탄올/물 분배 계수인 logKo/w치가 4 이상인 항진균제를 용해 상태로 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명의 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제에서는, 아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제를 기제로서 이용하고, 옥탄올/물 분배 계수를 나타내는 logKo/w치가 4 이상인 항진균약을 유효 성분으로 함으로써, 항진균약이 아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제에 고농도로 용해되어 있다. 그 때문에, 반드시 약제의 결정 석출을 방지하는 용해제나, 손발톱 및/또는 피부에의 약제 투과를 촉진하는 투과 촉진제를 첩부제에 가할 필요가 없어, 첩부제의 점착력의 조절이 용이하고, 손발톱 및/또는 피부에 대한 첩부제의 부착을 장시간 유지할 수 있다. 또한, 첩부제의 보존 온도의 급격한 변화나 장시간의 보존에 의한 용해제나 투과 촉진제의 점착제로부터의 배어나옴이나 특성의 변화 등을 방지할 수가 있기 때문에, 안정적인 첩부제를 제공할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제에서는, 유효 성분으로서 옥탄올/물 분배 계수를 나타내는 logKo/w치가 4 이상인 항진균약을 용해 상태로 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층 내에 고농도로 함유시킴으로써, 고농도의 항진균약을 손발톱 및/또는 피부에 대하여 이행시킬 수 있기 때문에, 항진균제의 조상에 대한 투과율이 저하되는 손발톱 진균증 외용제의 문제점이 해소되고, 특히 손발톱 진균증 등의 진균증에 대하여 높은 효과가 얻어진다.
따라서, 본 발명의 첩부제는 손발톱 및 피부의 진균증의 치료에 충분한 효과를 발휘할 수가 있고, 무좀, 백선 등의 표재성 진균증 등의 치료에 특히 유용하다.
도 1은 유리 약물화된 테르비나핀의 누적 손발톱 투과량을 도시한 도면이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제는, 이후 상세히 설명하는 바와 같이, 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에 옥탄올/물 분배 계수인 logKo/w치가 4 이상인 항진균제를 용해 상태로 함유하는 첩부제이다.
본 발명에서 logKo/w는 이하와 같이 얻어진다. 우선, 32℃에서 약제를 적량의 옥탄올(또는 물)에 용해시키고, 이것과 등량의 물(또는 옥탄올)을 추가로 가하고, 충분히 혼합한 후, 2층으로 분리하고, 각 층 내의 약물 농도를 HPLC 법으로 측정하여, 다음 수학식으로부터 구해진다.
logKo/w=log(옥탄올층 내의 약제 농도/수층 내의 약제 농도)
또한, 본 발명의 첩부제에서는, 「용해 상태로」란 25℃의 조건 하에서 점착제층을 육안으로 관찰한 경우에, 항진균제의 결정 및 분말이 관찰되지 않고, 점착제층이 투명 상태인 것을 말한다.
본 발명의 첩부제에서는, 항진균제를 함유하는 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층은, 지지체 또는 박리 라이너 상에 형성되어 있을 수 있다. 상기 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층의 두께는, 필요에 따라서 적절하게 결정할 수가 있는데, 구체적으로는 10 내지 200㎛, 바람직하게는 20 내지 100㎛일 수 있다.
항진균제
본 발명의 첩부제에 배합되는 항진균약에서는, 옥탄올/물 분배 계수를 나타내는 logKo/w치는 4 이상이다. 이 분배 계수 logKo/w는 상술한 수학식으로 산출할 수가 있는, 약제의 지용성을 나타내는 값이다. 본 발명의 첩부제에서는, logKo/w치가 4 이상인 항진균약을 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에 배합함으로써, 항진균약이 상기 점착제층에 고농도로 용해된 상태로 안정적으로 유지되고, 나아가서는, 손발톱이나 피부에의 항진균약의 고농도의 이행이 가능해진다.
이러한 분배 계수 logKo/w치가 4 이상인 항진균약으로는, 구체적으로는 유리 약물화된 테르비나핀을 들 수 있다. 상술한 logKo/w의 계산 방법에 의한, 유리 약물화된 테르비나핀의 logKo/w치는 5.8이다.
또한, 테르비나핀의 산부가염(예를 들면 염산염, 수소푸마르산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염)은, logKo/w치가 대략 1인데, 이러한 산부가염은 염기와 함께 첩부 제에 배합하여, logKo/w치가 4 이상인 유리 약물화된 테르비나핀으로 변환함으로써, 본 발명의 첩부제에 배합할 수 있다. 이러한 경우에 사용할 수 있는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산염, 붕산염, 아세트산염, 암모니아, 디알킬아민, 트리알킬아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 등을 사용할 수 있다.
테르비나핀의 산부가염을 상기한 바와 같은 염기로 유리 약물화하는 경우, 테르비나핀의 산부가염에 대한 염기의 사용량은, 테르비나핀의 산부가염 1에 대하여, 0.01(중량비) 이상이면 되고, 바람직하게는 0.01 내지 1의 비율의 양(중량비)이고, 테르비나핀의 산부가염 및 염기의 종류에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 구체적으로는, 테르비나핀의 산부가염을 아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제에 혼합하고, 또한 테르비나핀의 산부가염 1에 대하여 0.01 내지 1의 비율(중량비)로 상기 염기를 가함으로써 유리 약물화시킬 수 있다. 이 경우, 염기는 결정 또는 분체 상태로 점착제액에 첨가하거나, 또는 결정 또는 분체를 적당한 유기 용매에 용해 또는 분산시켜 점착제액 내에 첨가할 수가 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층
본 발명의 점착제층에는 점착제 성분으로서 아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제가 배합된다.
