KR20090080070A

KR20090080070A - Ａｐｏ-ｂ 수준의 감소를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제

Info

Publication number: KR20090080070A
Application number: KR1020097009523A
Authority: KR
Inventors: 로엘로프 엠. 엘. 롱겐; 로버트 에이. 샬위츠; 더글라스 클링; 랄프 티. 주니어 도일
Original assignee: 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2009-07-23
Also published as: CA2672919A1; BRPI0719182A2; WO2008045465A1; MX2009003921A; EP2089014A1; CN101553221A; EA018734B1; JP2010505956A; EA200970360A1; AU2007307007A1; CN101553220A; EP2089014A4; EA200970359A1

Abstract

본 발명은 아포지단백-B 수준의 감소를 위해서 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물의 병용 투여 또는 단위 투여형을 사용하는 하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 복합 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태를 겪는 환자의 치료 및/또는 심혈관, 심장 및 혈관 사고의 예방 또는 감소에 특히 유용하다.

이상지질혈증제, 오메가-3 지방산, 아포지단백-B, 심혈관 질환, 병용 처치

Description

ＡＰＯ-Ｂ 수준의 감소를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제 {OMEGA-3 FATTY ACIDS AND DYSLIPIDEMIC AGENT FOR REDUCTION OF APO-B LEVELS}

본 발명은 이의 전문이 본원에 참고로 인용되는 2006년 10월 10일자로 출원된 미국 가출원 제60/850,280호를 우선권 주장한다.

본 발명은 아포지단백-B 수준의 감소를 위해서 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물의 단일 투여 또는 단위 투여형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 1차 고트리글리세리드혈증 또는 고콜레스테롤혈증 또는 복합 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태를 겪는 환자의 치료, 및 심혈관 및 혈관 사고(event)의 예방 및 감소에 특히 유용하다.

인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 혈류에서 지단백질 복합체의 일부로 존재하며, 초원심분리를 통해서 고밀도 지단백질 (HDL), 중밀도 지단백질 (IDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 초저밀도 지단백질 (VLDL) 분획으로 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 간에서 합성되고, VLDL에 혼입되고, 혈장에 분비된다. 높은 수준의 총 콜레스테롤 (총-C), LDL-C 및 아포지단백 B (apo-B, LDL-C 및 VLDL-C를 위한 막 복합체)는 인간 죽상경화증을 촉진하고, HDL-C 및 이의 이송 복합체인 아포지단백 A (apo-A) (이것은 죽상경화증의 진행과 연관이 있음)의 수준을 감소시킨다. 또한, 인간의 심혈관 질환 발병률 및 사망률은 TC 및 LDL-C의 수준에 비례하고 HDL-C의 수준에 반비례한다. 또한, 연구자들은 TC에서 HDL-C을 뺄셈함으로써 결정된 비-HDL 콜레스테롤 (비-HDL-C)이 고트리글리세리드혈증, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태의 중요한 지시 인자임을 발견하였다. 비-HDL-C 입자는 막-복합 아포지단백으로서 apo-B를 함유한다. 비-HDL-C가 죽상형성 apo-B-함유 입자에 존재하는 콜레스테롤의 총량에 대한 양호한 측정 인자이지만, apo-B의 직접 측정이 단위 혈청 당 죽상형성 입자의 양에 대한 보다 양호한 측정을 제공할 수 있다.

LDL-C가 심혈관 위험을 평가하는데 일반적으로 사용되는 지질 수치이지만, apo-B가 지질 위험을 보다 양호하게 반영할 수 있다. 문헌 [Sniderman, Am. J. Cardiol. 90(suppl):48i-54l (2002)]에는 관상 동맥 질환 위험을 예상하는데 있어서의 apo-B의 수치를 지지하는 증거 및 이것이 계산된 LDL-C 수준보다 우수함이 기재되어 있다.

심혈관 질환 (CVD)은 다양한 질환 및 상태를 포함하는 넓은 용어이다. 이는 심장 및 신체 전체에서 발견되는 모든 혈관을 포함하는 심혈관계의 임의의 각종 부분에서의 임의의 장애를 지칭한다. 심장 질환에는 관상 동맥 질환, CHD, 심근병증, 판막 심장 질환, 심막 질환, 선천성 심장 질환 (예를 들어, 협착, 심방 또는 심실 중격 결손) 및 심장 기능상실이 포함될 수 있다. 혈관 질환에는 동맥경화증, 죽상경화증, 고혈압, 뇌졸증, 혈관성 치매, 동맥류, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 혈관염, 정맥 부전증, 정맥 혈전증, 하지 정맥류 및 림프부종이 포함될 수 있다. 일부 환자들은 혈관 또는 관상동맥 혈관재생술과 같은 이들의 CVD를 위한 치료 (스텐트(stent)를 설치하거나 설치하지 않는 혈관성형술, 또는 혈관 이식술)를 받을 수 있다. 일부 유형의 심혈관 질환은 선천성이지만, 많은 유형이 후천적으로 걸리며, 이는 건강하지 않은 습관, 예컨대 좌식 생활방식 및 흡연으로부터 기인할 수 있다. 일부 유형의 CVD는 또한 추가의 심장 문제, 예컨대 협심증, 주요 심혈관 사고 (MACE) 및/또는 주요 관상동맥 사고 (MCE), 예컨대 심근 경색증 (MI) 또는 관상동맥 중재술, 또는 심지어는 사망 (심장 또는 심혈관)을 유발할 수 있고, 이는 CVD를 치료하고 예방하려는 노력의 중요성을 강조한다.

1차 예방 노력은 CVD, MACE 또는 MCE의 발병을 지연시키거나 예방하려는 목적으로 CVD에 대해 알려진 위험 요인을 감소시키거나, 이의 진행을 예방하는데 초점을 맞추고 있다. 2차 예방 노력은 만성 CVD 환자에서 재발성 CVD를 감소시키고, 사망률, MACE 또는 MCE를 감소시키는 것에 초점을 맞추고 있다.

MACE에는 심장사, 그밖의 심혈관사, MCE (심근 경색증 (MI) 및 관상 중재술, 예컨대 관상동맥 혈관재생술, 혈관성형술, 경피적 경혈관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 경피적 관상동맥 중재술 (PCI) 및 관상 동맥 우회 이식술 (CABG)), 불안정한 협심증, 뇌졸증, 일과성 허혈 발작 (TIA)을 위한 입원 및 말초 동맥 질환 (PAD)을 위한 입원 및/또는 중재술이 포함된다.

본원에 참고로 인용되는 문헌 [The Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, NIH Publication No. 02-5215 (September 2002) ("NCEP ATP III"로도 알려짐)]은 CHD의 위험을 감소시키기 위한 노력으로 콜레스테롤 강하 요법을 추천한다. ATP III에서, CHD는 MI, 안정하거나 또는 불안정한 협심증, 비파괴 검사에 의해서 증명되는 심근 허혈증 및 관상 동맥 시술의 병력을 비롯한 증후성 허혈 심장 질환으로 정의된다. ATP III는 트리글리세리드 (TG), 비-HDL-C 및 HDL-C를 비롯하여 제어될 다른 지질과 함께, LDL-C가 지질 요법의 주요 타겟이라고 지시한다. apo-B는 최근에 위험 인자로서 열거되었다. ATP III는 지질 요법의 주요 타겟으로서 LDL-C를 대체하려고 하지 않았지만, 제한된 역학 및 임상 실험 증거가 위험 예측에서 LDL-C에 비해서 apo-B가 우세하다는 것을 지지하는 것을 주목하였다.

ATP III의 가이드 원리는 LDL-C 강하 요법의 효력이 CHD에 대한 개인의 절대적인 위험을 조정한다는 것이다. 위험 평가는 CHD의 단기간 (≤10년) 위험 및 장기간 (>10년) 위험으로 나뉘며, LDL-C 목표값이 이에 따라서 조정된다. 또한, ATP III는 LDL-C 목표값을 변경하는 CHD에 대한 3가지 카테고리 위험, 즉 만성 CHD 및 CHD 위험 등가물, 다중 (2+) 위험 인자, 및 0 내지 1 위험 인자를 규정한다. 만성 CHD 및 CHD 위험 등가물에는 CHD, 다른 임상적인 죽상경화증, 당뇨병, 다중 위험 인자 및 CHD에 대한 10년 위험이 >20％인 것이 포함된다. 위험 인자 계수에 속하는 주요 독립적인 위험 인자에는 담배 흡연, 고혈압, 저 HDL-C, 조기 CHD(premature CHD)의 가족력 및 연령이 포함된다.

