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KR20090061029A - 퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 항박테리아제로서의 그의 용도 - Google Patents

퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 항박테리아제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20090061029A
KR20090061029A KR1020097006895A KR20097006895A KR20090061029A KR 20090061029 A KR20090061029 A KR 20090061029A KR 1020097006895 A KR1020097006895 A KR 1020097006895A KR 20097006895 A KR20097006895 A KR 20097006895A KR 20090061029 A KR20090061029 A KR 20090061029A
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KR
South Korea
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Ceased
Application number
KR1020097006895A
Other languages
English (en)
Inventor
아서 이. 함즈
Original Assignee
보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 filed Critical 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 퀴놀론 카르복실산 또는 그의 유도체의 제조 방법은 퀴놀론 고리 상의 하나 이상의 특정 위치에서 하나 이상의 목적 치환체를 이미 가진 출발 7-플루오로퀴놀론을 사용하고 합성 동안 상기 치환체의 배향을 유지하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 선행 기술의 방법에 비해 보다 적은 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 혼합물로부터 퀴놀론 카르복실산 또는 그의 유도체의 목적 거울상이성질체의 단순 분리를 포함할 수 있다. 본 발명 방법에 의해 제조된 플루오로퀴놀론을 포함하는 제약 조성물을 여러 미생물 병원체에 대해 효과적으로 사용할 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112009020218006-PCT00031
퀴놀론 카르복실산, 박테리아 병원체, 항박테리아제

Description

퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 항박테리아제로서의 그의 용도 {QUINOLONE CARBOXYLIC ACIDS, DERIVATIVES THEREOF, PROCESSES FOR ITS PREPARATION AND ITS USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 플루오로퀴놀론 카르복실산, 그의 유도체, 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
박테리아 병원체는 박테리아성 질환의 전세계적인 재출현에 의해 나타나는 것과 같이 공공 보건에의 심각한 위협을 계속 내포하고 있다. 상기 재출현의 한 측면은 이전의 광범위하며 매우 효과적인 항생제의 치료적 및 예방적 사용의 결과인 것으로 보이며, 이는 불행히도 시간이 지남에 따라 여러 박테리아 병원균의 내성 균주에 대해 또한 선택되어 왔다. 공공 보건에 대한 특별한 관심사는 현재 축적된 항바이러스제에서의 다중 항생제에 대한 내성이 있는 박테리아 균주의 발생 및 증식이다. 이러한 다중항생제-내성 ("MAR") 박테리아 균주에는 그램-양성 박테리아 종, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 페칼리스 (enterococcus fecalis) 및 엔테로코쿠스 페시움 (enterococcus fecium)의 항생제-내성 균주가 포함되며, 이는 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)의 항생제-내성 그램-음성 균주와 함께 병원내 (병원에서 획득된) 질환, 예컨 대 패혈증, 심내막염, 및 상처 및 요로의 감염의 가장 빈번한 병인체를 구성한다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 병원내 균혈증 및 피부 또는 상처 감염의 현재 가장 흔한 원인이다. 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae)는 전염성 수막염, 균혈증 및 중이염을 비롯한 여러 심각하며 삶을 위협하는 질환의 원인이다. 스트렙토코쿠스 뉴모니아 감염 단독으로부터의 연간 사망률은 전세계적으로 3백만 내지 5백만명으로 추정된다. 보다 최근에, A군 스트렙토코쿠스 박테리아의 "식육 (flesh-eating)" 균주, 예컨대 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes)에 의한 고도의 공격성 피부 및 조직 감염의 임상 보고서는 신규 또는 개선된 항박테리아제에 대한 관심 및 요구를 증가시키고 있다.