본 발명의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제에서는, 손발톱 및/또는 피부용 첩 부제에 통상 사용되고 있는 임의의 아크릴계 점착제를 사용할 수가 있는데, 아크릴계 점착제는, 알킬기의 탄소 원자수가 4 내지 12인 (메트)아크릴산알킬에스테르를 필수적인 단량체 성분으로서 포함하는 (메트)아크릴산에스테르 공중합체를 베이스로 하는 것이 바람직하다. 이러한 (메트)아크릴산알킬에스테르단량체 성분으로는, 아크릴산n-부틸, 아크릴산n-헥실, 아크릴산n-옥틸, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산이소옥틸, 아크릴산이소노닐, 아크릴산n-데실, 아크릴산이소데실, 메타크릴산에스테르로서, 메타크릴산-n-데실, 메타크릴산이소데실, 메타크릴산라우릴 등을 들 수 있다.
상기 (메트)아크릴산알킬에스테르 단량체 성분 중, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산n-옥틸, 아크릴산이소옥틸, 아크릴산이소노닐 및 메타크릴산라우릴이 특히 바람직하다.
이러한 (메트)아크릴산에스테르 공중합체에서는, 단량체 성분으로서 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르 외에, 그 밖의 단량체 성분으로서, 예를 들면 관능기를 갖는 비닐 단량체를 바람직하게 배합할 수 있다. 구체예로는, 아크릴산-2-히드록시에틸, 아크릴산-3-히드록시프로필 및 아크릴산-4-히드록시부틸 등의 수산기를 갖는 단량체; 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 무수말레산, 이타콘산 및 말레산모노부틸 등의 카르복실기를 갖는 단량체; 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드, 메타크릴아미드 및 N-메틸올아크릴아미드 등의 아미노기를 갖는 단량체; 및, 아크릴산글리시딜 및 메타크릴산글리시딜 등의 에폭시기를 갖는 단량체 등을 들 수 있다.
이들 관능기를 갖는 비닐 단량체는, 각각 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 (메트)아크릴산에스테르 공중합체의 상술한 그 밖의 단량체 성분, 예를 들면 관능기를 갖는 비닐 단량체의 공중합 비율은, 공중합체 전체에 대하여, 바람직하게는 20 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 10 질량％ 이하이다.
상기 (메트)아크릴산에스테르 공중합체에는, 상술한 그 밖의 단량체 성분 외에, 추가로 기타 함유 가능한 단량체 성분을 배합할 수 있다. 이러한 성분으로는, 아세트산비닐 등의 비닐에스테르, 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴 등의 불포화트릴, 및, 스티렌 등의 비닐 방향족 화합물 등을 들 수 있다. 추가로 기타 함유 가능한 단량체 성분은, 각각 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 추가로 기타 함유 가능한 단량체 성분의 공중합 비율은, 공중합체 전체에 대하여, 바람직하게는 30 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 20 질량％ 이하이다.
(메트)아크릴산에스테르 공중합체 전체에 대한 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르단량체 성분의 비율은, 60 내지 100 질량％이고, 그중에서도 (메트)아크릴산에스테르단량체 성분을 공중합체 전체에 대하여 70 내지 100 질량％ 포함하는 (메트)아크릴산에스테르 공중합체가 바람직하다.
(메트)아크릴산에스테르 공중합체로서 구체적으로는, 아크릴산2-에틸헥실 및 아크릴산의 공중합체가 바람직하고, 배합비는, 85:15 내지 99:1(질량비)가 바람직하다.
이러한 (메트)아크릴산에스테르 공중합체는, 일반적으로 라디칼 중합에 의해 합성할 수 있다. 중합법으로는, 용액 중합법, 유화 중합법 또는 괴상 중합법 등을 들 수 있는데, 양호한 점착 특성을 얻을 수 있는 점에서 용액 중합법이 바람직하다.
중합 반응은 전체 단량체 성분 질량에 대하여 0.1 내지 1 질량％ 정도의 비율로 라디칼 중합 개시제를 가하고, 질소 기류 하에서, 40℃ 내지 90℃ 정도의 온도 하에서, 수시간 내지 수십시간 교반하여 중합시킨다. 또 여기서 이용하는 중합 개시제로는, 벤조일퍼옥사이드 및 라우로일퍼옥사이드 등의 유기 과산화물, 아조비스이소부티로니트릴 등의 아조계 개시제 등을 들 수 있다.
