KR20090090373A

KR20090090373A - 혈액의 응고를 촉진하는 무기 고형물

Info

Publication number: KR20090090373A
Application number: KR1020097014292A
Authority: KR
Inventors: 로버트 엘. 베다드
Original assignee: 허니웰 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-11-15
Publication date: 2009-08-25
Also published as: EP2101794A2; EP2101794A4; WO2008140572A2; JP2010513291A; MX2009006274A; US20080145447A1; WO2008140572A9

Abstract

본 발명은 무기 물질의 도포를 통해 혈액의 응고를 촉진하는 방법이다. APTT 임상 실험에서의 혈소판-결핍(poor) 혈장 또는 ACT 임상 실험에서의 전체 혈액의 응고를 촉진하는데 이용될 수 있는 어떠한 고체가 생체 내(in vivo) 응고 촉진제로서 효과적인 것으로 나타났다. 생체 내 응고를 위해 사용될 수 있는 전형적인 물질은 규조토, 유리 분말 또는 섬유, 습식 또는 건식 실리카, 및 칼슘 교환된 퍼뮤티트를 포함한다. 이러한 물질은 수성 슬러리, 건조 분말 또는 탈수된 형태로 사용될 수 있고, 또한 적절한 유기 또는 무기 결합제와 결합되고 그리고/또는 다양한 형태로 함유될 수 있다.

지혈, 혈액, 무기 물질, 유리, 규조토, 실리카

Description

혈액의 응고를 촉진하는 무기 고형물{Inorganic solids that accelerate coagulation of blood}

본 발명은 혈액 응고제/의료 기기 및 동물과 인간에 대한 출혈 조절 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 혈액 응고의 현저한 촉진에 있어서 다수의 상이한 무기 물질의 유효성에 관한 것이다.

혈액은 액세 상(phase)에 분산된 적혈구, 백혈구, 혈구(corpuscle), 및 혈소판을 포함하는 액체 조직이다. 상기 액체 상은 혈장이며, 산, 지질, 용해된 전해질 및 단백질을 포함한다. 상기 단백질은 액체 상에 부유하며 여과, 원심분리, 전기영동, 및 면역화학적 기술의 어떠한 다양한 방법에 의해 액체 상으로부터 분리될 수 있다. 액체 상에 부유하는 특수한 단백질 중 하나는 피브리노겐이다. 출혈이 발생하면, 상기 피브리노겐은 물 및 트롬빈(효소)과 반응하여 피브린을 형성하며, 이는 혈액에 불용성이며 중합하여 응혈(clot)을 형성한다.

다양한 환경에서, 인간을 포함한 동물은 상처를 입을 수 있다. 종종 출혈이 이러한 상처에 수반된다. 몇몇의 경우에서, 상처 및 출혈은 위험하지 않고, 상당한 외부에서의 도움 없이 일반적인 혈액 응고 작용이 출혈을 정지시킨다. 불행히도 다른 경우에서는, 상당한 출혈이 발생할 수 있다. 이러한 상황은 통상적으로 특수화된 장비 및 물질뿐만 아니라 적절한 도움을 주기 위해 훈련된 인원을 필요로 한다. 만약 이러한 도움이 용이하게 입수가능하지 않은 경우, 과다한 혈액 손실이 발생할 수 있다. 출혈이 심각한 경우, 때때로 장비 및 훈련된 인원의 즉시 이용가능성은 시기 적절하게 혈액의 흐름을 지혈하기 위해 여전히 불충분하다. 나아가, 심각한 상처는 매우 멀리 떨어진 영역 또는 전쟁터와 같은 상황에서 가해질 수 있으며, 이 경우 적절한 의학적 처치를 즉시 이용할 수 없다. 이러한 경우에서는, 덜 심각한 상처에서도, 부상을 입은 인간 또는 동물을 의학적 주의를 받기에 충분한 시간동안 출혈을 멈추는 것이 중요하다. 나아가, 작은 상처의 경우에도 응고를 촉진하여 부상을 입은 사람이 그의 정상적인 활동을 되찾을 수 있도록 하는 것이 바람직하다.

상술한 문제를 처리하기 위한 노력으로, 통상적인 도움을 이용할 수 없거나 또는 최적으로 효과적이지 않은 상태에서 과량의 출혈을 조절하기 위한 물질들이 개발되었다. 이러한 물질들은 어느정도 성공적인 것으로 나타났으나, 이들은 외상에 대해 충분히 효과적이지 않으며 비싼 경향이 있다. 나아가, 이들 물질은 모든 상황에 있어서 가끔 효과가 없고 도포 및 상처로부터의 제거가 어려울 수 있다. 추가로, 또는 택일적으로, 몇몇 물질, 특히 유기 기원의 물질은 바람직하지 않은 부작용을 생산할 수 있다.