3가지 카테고리의 위험인자에 대한 LDL-C 목표값은 하기와 같다.

위험 인자	LDL-C 목표값
CHD 및 CHD 위험 등가물	<100 mg/dl
다중 (2+) 위험 인자	<130 mg/dl
0 내지 1 위험 인자	<160 mg/dl

* 10년 위험이 >20％인 다중 위험 인자 인간에 대한 LDL-C 목표값은 <100 mg/dl이다.

ATP III은 또한 CHD에 대한 10년 위험의 백분율을 기초로 환자에 대한 LDL-C 목표값의 윤곽을 잡는다.

10년 위험	LDL-C 목표값
>20％	<100 mg/dl
10 내지 20％	<130 mg/dl
<10％ 및 다중 (2+) 위험 인자	<130 mg/dl
<10％ 및 0 내지 1 위험 인자	<160 mg/dl

일반적으로 "심혈관 사고"에 속하는 심근 경색증 (MI) 이후 및 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드혈증의 성인 내인성 고지혈증을 치료하는데 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산과 같은 작용제가 사용되어 왔다.

이상지질혈증제에는 통상적으로 HMG CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 콜레스테롤 흡수 억제제, 니아신 및 유도체, 예컨대 니코틴아미드, 피브레이트, 답즙산 흡착제, MTP 억제제, LXR 효능제 및/또는 길항제, 및 PPAR 효능제 및/또는 길항제가 포함된다.

3-히드록시-3-메틸 글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제인 스타틴은 예를 들어 고지혈증 및 관절경화증을 치료하는데 사용된다. 전형적으로, 스타틴 단일요법은 콜레스테롤 수준, 특히 환자가 허용가능한 LDL-C 수준이 아닐 경우의 콜레스테롤 수준을 치료하기 위해서 사용되어 왔다. 스타틴은 신체에서 콜레스테롤 생성 속도를 제어하는 효소 HMG-CoA 리덕타제를 억제한다. 스타틴은 콜레 스테롤 생성을 느리게 함으로써 그리고 혈액에 이미 존재하는 LDL-콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증가시킴으로써 콜레스테롤을 낮춘다. 따라서, 스타틴의 주요 효과는 LDL-C 수준을 낮추는 것이다. 스타틴은 CHD 위험을 약 1/3 만큼 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, 스타틴은 단지 TG-HDL 축 상에서 적당한 효과를 갖는 것 같다. 또한, 각종 스타틴을 사용하는 단일요법은 apo-B 수준을, 예를 들어 기저값으로부터 약 25 내지 약 40％ 만큼 상당히 감소시킨다고 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Ballantyne et al., Am. Heart J. 151(5):975.e1-975.e9 (2006)]을 참고하기 바란다.

에제티미브 및 MD-0727과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제는 콜레스테롤의 장 흡수를 선택적으로 억제하는 지질-강하 화합물의 한 부류이다. 에제티미브는 소장의 브러쉬 보더(brush border)에 작용하여 소장으로부터의 답즙 및 음식물 콜레스테롤의 장세포로의 흡수를 감소시킨다. 2006 세계 심장 학술대회(Cardiology Congress)에서 발표된 연구로부터의 결과는, 에제티미브 및 심바스타틴의 조합물이 고콜레스테롤혈증 환자의 apo-B 수준에서 심바스타틴 단독보다 우수한 효과를 가지고 있다는 것을 나타내었다. 포스터 프리젠테이션 [Orse et al., Effects Of Ezetimibe/simvastatin On Lipoprotein Subclasses In Patients With Primary Hypercholesterolemia, 2006 World Cardiology Congress - poster presentation], [Ballantyne et al., Effects of Ezetimibe/simvastatin Compared to Simvastatin Monotherapy in Reducing C-Reactive Protein and Low Density Lipoprotein-Cholesterol, 2006 World Cardiology Congress - poster presentation] 참조.

토세트라피브와 같은 콜레스테릴 에스테르 이송 단백질 (CETP) 억제제는 특히 콜레스테롤을 HDL 형태로부터 LDL 형태로 이동시키는 CETP 분자를 억제한다. 따라서, 이 분자를 억제하는 것은 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 유망한 접근이다. 단일요법으로서 제공되는 경우 및 스타틴과 함께 투여되는 경우 모두에서, 토세트라피브는 또한 LDL-C 및 apo-B의 수준을 감소시킨다고 보고되어 있다. 문헌 [Bhardwaj et al., Indian J. Pharmacol. 37:46 (2005)] 참고.

니아신 (니코틴산 또는 3-피리딘카르복실산)이 고지혈증 및 죽상경화증을 치료하는데 이미 사용되고 있다. 니아신은 총 콜레스테롤, LDL-C 및 트리글리세리드를 감소시키고, HDL-C를 증가시킨다고 알려져 있다. 니아신 요법은 또한 apo-B의 혈청 수준을 감소시킨다고 알려져 있다. 그러나, 니아신 요법으로부터의 개별 지질 및 지단백질 반응의 크기는 근원적인 지질 이상의 중증도 및 유형에 영향을 받을 수 있다. 한 연구에서, 저용량의 니아신과 아토바스타틴 (20 mg) 또는 로수바스타틴 (10 mg)은 에제티미브-심바스타틴 조합물 또는 로수바스타틴 단독과 필적하게 apo-B 수준을 강하시켰다. 문헌 [McKenney et al. Atherosclerosis 7(suppl):174. Abstract Tu-W27:4 (2006)] 참고.

페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질과 같은 피브레이트는 PPAR-알파 효능제이며, 트리글리세리드에 풍부한 지단백질을 감소시키고, HDL을 증가시키고, 죽상형성 가능성이 큰 LDL을 감소시키기 위해서 환자에게 사용된다. 피브레이트는 전형적으로 이러한 환자에게 경구 투여된다.

피브레이트 계열에 속하는 페노피브레이트 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹 시]-2-메틸-프로판산 1-메틸에틸 에스테르는 혈액 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 강하시키는 이의 효능으로 인해서 수년 동안 의학 활성 성분으로서 공지되어 있다. 페노피브레이트는 물에 잘 녹지 않는 활성 성분이어서 소화관에서의 페노피브레이트의 흡수는 제한적이다. 페노피브레이트를 하루에 40 내지 300 mg 처치하면 콜레스테롤혈증을 20 내지 25％ 감소시키고, 트리글리세리드혈증을 40 내지 50％ 감소시킬 수 있다.

콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세베람과 같은 답즙산 흡착제는 담즙산을 결합하여, 소화계가 이를 재흡수하는 것을 방지하여, 콜레스테롤 수준을 감소시키는 약물의 한 부류이다. 답즙산 흡착제의 통상적인 효과는 LDL-콜레스테롤을 약 10 내지 20％ 감소시키는 것이다. 소량의 흡착제가 LDL-콜레스테롤을 유용하게 감소시킬 수 있다. 한 연구에서는 플루바스타틴 및 콜레스티라민과의 병용 처치가 apo-B 수준을 용량-의존적으로 상당히 감소시킨다고 보고되어 있다. 문헌 [Bard et al., Am. J. Cardiol., 76(2): 65A-70A (2005)] 참고.

임플리타피드와 같은 MTP 억제제는 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 분비를 억제한다고 공지되어 있다.

간 X 수용체 (LXR)는 특정 옥시스테롤 리간드에 대한 반응으로 지질 대사에 관련된 유전자의 발현을 조절하는 "콜레스테롤 센서"이다 (문헌 [Repa et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16: 459-481 (2000)] 참고). LXR 효능제 및 길항제는 이상지질혈증 및 죽상경화증에 대한 잠재적인 치료제이다.