퀴놀론은 1960년대 초반부터 이용가능하였으며, 유용한 항박테리아제인 것으로 증명된 일군의 항생제의 구성요소이다. 여러 화학 구조를 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체가 합성, 개발 및 시판되어 왔다. 상기 계열의 원조인 날리딕스산 (1,4-디히드로-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-4-온-3-카르복실산)은 요로 방부제로서 주로 사용되었다. 이후의 개발은 작용제에 보다 광범위한 활성을 제공하며, 선택된 병원체에 대한 효력을 증가시키며, 약력학 및 약동학 특성을 개선시켰다.
의학 용도 관점으로부터, 퀴놀론은 제1, 제2 및 제3 세대 화합물로 분류된다. 피로미드산 (8-에틸-5,8-디히드로-5-옥소-2-(1-피롤리디닐)피리도(2,3-d)피리미딘-6-카르복실산) 및 피페미드산 (8-에틸-5,8-디히드로-5-옥소-2-(1-피페라지닐)피리도(2,3-d)피리미딘-6-카르복실산)과 같은 제1 세대 화합물은 그램-음성 엔테로박테리아세애 (Enterobacteriaceae)에 대한 적용 범위를 제공하였다. 제2 세대 화 합물은 에스케리키아 콜라이 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)와 같은 병원체에 대한 증강되되 우세한 그램-음성 활성을 갖는 화합물 및 안정된 광범위한 활성을 갖는 화합물 (노르플록사신, 페플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 로메플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 루플록사신, 나디플록사신)로 나뉘어진다. 이에 따라, 노르플록사신, 오플록사신 및 시프로플록사신은 요도 감염, 위장관 감염 및 성 매개 질환 등을 비롯한 질환의 치료를 위해 주로 사용되어 왔다. 제3 세대 항생제 (레보플록사신, 파주플록사신, 스파르플록사신, 클리나플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신, 토수플록사신, 테마플록사신, 그레파플록사신, 발로플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신)는 그램-양성 구균에 대한 증강된 활성을 가지며 (특히, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 대하여 클리나플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신), 실질적으로 모든 제3 세대 퀴놀론에 대하여 그램-음성 하이모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 및 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 및 혐기균 및 비정형 병원체에 대해서도 활성을 갖는 것들이다. 이에 따라, 레보플록사신, 목시플록사신 및 가티플록사신은 집단-획득된 감염, 예컨대 폐렴, 동염 및 인두염과 같은 상부 및 하부 호흡관 감염 ("RTI"); 및 스타필로코쿠스, 뉴모코쿠스, 스트렙토코쿠스 및 엔테로코쿠스의 그램-양성 균주로 인한 피부 및 연부 조직 감염 ("SSI")에 대한 용도가 발견되었다.
현재 사용에서 대부분의 제3 세대 항생제에서 나타나는 개선점은 일반적으로 박테리아 표적의 DNA 자이라제 및 토포이소머라제 IV의 억제에서의 그의 독특함에서 비롯된다. 3가지 퀴놀론 억제 카테고리가 제안되었다. 제I형 퀴놀론 (노르플 록사신, 에녹사신, 플레록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 오플록사신 및 레보플록사신)은 토포이소머라제 IV 억제에 대한 선호를 나타낸다. 제II형 퀴놀론 (나디플록사신 및 스파르플록사신)은 DNA 자이라제 억제에 대한 선호를 나타낸다. 그러나, 제3 세대 퀴놀론의 일부 (예를 들어, 가티플록사신, 파주플록사신, 목시플록사신 및 클리나플록사신)가 속하는 제III형 퀴놀론은 2중-표적화 특성을 나타내며, DNA 자이라제 억제 및 토포이소머라제 IV 억제에 동등하게 영향을 미친다 (문헌 [M. Takei, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 45, 3544-49 (2000)] 참조). DNA 자이라제는 박테리아에서의 주요 표적이며, 이에 따라 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신 및 레보플록사신과 같은 토포이소머라제 IV-표적화 제2 세대 퀴놀론의 그램-양성 박테리아에서의 보다 약한 활성을 설명한다. 문헌에 기재된 나디플록사신의 비통상적인 활성, 특히 그램-양성 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 비통상적인 활성은 이제 DNA 자이라제를 표적화하는 그의 능력에 의해 설명될 수 있다 (문헌 [N. Oizumi, et al., J. Infect. Chemother., Vol. 7, 191-194 (2001)] 참조). 이러한 일부 제3 세대 퀴놀론은 그램-양성 스타필로코쿠스에서의 토포이소머라제 IV 및 그램-양성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에서의 DNA 자이라제를 우선적으로 표적화할 수 있으며, 목시플록사신 및 가티플록사신과 같은 2중-표적화 제3 세대 퀴놀론에 의해 제공되는 이점을 설명한다. 그러나, 미래에 발견될 수 있는 항생제-내성 박테리아의 새로운 균주의 계속되는 위협으로 인해, 새로운 광범위 항생제를 개발하려고 계속된 노력을 기울이고 있다.