혈액 내에서 응혈 형성의 촉진을 위한 조성물이 또한 개발되었다. 이러한 조성물은 제올라이트 및 결합제(binder)를 함유하는 것을 포함한다. 활성화된 제올라이트의 사용은 Hursey 등에 의해 미국 특허 4,822,349에 개시되어 있다. 혈액의 응고에서 이러한 활성화 제올라이트의 사용은 열을 발생시키는 것으로 나타났으며, Hursey 등은 상기 열은 소작(cauterization) 효과뿐만 아니라 혈액 응고의 증가의 획득에 있어서 중요하다고 기술하였다. US 2005/0074505 A1은 매우 높은 수준으로 칼슘 이온 교환된 제올라이트의 사용을 기술한다. 현재 점토(clay)-결합 Ca-교환된 제올라이트 A가 출혈의 지혈 치료로서 Z-Medica에 의해 활성화 형태로 판매되고 있다. 몇몇 경우에서, 상기 칼슘 교환된 제올라이트 A는 사용에 있어서 바람직하지 않은 발열 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.

특정한 상태의 치료 및 몇몇 수술에 있어서, 환자의 혈액의 응고를 막기 위해, 항응고제가 통상적으로 투여되며; 가장 일반적인 것은 헤파린이다. 헤파린은 개방 심장 수술과 같은 수술을 하는 동안 체외(extracorporeal) 순환의 기간 동안 고 농도로 투여될 수 있다. 이러한 절차 동안, 상기 ACT(activated clotting time) 및 다른 엔드포인드 기초(endpoint based) 응고 분석이 이러한 높은 수준의 헤파린 및 다른 응고 파라미터의 모니터를 위해 종종 사용된다.

혈병 형성은 복잡한 과정이다. 몇몇 원리들이 응고의 이해에 있어서 유용하 다. 일반적으로, 상기 응고 단백질은 통상적으로 불활성 전구체로 순환한다. 응고는 차례로 다음 단계의 반응에 대한 촉매로 작용하는 일련의 활성 반응을 포함하고 따라서 종종 "응고 케스케이드(coagulation cascade)"의 용어를 사용한다. 상기 반응 과정 동안, 이들 단백질 및 피브린 덩어리는 고도로 불안정하고 수용성이다. 이러한 불안정한 상태는 응고의 최종 국면까지 계속된다. 나아가, 이러한 응고 단백질 없이(또는 제한된 양으로)(또는 헤파린과 같은 항응고제의 존재에서), 응고는 지연되거나 또는 연장된다. 그러나, 결국, 피브린(혈액 응고의 기초)이 형성된다. 이는 응고 단백질의 하나인 피브리노겐의 분열로 발생한다. 최종적으로, 인자 XIII(안정화 인자)가 트롬빈에 의해 활성화되어 교차-결합 피브린을 생산하고, 이는 고도로 불용성이고 구조가 안정하다.

1966년에 캘리포니아 의사인 Dr. Paul Hattersley는 접촉 활성을 위한 미립자를 이용하는 새로운(fresh) 전체 혈액 응고 실험의 디자인 및 사용법의 윤곽을 세웠다. 이는 임상적으로 의미있는 시간틀(time frame)에서 신속한 시험 결과를 촉진한다. 상기 시험 Hattersley는 12mg의 활성제(activator)(규조토, Celite^®)로 미리-충전된(prefilled) 튜브에 1ml 이상의 혈액을 배치시키는 것을 포함하여 기술한다. 상기 튜브를 환자 혈액 샘플의 투여에 앞서 체온(37℃)까지 미리가열(prewarm)한다. 혈액이 상기 시험 튜브로 처음 들어가는 때에 타이머를 개시한다. 상기 튜브를 충전하고, 수회 역으로 하여 혼합한다. 그 후 상기 튜브를 37℃ 물 배스(bath) 에 배치한다. 그 후 1분 및 각 초마다 상기 튜브를 물 배스로부터 제거하고 기울여서 상기 혈액이 튜브 전체 길이에 퍼지도록 한다. 상기 타이머를 응고의 명백한 최초 신호에서 정지한다. 전체 혈액의 응고 능력을 결정하는 ACT 시험에 대하여, 향상된 기구 사용을 포함하는, 변형이 수년간 이루어졌다. 규조토, 카올린, 유리비드 및 콜로이달 실리카를 포함하는 다양한 활성제가 상기 시험에서 사용되었다. APTT(activated partial thromboplastin time procedure)로서 알려진 유사한 시험이 혈장 응고 능력을 시험하는데 사용되었다. 상기 ACT 시험이 40년 전에 최초로 개발된 반면, 실험실에서 혈액의 응고를 시험하는데 사용된 활성제 유형이 인간 및 동물에서의 상처로부터의 혈액 응고에 매우 효과적인 것은 오직 본 발명에서 나타난다.