티아졸리딘디온 피오글리타존 및 로지글리타존과 같은 PPAR-감마 효능제는 심혈관 위험 및 죽상경화증의 대리 지표(surrogate marker)를 개선시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 티아졸리딘디온은 C-반응성 단백질 및 경동맥 내막-중막 두께를 감소시킨다. 테사글리타자르, 나비글리티자르 및 무라글리타자르와 같은 비-티아졸리딘디온은 이중 알파/감마 PPAR 효능제이다. 이 화합물들은 글루코스, 인슐린, 트리글리세리드 및 유리 지방산을 낮추는데 사용된다. 한 연구에서는, 로지글리타존의 apo-B 수준을 상당히 낮추는 것으로 나타나져 있다. 문헌 [Goldberg et al., Diabetes Care 28(7):1547-1554 (2005)] 참고.

메타글리다센과 같은 부분적인 PPAR-감마 효능제/길항제는 제II 형 당뇨병의 치료에 사용된다.

또한 일반적으로 어유라고 지칭되는 해양유(marine oil)는 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀진 2종의 오메가-3 지방산인 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)의 양호한 원천이다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환, 특히 경증 고혈압, 고트리글리세리드혈증에 대한 위험 인자에 및 응고 인자 VII 인지질 복합체 활성에 이로운 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세리드를 낮추고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 높이고, 수축기와 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 인자 VII 인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 임의의 심각한 부작용을 일으키지 않으면서 널리 용인되는 것으로 보인다.

오메가-3 지방산의 한 형태는 DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 오메가-3 장쇄 다중불포화 지방산의 농축액이며, 상표명 오마코르(Omacor)^®로 시판되며, 현재는 로바자(Lovaza)™로서 공지되어 있다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산은 예를 들어 각각이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,502,077호, 동 제5,656,667호 및 동 제5,698,594호에 기재되어 있다.

복합 이상지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증 환자는 종종 190 mg/dl를 초과하는 혈액 LDL 콜레스테롤 수준, 200 mg/dl 이상의 트리글리세리드 수준 및 0.9 g/l를 초과하는 apo-B 수준을 나타낸다. 많은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 복합 이상지질혈증 환자에서, 식이 요법 및 단일-약물 요법이 LDL 콜레스테롤, 트리글리세리드 및/또는 apo-B 수준을 목표하는 값에 도달하기에 충분히 적절하게 항상 감소시키는 것은 아니다. 이러한 환자에서, 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 보완적인 병용 요법이 바람직할 수 있다.

많은 연구가 apo-B 수준에 대한 오메가-3 지방산 및 스타틴 요법의 병용 효과를 조사하였다. 이들 연구의 대부분은 스타틴이 apo-B 수준을 상당히 감소시킨다는 것을 확인하였지만, 대부분의 연구는 또한 오메가-3 지방산 처치를 추가하여 apo-B 수준을 상당하게 추가로 감소시키는 것은 부족하다고 보고하였다.

홍(Hong) 등은 관상동맥 심장 질환 및 복합 이상지질혈증 환자에서 어유 및 심바스타틴의 효과를 연구하였다. 기저값 트리글리세리드 수준이 292.8 mg/dl 또는 269.5 mg/dl인 환자들을 6 내지 12주 동안 심바스타틴 10 내지 20 mg/1일로 초기 처치하였다. 이후, 환자들을 심바스타틴 및 플라시보, 또는 심바스타틴 및 어 유 (메일레캉(Meilekang)™) 3 g/1일로 처치하였다. 기저값 및 플라시보와 비교할 경우, 병용 처치는 트리글리세리드 수준을 상당히 감소시켰다. 또한, 기저값과 비교할 경우, 병용 처치는 HDL-C 수준을 수치적으로 증가시켰고, LDL-C 수준을 수치적으로 감소시켰다. 그러나, HDL-C 수준 및 LDL-C 수준의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. 병용 처치 군에서 apo-B 수준은 증가되었지만, 플라시보 군에서 apo-B 수준이 수치적으로 감소하였다. 문헌 [Hong et al., Chin. Med. Sci. J. 19:145-49 (2004)] 참고.

콘타코스(Contacos) 등은 복합 고지혈증 환자에서 어유 및 프라바스타틴의 효과를 연구하였다. 기저값 트리글리세리드 수준이 4.6 내지 5.5 mmol/l (404 내지 483 mg/dl)인 환자들을 6주 동안 프라바스타틴 40 mg/1일, 어유 (히메가(Himega)™, 2:1 비율의 EPA/DHA가 있는 오메가-3 지방산 3 g 함유) 6 g/1일, 또는 플라시보로 초기 처치하였다. 이후, 모든 환자들을 추가의 12주 동안 프라바스타틴 및 어유로 처치하였다. 프라바스타틴을 사용한 초기 처치는 LDL-C 수준을 상당히 감소시켰다. 프라바스타틴 및 어유의 병용 처치도 또한 트리글리세리드 및 LDL-C 수준을 상당히 감소시켰다. 그러나, 프라바스타틴 단일 요법에 어유를 첨가하는 것은 LDL-C 수준의 수치적 증가 만을 유발하였으며, 이는 통계적으로 유의하지 않았다. 어유의 단독 처치는 트리글리세리드 수준을 상당히 감소시켰지만, LDL-C 수준을 증가시켰다. 어유 단독 처치와 비교할 경우 (그러나, 기저값과 비교한 경우는 아님), 상기 군에 대한 병용 처치는 LDL-C 수준을 상당히 감소시켰다. apo-B 수준은 프라바스타틴 처치로 상당히 감소되었다. 어유를 사용한 병용 처치 는 apo-B 수준을 수치적으로 추가로 감소시켰지만, 이러한 추가적인 감소는 프라바스타틴 단일요법에 비해서 현저하지는 않았다고 보고되었다. 문헌 [Contacos et al., Arterioscl. Thromb. 13:1755-62 (1993)] 참고.

그레카스(Grekas) 등은 신장 이식 후 이상지질혈증에서의 저용량의 프라바스타틴 및 어유의 병용 처치를 보고하였다. 지속성 고콜레스테롤혈증 (총 콜레스테롤 >200 mg/dl)이 있고 면역억제치료 요법을 받는 30명의 신장 이식 환자들에게 4주 동안 표준 식이요법, 이어서 8주 동안 프라바스타틴 20 mg 요법을 제공하였다. 식이요법 단계에서의 기저값 트리글리세리드 수준은 184 mg/dl이었다. 이 기간에 이어서 추가의 4주 동안의 표준 식이요법, 이후 프라바스타틴 20 mg 및 어유 (프로리피드) 1 g을 사용하는 8주 간의 요법이 진행되었다. 식이요법 단계에서의 기저값 트리글리세리드 수준은 169 mg/dl이었다. apo-B 수준은 식이요법 + 스타틴 요법으로는 현저하게 감소되지는 않았다. 그러나, 식이요법 + 스타틴 + 어유가 apo-B 수준을 상당히 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 문헌 [Grekas et al., Nephron (2001) 88: 329-333] 참고. 그레카스 등의 연구 결과는, 이 연구가 프라바스타틴 요법을 단독으로 사용하여 apo-B 수준에서의 현저한 감소를 나타내지 않았다는 점에서 의심스러운 것 같다. 프라바콜(PRAVACHOL)^® (프라바스타틴)은 1차 고콜레스테롤혈증 및 복합 이상지질혈증 환자에서 상승된 apo-B 수준을 감소시키기 위한 식이요법의 부가제로서 언급되어 있다. 따라서, 그레카스 등의 연구가 프라바스타틴을 사용할 경우 상당한 apo-B 감소를 나타내지 않는다는 사실은 이 연구 결과를 의심스럽게 한다.

허프(Huff) 등은 음식물 어유 및 로바스타틴의 조합물이 미니 돼지의 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 저밀도 지단백질 (LDL) 부분 모두에서 apo-B 수준을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 그러나, 이 연구는 단지 병용 처치 대 어유 단일 요법에 대해서만 비교하였고, 병용 처치 대 스타틴 단일 요법에 대해서는 비교하지 않았다. 문헌 [Huff et al., Arteroscl. Thromb., 12(8): 901-910 (August 1992)] 참고.

