KR20090087041A - 프라수그렐을 포함하는 물품 - Google Patents
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Abstract
양의 액체 기체압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 프라수그렐 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 프라수그렐의 기타 고형물을 포장하는 것을 포함하는 제조 물품.
프라수그렐, 양의 액체 질소압, 배리어 병
Description
본 발명은 티에노피리딘 혈소판 응집 억제제인 프라수그렐의 제조 물품에 관한 것이다.
티클로피딘 및 클로피도그렐 등의 티에노피리딘류 (Sanofi-Aventis S.A. 의 등록 상표인 Iscover® 또는 Plavix® 로 판매됨)가 혈전증의 치료에 사용되고 있다.
프라수그렐은 경피적 관상동맥 중재술의 보조약을 포함하여 혈전증 및/또는 관련 질환의 치료 또는 예방제로서 현재 임상 개발되고 있는 차세대 티에노피리딘이다.
미국 특허 6,688,468 B2 는 약물의 안정성 및 보관 수명을 증대시키기 위한 탈산소제의 용도를 개시하고 있다.
프라수그렐을 공기 및/또는 습기에 지속적으로 노출시키면 안정성과 관계되는 분해가 일부 일어나고 더 나아가 보관 수명이 짧아지게 된다. 과거에는 불활성 대기 하에서 병 등의 용기에 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 채워넣었다. 병은 통상의 기체를 이용하여 불활성화할 수 있다. 그러나 병을 불활성화시키는 통상의 기체를 표준 고속 병 포장 라인에 적용시키고 병 내부에 바람직한 최소 산소 농도를 얻는 것이 종종 곤란하다. 따라서 용기 내에 바람직한 최소 산소 농도를 달성하도록 프라수그렐 및 기타 공기 및/또는 습기 민감성 약제를 포장하고, 표준 고속 병 포장 라인에 적용가능한 방법에 대한 요구가 존재한다. 용기의 상단 빈 공간 내에 바람직한 최소 산소 농도를 달성하면 프라수그렐 및 기타 공기 및/또는 습기 민감성 약제의 안정성 및 보관 수명이 개선될 것이다.
발명의 개요
본 발명은 양의 액체 기체압(positive liquid gas pressure) 하에서 공기 및/또는 습기 불침투성 용기에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물 또는 공기 및/또는 습기 민감성 약제를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
본 발명은 양의 액체 기체압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 포함하는 하기 프라수그렐의 제조 물품을 제공한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것이다:
a. 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내에 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 넣는 단계;
b. 임의로 건조제를 첨가하는 단계;
c. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계,
d. 액체 질소를 첨가하는 단계; 및
e. 공기 및/또는 습기 불침투성 병을 양의 액체 질소압 하에 밀봉하는 단계.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물의 보관 수명을 개선하는 방법에 관한 것이다:
a. 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 넣는 단계;
b. 임의로 건조제를 첨가하는 단계;
c. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계,
d. 액체 질소를 첨가하는 단계; 및
e. 공기 및/또는 습기 불침투성 용기를 양의 액체 질소압 하에 밀봉하는 단계.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 프라수그렐을 함유한 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물의 제조 방법을 제공한다:
a. 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내에 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 넣는 단계;
b. 임의로 건조제를 첨가하는 단계;
c. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계;
d. 액체 질소를 첨가하는 단계, 및
e. 공기 및/또는 습기 불침투성 병을 양의 액체 질소압 하에 밀봉하는 단계.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐, 또는 기타 고형물 당 각각 약 5 mg 내지 약 10 mg 염기 등가량을 함유한 프라수그렐 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 프라수그렐의 기타 고형물을, 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기에 포장하는 것을 포함하는 프라수그렐 제조 방법에 관한 것이다:
a. 상기 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 넣는 단계;
b. 액체 질소를 첨가하는 단계,
c. 임의로 건조제를 첨가하는 단계,
d. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계; 및
e. 상기 병을 양의 액체 질소압 하에 밀봉하는 단계.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 프라수그렐 제조 방법에 관한 것이다:
a. 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 넣는 단계;
b. 액체 질소를 첨가하는 단계; 및
c. 공기 및/또는 습기 불침투성 용기를 양의 액체 질소압 하에 밀봉하는 단계.
본 발명은 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐, 또는 기타 고형물 당 각각 약 5 mg 내지 약 60 mg 염기 등가량을 함유한 프라수그렐 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기에 포장하는 것을 포함하는 프라수그렐의 제조 물품에 관한 것이다.
본 발명은 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐, 또는 기타 고형물 당 각각 약 5 mg 내지 약 10 mg 염기 등가량을 함유한 프라수그렐 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기에 포장하는 것을 포함하며, 여기서 상기 용기는 병이고/이거나 상기 병 안의 상단 빈 공간의 산소 함량이 5% 미만, 바람직하게는 4% 미만인 프라수그렐의 제조 물품에 관한 것이다.
본 발명은 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 포함한 약제학적 키트에 관한 것이다.
본원에서 "프라수그렐" 이란 용어는 염산염, 염기 또는 이의 혼합물로서의 화학식 I 화합물을 의미한다.
본원에서 "염기 등가량" 이란 용어는 프라수그렐의 양으로, HCl 염으로 포장될 경우에 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐, 또는 기타 고형물 당 염기 형태의 몰 등가량이다. 당업자라면 변환이 가능하고 등가량의 예는 실시예에 나타나있다.
본원에서 "기타 고형물" 이란 용어는 프라수그렐의 신속 붕해제, 신속 용해제, 속방성 또는 기타 승인되거나 승인가능한 고형 제시물 (solid presentations) (동결건조된 제형물 등의 반고형 제시물 포함) 을 포함한다. 상기 고체 제형물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다.