많은 무기 물질이 혈액의 응고를 촉진하는 것으로 나타났다. 특히, APTT 임상 실험에서의 혈소판-결핍 혈장의 응고 또는 ACT 임상 실험에서의 전체 혈액의 응고를 촉진하기 위해 사용될 수 있는 고체는 또한 생체 내에서(in vivo) 응고 촉진제로서 사용될 수 있는 것으로 나타났다. 나아가, 다양한 다른 물질이 또한 혈액 응고를 촉진할 수 있는 것으로 나타났다. 생체 내 응고를 위해 사용될 수 있는 전형적인 물질은 규조토, 유리 분말 또는 섬유(fiber), 습식실리카 (Precipitated Silica) 또는 건식실리카(Fumed Silica), 카올린 및 몬모릴로나이트 점토, Ca 교환된 퍼뮤티트(permutite)를 포함한다. 이러한 물질은 수성 슬러리, 건조 분말 또는 탈수(dehydrate)된 형태로 사용될 수 있고, 또한 적절한 유기 또는 무기 결합제(binder)와 결합될 수 있다.

규조토는 자연적으로 발생하는, 부드러운, 쵸크(chalk)-유사 퇴적암이며 미세한 백색 내지 회색이 도는 백색(off-white) 분말로 쉽게 부스러진다. 상기 분말은 속돌(pumice) 분말과 유사한 연마 느낌(abrasive feel)을 가지며, 고도의 다공성 때문에 매우 가볍다. 이는 주로 실리카로 구성되고 , 딱딱한 껍질(hard-shelled)의 녹조인, 규조(diatom)의 화석화된 잔여물을 포함한다.

생체활성 유리(bioactive glass)는 표면 반응성(surface reactive) 유리-세라믹의 그룹으로서 최초의 생체활성 유리인, Bioglass®를 포함한다. 이러한 유리의 생체적합성(biocompatibility)은 이들을 인체에 있어서 병들거나 손상된 뼈를 복구하거나 대체하기 위한 이식 물질의 용도로 광범위하게 연구되도록 한다.

사용된 장치는 일리노이주의 Morton Grove의 Haemoscope Corp.으로부터의 TEG® 애널라이저였다. 상기 장치는 최초 피브린 형성까지의 시간, 최초 피브린 응고가 최대 강도 및 최종 강도에 도달하기 위한 동역학(kinetics) 및 피브린 응고의 안정성과 이에 따른 지혈 작용 능력-부적절한 혈전증을 허용하지 않으면서 지혈을 기계적으로 방해하는 능력을 측정한다.

불활성화 샘플:

i. 붉은 탑 튜브(red topped tube)에서 컵으로 360uL를 피펫으로 옮기고, TEF 실험을 시작한다.

활성화 샘플:

i. 먼저, 실험실로부터 실험될 샘플을 획득한다. 이들의 무게를 재고, 병에 담고, 오븐(oven) 활성화하고(필요한 경우), 실험의 시작에 앞서 뚜껑을 덮는다. 실험에 필요한 양의 두배의 무기 고형물(solid sample) 샘플을 병에 담는다. 예를 들어, 만약 채널 2가 5mg의 무기 고형물 A 및 혈액을 실험하는 것이라면, 채널 2를 위해 병에서 무게를 잰 양은 10mg이 된다. 10mg 샘플에 대해, 20mg의 무게를 재는 등과 같다. 그 이유는 하기를 참고한다.

ii. 하나의 활성화 런(run)을 위해, 3 무기 고형물 샘플이 동시에 실험된다. 첨가제가 없는 불활성화 혈액 샘플을 제 1 채널에 런(run)한다. 채널 2, 3 및 4는 무기 고형물과 접촉하는 혈액 샘플이다.