줄라(Jula) 등은 고콜레스테롤혈증 환자에서 각종 혈청 지질에 대한 식이요법 및 심바스타틴의 효과를 연구하였다. 오픈(open) 플라시보 기간 후, 대상체들을 "일반식(habitual diet)" 또는 "식이요법 처치" 군으로 나누었다. 식이요법 처치는 메디테라닌(Mediterranean)-타입 식이요법으로 구성되었으며, 이는 10％ 이하의 에너지를 포화 및 트랜스-포화 지방산으로부터 제공하며, 콜레스테롤 섭취는 250 mg/1일 이하, 식물 및 해산물 기원의 오메가-3 지방산 섭취는 4 g/1일 이상, 오메가-3 지방산에 대한 오메가-6 지방산의 비율은 4 미만으로 하며, 과일류, 채소류 및 가용성 섬유질의 섭취는 증가시키는 것이다. 이어서, 또한 이중 맹검 교차 방식으로 12주 동안 심바스타틴 20 mg/1일 또는 플라스보를 수여하는 대상체들로 분류하였다. 식이요법 처치군 및 심바스타틴군의 대상체들은 apo-B 수준이 상당히 감소되었다. 두 변수들간의 상호작용은 유의한 것으로서 보고되었다. 문헌 [Jula et al., JAMA 287(5): 598-605 (2002)] 참고.

미국 특허 출원 공개 제2003/0170643호는 포스트-ER 프리-시크리토리 단백질 가수분해(post-ER pre-secretory proteolysis (PERPP))를 자극함으로써 apo-B 및/또는 apo-B 함유 지단백질 및/또는 죽상형성 지단백질 성분의 혈장 농도를 낮추는 치료제를 투여함으로써 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

스타틴 및 오마코르^® 오메가-3 지방산의 효과가 연구되어 왔다. 예를 들어, 한센(Hansen) 등은 고콜레스테롤혈증 환자에서 오마코르^® 오메가-3 지방산 6 g/1일과 조합된 로바스타틴 (40 mg/1일)의 효과를 연구하였다. 기저값 트리글리세리드 수준이 1.66 mmol/l (약 146 mg/dl)인 환자들을 6주 동안 오마코르^® 6 g/1일로 처치하였고, 그 후 추가의 6주 동안 로바스타틴 40 mg/1일로 처치하였고, 마지막 6주 동안 오마코르^® 및 로바스타틴의 조합물로 처치하였다. 로바스타틴 단일요법은 HDL-C 수준을 상당히 증가시켰고, 트리글리세리드 및 LDL-C 수준을 상당히 감소시켰다. 병용 처치 후, 트리글리세리드 및 LDL-C 수준이 상당히 더 감소하였다. apo-B 수준은 로바스타틴 단일요법으로 상당히 감소되었으며, 오메가-3 지방산의 첨가로 보다 수치적으로 감소되었지만, 이러한 추가의 감소는 로바스타틴 단일요법과 비교하여 유의한 것으로 나타나지 않았다. 문헌 [Hansen et al., Arterioscl. Thromb. 14(2): 223-229 (February 1994)] 참고.

노르도이(Nordoy) 등은 고지질혈증 환자에 대한 아토바스타틴 및 오메가-3 지방산의 효과를 연구하였다. 기저값 트리글리세리드 수준이 3.84 mmol/l (약 337 mg/dl) 또는 4.22 mmol/l (약 371 mg/dl)인 환자에게 아토바스타틴 10 mg/1일을 5 주 동안 처치하였다. 이후, 추가의 5주 동안 오마코르^® 2 g/1일 또는 플라시보로 아토바스타틴 처치를 보충하였다. 아토바스타틴 단일요법은 기저값과 비교하여 HDL-C 수준을 상당히 증가시켰고, 트리글리세리드, LDL-C 및 apo-B 수준을 상당히 감소시켰다. 병용 처치는 아토바스타틴을 단독으로 처치한 것에 비해서 HDL-C 수준을 추가로 증가시켰다. 병용 처치를 사용할 경우 트리글리세리드, LDL-C 및 apo-B 수준은 아토바스타틴 단일요법에 비해서 수치적으로 약간 더 감소되었지만, 이러한 감소는 현저하지는 않았다. 문헌 [Nordoy et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. (2001) 11:7-16] 참고.

찬(Chan) 등은 공복 상태(fasted state)에서, 이상지방혈증이 있는 비만의 인슐린 저항성 환자들에 대한 아토바스타틴 (40 mg/1일) 및 4 오마코르^® 4 g/1일의 병용 처치를 연구하였다. 기저값 트리글리세리드 수준이 1.7 내지 2.0 mmol/l (약 150 내지 170 mg/dl)인 환자를 6주 동안 아토바스타틴 40 mg/1일 및 플라시보; 오마코르^® 4 g/1일 및 플라시보; 아토바스타틴 및 오마코르^®의 조합물; 또는 플라시보들의 조합물로 처치하였다. 아토바스타틴 단일요법은 apo-B 수준을 상당히 감소시켰다. 병용 처치 또한 플라시보 군과 비교하여 apo-B 수준이 상당히 감소시켰다. 그러나, 오마코르^®에서 기인하는 효과는 현저하지는 않았다. 문헌 [Chan et al., Diabetes, 51:2377-2386 (Aug. 2002)] 참고.

노르도이 등은 가족성 고콜레스테롤혈증이 있지만 심혈관 질환은 없는 환자 에서 로바스타틴 40 mg/1일 및 오마코르^® ("K-85"로서 인지됨) 6 g/1일의 병용 처치의 유효성을 연구하였다. 이 연구에는 6주의 워시아웃(washout) 기간으로 단절된 각각 6주 기간인 3회의 중재술 기간이 포함된다. 최종 시험은 마지막 중재술 12주 후에 행하였다. apo-B 수준은 오메가-3 지방산 단일요법을 사용할 경우 수치적으로 약간 감소하였고, 로바스타틴 단일요법을 사용할 경우 상당히 감소하였다. 병용 처치 또한 기저값에 비해서 apo-B 수준을 상당히 감소시켰다. 그러나, 이러한 감소는 로바스타틴 단일요법에 비해서 유의한 것으로 나타나지 않았다. 문헌 [Nordoy et al., Essent. Fatty Acids Eicosanoids, Invited Pap. Int'l Congr. 4^th, 256-61 (1998)] 참고.

노르도이 등은 또한 고지질혈증 환자에서 심바스타틴 및 오메가-3 지방산 처치의 효능 및 안전성을 연구하였다. 기저값 트리글리세리드 수준이 2.76 mmol/l (약 243 mg/dl) 또는 3.03 mmol/l (약 266 mg/dl)인 환자를 5주 동안 심바스타틴 20 mg/1일 또는 플라시보로 처치하고, 이어서 모든 환자를 추가의 5주 동안 심바스타틴 20 mg/1일로 처치하였다. 이후, 환자를 추가의 5주 동안 오마코르^® 4 g/1일 또는 플라시보로 추가로 처치하였다. 오메가-3 지방산과 심바스타틴의 투여는 혈청에서의 총 콜레스테롤을 적당하게 감소시켰고, 트리글리세롤 수준을 감소시켰으며, apo-B 수준을 수치적으로 약간 감소시켰다. 그러나, 오메가-3 지방산에서 기인하는 효과는 현저하지는 않았다. 문헌 [Nordoy et al., J. of Internal Medicine, 243:163-170 (1998)] 참고.

두링톤(Durrington) 등은 만성 관상동맥 심장 질환 및 지속성(persisting) 고트리글리세리드혈증이 있는 환자에서 오마코르^® 오메가-3 산 및 심바스타틴의 조합물의 유효성, 안정성 및 내성을 시험하였다. 평균 기저값 트리글리세리드 수준이 2.3 mmol/l을 초과하는 환자 (평균 환자 혈청 트리글리세리드 수준은 4.6 mmol/l임)를 심바스타틴 10 내지 40 mg/1일 및 오마코르^® 2 g/1일 또는 플라시보로 24주 동안 이중 맹검 시험으로 처치하였고, 그 후 두 군 모두에게 추가의 24주 동안 오픈 연구로 오마코르^®를 수여하였다. 병용 처치는 기저값 단일 요법에 비해서 12주 이내에 트리글리세리드 수준을 상당히 감소시켰다. 또한, 이 환자들에서 VLDL 콜레스테롤 수준이 30 내지 40％ 낮아졌다. 수치적 (통계적으로 유의하지 않은) 감소는 12주 및 48주에 발생하였지만, LDL-C 수준은 단지 48주 후에만 기저값 단일요법에 비해서 상당히 감소하였다. 심바스타틴 단일요법에 오메가-3 지방산을 추가할 경우 apo-B 수준은 약간의 수치적 (통계적으로 유의하지 않은) 감소를 나타냈다. 문헌 [Durrington et al., Heart, 85:544-548 (2001)] 참조.