플루오로퀴놀론 족이 최근 개발되었으며, 일부 화합물은 광범위한 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대한 양호한 항미생물 활성을 나타낸다. 미국 특허 제5,385,900호, 제5,447,926호, 제6,685,958호 및 제6,699,492호를 참조하며, 이들 특허 모두는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그의 치료 유용성의 가망성으로 인해, 한 측면에서 이들 화합물의 보다 광범위한 효용을 고려하도록 하기 위해 상기 플루오로퀴놀론 족의 개선된 제조 방법을 개발하는 것이 매우 바람직하다.
<발명의 요약>
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 개선된 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009020218006-PCT00001
식 중, R1은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 비치환된 아미노기, 및 1개 또는 2개 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 저급 알콕시기, 치환된 저급 알콕시기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 비치환된 C5-C24 아릴옥시기, 치환된 C5-C24 아릴옥시기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4는 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 산소 및 2개 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 제조 방법은 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 III을 갖는 제2 화합물과 접촉시켜 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다.
Figure 112009020218006-PCT00002
Figure 112009020218006-PCT00003
식 중, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 상기 개시된 것과 같은 의미를 갖는다.
또 다른 측면에서, 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 제조 방법은 (a) 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 V를 갖는 제3 화합물과 접촉시켜 화학식 VI을 갖는 제4 화합물을 생성하는 단계 및 (b) 제4 화합물을 촉매와 접촉시켜 -NR6기로부터 보호기의 분해를 수행하여 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론, 제1 화합물, 제3 화합물 및 제4 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다.
Figure 112009020218006-PCT00004
<화학식 II>
Figure 112009020218006-PCT00005
Figure 112009020218006-PCT00006
Figure 112009020218006-PCT00007
식 중, R1, R3, X, Y 및 Z는 상기 기재된 것과 같은 의미를 가지고; R5는 식 -NR6을 갖는 보호된 아미노기를 포함하며, 여기서 R6은 보호된 아미노기 -NR6을 이탈시킬 수 있는 보호기를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 방법에 의해 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 퀴놀론 카르복실산 및 그의 유도체 (예컨대, 그의 염 또는 에스테르), 및 상기 퀴놀론 카르복실산 및 유도체의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "저급 알킬" 또는 "저급 알킬기"는 C1-C15 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 1가 기를 의미하며, 이는 비치환 또는 치환될 수 있다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 저급 알킬기의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이 포함된다. 이는 "Alk"로 약기할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "저급 알콕시" 또는 "저급 알콕시기"는 C1-C15 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 알콕시 1가 기를 의미하며, 이는 비치환 또는 치환될 수 있다. 상기 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. 저급 알콕시기의 비제한적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, t-부톡시 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬" 또는 "시클로알킬기"는 하나 이상의 융합 또는 가교된 고리, 바람직하게는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리를 포함할 수 있는 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 지방족 포화 3원 내지 15원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 다른 예시적 실시양태에는 7원 내지 10원 비시클릭 고리가 포함된다. 달리 특정하지 않는다면, 상기 시클로알킬 고리는 안정한 구조를 생성할 수 있는 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성할 수 있는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 예시적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는, 용어 "아릴" 또는 "아릴기"는 방향족 카르보시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 아릴기는 5개 내지 24개 탄소 원자 개수를 가지며, 단일 고리 (예를 들어, 페닐 또는 페닐렌), 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트라닐) 또는 다중 가교 고리 (예를 들어, 비페닐)를 갖는다. 달리 특정하지 않는다면, 상기 아릴 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등이 포함된다. 이는 "Ar"로 약기할 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"는 안정한 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미하며, 이는 하나 이상의 융합 또는 가교된 고리를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴기는 5원 내지 24원, 바람직하게는 5원 내지 7원 모노시클릭, 또는 7원 내지 10원 비시클릭 라디칼을 갖는다. 헤테로아릴기는 고리에서 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 또는 4급화될 수 있다. 달리 특정하지 않는다면, 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로아자인도일, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리디닐, 디히드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로나프티리디닐, 테트라히드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등이 포함된다.