iii. 실험 준비가 완료되면, 하나의 피펫을 720uL로 설정하고 다른 피펫을 360uL로 설정한다. 세 개의 붉은 캡 튜브(첨가된 화학물질 없는 보통(plain) 폴리프로필렌-라인(lined) 튜브)를 준비하여 혈액을 붓고 세 개의 붉은 추가의 캡 튜브(red additional capped tube)를 준비하여 상기 무기 고형물 샘플을 그 안에 붓는다.

iv. 지원자로부터 혈액을 뽑아서 TEG 애널라이저로 가져온다. 혈액 샘플의 조직 인자 오염을 최소화하여 수집한 최초의 튜브를 버린다. 혈액 샘플을 무기 고형물 재료와 접촉시키고 도너 컬렉션(donor collection)으로부터 4-5분의 경과 시간에 앞서 TEG 장치에서 실행한다.

v. 병 1을 열고 무기 고형물을 붉은 캡 튜브에 붓는다.

vi. 즉시 720uL의 혈액을 튜브 내의 무기 고형물에 첨가한다.

vii. 5회 거꾸로 한다.

viii. 360uL의 혈액 및 무기 고형물 혼합물을 피펫으로 컵에 옮긴다.

ix. TEG 실험을 시작한다.

참고: 일부 부피의 혈액이 바이알(vials)의 측면으로 손실되고, 일부 샘플이 혈액을 흡수하기 때문에 혈액과 무기 고형물의 초기 혼합을 위해 비율을 두 배로 하였다. 부피를 두배로 하여 이용하는 것은 컵에 피펫으로 옮겨지는 적어도 360uL의 혈액을 보장한다. 본 발명자들이 고찰하는 무기 고형물 대 혈액의 비율은 일반적으로 5mg/360uL, 10mg/360uL, 및 30mg/360uL이다.

하기 표에 의해 나타난 R(분(min))은 TEG 애널라이저에 의해 분석된 상기 실험의 시작으로부터 최초 혈액 응고 형성까지의 시간이다. 상기 TEG® 애널라이저는 4°45'의 호(arc)를 통해 설정된 속도에서 계속하여 앞뒤로 진동하는 샘플 컵을 갖는다. 각 회전은 10초간 지속된다. 360ul의 전체 혈액 샘플을 컵 내에 배치하고, 토션 와이어(torsion wire)에 부착된 고정 핀을 혈액에 침지한다. 최초 피브린이 형성되면, 이는 컵 및 핀에 부착되기 시작하고, 응혈과 함께 같은 위상으로(in phase) 핀의 진동을 유발한다. 핀 이동의 촉진은 응혈 발달의 동역학의 작용이다. 상기 회전 컵의 토크는 피브린-혈소판 결합이 컵과 핀을 함께 연결한 후에만 침지된 핀으로 전달된다. 이러한 피브린-혈소판 결합의 힘은 핀 움직임의 크기에 영향을 미쳐서, 강한 응혈은 핀을 컵의 움직임과 즉시 동일한 위상으로 움직인다. 따라서, 산출의 크기는 형성된 응혈의 강도와 직접 관련되어 있다. 상기 응혈이 감소되거나(retract) 용해됨에 따라, 이러한 결합은 깨지고 상기 컵 움직임의 전달이 사라진다. 상기 핀의 회전 움직임은 기계적-전기적 변환기에 의해 전기적 신호로 변환되어 컴퓨터에 의해 측정될 수 있다.

상기 결과의 지혈 프로파일은 최초 피브린이 형성되기 시작하는데 걸리는 시간, 응혈 형성의 동역학, 응혈의 강도(dyn/cm²의 전단탄성(shear elasticity) 단위) 및 응혈의 용해의 측정이다. 하기의 데이타는 지원 기증자로부터 수집되었다. 각각의 경우에 순수한 혈액 데이타가 알려진 양의 물질의 첨가 후 데이타와 함께 포함되었다.

메소포러스 생체활성 유리(bioactive glass)

R(분(min))

런(Run) 7 생체활성 유리 바이알 액트(act), 5mg 런 7 생체활성 유리 바이알 액트, 10mg 런 7 생체활성 유리 바이알 액트, 30mg 런 7 생체활성 유리 바이알 액트, 5mg 런 7 생체활성 유리 바이알 액트, 10mg 런 7 생체활성 유리 바이알 액트, 30mg 런 3 - 72.8% Si/Ca 생체활성 유리 런 3 - 72.8% Si/Ca 생체활성 유리 런 7 런 7 런 3 런 3