"노즐에서 캡까지의 거리" 란 구절은 액체 질소 투입 노즐 (dosing nozzle) 의 바닥으로부터 병 입구 상단까지의 이동하는 처리 라인에 따른 거리를 말한다. 이 거리가 너무 멀 경우, 액체 질소가 산소를 대신하기 위해 용기에 도입되기 전에 증발하거나 산소 치환 효율이 감소될 수 있다. 당업자라면 액체 질소를 용기에 가하여 산소를 치환하는 과정에 있어서 효율이 향상되도록 노즐로부터 캡까지의 거리를 조정할 수 있다.
"노즐로부터 캡핑(capping)까지의 거리" 란 구절은 액체 질소 투입 노즐로부터 캡을 용기에 적용한 후 유도 밀봉하는 지점까지의 거리를 말한다. 이 거리가 너무 길 경우, 초기에 치환되었던 산소가 병에 다시 들어가기 시작할 수 있다. 이 거리가 너무 짧을 경우, 용기 (특히 플라스틱 병) 에 과하게 압력이 가해져서 팽창될 수 있다. 당업자라면 충전 및 캡핑 처리의 효율을 향상시키고 병에 과도한 압력이 가해지는 것을 방지하도록 노즐로부터 캡핑까지의 거리 및/또는 액체 질소 투입 속도를 조정할 수 있다.
본원에서 "공기 및/또는 습기 불침투성 용기" 란 구절은 공기 및/또는 습기의 투과에 저항력이 있는 용기를 의미한다. 공기 및/또는 습기 불침투성 용기의 예로는 병, 바람직하게는 HDPE (고밀도 폴리에틸렌) 또는 EVOH (에틸렌-비닐 알코올 공중합체) 와 같이 산소 내투과성 층과 결합된 폴리프로필렌을 함유한 다층 병이 포함된다. 기타 적절한 다층 병은 "COC" 또는 "COP" (고리형 올레핀 공중합체 - COC, 고리형 올레핀 중합체 - COP) 등의 중합체를 나일론 등의 산소 내투과성 층과 함께 이용하여 제조할 수 있다. 이들 다층 병은 2 이상의 층으로 이루어지고 병 자체의 구조적 완전성 및 접착력을 증진시키기 위한 부가적인 첨가제를 함유할 수 있다. 공기 및/또는 습기에 강한 저항성을 가진 병을 종종 배리어 병 (barrier bottle) 이라 하고 그와 같이 광고 판매된다.
공기 및/또는 습기 투과에 대해 저항성을 지닌 유리 및 알루미늄 용기 또한 "공기 및/또는 습기 불침투성 용기" 의 의미에 포함된다. 주요 요건은 용기, 바람직하게는 병이 유도 호일 밀봉 또는 기타 적당한 방법으로 적절히 밀봉될 수 있어서 그 결과 생산된 포장물이 공기 및/또는 습기의 투과를 막는 능력을 가지는 것이다. 당업자라면 공기 및/또는 습기에 대한 절대 불침투성은 달성하기 곤란하고/하거나 비현실적이라는 것을 인지할 것이다. "공기 및/또는 습기 불침투성 용기" 란 구절은 일부 재료가 다른 것에 비해 공기 및/또는 습기에 대한 불침투성이 낮고 절대적 불침투성은 달성하기 곤란하다는 당업자의 지식을 바탕으로 비교적으로 쓰였다. 가장 바람직한 용기는 병이다. 가장 바람직한 병은 배리어 병이다. 바람직한 배리어 병은 유리 또는 다층라미네이트(multilaminate) 병이다. HDPE/EVOH/HDPE 와 임의로 부가적인 층으로 이루어진 다층라미네이트 병이, 습기 및 산소 투과성이 낮고 유리처럼 쉽게 깨지지 않으며 알루미눔 병과 달리 쉽게 유도 밀봉가능하다는 점에서 가장 바람직하다.
본원에서 "양의 액체 기체압" 이란 구절은 액체 질소, 액체 아르곤, 액체 헬륨, 및 액체 이산화탄소 등의 액화 기체를 사용함을 의미한다. 이러한 액화 기체를 용기에 넣으면 팽창하여 용기 내 공기를 대체함으로써 용기 내 산소 수준을 감소시킨다. 본 발명의 실시에 있어서 가장 바람직한 액체 기체는 액체 질소이다.
본원에서 "양의 액체 질소압" 이란 구절은 병 안의 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 둘러싼 공간 부피가 본질적으로, 거의, 혹은 실제적으로 가능한 한 완전하게 기체성 액체 질소 (액체 질소로부터 증발에 의해 유도된 기체성 질소) 로 채워지고, 액체 질소 팽창의 치환 효과 (양의 압력) 을 유지하기 위해 적시에 캡핑됨을 의미한다. 따라서 "양의 액체 질소압 하에" 란 말은 밀봉 및 캡핑을 포함한 (그러나 이에 한정하지 않음) 병의 포장을 전적으로 또는 부분적으로, 첨가된 액체 질소의 팽창으로부터 유도된 기체성 질소 대기 하에 수행함을 의미한다. 포장 처리 과정에서 액체 질소의 사용은 본 발명의 실시에 요구되는 양의 액체 질소압을 제공한다. 바람직하게, 배리어 병에 (1) 프라수그렐을 채우고, (2) 임의로 건조제를 채우고, (3) 적당한 양의 액체 질소를 투입하고, (4) 기체성 액체 질소의 대기 (블랭킷) 하에 밀봉 및/또는 캡핑하여 (그 순서대로), 병의 상단 빈 공간이 액체 질소로부터 유도된 상당한 다량의 기체성 질소를 함유하도록 한다. 더욱 바람직하게, 배리어 병에 (1) 프라수그렐을 채우고, (2) 임의로 건조제를 채우고, (3) 임의로 탈산소제를 채우고, (4) 적당한 양의 액체 질소를 투입하고, (5) 기체성 액체 질소의 대기 (블랭킷) 하에 밀봉 및/또는 캡핑하여 (그 순서대로), 병의 상단 빈 공간이 액체 질소로부터 유도된 상당한 다량의 기체성 질소를 함유하도록 한다. 액체 질소는 충전 및 밀봉/캡핑 처리 과정 및 이후에 팽창하면서 (약 700배) 공기 및/또는 습기의 더욱 완전한 치환을 달성하는데 필요하다.