<발명의 개요>

당업계에서는 이상지질혈증제를 단독으로 사용하는 단일요법에 비해서 apo-B 수준 감소를 증가시키는 방법이 필요하다. 이 방법은 인간 대상체와 같은 대상체에서 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 복합 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환 (CHD), 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태 중 하나 이상의 치료, 및/또는 심혈관 및/또는 혈관 사고의 예방 또는 감소에 특히 유용하다.

본 발명의 일부 실시양태는 apo-B 수준을 감소시키기 위해서 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물을 활용하는 방법을 제공하며, 이 방법은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 복합 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태 중 하나 이상의 치료, 및/또는 심혈관 및 혈관 사고의 예방 또는 감소에 적합하다.

본 발명에 따른 일부 실시양태는 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 치료 유효량을 대상체에게 투여하여 이상지질혈증제를 단독으로 처치하는 것에 비해서 대상체의 apo-B 수준을 감소시키는 것을 포함하는, 대상체에서의 혈액 지질 요법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체 군을 제공하고, 대상체 군의 apo-B 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물을 대상체 군에게 투여함으로써 이상지질혈증제를 단독으로 처치하는 것에 비해서 대상체 군의 apo-B 수준을 감소시키는 것을 포함하는, 대상체 군의 apo-B 수준을 감소시키는 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체 군은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환 및/또는 죽상경화증 및 관련 상태 중 이상 하나의 상태를 갖는다.

추가의 실시양태에서, 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산은 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 포함하는 단위 투여형과 같은 조합 생성물로서의 단일 제약 조성물로서 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 제약 조성물(들)은 미국 특허 제5,502,077호, 동 제 5,656,667호 및 동 제5,698,594호에 기재된 바와 같은 로바자™ 오메가-3 지방산을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물(들)은 조성물(들)의 총 지방산 함량과 비교하여 40 중량％ 이상의 농도로 존재하는 오메가-3 지방산을 포함한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량과 비교하여 50 중량％ 이상의 EPA 및 DHA를 포함하며, EPA 및 DHA는 EPA:DHA의 중량 비율이 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 1:2 내지 2:1이다.

본 발명의 양태에서, 이상지질혈증제는 피타바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아토바스타틴, 로바스타틴 및 플루바스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 스타틴이다. 바람직한 실시양태에서, 오메가-3 지방산과 조합으로 사용되는 스타틴은 심바스타틴이다.

본 발명의 일 양태에서, 조합 생성물은 1차 고트리글리세리드혈증 또는 고콜레스테롤혈증 또는 복합 이상지질혈증 환자의 치료에 사용된다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물을 처음 투여하기 전, 즉 기저값에서의 환자 (또는 대상체 군)의 혈청 중 트리글리세리드 수준은 약 200 내지 약 499 mg/dl이다.

본 발명은 또한 본원에서 언급된 임의의 치료 방법에 유용한 약제의 제조를 위해서 유효량의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 사용하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 내용을 고찰하거나 또는 본 발명의 실시를 익힐 경우 당업자들에게 명백할 것이다.

본 발명은 이상지질혈증제를 단독으로 처치하여 얻은 것 이상으로 apo-B 수준을 감소시키기 위해서 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 1차 고트리글리세리드혈증 또는 고콜레스테롤혈증 또는 복합 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 죽상경화증 및 관련 상태의 치료, 및/또는 심혈관 및/또는 혈관 사고의 예방 또는 감소에 특히 유용하다. 바람직한 실시양태에서, 대상체의 기저값 apo-B 수준은 0.9 g/l를 초과하며, 본 발명을 사용하면 apo-B 수준이 0.9 g/l 미만으로 감소된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 비-HDL-C 수준이 130 mg/dl 이상, 보다 바람직하게는 160 mg/dl 이상이며, 본 발명을 사용하면 apo-B 수준이 기저값에 비해서 및/또는 이상지질혈증제를 단독으로 처치하는 것보다 바람직하게는 2％ 이상 감소된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 상승된 LDL-C 수준 (예를 들어, 100 mg/dl 이상, 100 mg/dl 이상 내지 130 mg/dl 미만, 130 mg/dl 이상, 또는 160 mg/dl 이상) 및/또는 상승된 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 150 mg/dl 이상, 200 mg/dl 이상, 200 내지 499 mg/dl, 또는 500 mg/dl 이상)을 가지며, 두 경우 모두라면 복합이상지질혈증 대상체로 간주될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 신규한 조합물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 조합물은 오메가-3 지방산이 예를 들어 단일 고정 용량 제약 조성물로서 또는 동시에 투여되는 별도의 조성물로서 이상지질혈증제의 투여와 동시에 투여되는, 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제를 포함한다.

다른 바람직한 실시양태에서, 투여는 오메가-3 지방산이 이상지질혈증제와 별개로, 그러나 동시 처치 요법으로 투여되는, 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제를 포함한다. 예를 들어, 이상지질혈증제는 1일에 1회 투여될 수 있으며, 오메가-3 지방산은 1일에 2회 투여될 수 있다. 본 발명의 이점을 알고 있는 당업자는 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제의 정확한 용량 및 투여 스케줄이 다수의 인자, 예를 들어 투여 경로, 상태의 중증도, 공존질환 및 다른 약제의 사용에 따라서 변할 것이라는 것을 이해할 것이다.

일부 실시양태에서, 청구된 투여 방법은 제1 차 처방(first-line therapy)이며, 이것은 상태 또는 질환에 정해진 제1 유형의 치료를 의미한다. 다른 실시양태에서, 청구된 투여 방법은 제2 차 처방이며, 이것은 예를 들어 환자의 생리학적인 변화 또는 CHD 위험 인자의 변화로 인해서 초기 치료 (제1 차 처방, 예를 들어, 이상지질혈증제 또는 오메가-3 지방산 단독 처치)가 치료 목표에 적절하게 작용하지 않거나 적절하지 않게 될 경우의 치료를 의미한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 1차 예방에 적합하다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 2차 예방에 적합하다.

바람직한 실시양태에서, 선택된 대상체 군에게 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 병용 요법 전에 이상지질혈증제 요법을 수여한다. 다른 활성 작용제 (오메가-3 지방산 이외의 것)를 또한 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 병용 요법 전에 사용할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 대상체 군에게 유효량의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 투여하는 것을 포함하며, 대상체 군에 투여 후 대상체 군의 트리글리세리드 수준 및 apo-B 수준이 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 대조 군에 비해서 감소되며 대상체 군의 HDL-C 수준이 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 대조 군에 비해서 및/또는 기저값에 비해서 증가되는, 대상체 군에서의 혈액 지질 요법을 포함한다. 대상체 군의 기저값 트리글리세리드 수준은 바람직하게는 200 내지 499 mg/dl이다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 대상체 군에게 유효량의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 투여하는 것을 포함하며, 대상체 군에 투여 후 LDL-C가 기저값에 비해서 1％를 초과하게 증가되지 않으면서 대상체 군의 트리글리세리드 수준 및 apo-B 수준이 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 대조 군에 비해서 감소되는, 대상체 군에서의 혈액 지질 요법을 포함한다. 대상체 군의 기저값 트리글리세리드 수준은 바람직하게는 200 내지 499 mg/dl이다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 대상체 군에게 유효량의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 투여하는 것을 포함하며, 대상체 군에 투여 후 LDL-C가 기저값에 비해서 1％를 초과하게 증가되지 않으면서 대상체 군의 비-HDL-C 수준, 총 콜레스테롤 수준, 트리글리세리드 수준 및 apo-B 수준이 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 대조 군에 비해서 감소되며 대상체 군의 HDL-C 수준이 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 대조 군에 비해서 증가되는, 대상체 군에서의 혈액 지질 요법을 포함한다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 대상체 군에게 유효량의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산을 투여하는 것을 포함하며, 대상체 군에 투여 후 대상체 군의 비-HDL-C 수준이 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 대조 군에 비해서 감소되는, 대상체 군에서의 혈액 지질 요법을 포함한다. 대상체 군은 바람직하게는 기저값 트리글리세리드 수준이 200 내지 499 mg/dl이다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 대상체 군을 제공하고, 대상체 군의 트리글리세리드 수준 및 apo-B 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물을 대상체 군에게 투여함으로써 LDL-C 수준을 증가시키지 않으면서 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 단독으로 처치한 것에 비해서 대상체 군의 트리글리세리드 수준 및 apo-B 수준을 감소시키는 것을 포함하는, LDL-C 수준을 증가시키지 않으면서 대상체 군에서의 트리글리세리드 수준 및 apo-B 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.