8.8 8.3 8.2 8.1 5.9 6.1 13.5 14.6 23.8 23.0 18.2 19.3

다이아필(Diafil) 460	R(분(min))
런 1 - 바이알 액트 다이아필 460, 5mg 런 1 - 바이알 액트 다이아필 460, 10mg 런 1 - 바이알 액트 다이아필 460, 30mg 런 2 - 다이아필 460 바이알 액트, 5mg 런 2 - 다이아필 460 바이알 액트, 10mg 런 2 - 다이아필 460 바이알 액트, 30mg 런 1 런 2	1.6 1.2 1.1 1.8 1.2 1.7 24.2 29.2

비(non)-메소포러스(mesoporous) CaO-SiO2	R(분(min))
런 1 - 바이알 액트 비-메스(mes) CaOSiO2, 5mg 런 1 - 바이알 액트 비-메스(mes) CaOSiO2, 10mg 런 2 - 바이알 액트 비-메스(mes) CaOSiO2, 5mg 런 2 - 바이알 액트 비-메스(mes) CaOSiO2, 10mg 런 2 - 바이알 액트 비-메스(mes) CaOSiO2, 30mg 런 1 런 2	5.6 5.2 5.0 4.0 2.3 29.5 19.8

비활성화 셀라이트(Unactivated Celite) 209	R(분(min))
런 3 - 바이알 액트 셀라이트 209, 5mg 런 3 - 바이알 액트 셀라이트 209, 10mg 런 3 - 바이알 액트 셀라이트 209, 30mg 런 10 - 바이알 액트 셀라이트 209, 5mg 런 10 - 바이알 액트 셀라이트 209, 10mg 런 10 - 바이알 액트 셀라이트 209, 30mg 런 3 런 10	2.3 1.6 1.0 2.6 2.5 1.9 20.0 30.5

비활성화 셀라이트(Unactivated Celite) 270	R(분(min))
런 9 - 바이알 액트 셀라이트 270, 5mg 런 9 - 바이알 액트 셀라이트 270, 10mg 런 9 - 바이알 액트 셀라이트 270, 30mg 런 3 - 바이알 액트 셀라이트 270, 5mg 런 3 - 바이알 액트 셀라이트 270, 10mg 런 3 - 바이알 액트 셀라이트 270, 30mg 런 9 런 3	1.6 1.1 0.8 0.9 1.8 0.8 30.7 21.1

칼슘 폴리포스페이트 유리	R(분(min))
런 4 - 바이알 액트 Ca pphosp 유리, 5mg 런 4 - 바이알 액트 Ca pphosp 유리, 10mg 런 4 - 바이알 액트 Ca pphosp 유리, 30mg 런 4 - 바이알 액트 Ca pphosp 유리, 5mg 런 4 - 바이알 액트 Ca pphosp 유리, 10mg 런 4 - 바이알 액트 Ca pphosp 유리, 30mg 런 4 런 4	10.9 7.6 7.0 9.0 7.3 8.2 24.8 26.2

실텍스(Siltex) - 18	R(분(min))
런 10 - 바이알 실텍스 - 18, 5mg 런 10 - 바이알 실텍스 - 18, 10mg 런 10 - 바이알 실텍스 - 18, 30mg 런 11 - 바이알 실텍스 - 18, 5mg 런 11 - 바이알 실텍스 - 18, 10mg 런 11 - 바이알 실텍스 - 18, 30mg 런 10 런 11	16.2 11.8 6.2 16.9 11.2 7.0 20.6 33.8

소성(calcined) Zr-Si 유리	R(분(min))
런 2 - 바이알 액트 calc Zr-Si 유리, 5mg 런 2 - 바이알 액트 calc Zr-Si 유리, 10mg 런 2 - 바이알 액트 calc Zr-Si 유리, 30mg 런 4 - 바이알 액트 calc Zr-Si 유리, 5mg 런 4 - 바이알 액트 calc Zr-Si 유리, 10mg 런 4 - 바이알 액트 calc Zr-Si 유리, 30mg 런 2 런 4	11.2 8.0 5.0 8.9 5.9 6.2 20.8 27.9

Hi-Sil 250	R(분(min))
런 11 - 바이알 액트 Hi-Sil 250, 5mg 런 11 - 바이알 액트 Hi-Sil 250, 10mg 런 11 - 바이알 액트 Hi-Sil 250, 30mg 런 12 - 바이알 액트 Hi-Sil 250, 5mg 런 12 - 바이알 액트 Hi-Sil 250, 10mg 런 12 - 바이알 액트 Hi-Sil 250, 30mg 런 12 런 11	1.9 1.8 1.5 2.7 2.7 -110.7 31.8 18.9