더욱 바람직하게는, 배리어 병을 액체 질소로 소제할 수 있고, 양의 액체 질소압 (액체 질소로부터 유도된 기체성 질소 블랭킷) 하에 고체 투여형의 프라수그렐을 넣은 다음, 건조제의 임의 첨가, 탈산소제의 임의 첨가에 이어 액체 질소로부터 유도된 기체성 질소의 양의 압력 하에 밀봉 및 캡핑을 수행할 수 있다. 또한 액체 질소에 의한 산소의 치환이 유지되도록 적절한 시간 제한 내에 충전, 밀봉, 및 캡핑을 포함한 포장 과정이 완료되는 것이 바람직하다. 적절한 포장 시간은 수 초에서 수 분이나 더욱 바람직하게는 액체 질소의 투입 후 수 초에서 15 초 미만이고, 보통은 병의 내용물 및 내용물이 투입 액체 질소의 휘발성에 영향을 미치는 능력 및 액체 질소 투입의 정도 및/또는 양에 좌우된다. 포장 (밀봉 포함) 후에, 승온으로 인한 (온도 평형) 액체 질소의 팽창에 의해 병이 약간 불룩해질 수 있다 (특정 병의 강도에 좌우됨). 상기와 같이 액체 질소 팽창에 의해 불룩해진 병은 본 발명의 범위 내에 있다. 기체로 충전된 병이 불룩해지지 않도록 혹은 이후의 포장, 운반 또는 보관 작업에 영향을 주는 정도로 가압되지 않도록 질소압의 양을 조절하는 것이 필요할 수 있다. 양의 액체 질소압은, 압력 구배가 공기 및/또는 습기가 병으로 들어가는 것을 불리하게 하고 최소화하도록 도움으로써 본 발명의 이점을 구현한다.
과거에는 병을 불활성 대기 하에 정제, 캐플릿 또는 캡슐로 채웠다. 이는 비액화 기체를 이용하여 병을 불활성화할 수 있는 반면에 상기 처리 과정을 표준 고속 병 포장 라인에 적용하여 병 내 바람직한 최소 산소 농도를 달성하는 것이 종종 어렵다. 예를 들어, 표 1 은 액체 질소 투입 장치와 함께 질소 터널 (병과 함께 충전 벨트를 감싸기 위한 스테인리스 스틸 외장으로 이루어지고 기체성 질소 전달용 천공을 가짐) 을 갖춘 종래의 충전 라인 상에서 수행된 일부 포장 시험을 보여준다.
액체 질소 투입과 결합된 상기 질소 터널을 작동시키면 액체 질소만을 이용하는 경우보다 (이어지는 캡핑 및 유도 밀봉 후에) 병 내 산소값이 더 높다. 이런 결과는 밀봉된 병 내 10% 미만의 산소 농도를 달성하는 것이 곤란함을 보여준 이전의 기체성 (대기) 질소 터널만을 이용한 시험과 일치한다.
이러한 조사를 바탕으로 본 출원인은 병의 상단 빈 공간으로부터 산소를 대기 중 (일반) 기체성 질소 혹은 기타 대기 중 불활성 기체로 치환하고자 할 경우 더 느린 생산 속도를 채택할 것을 요하고 이에 따라 병의 상단 빈 공간 내 산소의 치환이 불충분해지며, 또한 불활성 기체를 병의 하단부에 도입하여 병 내 함유된 산소를 대체하는 인덱싱 기법이 요구될 수도 있다고 결론지었다. 나아가 캡핑 및 유도 밀봉 작업 중에 요구 및/또는 발생되는 열이, 잠재적으로 냉각된 액체 질소 이용시에 비해 병으로부터 대기 중 불활성 기체 (예컨대 대기 중 질소 기체) 의 치환을 가져올 수 있다. 따라서 본 발명은 대기 중 불활성 기체에 비해 냉각되고 더 팽창가능한 액체 기체, 특히 액체 질소의 이점을 이용한다. 본 출원인은 액체 질소를 이용하는 것이 공기 및/또는 습기를 더 효과적으로 제거함으로써 프라수그렐의 안정성 및 보관 수명을 향상하는 방법임을 발견하였다. 액체 질소의 이용은 일반 병의 상단 빈 공간 내 함유된 공기를 제거하는 바람직하고 유리한 수단인데, 이는 액체 질소가 병에 도입되고 주위 상태로 승온되면 그 부피가 약 700 배로 팽창하기 때문이다. 액체 질소의 팽창은 포장 구성에 있어서 산소 농도를 감소시키는 데 매우 효과적일 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 프라수그렐을 포함한 약제학적 제형물로서, 프라수그렐의 정제, 캐플릿 또는 캡슐이 양의 액체 질소압 또는 대기 하에 배리어 병에 포장된 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 양의 질소압 하에 다층 병, 예컨대 하나 이상의 HDPE, EVOH, COC, COP 또는 나일론 층으로 코팅되거나 제조된 병 속에 프라수그렐의 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 포장하는 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 건조제를 함유하고 양의 액체 질소 하에 밀봉/캡핑되는 배리어 병 속에 프라수그렐의 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 포장한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 건조제 및 탈산소제를 함유한 배리어 병 속에 프라수그렐의 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 포장하는데, 여기서 상기 병을 양의 액체 질소압 하에 밀봉/캡핑한다.