어구 "이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것에 비해서"는 동일한 대상체 또는 대상체 군의 처치, 또는 상이한 처치 군에서의 대등한 대상체 또는 대상체 군 (즉, 특정 혈액 단백질 또는 지질, 예컨대 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 수준과 관련하여 동일한 부류 내의 대상체(들))의 처치를 나타낼 수 있다. 실시양태의 방법과 관련된 용어 "감소" 및 "증가"는 일반적이고 통상적인 의미 (즉, 유의 확률 5％ 이하 (p=0.05 이하), 보다 바람직하게는 2.5％ 이하 (p=0.025 이하))에 따른 통계적으로 유의한 감소 또는 증가를 의미할 의도이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 이상지질혈증제 단독은 특정 수준을 통계적으로 유의하게 감소시키거나 증가시키고 (예컨대, apo-B 수준을 감소시킴), 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 병용 요법은 이 수준을 통계적으로 보다 유의하게 감소시키거나 증가시킨다.

apo-B 수준을 감소시키는 것 이외에, 또한 본 발명의 방법 및 조성물은 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것에 비해서 처치된 대상체 또는 대상체 군의 임의의 지질 수준, 즉 비-HDL-C 수준, 트리글리세리드 수준, VLDL-C 수준, 총 C 수준, RLP-C 수준, Lp-PLA2 수준 및/또는 apo-C3 수준을 감소시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것에 비해서 HDL-C 수준을 증가시키는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 및 조성물은 기저값에 비해서 LDL-C 수준을 증가시키지 않으면서 사용될 수 있다.

바람직하게는, 비-HDL-C 수준은 기저값으로부터 약 5％ 이상, 바람직하게는 약 7％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 5％ 이상, 바람직하게는 약 7％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, 트리글리세리드 수준은 기저값에 비해서 약 20％ 이상, 바람직하게는 약 25％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 10％ 이상, 바람직하게는 약 15％ 이상, 보다 바람직하게는 약 20％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, VLDL-C 수준은 기저값에 비해서 약 15％ 이상, 바람직하게는 약 20％ 이상, 보다 바람직하게는 약 25％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 10％ 이상, 바람직하게는 약 15％ 이상, 보다 바람직하게는 약 20％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, 총 C 수준은 기저값에 비해서 약 3％ 이상, 바람직하게는 약 5％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 2％ 이상, 바람직하게는 약 3％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, RLP-C 수준은 기저값에 비해서 약 15％ 이상, 바람직하게는 약 20％ 이상, 보다 바람직하게는 약 25％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 10％ 이상, 바람직하게는 약 15％ 이상, 보다 바람직하게는 약 20％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, Lp-PLA2 수준은 기저값에 비해서 약 5％ 이상, 바람직하게는 약 7％ 이상, 보다 바람직하게는 약 10％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 3％ 이상, 바람직하게는 약 5％ 이상, 보다 바람직하게는 약 7％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, apo-B 수준은 기저값에 비해서 약 3％ 이상, 바람직하게는 약 4％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 1％ 이상, 바람직하게는 약 2％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, apo-C3 수준은 기저값에 비해서 약 5％ 이상, 바람직하게는 약 7％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 8％ 이상, 바람직하게는 약 10％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, HDL-C 수준은 기저값에 비해서 약 2％ 이상, 바람직하게는 약 3％ 이상 감소될 수 있고/있거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 3％ 이상, 바람직하게는 약 5％ 이상 더 감소될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명은 또한 HDL-C에 대한 총 콜레스테롤 비율을 기저값에 비해서 바람직하게는 약 5％ 이상, 보다 바람직하게는 약 10％ 이상 감소시키고/시키거나 이상지질혈증제를 단독으로 처치한 것보다 약 5％ 이상, 바람직하게는 약 10％ 이상 더 감소시킨다.

본 발명은 현재 공지되어 있거나 또는 이후에 공지될 이상지질혈증제를 일반적으로 안전하다고 인지된 양으로 포함할 수 있다. 바람직한 이상지질혈증제에는 스타틴을 비롯한 HMG CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (이에 제한되지 않음), 니아신 및 유도체, 예컨대 니코틴아미드, CETP 억제제, 예컨대 토세트라피브 (이에 제한되지 않음), 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질 (이에 제한되지 않음), 답즙산 흡착제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세베람 (이에 제한되지 않음), MTP 억제제, 예컨대 본원에 참고로 인용된 PCT 출원 공개 제WO 00/38725호 및 문헌 [Science, 282, 23 October 1998, pp. 751-754]에 기재된 것 (이에 제한되지 않음), LXR 효능제 및/또는 길항제, 및 PPAR 효능제 및 길항제 (예컨대, PPAR-알파, PPAR-감마, PPAR-델타, PPAR-알파/감마, PPAR-감마/델타, PPAR-알파/델타, 및 PPAR-알파/감마/델타 효능제, 길항제 및 부분적인 효능제 및/또는 길항제 (이에 제한되지 않음)), 예컨대 티아졸리딘디온, 비-티아졸리딘디온 및 메타글리다센 (이에 제한되지 않음)이 포함된다. 현재 널리 이용가능한 6가지의 스타틴, 즉 아토바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴이 있다. 제7 스타틴인 피타바스타틴은 임상 실험 중이다. 제8 스타틴인 세리바스타틴은 최근에 미국 시장에서 철수되었다. 그러나, 당업자는 세리바스타틴이 최종적으로 안전하고 효과적이라고 결정되면 본 발명의 일부 실시양태와 관련하여 세리바스타틴이 사용될 수 있음을 인지할 것이다.

일반적으로, 이상지질혈증제의 효과는 용량 의존적이다, 즉, 용량이 증가할 수록 치료 효과가 증가된다. 그러나, 각각의 이상지질혈증제의 효과는 상이하여, 특정 이상지질혈증제의 치료 효과의 수준은 다른 이상지질혈증제의 치료 효과의 수준과 반드시 직접적으로 서로 관련되는 것은 아닐 수 있다. 그러나, 통상의 당업자는, 상태의 중증도 및 경험을 기초로 특정 환자에게 제공할 올바른 용량을 알 것이다.

본원에서 사용된 용어 "오메가-3 지방산"은 천연 또는 합성 오메가-3 지방산, 또는 이들의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체(conjugate) (예를 들어, 각각이 본원에 참고로 인용되는 잘로가(Zaloga) 등의 미국 특허 출원 공개 제2004/0254357호, 및 호로빈(Horrobin) 등의 미국 특허 제6,245,811호 참조), 전구체 또는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예로는 오메가-3 다중불포화 장쇄 지방산, 예컨대 에이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산 (DHA) 및 α-리놀렌산; 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세리드; 및 오메가-3 지방산과 1급, 2급 또는 3급 알콜의 에스테르, 예컨대 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 오메가-3 지방산 오일은 장쇄 지방산, 예컨대 EPA 또는 DHA, 이들의 트리글리세리드, 이들의 에틸 에스테르 및 이들의 혼합물이다. 오메가-3 지방산 또는 이들의 에스테르, 유도체, 접합체, 전구체, 염 및 혼합물을 이들의 순수한 형태로, 또는 오일, 예컨대 어유, 바람직하게는 정제 어유 농축액의 성분으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 상업적인 오메가-3 지방산의 예로는 인크로메가(Incromega) F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015 (영국 요크셔에 소재한 크로다 인터내셔널 피엘씨(Croda International PLC)), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE 및 EPAX7010EE (노르웨이 1327 리사커에 소재한 프로노바 바이오케어 에이.에스.(Pronova Biocare a.s.))가 포함된다.

바람직한 조성물은 전문이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,502,077호, 동 제5,656,667호 및 동 제5,698,694호에서 언급된 오메가-3 지방산을 포함한다.