본 발명의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제에서는, 손발톱 및/또는 피부용 첩부제에 통상 사용되고 있는 임의의 실리콘계 점착제도 사용할 수 있다. 예를 들면, 일본 특허 공개 제2006-213650호 공보 기재의 실리콘계 점착제를 사용할 수 있다. 이러한 실리콘계 점착제로는 실리콘고무와 실리콘레진의 혼합물 또는 부분 축합물을 들 수 있다. 실리콘고무로는, 양쪽 말단에 실라놀기와 같은 규소관능기를 갖는 고분자량의 직쇄상 폴리디오르가노실록산을 들 수 있고, 실리콘레진으로는, 1관능성 실록산 단위와 4관능성 실록산 단위를 포함하며, 분자 중에 실라놀기 또는 메톡시기와 같은 규소관능기를 갖는 분지상 또는 망상형 구조를 갖는 폴리오르가노실록산을 들 수 있다. 보다 구체적으로, 이러한 실리콘고무로는, 폴리디메틸실록산의 장쇄의 공중합체를 들 수 있고, 실리콘레진으로는 MQ 레진(M 단위((CH3)3SiO1 /2)와 Q 단위(SiO2)를 포함하는 3차원 구조의 실리콘레진)을 들 수 있 다.
실리콘계 점착제를 구성하는 실리콘고무/실리콘레진의 구성비는 특별히 한정되는 것이 아니지만, 바람직하게는 30:70 내지 60:40, 보다 바람직하게는 35:65 내지 45:55이다(질량비). 본 발명에서 특히 바람직한 실리콘고무/실리콘레진의 구성비로는 40/60(w/w) (BIO-PSA4501,다우 코닝사), 45/55(w/w)(BIO-PSA4601,다우 코닝사) 등을 들 수 있다.
실리콘계 점착제는 분자 내에 존재하는 규소관능기에 의해서 감압접착성을 갖는 점착제이다. 규소 원자에 결합된 유기기로는, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐 등 각종 1가의 탄화수소기를 들 수 있고, 치환기의 종류를 선택함으로써 점착성을 조절할 수 있다. 실리콘계 점착제는, 그 주성분인 폴리오르가노실록산의 분자간 거리가 크기 때문에, 통기성 및 투습성이 풍부하다.
아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에서의 항진균제의 배합 비율
아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에서의 항진균제의 배합 비율은, 제제속에서 항진균제를 용해 상태로 함유할 수 있는 양을 상한으로 하여, 항진균제의 종류에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 항진균제로서 유리 약물화된 테르비나핀을 아크릴계 점착제층에 배합하는 경우에는, 유리 약물화된 테르비나핀을 아크릴계 점착제층 전체에 대하여, 전체 질량 기준으로 바람직하게는 35 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 35 질량％, 더욱 바람직하게는 15 내지 35 질량％, 특히 바람직하게는 20 내지 35 질량％ 배합한다.
항진균제로서, 유리 약물화된 테르비나핀을 실리콘계 점착제층에 배합하는 경우, 유리 약물화된 테르비나핀을, 실리콘계 점착제층 전체에 대하여, 전체 질량 기준으로 바람직하게는 10 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10 질량％, 특히 바람직하게는 2 내지 10 질량％ 배합한다.
기타 첨가제
본 발명의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제의 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에는, 상기 점착제 성분 외에, 통상 첩부제 등에 이용되는 충전제, 산화 방지제 등을 함유시킬 수 있다. 충전제로서, 구체적으로는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염, 산화아연, 산화티탄, 황산마그네슘, 황산칼슘을 배합할 수 있고, 산화 방지제로서, 구체적으로는, 부틸히드록시톨루엔을 배합할 수 있다.
본 발명의 중요한 특징의 하나는, 점착제층 내에서의 약제의 결정 석출을 방지하기 위한 용해제 및 손발톱 및/또는 피부에의 약제 투과를 촉진하는 투과 촉진제를 반드시 배합할 필요가 없다는 점이다. 이러한 용해제는, 예를 들면, 다가 알코올류(글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 1,3-테트라메틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 페놀류(티몰, 사프롤, 이소사프롤, 유게놀, 이소유게놀 등), 고급알코올류(벤질알코올, 올레일알코올, 세틸알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴알코올, 옥틸도데카놀 등), 에스테르계 계면활성제(세스퀴올레산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 스테아르산폴리옥실 등), 지방산에스테르류(미리스트산이소프로필, 미리스트산옥틸도데실, 올레산올레일, 프탈산디에틸, 프탈산디부틸 등) 및 유기산류(락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 말산 등) 중에서 선택되는 용해제이다. 또한, 이러한 투과 촉진제는, 예를 들면, 지방산, 지방 산에스테르(미리스트산이소프로필, 팔미틴이소프로필, 세박산디이소프로필, 세박산디에틸, 아디프산디이소프로필, 아디프산디에틸 등), 지방산아미드, 지방알코올, 2-(2-에톡시에톡시)-에탄올, 글리세롤의 에스테르, 글리세롤모노라우레이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 불포화폴리글리콜화글리세리드, 포화폴리글리세리드, α-히드록시산, 디메틸술폭시드, 데실메틸술폭시드, 피롤리돈류, 살리실산, 락트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 도데실황산나트륨, 인지질, 올레산, 올레산/2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 단백질 분해 효소 중에서 선택되는 투과 촉진제이다.