프라수그렐의 경구 투여 고형물은 당업자에 공지된 약제학적으로 허용가능한 다양한 부형제를 이용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 각각의 하기 분류 중에서 하나 이상의 부형제를 선택한다:
a. 희석제, 예컨대 (그러나 이에 한정하지 않음) 만니톨, 락토스 모노하이드레이트, 전호화 전분 또는 미세결정질 셀룰로스.
b. 붕해제, 예컨대 (그러나 이에 한정하지 않음) 크로스카르멜로스 소듐, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 전분글리콜산소듐.
c. 결합제, 예컨대 (그러나 이에 한정하지 않음) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스. 정제에 적용할 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 글리세릴 베헤네이트 등의 (그러나 이에 한정하지 않음) 윤활제 또한 추천된다.
정제를 제조할 경우, 생산된 정제를 필름-코팅하여 약제학적으로 허용가능한 모양을 제공하고 상기 정제를 삼키기 쉽게 만드는 것이 종종 바람직하다. 상업적 공급업체, 예를 들어 Colorcon Inc. (USA) 은 물과 혼합하여 사이드 벤트(side vented) 코팅팬에서 정제에 분무할 수 있는 색소, 가소제 및 중합체를 함유한 다양한 필름 코팅 시스템을 생산한다. 특히 바람직한 시스템은 Opadry II® (Colorcon Inc) 로 판매된다. Colorcon 필름 코팅 시스템 (락토스 모노하이드레이트 첨가제를 함유한) 은 특히 필름 코팅 디보스(debossed) 정제에 유용하다.
프라수그렐을 상술한 하나 이상의 부형제와 혼합하여 캡슐에 충전하거나 정제 또는 캐플릿으로 압축할 수 있다. 당업자라면 과도한 실험 없이 본원에 개시된 부형제를 이용하여 프라수그렐을 제조함으로써 정제, 캐플릿 또는 캡슐의 바람직한 물리 또는 (불활성 성분) 조성 특성을 얻을 수 있다. 유동 특성을 개선하기 위하여 상기 혼합물을 롤러콤팩터(roller compactor) 또는 유사한 장치에 통과시켜서 더 유동성이 큰 물질을 제조하는 것이 바람직하다.
프라수그렐의 안정성 특성 때문에 (가수분해 및 산화에 취약함), 특정 부형제- 그 중에서도 특히 포비돈 및 크로스포비돈 (통상 소량의 과산화물을 함유함) 및 제조 공정 (예컨대, 습식 과립화) 은 추천되지 않는다. 양의 액체 질소압 하에, 효과적인 건조제를 임의로 포함하여 배리어 병 포장을 수행하는 것이 상기 문제의 유익하고 매력적인 해법이다.
임의로 건조제 및 임의로 탈산소제를 포함한 배리어 병 포장물은 환자와 보건 관련 제공자에게 편리한 제품이며 상기 포장물은 다수의 재료로 제조가능하다. 가장 흔하게는 다층라미네이트로부터 병을 제조하여 원하는 취급 및 투과 특성을 가진 완성품 병을 생산한다. 종래의 HDPE 병은 탁월한 내습성을 지닌 반면 산소는 상당히 잘 투과된다. EVOH 중간층을 첨가하면 최종 배리어 병에 탁월한 산소 내투과성을 부여한다. HDPE/EVOH/HDPE (임의로 다른 첨가제 또는 층 포함) 로 이루어진 적절한 배리어 병은 Sunoco Products Company (Hartsville, SC, USA), Alcan Packaging Americas (Coopersburg, PA, USA), 및 Takemoto Yohki Co., LTD. (Tokyo, Japan) 를 포함한 병 공급업체로부터 얻을 수 있다.
바람직하게는 2 이상의 고 배리어 (high barrier) 재료 (HDPE/EVOH/HDPE) 층을 포함하는 병에 고형 투여물을 채운 다음 상기 병에 적당한 건조제를 첨가한 후 액체 질소를 첨가한다. 이어서 바람직하게는 습기 및 산소 투과도가 낮은 유도 밀봉 호일을 이용하여 캡을 병에 적용한다. 당업자라면 최소한의 실험으로 양의 액체 질소 대기를 유지하면서 유도 밀봉에 필요한 적당한 파워 셋팅을 결정하는 것을 포함하여 상기 절차(들)을 수행할 수 있다.
각종 건조제를 약제학적 제품에 사용할 수 있지만 (실리카겔, 활성탄, 점토, 분자체 등), 포장물 상단 빈 공간 내 상대 습도 (RH) 를 조절하는 이들 물질의 능력은 매우 다를 수 있다. 분자체와 같은 건조제는 적량을 사용할 경우 병 내용물의 RH 를 10% 미만으로 유지할 수 있다는 점에서 특히 유용한 것으로 밝혀졌는데, 따라서 프라수그렐 포장에 결합하여 사용하기에 바람직한 건조제가 될 것이다. 당업자라면 최소한의 실험으로 병 속의 일정 수의 정제 및 일정한 보관 수명을 위한 적절한 양의 건조제를 결정할 수 있다.