또다른 바람직한 조성물은 40 중량％ 이상, 바람직하게는 50 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 60 중량％ 이상, 보다 더 바람직하게는 70 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 80 중량％ 이상, 심지어는 90 중량％ 이상의 농도로 존재하는 오메가-3 지방산을 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 50 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 60 중량％ 이상, 보다 더 바람직하게는 70 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 예컨대 약 84 중량％의 EPA 및 DHA를 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 약 5 내지 약 100 중량％, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 40 내지 약 55 중량％, 가장 바람직하게는 약 46 중량％의 EPA를 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 약 5 내지 약 100 중량％, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량％, 가장 바람직하게는 약 38 중량％의 DHA를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 모든 백분율은 조성물 중의 총 지방산 함량에 대한 중량을 기준으로 한다. 다른 형태가 본 발명에 따라서 사용되더라도, 중량％는 바람직하게는 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르 형태를 기준으로 하지만, 유리산 또는 에스테르 형태를 기준으로 할 수 있다.

EPA:DHA 비율은 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 오메가-3 지방산은 순수한 EPA 또한 순수한 DHA를 포함할 수 있다.

오메가-3 지방산 조성물은 임의로는 화학적 항산화제, 예컨대 알파 토코페롤, 오일, 예컨대 대두유 및 부분 경화 식물유 및 윤활제, 예컨대 분획 야자유, 레시틴 및 이들의 혼합물을 포함한다.

오메가-3 지방산의 가장 바람직한 형태는 로바자™ 오메가-3 산 (K85EE, 노르웨이 리사커에 소재한 프로노바 바이오케어 에이.에스.)이며, 바람직하게는 하기 특징을 포함한다 (투여 형태 당):

시험	최소값	최대값
에이코사펜타에노산 C20:5	430 mg/g	495 mg/g
도코사헥사에노산 C22:6	347 mg/g	403 mg/g
EPA 및 DHA	800 mg/g	880 mg/g
총 n-3 지방산	90％ (w/w)

이상지질혈증제 및 농축 오메가-3 지방산의 조합 생성물은 캡슐, 정제, 음료수에 분산될 수 있는 분말, 또는 또다른 고상 경구 투여 형태, 액상, 연질 겔 캡슐, 코팅된 연질 겔 캡슐 (본원에 참고로 인용된 미국 특허 출원 제11/716,020호 참고) 또는 당업계에 공지된 다른 편리한 투여 형태, 예컨대 캡슐 내의 경구 액상물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다. 조합 생성물은 또한 주사 또는 주입(infusion)에 적합한 액상에 함유될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 또한 1종 이상의 비활성 제약 성분 (또한 일반적으로는 "부형제"라 지칭됨)과 조합으로 투여될 수 있다. 비활성 성분은 예를 들어 안전하고 편리하고 사용하기에 허용가능한 적절하고 효능있는 제제로 활성 물질을 형성시키고, 현탁시키고, 농후화시키고, 희석시키고, 유화시키고, 안정화시키고, 보존하고, 보호하고, 착색하고, 착향하고, 용해시킨다.

부형제에는 계면활성제, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 및 장쇄 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡실화 피마자유, 글리세롤 에스테르, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 공용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 오일, 예컨대 야자유, 올리브유 또는 홍화유가 포함된다. 계면활성제, 공용매, 오일 또는 이들의 조합물의 사용은 제약 업계에 일반적으로 공지되어 있으며, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 적합한 계면활성제를 본 발명 및 이의 실시양태와 관련하여 사용할 수 있다.

농축된 오메가-3 지방산은 약 0.1 g 내지 약 10 g, 보다 바람직하게는 약 1 g 내지 약 8 g, 가장 바람직하게는 약 2 g 내지 약 6 g의 양으로 매일 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 4 g/1일 이하의 양으로 투여된다.

이상지질혈증제는 단일 투여 제품으로서 통상적인 최대 약효 용량(full-strength dose)보다 많거나, 동일하거나, 적은 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이상지질혈증제는 단일 투여 제품으로서 통상적인 최대 약효 용량의 10 내지 100％, 바람직하게는 약 25 내지 100％, 가장 바람직하게는 약 50 내지 80％의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 이상지질혈증제는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 또는 스타틴이며, 이들은 일반적으로 오메가-3 지방산 1 그램 당 약 0.5 mg 내지 80 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 40 mg, 가장 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 존재할 수 있다. 1일 용량은 약 2 mg 내지 약 320 mg, 바람직하게는 약 4 mg 내지 약 160 mg 범위일 수 있다.

본 발명의 일부 양태에서, 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물은 단일 투여 또는 단위 투여형으로 제제화된다. 바람직한 실시양태에서, 이상지질혈증제는 피타바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 스타틴이다.

미국 뉴저지주 프린스톤에 소재한 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에서 제조되어 시장에서 프라바콜(Pravochol)^®로 공지된 프라바스타틴은 친수성이다. 프라바스타틴은 음식물이 없을 경우, 즉 공복 시에 가장 우수하게 흡수된다. 농축 오메가-3 지방산의 병용 투여 시에 프라바스타틴의 용량은 농축 오메가-3 지방산의 용량에 대해 바람직하게는 2.5 내지 80 mg, 바람직하게는 5 내지 60, 보다 바람직하게는 10 내지 40 mg이다. 일 양태에서, 프라바스타틴을 사용한 조합 생성물은 취침 시에 또는 취침 시간 근처, 예를 들어 오후 10시에 복용한다.

미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재한 머크(Merck)에서 상표명 메바코르(Mevacor)^®로 시판되는 로바스타틴은 소수성이다. 프라바스타틴과 달리, 로바스타틴은 음식물과 함께 복용되어야 하므로, 일부 실시양태에서 농축 오메가-3 지방산 및 로바스타틴의 조합 생성물은 음식물과 함께 복용되어야 한다. 농축 오메가-3 지방산의 병용 투여에서 로바스타틴의 용량은 농축 오메가-3 지방산의 용량에 대해 바람직하게는 2.5 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 80 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 40 mg이다.

미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재한 머크에서 상표명 조코르(Zocor)®로 시판되는 심바스타틴은 소수성이다. 농축 오메가-3 지방산의 병용 투여에서 심바스타틴의 용량은 농축 오메가-3 지방산의 용량에 대해 바람직하게는 1 내지 80 mg/1일, 바람직하게는 2 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 40 mg이다.

미국 뉴욕주 뉴욕에 소재한 파이자(Pfizer)에서 상표명 리피토르(Lipitor)^®로 시판되는 아토바스타틴은 소수성이며, 합성 스타틴으로서 공지되어 있다. 농축 오메가-3 지방산의 병용 투여에서 아토바스타틴의 용량은 농축 오메가-3 지방산의 용량에 대해 바람직하게는 2.5 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 80 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 40 mg이다.

미국 뉴욕주 뉴욕에 소재한 노바티스(Novartis)에서 상표명 레스콜(Lescol)^®로 시판되는 플루바스타틴은 친수성이며, 합성 스타틴으로서 공지되어 있다. 농축 오메가-3 지방산의 병용 투여에서 플루바스타틴의 용량은 농축 오메가-3 지방산의 용량에 대해 5 내지 160 mg, 바람직하게는 10 내지 120 mg, 보다 바람직하게는 20 내지 80 mg이다.

로수바스타틴은 미국 델라웨어주 윌밍톤에 소재한 아스트라 제네카(Astra Zeneca)에서 상표명 크레스토르(Crestor)^®로 시판된다. 농축 오메가-3 지방산의 병용 투여에서 로수바스타틴의 용량은 농축 오메가-3 지방산의 용량에 대해서 1 내지 80 mg, 바람직하게는 2 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 40 mg이다.