규사(Quartz Sand)	R(분(min))
런 4 - 바이알 액트 규사, 5mg 런 4 - 바이알 액트 규사, 10mg 런 4 - 바이알 액트 규사, 30mg 런 4	19.6 12.2 6.3 27.8

연구된 물질들은 하기를 포함한다:

1. 메소포러스 생체활성 유리(Mesoporous Bioactive Glass) 및 칼슘 실리케이트 조성물이 하기 혼합물을 배합하여 제조되었다:

혼합물 A - 15g의 테트라에틸오르토실리케이트. 5.0g의 칼슘 니트레이트 테트라하이드레이트, 20.1g의 에탄올, 7.5g의 탈이온수, 및 2.5g의 1M HCl.

혼합물 B - 20.02g의 플루로닉(Pluronic) P123 트리블럭(triblock) 공중합체(BASF)를 80.12g의 에탄올에 용해하여 트리블럭(triblock) 공중합체 용액을 제조하였다.

혼합물 C - 45ml의 혼합물 B를 상기 혼합물 A에 첨가하고 2분 동안 자기 교반(magnetic stirring)으로 교반한다. 그 후 상기 혼합물을 개방 포셀린 도가니(porcelain crucible) 내에서 60℃에서 16 시간동안 가열하고, 그 후 노(furnace)에 배치하여 분 당 3℃로 550℃까지 가열하고, 4시간 동안 550℃에서 유지하고 실온으로 냉각한다.

2. 다이아필(Diafil 460) - World Minerals Inc.는 미국, 캘리포니아주 산타바바라에 본사를 둔다. 높은 표면적 ~30m²/g 규조토.

3. 46.8ml의 테트라에틸오르토실리케이트, 21.43g의 칼슘 니트레이트 테트라하이드레이트, 45ml의 틸이온수, 및 7.6ml의 2M 질산을 250ml 폴리테트라플루오로에틸렌 병에 첨가하여 Ca-실리케이트 졸-겔 유리를 합성하였다. 상기 혼합물을 잠시 손으로 흔들고 그 후 밀봉하여 대류식 오븐에서 50 시간 동안 60℃까지 가열하고, 그 후 분당 0.1℃로 25℃까지 냉각한다. 병으로부터 뚜껑을 제거하고 그 후 상기 병을 오븐에 다시 넣고 분당 0.1℃로 60℃에서 180℃까지 가열한 후, 180℃에서 12 시간동안 유지하고, 후속적으로 분당 2.5℃로 25℃까지 냉각한다. 그 후 상기 건조 겔을 포셀린 접시에 배치하고 노에서 분당 0.9℃로 105℃까지, 그리고 분당 0.2℃로 160℃까지, 그리고 분당 0.5℃로 500℃까지, 그리고 분당 0.1℃로 700℃까지 가열한다. 상기 노를 700℃에서 1 시간동안 유지하고 그 후 분당 10℃로 다시 25℃까지 냉각한다. 상기 가열된 재료를 데시케이터(desiccator)에 저장한다.

4. 셀라이트(Celite) 209 - World Minerals Inc.는 미국, 캘리포니아주, 산타바바라에 본사를 둔다 - 매질(medium) 표면적 10-20 m²/g 규조토.

5. 셀라이트(Celite) 270 - World Minerals Inc.는 미국, 캘리포니아주, 산타바바라에 본사를 둔다 - 낮은(low) 표면적 4-6 m²/g 규조토.

6. 64g의 1 염기 칼슘 포스페이트 모노하이드레이트를 분당 10℃로 500℃까지 가열하고 15 시간동안 500℃에서 유지하여 칼슘 폴리포스페이트 유리를 제조하였다. 그 후 상기 재료를 500℃에서 1100℃까지 분당 10℃로 가열하고 그 후 1시간 동안 1100℃에서 유지한다. 그 후 상기 용융 폴리포스페이트 유리를 직접 1리터의 탈이온수에 붓는다. 그 결과 유리 프릿(frit)을 110℃에서 1 시간동안 건조하고, 그 후 강석 진동 밀(corundum vibratory mil)에서 미세한 분말로 가공한다(milled).

7. 실텍스(Siltex) 18 - 97% 실리카 섬유유리 천(cloth) - SILTEX는 고순도, 고강도 비결정질 실리카 섬유가 극한(severe) 온도 조건이 존재하는 곳에서 사용하기 위한 용도로 디자인 된 강하고 유연한 직물로 짜인 고성능 직물 천의 패밀리이다.