탈산소제는 산소에 의한 제품의 변질 수준을 감소시키는 추가적 수단으로 유용하다. 사셰이(sachet), 카트리지 또는 캐니스터 형태로 포장된 탈산소제를 본 발명의 구현에 사용할 수 있다. 탈산소제의 예로는 (그러나 이에 한정하지 않음) Ageless™ (Mitsubishi Gas Corporation of Japan) 및 Pharmakeep™ (Mitsubishi Gas Corporation of Japan) 이 포함된다. 프라수그렐의 습기 민감성으로 인해 탈산소제는 낮은 상대 습도에서 활성을 갖는 것이 바람직하다. 상기 탈산소제 중에 Pharmakeep™ 이, 프라수그렐을 함유한 포장물에 바람직한 저습도를 포함하여 광범위한 상대 습도에서 우수한 활성을 가지므로 바람직하다. 당업자라면 사용되는 정제 또는 캡슐의 갯수 및 병 크기 및 원하는 보관 기간을 위하여 산소 수준을 특정 한계치 미만으로 효과적으로 유지하는 데 필요한 탈산소제의 적당한 양을 결정할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,688,468 B2 는 병 크기 및 원하는 보관 기간을 위해 요구되는 적당한 탈산소제 양의 계산 방법을 제시하고 있다.
프라수그렐 및 임의로 건조제 및/또는 탈산소제를 담은 배리어 병에 양의 액체 질소 대기 (환경) 의 도입은 다양한 수단으로 수행가능하다. 일례로 고형 투여물 (임의로 건조제 및/또는 탈산소제 포함) 이 포함된 배리어 병에 액체 질소를 도입하기 위한 액체 질소 전달 장치를 캡핑 지점 바로 전에 병 충전 라인 상에 설치할 수 있다. 액체 질소 전달 장치에 의해 전달된 액체 질소의 부피를 조절함으로써 산소를 함유한 대기를 병으로부터 제거할 수 있다. 이러한 작업은 병의 상단 빈 공간을 양의 질소압 (액체 질소에서 유래) 으로 충전함으로써 프라수그렐의 투여물, 임의로 건조제 및/또는 탈산소제를 포함한 병의 산소 함량을 효과적으로 낮춘다. 액체 질소 전달 장치의 예는 VBS Inc, USA 에서 구입가능한 UltraDoser™ 1020 주입 시스템이다. 기타 액체 질소 전달 장치는 다른 제조업자로부터 구입가능하다.
액체 질소를 배리어 병에 도입하는 바람직한 방법은 캡핑 지점 직전에 제어된 양의 액체 질소를 배리어 병에 주입하는 것이다. 상기 기체가 가열되고 팽창되면서 산소가 치환에 의해 효과적으로 감소된다. 당업자라면 고형 투여물의 충전, 건조제의 임의 충전, 탈산소제의 임의 충전, 병의 캡핑 및 밀봉의 전 과정이 양의 액체 질소압을 얻기 위한 액체 질소 대기 하에 수행되도록 충전 기계/시스템을 설정할 수 있다.
당업자라면 양의 액체 질소 대기 하의 병의 밀봉/캡핑 단계를 제외하고 제조 과정에서 특정 단계의 실시 순서가 서로 바뀔 수 있음을 인지한다. 예를 들어, 전 과정이 양의 액체 질소 대기 하에 수행될 수 있다. 프라수그렐, 임의로 건조제 및 임의로 탈산소제의 첨가 단계는, 액체 질소를 이용한 소제 (첨가) 및 양의 액체 질소압 하에 병의 밀봉 이전에 임의의 순서로 실시가능하다.
탈산소제를 사용하면 비-배리어 병 (즉, 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 및 폴리카보네이트 용기와 같은 산소 투과성 용기) 의 사용이 잠재적으로 가능해지고 이는 본 발명의 구현예이지만, 산소 및 습기 함량의 효과적인 감소를 위해 본원에 기재된 배리어 병을 건조제 및/또는 탈산소제와 함께 사용하는 것이 바람직하다.
프라수그렐의 벌크 약물, 정제, 캡슐 또는 캐플릿의 안정성은 시간 (보관 기간), 포장 및 보관 조건, 예컨대 온도 및 상대 습도를 포함한 요인에 의해 영향 받을 수 있다. 적절한 포장 및 보관 조건은 보관 수명을 연장하며 (최소화된 산소 (<5%) 및 습기 함량 때문) 그 동안 정제, 캐플릿 또는 캡슐의 효능이 추천 및/또는 승인된 규격 한계 이내로 유지될 가능성이 높아져서 환자에 투여된 정제, 캐플릿 또는 캡슐의 화학적 및 약물동력학적 완전성이 보장된다. 구체적으로, 화학식 I 의 화합물을 함유한 보관된 정제가 가수분해 및 산화 경로에 의해 분해된다는 사실이 현재 알려져 있다. 또한 이들 분해 경로 간에 교차가 존재하는데 한 경로 중 특정 단계의 중간체 또는 산물이 상호전환하거나 또는 산물 (또는 중간체), 주위 환경의 공기 또는 습기 또는 다른 경로에 의해 운동학적으로 가속 또는 방해된다고 여겨진다. 분해 기작은 완전히 파악되지 않았지만 가능한 분해 경로를 하기 반응식 1 에 나타내었다.