또한, 본 발명의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제의 점착제층에 이용하는 아크릴계 점착제의 응집력을 증대시킬 목적으로, 각종 가교제를 점착제층에 추가로 첨가할 수 있다. 가교제로는, 다관능 이소시아네이트 화합물, 다관능 에폭시 화합물 및 다가 금속염 등을 들 수 있다. 구체적으로는 폴리이소시아네이트(예를 들면, 콜로네이트 HL(헥사메틸렌디이소시아네이트 HDI-TMP 아닥트, 닛본폴리우레탄 고교사))가 바람직하다.
한편, 본 발명의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제의 점착제층에 이용하는 실리콘계 점착제의 부착성을 향상시킬 목적으로 각종 실리콘 유체를 첨가할 수도 있다. 이러한 실리콘 유체로는, 분자쇄 양쪽 말단이 트리메틸실록시기로 봉쇄된, 폴리디메틸실록산 유체, 디메틸실록산·메틸페닐실록산 공중합체 유체, 디메틸실록산·메틸비닐실록산 공중합체 유체, 디메틸실록산·디페닐실록산 공중합체 유체, 디메틸실록산·메틸(2-페닐프로필)실록산 공중합체 유체, 디메틸실록산·메틸(2-페닐프로 필)실록산·메틸옥틸실록산 공중합체 유체, 폴리옥시알킬렌 변성 폴리디메틸실록산 유체를 배합할 수 있다.
본 발명의 첩부제의 제조 방법
본 발명의 첩부제를 제조하기 위해서는, 유효 성분인 항진균제 및 점착제(아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제) 및 소망에 따라 그 밖의 첨가제의 혼합물을 적당한 박리 라이너 상에 도포하고, 그 위에 적당한 지지체를 접합시키고, 필요에 따라 적당한 크기로 재단하여, 최종적인 제품으로 할 수 있다.
본 발명의 첩부제에 사용할 수 있는 지지체는, 환부에서의 추종성 및 접착시의 접착 용이성 등과 함께, 유연성, 신축성 및 두께 등을 고려하여, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 이러한 지지체로서, 함침지, 코팅지, 상질지, 크래프트지, 일본 종이 및 글라신지 등의 종이; 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리염화비닐 필름, 폴리카보네이트 필름, 폴리우레탄 필름 및 셀로판 필름 등의 플라스틱 필름; 발포체; 폴리에스테르 섬유, 폴리에틸렌 섬유 및 폴리프로필렌 섬유 등으로 이루어지는 부직포, 직포 및 편포 등의 천 기재; 이들의 적층체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 신축성 및 사용성의 면에서, 특히 폴리에틸렌 등의 올레핀계의 플라스틱 필름이 바람직하다.
이용되는 지지체의 두께는, 플라스틱 필름이면 바람직하게는 1㎛ 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 30㎛ 내지 100㎛이다.
본 발명의 첩부제에 사용할 수 있는 박리 라이너는, 점착제층으로부터의 박리성, 통기성, 통수성 및 유연성 등을 고려하여, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리에스테르 등의 고분자 재료를 포함하는, 두께 10 내지 200㎛ 정도의 필름이 사용되고, 박리성을 높이기 위해서 필름 표면을 실리콘 처리 또는 플루오로카본 처리하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 첩부제를 제조하기 위해서는 통상의 첩부제를 제조하는 방법을 적절하게 사용할 수 있다. 구체적으로는, 이하에 기재하는 제조 방법을 들 수 있다.
(메트)아크릴산에스테르 공중합체를 베이스로 하는 아크릴계 점착제를 이용하는 경우에는, 우선 (메트)아크릴산에스테르 공중합체를, 예를 들면 상술한 용액 중합법으로 합성하고, 얻어진 (메트)아크릴산에스테르 공중합체 용액을 이용하여, 용액 도공법에 의해 첩부제의 제조를 행한다.
용액 도공법에서는, 우선, 제조된 (메트)아크릴산에스테르 공중합체(점착제) 용액 및 유리 약물화된 테르비나핀 등의 항진균약(유효 성분), 또한 소망에 따라 가교제, 그 밖의 첨가제를 첨가한 용액을 제조한다. 이 용액에는 희석제로서 유기 용매를 첨가하여 적절한 농도를 제조할 수도 있다.
여기서 이용되는 유기 용매로는, n-헥산, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매를 희석제로서 첨가하는 경우에는, 이들 유기 용매를 이용하여, (메트)아크릴산에스테르 공중합체를, 용액 전체의 질량에 대하여 바람직하게는 10 내지 50 질량％, 보다 바람직하게는 20 내지 40 질량％ 포함하는 용액을 제조한다.
또한, 상기 용액 내에 배합하는 항진균제의 양은, 항진균제의 종류, (메트)아크릴산에스테르 공중합체의 양에 따라서 적절하게 결정할 수 있다.
가교제 및 그 외의 첨가제의 양은, 각 성분의 양에 따라서 적절하게 결정할 수 있다.