8. 소성(calcined) Zr-Si 유리 - 알칼리 저항성(AR, alkali resistance) 유리 섬유 St. Gobain Group Courbevoie France.

9. Hi - Sil 250 - 습식실리카 (Precipitated Silica)(실리카 겔) - PPG Industries, 피츠버그, 펜실베니아.

10. 규사(Quartz Sand) - ~99% 실리카.

매우 현저한 응고 촉진이 상기 세 규조토 샘플 및 상기 Hi-Sil 250으로 관찰되었다. 현저한 촉진이 Siltex 및 AR 유리 섬유, 규사, 칼슘 실리케이트 졸 겔 유리, 및 칼슘 폴리포스페이트 유리의 높은 투여량(dose)에서 나타났다.

다른 적절한 지혈제 또는 흡수제(absorptive agent)가 또한 첨가될 수 있다. 이들은 키토산 및 그 유도체, 피브리노겐 및 예를 들어 피브리노겐의 분열된 생성물인 피브린과 같은 그 유도체(본 명세서에서 피브린(오겐(ogen))으로 나타냄), 또는 다양한 유형의 초-흡수성(super-absorbant) 폴리머, 다양한 유형의 셀룰로오스, 칼슘, 은, 및 나트륨과 같은 다른 양이온 또는 음이온, 다른 이온 교환 수지, 및 이온 혹은 전하 특성을 갖거나 갖지 않는 초-흡수성 폴리머와 같은 다른 합성의 혹은 천연의 흡수성 실체(absorbent entitis)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

나아가, 상기 무기 고형물은 혈관작용제(vasoactive agent) 또는 혈관 수축 및 지혈을 촉진하는 다른 제제가 추가로 첨가될 수 있다. 이러한 제제는 카레콜아 민 또는 혈관작용 펩티드를 포함할 수 있다. 이는 특히 그 건조 형태에 유용할 수 있으며, 혈액이 흡수되는 경우에 상기 첨가제가 활성화되고 조직으로 용해되어 스며들어 이들의 효과를 발휘할 수 있다. 나아가, 항생물질 및 감염을 억제하는 다른 제제(살균(bacteriocidal) 또는 정균(bacteriostatic) 제제 또는 화합물) 및 마취제/진통제가 첨가되어 감염의 억제 및 통증의 감소에 의해 치유를 향상시킬 수 있다. 나아가, 형광제(fluorescent agent) 또는 구성분이 첨가되어 몇몇 형태의 무기물의 수술적 제거가 이루어지는 동안 지혈의 최종적인 조절이 획득된 후 무기물의 최소의 보유를 보장할 수 있다.

본 발명의 배합물은 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 어떠한 다양한 수단에 의해 출혈 부위로 투여될 수 있다. 예는 내부적으로(예를 들어 액체 또는 정제 형태의 섭취), 상처에 직접(예를 들어 분말화 혹은 미립화된 형태의 물질을 직접 지혈 위치 내로 혹은 위로 쉐이킹(shaking)), 상처 내로 혹은 위로 물질을 스며들도록 하는 밴드와 같은 물질을 배치하여, 이를 상처 내로 혹은 위로 스프레이 하거나, 또는 상기 물질로 상처를 코팅하여 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 밴드는 또한 압력의 적용으로 구부러지고 상처 부위의 형태에 합치되는 형태일 수 있다. 모르타르 또는 또는 다른 반고체-반액체 형태(semisolid-semiliquid) 등과 유사한 부분적으로 수화된 형태가 특정한 형태의 상처를 채우는데 사용될 수 있다. 복강 내 출혈에 대해, 투관침(trocar)으로 복막에 구멍을 내어 후속적으로 여러 적절한 제형의 상기 무기 고형물을 투여한다.

따라서 제형은 다양한 모양, 크기 및 유연도(flexibility) 및/또는 강직도(rigidity)의 밴드; 겔(gels); 액상; 페이스트(pastes); 슬러리; 그래뉼(granules); 분말; 및 다른 형태와 같은 여러 형태일 수 있다. 상기 점토 무기물은 리포좀 또는 국부적(topically)으로, 위장관으로, 강내(intTacavitary)로 또는 혈관 내로의 전달을 보조하기 위한 비히클(vehicles)과 같은 특정한 담체에 편입될 수 있다. 나아가, 이러한 형태의 조합, 예를 들어 상처 위에 직접 배치되는 유연한(flexible), 스펀지-유사 또는 겔 물질과 조합되고, 취급 및 조작이 쉬운 어느 정도 단단한 물질의 외부의 보호 배킹(backing)을 가지며, 상기 외부 층은 도포 후 상처에 대해 기계적인 보호를 제공하는 밴드가 또한 사용될 수 있다. 상기 내부 물질 및 외부 물질은 점토 무기물을 포함할 수 있다. 상기 무기물 점토가 지혈 부위와 충분한 접촉을 만들어서 지혈을 촉진하는 한 어떠한 투여 수단이 이용될 수 있다.