본 발명자들은 OXTP1, 및 OXTP2 로 분류된 가수분해 생성물과 디케톤 및 HYTP 로 분류된 산화 분해 산물을 각각 측정하였다. 추적된 다른 생성물로는 잘 정의되지 않거나 및/또는 반응식 1 에 "늦게 용출되는 불순물" (LEI) 로 명명한 미지의 늦게 용출된 분해 생성물의 집단이 포함된다. 본 발명자들은 본원에 기재한 포장 방법을 이용하여 제어된 온도 및 습도 조건 하에 시간에 따른 이들 분해 생성물의 양을 추적함으로써 개선된 포장 공정을 발견하였다.
이상적인 포장 방법은 긴 기간에 걸쳐 모든 분해 생성물의 형성을 최소화하는 것이다. 그러나 분해 경로의 상호작용 및 분해 산물 및 경로 간의 상호전환으로 인하여, 차선의 가능성은 시간의 경과에 따른 효능의 변화를 최소화할 수 있는 포장법을 발견하는 것이다. 다시 말해 바람직한 목표는 시간 경과에 따라 모든 분해 산물은 아니더라도 대부분에 있어서 복합물이 감소되어 상기 충족되지 못한 요구를 만족시키는 포장법을 발견하는 것이다. 본 발명자들은 안정성의 향상 및 보관 수명의 연장을 가능케 하는 불순물 프로파일의 전반적 감소라는 목표를 달성하였다. 본 발명의 추가적 이점은 잘 정의되지 않거나 알려지지 않고 특징지어지지 않았으며 그를 위한 규격화된 한계가 설정된 바 없는 LEI 의 형성이 감소된다는 점이다.
본 발명자들은 프라수그렐을 함유한 약물 제품의 안정성에 대한 포장 재료 및 방법의 효과를 비교하였다. 비교 대상 재료 및 방법으로는, (1) 25 정제 및 0.6 g 실리카겔 및 0.4 g 카본을 함유한 조합 건조제 패킷을 포함한 액체 질소-불활성화된 50 mL HDPE 병; (2) 액체 질소로 불활성화되고 캐니스터로 공급된 2 g 분자체 건조제 및 30 정제를 포함한 액체 질소-불활성화된 75 mL 배리어 병이 포함된다. 상기 각 포장 구성에 대한 일반적인 포장 설명 및 결과는 후술한다.
10 mg 의 프라수그렐을 함유한 정제를 상술한 바과 같이 두 가지 별도의 병 구성물에 넣는다. 이어서 상기 병 제시물을 하기 조건을 갖는 제어된 환경시험기(Environmental chamber)에 6 개월간 넣는다: 25 ℃ 60% 상대 습도, 30 ℃ 65% 상대 습도, 및 40 ℃ 75% 상대 습도. 시료를 꺼내 화학적 분석을 실시하여 효능, 총 관련 물질 (TRS), OXTP1, 0XTP2, 디케톤, HYTP 및 LEI 의 변화를 평가하였다. 상기 두 병 구성물에 대한 자료를 하기 표 2 에 나타내었다.
표 2 는 분자체 건조제를 포함한 액체 질소-불활성화된 배리어 병 (A) (병 크기/카운트 1) 에 보관된 정제의 효능이 일반 대기 조건 하에 포장된 HDPE 병 (병 크기/카운트 2) 에 보관된 정제에 비해 일반적으로 높음을 보여준다. 이는 6 개월째 시점에서 대부분의 보관 조건에 대해 그러하다 (25 ℃, 60%RH, 30 ℃, 65%RH 및 40 ℃, 75%RH).
또한 액체 질소로 불활성화되고 분자체 건조제를 함유한 배리어 병에 정제를 포장함으로써, 좀더 통상적인 포장 성분 (실리카겔 및 카본을 함유한 표준 HDPE 병) 에 비해 관련 물질의 생성이 감소하였다. 이는 각 보관 조건에 대해 그러하다 (25 ℃, 60%RH, 30 ℃, 65%RH 및 40 ℃, 75%RH).
분석 방법이 계속하여 세밀해지면서 포장의 상기 LEI 에 대한 영향력이 계속 밝혀지고 있다. 일반적으로, 공격적인 건조제를 함유하고 액체 질소로 불활성화된 배리어 병을 이용한 개선된 포장은 긍정적인 영향을 미치며 상기 LEI 의 형성을 감소시키는 것으로 보인다.
세 개의 서로 다른 배리어 병 및 표준 HDPE 병을 이용하여 빈 병을 충전하고 기체성 질소 불활성화로 캡핑한다. 대표적인 간격마다 상기 빈 병의 산소 함량을 측정하여 각 병 타입의 상단 빈 공간 내 산소 농도에 대한 보관 시간 및 조건의 영향을 확인한다. 대표적인 결과를 하기 표 3 에 나타내었다.
상기 자료는 HDPE 병이 시간 경과에 따라 저산소 환경을 유지하지 못함을 보여줌으로써 불활성 대기를 이용한 상기 병 타입의 사용을 주저하게 한다. 상기 연구는 세 개의 상이한 배리어 병 각각이 환경시험기에서 이후의 보관 기간 동안에 저산소 환경 (5% 미만) 을 유지할 수 있음을 보여준다.
배리어 병이 다양한 안정성 조건에서 보관 기간 동안 포장물의 상단 빈 공간 내 저산소 환경을 유지할 수 있음을 입증하기 위하여, 25℃, 60%RH, 30℃, 65%RH 및 40℃, 75%RH 등의 다양한 조건 하의 안정성시험기(stability chamber)로부터 다양한 시점에 대표 포장물을 샘플링한다. 그 결과를 하기 표 4 에 제시하였다.