다음으로, 각 성분을 함유하는 상기 용액(희석액)을 교반하고, 각 성분을 균일하게 용해 및 분산시킨다. 이와 같이 하여 얻어진 용액을 나이프코터, 코머코터 또는 리버스코터 등의 도공기를 이용하여, 예를 들면 박리 라이너(실리콘 처리된 폴리에스테르 필름) 상에 균일하게 도포한다. 상기 용액의 도포량은, 목적으로 하는 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층의 두께, 이용되는 점착제의 종류, 항진균제의 종류, 및 이들의 양에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 예를 들면(메트)아크릴산에스테르 공중합체를, 용액 전체의 질량에 대하여 20 질량％, 유리 약물 테르비나핀을 용액 전체의 질량에 대하여 10 질량％ 함유하는 용액의 경우, 바람직하게는, 10 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 20 내지 100㎛의 두께로 도포한다.
도포 후, 약 40℃ 내지 130℃의 온도로 유지한 건열 분위기 하에 약 30초 내지 10분간 유지하여 유기 용매를 휘산시킨다. 사용되는 유기 용매의 종류 및 도포하는 점착제의 두께에 따라 건조 조건을 적절하게 선택한다.
상기 방법으로 얻어진 점착제층의 표면에 지지체를 라미네이트함으로써, 항진균약 첩부제를 얻을 수 있다. 지지체의 종류에 따라서는, 지지체 상에 점착제층을 형성한 후, 점착제층의 표면에 박리 라이너를 라미네이트할 수도 있다.
이하, 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은, 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한 실시예 중, 「％」「부」는 각각 「질량％」「질량부」를 의미한다. 또한, 이후의 실시예 및 비교예에서 테르비나핀이라고 기재된 경우에는, 유리 약물화된 테르비나핀을 의미하는 것으로 한다.
<실시예 1>
이하의 조성 및 제조 방법에 의해 첩부제를 얻었다.
1. 테르비나핀*1 20.0％
2. 아크릴계 점착제*2 79.7％(고형분)
3. 폴리이소시아네이트*3 0.3％
*1; 가네다 가부시끼가이샤로부터 구입
*2: 아크릴산2-에틸헥실 96％, 아크릴산 4％를 중합 개시제 라우릴퍼옥사이드 0.5부를 이용하여, 아세트산에틸 중 33％의 농도로, 통상법의 용액 중합법에 의해 중합할 수 있었다. 이하, 점착제의 수치는 고형분을 나타내는 것으로 한다.
*3: 콜로네이트 HL(닛본 폴리우레탄 고교(주))
(제조 방법) 상기 성분을 칭량한 후, 전체의 고형분이 아세트산에틸 중 25％가 되도록 제조하고, 균일하게 될 때까지 교반하였다. 도공시의 점착제층의 두께가 30㎛가 되도록, 75㎛ 한쪽면 실리콘 처리 PET(폴리에틸렌테레프탈레이트) 필름(필름바이너 75E-0010 No.23, 후지모리고교(주)) 상에 도공하고, 110℃에서 3분간 건조시켰다.
이어서, 점착제층의 한쪽면에 25㎛의 PET 필름(루미러 S10, (주)도레이)를 접합시켜 첩부제를 얻었다.
<실시예 2 내지 6> 테르비나핀을 30.0％, 32.0％, 35.0％, 5％, 1％로 하여, 표 1의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
Figure 112008058406049-PCT00001
*1: <실시예 1>과 동일
*2: <실시예 1>과 동일
*3: 콜로네이트 HL(닛본폴리우레탄 고교(주))
<실시예 7> 테르비나핀을 10.0％, 기제를 실리콘계 점착제로 하고, 이하의 조성표 및 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 테르비나핀*1 10.0％
2. 실리콘계 점착제*4 90.0％
*1: <실시예 1>과 동일
*4: BIO-PSA4501(다우 코닝사)
폴리디메틸실록산과 MQ 레진(M 단위((CH3)3SiO1 /2)와 Q 단위(SiO2)를 포함하는 분지상 폴리실록산)의 구성비 60:40(질량비)의 혼합물을 헵탄 중 63％의 농도로, 통상법의 용액 중합법에 의해 중합할 수 있었다. 이하, 점착제의 수치는 고형분을 나타내는 것으로 한다.
(제조 방법) 상기 성분을 칭량하고, 균일하게 될 때까지 교반하였다. 도공시의 점착제층의 두께가 30㎛가 되도록, 75㎛ 한쪽면 실리콘 처리 PET(폴리에틸렌테레프탈레이트) 필름(필름바이너 161-8066 FN-75, 후지모리고교(주)) 상에 도공하고, 110℃에서 3분간 건조시켰다.
이어서, 점착제층의 한쪽면에 25㎛의 PET 필름(루미러 S10, (주)도레이)를 접합시켜 첩부제를 얻었다.