점토 무기물을 포함하는 조성물이 사용되어 매우 다양한 환경의 출혈을 조절할 수 있으며, 하기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다: (a) 액체, 슬러리, 겔, 스프레이, 폼(foams), 하이드로겔, 분말, 그래뉼(granules), 또는 이러한 조제를 갖는 밴드의 코팅의 이용을 통한 상처(급성 및 만성)로부터의 외부 출혈 조절; (b) 섭취가능한 액체, 슬러리, 겔, 폼, 그래뉼 또는 분말의 이용을 통한 위장관 출혈 조절; (c) 에어로졸화된 분말, 스프레이, 폼, 패취 또는 코팅된 탐폰의 이용을 통한 코피의 조절; (d) 액체, 슬러리, 스프레이, 분말, 폼, 겔, 그래뉼, 또는 이러한 것으로 코팅된 밴드의 이용을 통한 고형 장기 또는 뼈의 손상 조절; 및 (e) 지혈, 체액 흡수를 촉진하고 단백질 가수분해(proteolytic) 효소를 억제하여 이러한 상처로부터의 통증 조절을 포함하는 모든 형태의 상처의 치유를 촉진한다.

본 발명의 다양한 적용은 출혈 상처 표면 모두에 합치하는 밴드 표면의 획득과 관련한 알려진 문제점에 기초한다. 그래뉼, 분말, 겔, 폼, 슬러리, 페이스트, 및 액체의 사용은 본 발명의 조제품이 표면의 불균일성에 무관하게 모든 표면을 덮을 수 있도록 한다. 예를 들어, 사타구니(groin)에 대한 외상 상처는 단순한 가압 또는 단순한 편평한 밴드의 사용에 의해 조절하기가 매우 어렵다. 그러나, 무기 고형물은 예를 들어 분말, 그래뉼 조제품, 겔, 폼, 또는 상처로 부어지거나, 분출되거나, 또는 펌프될 수 있는 큰 점성의 액체 조제품의 형태로 사용 후 가압하하여 치료를 수행할 수 있다. 본 발명의 조제품의 하나의 이점은 이들이 불균일한 형태의 상처에 도포되고, 상처 흔적, 즉 총알, 칼날 등과 같은 상해 요인(injurious agent)의 경로를 밀봉할 수 있는 능력이다.

Claims

규조토, 유리 분말 또는 섬유, 습식 또는 건식 실리카, 및 칼슘 교환 퍼뮤티트(permutites)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기 물질을 포함하는 혈병(blood clot) 촉진제(promoter)와 혈액을 접촉하는 단계를 포함하는 혈액 응고 촉진 방법.
제 1항에 있어서, 상기 무기 물질은 이온 교환된(ion exchanged)것인 방법.
제 2항에 있어서, 상기 이온은 칼슘인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 무기 물질은 비-메소포러스(non-mesoporous) 유리 분말 또는 섬유를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 무기 물질은 칼슘 폴리포스페이트 유리를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 무기 물질은 실리카겔을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈병 촉진제는 직물 섬유(woven fibrous) 제품, 부직 섬유 제품, 퍼프(puff), 스펀지 및 이의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다공성 담체 내에 함유된 방법.
제 1항에 있어서, 상기 응고되는 혈액은 동물 또는 인간의 상처로부터 흐르는 혈액을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 무기 물질은 부존재의 경우보다 약 2-12배 빨리 혈액 응고를 촉진하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈병 촉진제는 항생제, 항진균제, 항균제, 항염증제, 진통제, 정균제(bacteriostatic), 은 이온 함유 화합물, 키토산, 피브린(오겐(ogen)), 트롬빈, 초-흡수성(superabsorbent) 폴리머, 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 혈관작용(vasoactive) 카테콜아민, 혈관작용 펩티드, 정전제(electrostatic agent), 마취제 또는 형광제(fluorescent agent)를 추가로 포함하는 방법.