상기 자료는 액체 질소로 불활성화된 적절한 배리어 병이 대표적인 ICH 주위(ambient) 및 가속화된 보관 조건에서 연장된 보관 기간 후에도 저산소 환경을 유지할 수 있음을 보여준다. 병 상단 빈 공간 내 산소 수준은 대략 초기값을 유지하는 것으로 나타나는데 이는 양의 액체 질소압 하에 포장된 상기 손상되지 않은 배리어 병에 대한 산소 투과도가 매우 적음을 증명한다.
본 발명을 이용한 바람직한 방법은 양의 액체 질소압 하에 제조된 활성 성분으로 프라수그렐의 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 배리어 병에 포함한 약제학적 포장물의 제조를 포함한다. 배리어 병에는 다양한 수의 정제 및 포장물 상단 빈 공간의 RH 를 낮추기 위한 임의로 건조제를 편리하게 충전할 수 있고, 제품을 개봉하여 투여하기까지 포장물의 완전성을 유지하면서 환자에 투여할 수 있다. 통상적으로 정제, 캐플릿 또는 캡슐은 1 내지 20 mg 의 프라수그렐 염기 등가량을 함유할 수 있다. 바람직하게, 정제, 캐플릿 또는 캡슐은 5 내지 15 mg 의 프라수그렐 염기 등가량을 함유할 수 있다. 더욱 바람직하게, 정제, 캐플릿 또는 캡슐은 5 mg, 7.5 mg, 또는 10 mg 의 프라수그렐 염기 등가량을 함유한다.
하기 공정/실시예는 본 발명의 실시에 유용한 정제, 캐플릿 또는 캡슐의 제조를 예시적으로 보여주는 것으로 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 이렇게 제조한 정제, 캐플릿 또는 캡슐을 이후 양의 액체 질소압 하에 건조제 및/또는 탈산소제를 임의로 포함한 배리어 병에 포장한다. 화학식 I 화합물의 제조 방법은 미국 특허 6,693,115 B2 를 포함한 문헌에 기재되었고 당업계에 공지되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위함이고 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
프라수그렐 HCl (10 mg 염기에 등가량인 10.98 mg), 만니톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 롤러 콤팩트하여 과립을 생성한다. 상기 과립에 추가로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하 고 재료를 혼합 및 압축하여 중량이 약 175 mg 내지 약 250 mg 인 정제를 형성한다. Opadry II® 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 넣은 다음 사이드 벤트 코팅팬에서 상기 정제에 분무한다.
이어서 정제를 분자체 건조제와 함께 배리어 병 안에 포장한 다음 액체 질소 등의 액화 기체로 불활성화하고 당업자에 공지된 방법으로 캡핑한 후 밀봉한다. 하기 표는 액체 질소로 병을 불활성화하는 데 성공적으로 사용된 일부 대표적 파라미터를 제시한다.
표 5 에 기재된 파라미터를 이용하여 총 9개 포장 작업을 진행하였고 하기 표 6 에 나타낸 바와 같이 다양한 제시물 (각 카운트 당 3 군) 에 대하여 다음과 같은 산소 농도를 달성하였다.
이후 정제(들), 캐플릿(들), 또는 캡슐(들)을 보관 및/또는 선적을 위해 박스에 넣는다.
실시예
2
프라수그렐 HCl (5 mg 염기에 등가량인 5.49 mg), 만니톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 롤러 콤팩트하여 과립(들)을 생성한다. 생성된 과립(들)에 추가로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 재료를 혼합 및 압축하여 중량이 약 125 mg 내지 약 250 mg 인 정제를 형성한다. Opadry II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 넣은 후 사이드 벤트 코팅팬에서 상기 정제에 분무한다.
이어서 정제를 분자체 건조제와 함께 배리어 병 안에 포장한 다음 액체 질소 등의 액화 기체로 불활성화하고 당업자에 공지된 방법으로 캡핑한 후 밀봉한다. 하기 표는 액체 질소로 병을 불활성화하는 데 성공적으로 사용된 일부 대표적 파라미터를 제시한다.
표 7 에 기재된 파라미터를 이용하여 총 9개 포장 작업을 진행하였고 다양한 제시물 (각 카운트 당 3 군) 에 대하여 다음과 같은 산소 농도를 달성하였다.
이후 정제(들), 캐플릿(들), 또는 캡슐(들)을 보관 및/또는 선적을 위해 박스에 넣는다.
실시예
3
프라수그렐 HCl (7.5 mg 염기에 등가량인 8.24 mg), 만니톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 롤러 콤팩트하여 과립(들)을 생성한다. 생성된 과립(들)에 추가로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 재료를 혼합 및 압축하여 중량이 약 125 mg 내지 약 250 mg 인 정제를 형성한다. Opadry II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 넣은 다음 사이드 벤트 코팅팬에서 상기 정제에 분무한다.
이어서 정제를 분자체 건조제와 함께 배리어 병 안에 포장한 다음 액체 질소 등의 액화 기체로 불활성화하고 당업자에 공지된 방법으로 캡핑한 후 밀봉한다. 액체 질소로 상기 배리어 병을 불활성화하는 데 이용될 수 있는 설정값의 예로 표 4 및 5 를 참조한다. 이후 상기 정제(들), 캐플릿(들), 또는 캡슐(들)을 보관 및/또는 선적을 위해 박스에 넣는다.
실시예
4
프라수그렐 HCl (15 mg 염기에 등가량인 16.47 mg), 만니톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 롤러 콤팩트하여 과립(들)을 생성한다. 생성된 과립(들)에 추가로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 재료를 혼합 및 압축하여 중량이 약 125 mg 내지 약 250 mg 인 정제를 형성한다. Opadry II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 넣은 다음 사이드 벤트 코팅팬에서 상기 정제에 분무한다.