<비교예 1> 약물을 염산테르비나핀 10.0％로 하고, 이하의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 염산테르비나핀*5 10.0％
2. 아크릴계 점착제*2 89.8％
3.폴리이소시아네이트*3 0.2％
*2: <실시예 1>과 동일
*3: <실시예 1>과 동일
*5: 가네다 가부시끼가이샤로부터 구입
<비교예 2> 투과 촉진제로서 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고, 이하의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 염산테르비나핀*5 10.0％
2. 아크릴계 점착제*2 39.8％
3. 폴리이소시아네이트*3 0.2％
4. 폴리에틸렌글리콜#400 50.0％
*2: <실시예 1>과 동일
*3: <실시예 1>과 동일
*5: <비교예 1>과 동일
<비교예 3> 투과 촉진제로서 트리아세틴을 첨가하고, 이하의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 염산테르비나핀*5 10.0％
2. 아크릴계 점착제*2 69.7％
3. 폴리이소시아네이트*3 0.3％
4. 트리아세틴 20.0％
*2: <실시예 1>과 동일
*3: <실시예 1>과 동일
*5: <비교예 1>과 동일
<비교예 4> 기제를 고무계 점착제로 하고, 이하의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 테르비나핀*1 10.0％
2. 고무계 점착제*6 90.0％
*1: <실시예 1>과 동일
*6: 점착제로서 고무계 점착제(스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS5002, JSR(주)) 59.6％, 수소 첨가 로진 에스테르 수지(파인 크리스탈 KE311, 아라카와 가가꾸 고교(주)) 29.8％, 디부틸히드록시톨루엔(BHT-F, 다케다기린 쇼꾸힝(주)) 0.6％).
(제조 방법) 상기 성분을 칭량한 후, 전체의 고형분이 톨루엔/헥산(구성비 2/1) 용액 내 50％가 되도록 제조하고, 균일하게 될 때까지 교반하였다. 도공시의 점착제층의 두께가 30㎛가 되도록, 75㎛ 한쪽면 실리콘 처리 PET(폴리에틸렌테레프탈레이트) 필름(필름바이너 75E-0010 No.23, 후지모리고교(주)) 상에 도공하고, 110℃에서 3분간 건조시켰다.
이어서, 점착제층의 한쪽면에 25㎛의 PET 필름(루미러 S10, (주)도레이)를 접합시켜 첩부제를 얻었다.
<비교예 5> 테르비나핀을 40.0％로 하고, 이하의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 테르비나핀*1 40.0％
2. 아크릴계 점착제*2 59.7％
3. 폴리이소시아네이트*3 0.3％
*1: <실시예 1>과 동일
*2: <실시예 1>과 동일
*3: <실시예 1>과 동일
<비교예 6> 테르비나핀을 20.0％, 기제를 실리콘계 점착제로 하여, 이하의 조성표 및 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 첩부제를 얻었다.
1. 테르비나핀*1 20.0％
2. 실리콘계 점착제*4 80.0％
*1: <실시예 1>과 동일
*4: <실시예 7>와 동일
[평가 시험] 각 실시예 및 비교예의 첩부제를 하기의 평가 시험법에 따라서 시험하였다.
[시험예 1] 테르비나핀 첩부제의 결정 석출성 시험
각 실시예 및 비교예에서 제조된 첩부제를, 알루미늄 박을 베이스로 한 복합 필름(PET 12㎛/PE 15㎛/Al 9㎛/PE 25㎛)의 주머니에 가열 밀봉으로 밀봉하였다. 이것을, 실온(20℃ 부근) 및 냉소(5℃)에 보존하고, 제제 중의 항진균약의 상태를 육안에 의해 경시적으로 6개월까지 확인하였다.
표 2로부터 분명한 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 제제는 육안에 의해 제조시에 본 제제의 점착제층 중에 염산테르비나핀의 결정이 분산되어 있었다. 비교예 5 및 6의 제제는, 냉소 보존 2개월로 결정 석출이 관찰되었다. 한편, 실시예 1 내지 7 및 비교예 4의 제제는 모두 실온 및 냉소 보존 6개월에서도 결정의 석출은 보이지 않고 안정적이었다.
[시험예 2] 테르비나핀 첩부제의 부착성 시험
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6의 각 첩부제에 대해서 핑거 태크에 의해 부착성을 이하의 기준:
○: 양호 △: 적합 ×: 부적합
에 기초하여 평가하였다. 또한, 점착제의 잔류(풀 잔류)를 평가하였다.
표 2로부터 분명한 바와 같이, 실시예 1 내지 7의 제제는, 풀 잔류도 없고, 첩부제로서 충분한 점착성 및 부착성을 나타내었다. 비교예 4의 제제는, 풀 잔류는 보이지 않지만, 장시간의 부착성에 견딜 수 있는 점착성을 나타내지 않았다. 비교예 1 내지 3, 5, 6의 제제는, 점착제 내에서의 결정 분산, 또는 경시에 따른 결정 석출에 의해, 부착성이 부족하여, 첩부제로서의 기능을 나타내지 않았다. 비교예 2 및 3의 제제로는, 유상 성분의 첨가가 원인이라고 생각되는 풀 잔류가 관찰되었다.
또한, 발톱 부착성에 대해서, 실시예 1 내지 7 및 비교예 4의 제제를, 민간봉사자 3명의 발톱에, 발가락 끝에 제제를 감도록 하여 접착하고, 접착 3일간의 부착 상태를, 부착되어 있었는가(양호) 또는 탈락되었는가로 평가하였다. 표 2로부터 분명한 바와 같이, 실시예 1 내지 7의 제제는 장시간의 부착성이 우수한 것이었다. 비교예 4의 제제는 접착하고 나서 1일째에서 제제의 탈락이 관찰되었다.
이상의 결과로부터, 고무계 점착제를 베이스로 한 제제에서는 테르비나핀 10％에서도, 실용적인 점착력은 얻어지지 않고, 아크릴계 점착제 및 실리콘계 점착제에서 우수한 실용성을 발견하였다.