이상지질혈증제 및 농축 오메가-3 지방산의 1일 용량은 1 내지 10회 용량으로, 바람직하게는 1일에 1 내지 4회, 가장 바람직하게는 1일에 1회 내지 2회 투여될 수 있다. 이상지질혈증제 및 농축 오메가-3 지방산의 단위 투여형을 제공하는 다른 투여 형태가 사용될 수 있지만, 투여는 바람직하게는 경구 투여이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 통상적인 최대 약효 용량으로서 투여되는 하나 또는 모두의 각각의 활성 성분의 유효성을 종래 기술의 제제에 비해서 개선시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 각각의 활성 성분의 유효성을 유지시키거나 심지어는 증가시키면서 종래 기술의 제제에 비해서 이상지질혈증제 및/또는 오메가-3 지방산의 용량을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 이상지질혈증제 및 농축 오메가-3 지방산의 조합물은 두 약물 단독의 임의의 기대되는 조합 효과 또는 부가 효과보다 우수한 효과를 제공할 수 있다. 또한, 두 약물의 조합 효과 또는 부가 효과는 대상체의 혈액 내의 초기 트리글리세리드 수준에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 대상체의 트리글리세리드 수준이 150 mg/dL 미만이면 정상이며, 약 150 내지 199 mg/dL 이내이면 높은 편이며, 약 200 내지 499 mg/dL이면 높은 것이며, 500 mg/dL 이상이면 매우 높은 것이다. 본 발명은 48주 미만에, 바람직하게는 24주 이내에, 보다 바람직하게는 12주 이내에, 가장 바람직하게는 8주 이내에 "매우 높은" 트리글리세리드 수준을 "높은" 또는 "높은 편"으로 낮추기 위해서 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 48주 미만에, 바람직하게는 24주 이내에, 보다 바람직하게는 12주 이내에, 가장 바람직하게는 8주 이내에 "높은" 트리글리세리드 수준을 "높은 편" 또는 "정상"으로 낮추기 위해서 사용될 수 있다.

임상 시험: 고트리글리세리드혈증 대상체에서 로바자™ 및 심바스타틴의 병용 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 랜덤화 이중 맹검 플라시보 대조군 시험

고트리글리세리드혈증 환자에서 로바자™ 오메가-3 지방산 및 심바스타틴 (조코르^®)을 사용하는 병용 처치의 효능 및 안전성을 평가하기 위해서 랜덤화 이중 맹검 플라시보 대조군 임상 시험을 수행하였다. 환자를 8주 이상 동안 심바스타틴 40 mg/1일로 초기 처치하고, 그 후에 기저값을 측정하였다. 기저값 트리글리세리 드 수준이 정상치 이상 (≥150 mg/dl)이고 환자의 LDL-C가 NCEP ATP III 목표값을 10％ 이하로 초과하면 환자로 등록하고 랜덤화하기에 적절하였다. 총 259명의 환자들을 랜덤화하고, 로바자™ 오메가-3 지방산 또는 플라시보를 1회 이상 수여하였고, 이들 환자 중 229명의 기저값 트리글리세리드 수준은 200 내지 499 mg/dl이었다. 초기 처치 후, 이중 맹검 방식으로 스타틴 요법을 계속하면서, 로바자™ 오메가-3 지방산 4 g/1일 또는 플라시보로 8주 동안 추가로 처치하였다. 243명의 환자로 시험을 완결하였다.

하기 표 1에, 각종 지질 및 염증성 파라미터 및 지표의 변화에 대해 얻어진 결과를 나타내었다.

하기 표 2 및 3에, 각각 로바자™ 처치 및 플라시보에 대해 상기에 의한 연구에서 인지된 LDL-C 목표값 성취율을 나타내었다.

기저값 LDL-C 및 비-HDL-C 수준의 함수로서의 apo-B 감소의 보다 상세한 분석은, 증가된 LDL-C 및 비-HDL-C 기저값 수준에서 apo-B 수준을 감소시키는 로바자™ 처치의 능력이 현저하고 증가되었으며, 플라시보 처치는 apo-B 수준을 랜덤하고 현저하지 않게 변화시킨다는 것을 예증하였다.

하기 표 4A, 4B 및 5에, 특정 LDL-C 및 비-HDL-C 환자 하위군에 대해서 로바자™ 처치 또는 플라시보 처치를 사용했을 경우의 apo-B 감소 및 다른 지질 파라미터 변화를 나타내었다. 보다 높은 LDL-C (≥100 mg/dL) 및 비-HDL-C (≥130 mg/dL) 기저값 수준에서 로바자™은 apo-B을 감소시켰지만, 보다 낮은 기저값 수준에서 로바자™에 의한 apo-B 변화는 플라시보에 비해서 현저하지 않았다. 표 4B는 apo-B 감소 효과가 보다 높은 LDL-C 기저값 수준에서 훨씬 더 명백하다는 것을 나타내었으며, 이는 LDL-C 수준의 감소를 수반하는 것으로 보였다.

하기 표 6에, 트리글리세리드 기저값 수준이 200 mg/dL 이상인 환자 대 200 mg/dL 미만인 환자에 대해서 로바자™ 또는 플라시보 처치를 사용했을 경우의 apo-B 감소 및 다른 지질 파라미터 변화를 나타내었다. 보다 높은 트리글리세리드 기저값 수준 (≥200 mg/dL)에서 로바자™은 apo-B를 감소시켰지만, 보다 낮은 기저값 트리글리세리드 수준에서 로바자™에 의한 apo-B의 변화는 플라시보에 비해서 현저하지 않았다.

표 7 및 표 8에, 특정 LDL-C/트리글리세리드 및 비-HDL-C/트리글리세리드 환자 하위군에 대해서 로바자™ 또는 플라시보 처치를 사용했을 경우의 apo-B 감소 및 다른 지질 파라미터 변화를 나타내었다. 보다 높은 LDL-C (≥100 mg/dL) 기저값 수준 및 트리글리세리드 (≥200 mg/dL) 기저값 수준에서, 그리고 보다 높은 비-HDL-C (≥130 mg/dL) 기저값 수준 및 트리글리세리드 (≥200 mg/dL) 기저값 수준에서 로바자™은 apo-B를 감소시켰지만, 보다 낮은 기저값 수준에서 로바자™에 의한 apo-B의 변화는 플라시보에 비해서 현저하지 않았다.

본원에 언급된 모든 문헌들은 이들의 전문이 참고로 본원에 인용된다.

Claims

대상체 군을 제공하고, 대상체 군의 apo-B 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 이상지질혈증제 및 오메가-3 지방산의 조합물을 대상체 군에게 투여함으로써 이상지질혈증제를 단독으로 처치하는 것에 비해서 대상체 군의 apo-B 수준을 감소시키는 것을 포함하는, 대상체 군의 apo-B 수준을 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 이상지질혈증제가 HMG CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, 니아신 및 유도체, 피브레이트, 답즙산 흡착제, MTP 억제제, LXR 효능제 및/또는 길항제, 및 PPAR 효능제, 길항제 및/또는 부분적인 효능제/길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군이 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환 및 죽상경화증의 상태 또는 질환 중 적어도 하나를 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 LDL-콜레스테롤 수준이 100 mg/dL 이상인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 LDL-콜레스테롤 수준이 100 mg/dL 이상 내지 130 mg/dL 미만인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 LDL-콜레스테롤 수준이 130 mg/dL 이상인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 비-HDL-콜레스테롤 수준이 130 mg/dL 이상인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 LDL-콜레스테롤 수준이 100 mg/dL 이상이고 트리글리세리드 수준이 200 mg/dL 이상인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 비-HDL-콜레스테롤 수준이 130 mg/dL 이상이고 트리글리세리드 수준이 200 mg/dL 이상인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 조성물의 총 지방산 함량과 비교하여 40 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 조성물의 총 지방산 함량과 비교하여 80 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 조성물의 총 지방산 함량과 비교하여 80 중량％ 이상의 EPA 및 DHA를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 조성물의 총 지방산 함량과 비교하여 약 40％ 내지 약 55 중량％의 EPA를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 조성물의 총 지방산 함량과 비교하여 약 30％ 내지 약 60 중량％의 DHA를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 오메가-3 다중불포화 장쇄 지방산, 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르, 오메가-3 지방산과 1급, 2급 또는 3급 알콜의 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 EPA 및 DHA를 EPA:DHA 2:1 내지 1:2의 비율로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산을 이상지질혈증제의 투여와 별도로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산을 이상지질혈증제의 투여와 동시에 투여하 는 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제를 동시 처치 요법으로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증제를 단위 투여 형태로 함께 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체 군의 기저값 트리글리세리드 수준이 200 내지 499 mg/dl인 방법.
제1항에 있어서, LDL-C 수준이 증가하지 않는 것인 방법.