이어서 정제를 분자체 건조제와 함께 배리어 병 안에 포장한 다음 액체 질소 등의 액화 기체로 불활성화하고 당업자에 공지된 방법으로 캡핑한 후 밀봉한다. 액체 질소로 상기 배리어 병을 불활성화하는 데 이용될 수 있는 설정값의 예로 표 4 및 5 를 참조한다. 이후 상기 정제(들), 캐플릿(들), 또는 캡슐(들)을 보관 및/또는 선적을 위해 박스에 넣는다.
실시예
5
프라수그렐 HCl (30 mg 염기에 등가량인 32.94 mg), 만니톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 롤러 콤팩트하여 과립(들)을 생성한다. 생성된 과립(들)에 추가로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 재료를 혼합 및 압축하여 중량이 약 125 mg 내지 약 250 mg 인 정제를 형성한다. Opadry II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 넣은 다음 사이드 벤트 코팅팬에서 상기 정제에 분무한다.
이어서 정제를 분자체 건조제와 함께 배리어 병 안에 포장한 다음 액체 질소 등의 액화 기체로 불활성화하고 당업자에 공지된 방법으로 캡핑한 후 밀봉한다. 액체 질소로 상기 배리어 병을 불활성화하는 데 이용될 수 있는 설정값의 예는 표 4 및 5 에서 찾을 수 있다. 이후 상기 정제(들), 캐플릿(들), 또는 캡슐(들)을 보관 및/또는 선적을 위해 박스에 넣는다.
실시예
6
프라수그렐 HCl (60 mg 염기에 등가량인 65.88 mg), 만니톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 롤러 콤팩트하여 과립(들)을 생성한다. 생성된 과립(들)에 추가로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 재료를 혼합 및 압축하여 중량이 약 250 mg 내지 약 500 mg 인 정제를 형성한다. Opadry II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 넣은 다음 사이드 벤트 코팅팬에서 상기 정제에 분무한다.
이어서 정제를 분자체 건조제와 함께 배리어 병 안에 포장한 다음 액체 질소 등의 액화 기체로 불활성화하고 당업자에 공지된 방법으로 캡핑한 후 밀봉한다. 표 4 및 5 는 액체 질소로 상기 배리어 병을 불활성화하는 데 이용될 수 있는 설정값의 예를 제공한다. 이후 상기 정제(들), 캐플릿(들), 또는 캡슐(들)을 보관 및/또는 선적을 위해 박스에 넣는다.
Claims (25)
- 양의 액체 기체압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물 또는 공기 및/또는 습기 민감성 약제를 포함하는 제조 물품.
- 제1항에 있어서, 양의 액체 기체압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 포함하는 제조 물품.
- 제2항에 있어서, 액체 기체가 액체 질소인 제조 물품.
- 제2항에 있어서, 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐, 또는 기타 고형물 당 약 5 mg 내지 약 10 mg 염기 등가량의 프라수그렐을 추가로 포함하는 제조 물품.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프라수그렐 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 함유한 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 5% 미만인 제조 물품.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프라수그렐 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 함유한 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 4% 미만인 제조 물품.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐, 또는 기타 고형물 당 프라수그렐의 5 mg, 7.5 mg, 또는 10 mg 염기 등가량을 포함하는 제조 물품.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 공기 및/또는 습기 불침투성 용기가 병인 제조 물품.
- 제8항에 있어서, 병이 HDPE/EVOH/HDPE 를 함유한 다층 병인 제조 물품.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 공기 및/또는 습기 불침투성 용기 내에 포장된 건조제를 추가로 포함하는 제조 물품.
- 제10항에 있어서, 건조제가 분자체인 제조 물품.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 공기 및/또는 습기 불침투성 용 기 내에 포장된 탈산소제를 추가로 포함하는 제조 물품.
- a. 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 공기 및/또는 습기 불침투성 병에 넣는 단계;b. 임의로 건조제를 첨가하는 단계;c. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계;d. 액체 질소를 첨가하는 단계, 및e. 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 병을 밀봉하는 단계를 포함하는, 약 5 mg 내지 약 10 mg 의 프라수그렐을 함유한 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 용기가 병인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 프라수그렐을 함유한 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 5% 미만인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 프라수그렐을 포함한 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 4% 미만인 방법.
- a. 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 공기 및/또는 습기 불침투성 병에 넣는 단계;b. 임의로 건조제를 첨가하는 단계;c. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계,d. 액체 질소를 첨가하는 단계; 및e. 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 병을 밀봉하는 단계를 포함하는, 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물의 안정성 개선 방법.
- 제17항에 있어서, 용기가 병인 방법.
- 제17항에 있어서, 프라수그렐을 포함한 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 5% 미만인 방법.
- 제17항에 있어서, 프라수그렐을 포함한 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 4% 미만인 방법.
- a. 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 공기 및/또는 습기 불침투성 병에 넣는 단계;b. 임의로 건조제를 첨가하는 단계;c. 임의로 탈산소제를 첨가하는 단계,d. 액체 질소를 첨가하는 단계; 및e. 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 병을 밀봉하는 단계를 포함하는, 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물의 보관 수명 개선 방법.
- 제21항에 있어서, 용기가 병인 방법.
- 제21항에 있어서, 프라수그렐을 포함한 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 5% 미만인 방법.
- 제21항에 있어서, 프라수그렐을 포함한 공기 및/또는 습기 불침투성 병 내의 상단 빈 공간의 산소 함량이 4% 미만인 방법.
- 양의 액체 질소압 하에 공기 및/또는 습기 불침투성 병에 포장된 프라수그렐의 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 기타 고형물을 포함하는 약제학적 키트.
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