또한 비교예 1 내지 3과 같이, 아크릴계 점착제에서도 염산테르비나핀(logKo/w치: 0.87[라미실정 125 mg 인터뷰폼])를 사용한 경우, 약물의 결정이 석출되어 부착성이 부적합하기 때문에 고농도의 약물 첨가에는, 염을 떼어 유리 약물화시키고, logKo/w치를 4 이상으로 한 약물을 사용하는 것이 고농도의 약물을 유지하기 위해 필요한 것으로 확인되었다.
또한 비교예 5 및 6과 같이 테르비나핀을 아크릴 점착제에서는 40％, 실리콘 점착제에서는 20％까지 함유시키면 약물을 다 유지할 수 없어, 부착성이 부적합하게 되기 때문에, 바람직한 상한 농도는, 아크릴 점착제에서는 35％, 실리콘 점착제에서는 10％인 것이 확인되었다.
[시험예 3] 테르비나핀의 손발톱 투과성 시험
인간의 손발톱을 이용하여, 실시예 1, 2, 4, 5, 7 및 비교예 4에서 얻은 첩부제의 손발톱 투과성을 확인하였다. 시험은, 인간 손발톱에 실시예 1, 2, 4, 5, 7 및 비교예 4의 첩부제를 접착한 후, 손발톱을 통해 반대측의 수용측에 이하의 조성의, 실시예 1과 동일한 제조 방법으로 제조한 위약 테이프를 접착하였다. 시험 개시 후부터 17일간 경과까지 1, 2, 3, 4, 9, 14 및 17일에 위약 테이프를 바꾸어 붙였다.
또한 실시예 2에 대해서는, 42일간의 연속 접착을 행하고, 시험 종료 후의 손발톱을 상하 2층의 2등분으로 둥글게 자르고, 따로따로 손발톱 내의 테르비나핀 농도를 측정하였다.
위약 테이프를 회수하여 테르비나핀을 추출하고, 또한 손발톱을 수산화나트륨 수용액으로 용해시킨 후에, 추출을 행하고, HPLC법으로 손발톱을 투과한 테르비나핀의 누적 투과량, 및 손발톱 내의 테르비나핀 저류량을 산출하였다. 각 검체에 대해서 3회 시험하여 평균치를 얻었다.
<위약 테이프>
1. 아크릴계 점착제*2 99.9％
2. 폴리이소시아네이트*3 0.1％
*2: <실시예 1>과 동일
*3: <실시예 1>과 동일
표 3 및 도 1로부터 분명한 바와 같이, 아크릴계 점착제를 사용한 실시예 1, 2, 4, 5의 제제는 약제 농도에 의존한 투과량 및 손발톱 저류량을 나타내고, 테르비나핀을 5％ 함유하는 실시예 5의 제제에서도, 접착 1일째에서도 극미량이지만 약제가 손발톱을 투과하고 있는 것을 알 수 있었다. 또한 어느 실시예에서도, 접착 17일째에서의 손발톱 내의 테르비나핀량은, 125 mg 염산테르비나핀/일을 24주간 경구 투여했을 때의, 손발톱 내의 테르비나핀량 0.78±0.3μg/손발톱 g(「손발톱 백선에 대한 경구 투여 테르비나핀의 임상적, 약물 동태학적 검토」 마쯔모또 다다히꼬 등, 니시비히후·56권2호·1994)과 비교하여, 40 내지 500배 큰 값을 나타내었다.
그러나, 백선균은 손발톱의 하부의 조상에도 존재하는 것이 알려져 있는 점, 손발톱 내의 약물 농도 분포에는 약물의 수동 확산에 의해 농도 경사가 존재하여, 손발톱의 하부일수록 농도가 낮아지는 점이 상정된다. 사실, 42일간 연속 투여 접착한 실시예 2의 손발톱의 하부에서는, 약물 농도는 2.51μg/g과 경구 투여시의 0.78 μg/g의 약 3.2배까지 저하되어 있고, 실시예 2의 손발톱 전체에의 이행량이 362.79μg/g인 점에서 손발톱 전체에의 이행량으로서 110μg/g 이상이 필요하다고 판단된다. 따라서, 제제 중의 테르비나핀 농도로는, 20％ 이상 배합된 제제가 보다 바람직하다.
실리콘계 점착제를 사용한 실시예 7의 제제도 또한, 충분한 손발톱 투과성 및 손발톱 저류성을 나타내고, 경구 투여의 경우에 비하여, 250배 이상의 손발톱 저류량이었다.
한편, 고무계 점착제를 사용한 비교예 4는, 등량의 약제를 함유하는 실시예 7과 비교하여, 현저히 낮은 손발톱 투과성을 나타내었다. 또한, 시험시의 손발톱에의 부착성은 각 실시예의 제제에 비하여 나빠서, 장시간 접착에는 부적합하였다.
[시험예 4] 테르비나핀 첩부제의 항균력 시험
인간 손발톱을 5 mmφ로 펀칭하고, 70％ 에탄올 용액 속에서 60분간 침투 멸균하고, 또한 32℃, 50％ RH의 항온조*7에서 1일 방치하여 순화시킨 손발톱을 시험에 이용하였다.
배지는 인산2칼륨 1.0 g, 황산칼슘 0.025 g, 염화칼슘 0.025 g, 한천 7.5 g 및 증류수 491 mL를 500 mL의 삼각플라스크에 넣고, 95℃에서, 30분 간 가열하고, 균일하게 되도록 흔들어 섞고, 5 mL씩 시험관에 나누어 넣고, 또한 고압 증기 멸균기*8에서 121℃에서 15분간 고압 증기로 멸균시키고, 그 후, 배지를 50℃의 항온조*7에서 보온하였다.
별도로 백선균(Trichophyton mentagrophytes(NBRC32410))를 사부로 사면 배지(닛본 벡톤 디킨슨(주))로 28℃의 항온조*7에서 14일간 배양하고, 멸균 0.05％ 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 함유 생리 식염수 4 mL을 중층하여, 갈고리형백금선을 이용하여 사면부 표면을 문질러서 얻은 액을 멸균 가제로 여과한 것을 분생자 현탁액으로 하였다. 분생자수를 혈구 계산반으로 계측하고, 멸균 생리식염수로 1×107개/mL로 조정하였다. 멸균 샬레에 1×107개/mL로 제조한 분생자 현탁액 50μL 및 50℃의 항온조*7에 보온한 배지 5 mL을 넣고, 즉시 샬레를 움직여서 혼합하고, 실온 냉각으로 배지를 고화시켜 시험 배지를 제조하였다.
멸균된 손발톱을 1개씩 시험 배지에 놓고, 28℃의 항온조*7에서 7일간 배양하였다. 7일 후에 손발톱을 꺼내고, 주위에 부착된 균을, 멸균 생리식염수에 침지한 멸균 탈지면으로 가볍게 닦고, 약 1시간 방치하여 손발톱을 가볍게 건조시켰다. 손발톱에 4 mmφ로 펀칭한 피검 물질(실시예 1, 2, 5, 6, 위약 테이프)를 접착하고, 백선균을 포함하지 않는 배지에 넣고, 28℃의 항온조*7에서 7일간 재배양하였다. 평가는 손발톱 및 그 주변의 배지를 육안으로 관찰하여, 0: 균 없음, 0.5: 약간 보임, 1: 분명히 보임, 2: 손발톱 주위를 넘는 번짐, 3: 손발톱이 균으로 덮여 있음의 5 단계로 평가하였다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 테르비나핀 농도가 5％ 이상인 제제에서는, 우수한 항균성이 확인되었다.
*7: 항온조 ICB-151L(이와키사 제조)
*8: 고압 증기 멸균기 CLS-40S(알프사 제조)
Figure 112008058406049-PCT00002
Figure 112008058406049-PCT00003
Figure 112008058406049-PCT00004
본 발명의 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제는, 손발톱 및 피부의 진균증의 치료에 충분한 효과를 발휘할 수가 있고, 무좀, 백선 등의 표재성 진균증 등의 치료에 특히 유용하다.

Claims (12)

  1. 진균증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제로서, 아크릴계 점착제층 또는 실리콘계 점착제층에, 옥탄올/물 분배 계수인 logKo/w치가 4 이상인 항진균제를 용해 상태로 함유하는, 첩부제.
  2. 제1항에 있어서, 항진균제가 유리 약물화 테르비나핀인 첩부제.
  3. 제2항에 있어서, 유리 약물화 테르비나핀을 아크릴계 점착제층 전체에 대하여 5 내지 35 중량％의 비율로 함유하는 첩부제.
  4. 제2항에 있어서, 유리 약물화 테르비나핀을 아크릴계 점착제층 전체에 대하여 15 내지 35 중량％의 비율로 함유하는 첩부제.
  5. 제2항에 있어서, 유리 약물화 테르비나핀을 아크릴계 점착제층 전체에 대하여 20 내지 35 중량％의 비율로 함유하는 첩부제.
  6. 제2항에 있어서, 유리 약물화 테르비나핀을 실리콘계 점착제층 전체에 대하여 0.5 내지 10 중량％의 비율로 함유하는 첩부제.
  7. 제2항에 있어서, 유리 약물화 테르비나핀을 실리콘계 점착제층 전체에 대하여 2 내지 10 중량％ 이하의 비율로 함유하는 첩부제.
  8. 제1항에 있어서, 항진균제가 테르비나핀산부가염과 염기의 배합물인 첩부제.
  9. 제8항에 있어서, 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산염, 붕산염, 아세트산염, 암모니아, 디알킬아민, 트리알킬아민, 트리스(히드록시디메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 및 트리이소프로판올아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 첩부제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조백선증 치료용인 첩부제.
  11. 유리 약물화 테르비나핀을 아크릴계 점착제층에 함유하는 조백선증의 예방 또는 치료용의 손발톱 및/또는 피부용 첩부제로서, 유리 약물화 테르비나핀을 아크릴계 점착제층 전체에 대하여 20 내지 35 중량％의 비율로 용해 상태로 함유하는 첩부제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제 용해제 및 약제 투과 촉진제 중의 어느 것도 함유하지 않는 첩부제.
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