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 개선된 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009020218006-PCT00008
식 중, R1은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 비치환된 아미노기, 및 1개 또는 2개 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 저급 알콕시기, 치환된 저급 알콕시기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 비치환된 C5-C24 아릴옥시기, 치환된 C5-C24 아릴옥시기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4는 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 산소 및 2개 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, R1은 수소, C1-C5 (또는 달리, C1-C3) 치환 또는 비치환된 알킬기, C3-C10 (또는 달리, C3-C5) 시클로알킬기, C5-C14 (또는 달리, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환된 아릴기, C5-C14 (또는 달리, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은 C1-C5 (또는 달리, C1-C3) 치환 또는 비치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, R2는 비치환된 아미노, 및 1개 또는 2개 C1-C5 (또는 달리, C1-C3) 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, R3은 수소, C1-C5 (또는 달리, C1-C3) 치환 또는 비치환된 알킬기, C3-C10 (또는 달리, C3-C5) 시클로알킬기, C1-C5 (또는 달리, C1-C3) 치환 또는 비치환된 알콕시기, C5-C14 (또는 달리, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환된 아릴기, C5-C14 (또는 달리, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 및 C5-C14 (또는 달리, C6-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 치환 또는 비치환된 아릴옥시기로 이루어진 기로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R3은 C3-C10 (또는 달리, C3-C5) 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X는 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, X는 Cl이다. 또 다른 실시양태에서, X는 F이다.
추가의 측면에서, Y는 수소이다. 또 다른 측면에서, Z는 2개 수소 원자를 포함한다.
한 실시양태에서, 플루오로퀴놀론 카르복실산은 하기 화학식 Ia를 갖는다.
Figure 112009020218006-PCT00009
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 개선된 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 III을 갖는 제2 화합물과 접촉시켜 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론을 생성하는 것을 포함하며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다.
<화학식 II>
Figure 112009020218006-PCT00010
<화학식 III>
Figure 112009020218006-PCT00011
식 중, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 상기 개시된 것과 같은 의미를 갖는다.
또 다른 측면에서, 상기 개시된 것과 같은 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 II를 갖는 제1 화합물은 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 공개된 유럽 특허 출원 EP 0230946 A2에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II를 갖는 제1 화합물은 (a) 화학식 X를 갖는 화합물을 약 실온 내지 약 200℃ (바람직하게는 약 100℃ 내지 약 150℃)에서 약 30분 내지 약 24시간 동안 아세트산 무수물 (다른 시약 총 부피 당 1 내지 20배 부피) 중 등몰량 또는 과량의 오르토포름산 에스테르와 반응시켜 화학식 XI를 갖는 화합물을 생성하는 단계; (b) 화학식 XI을 갖는 화합물을 알콜 (바람직하게는, 에탄올 또는 프로판올)을 포함하는 용매 중 등몰량 또는 과량의 화학식 NH2R3을 갖는 아민으로 처리하여 화학식 XI을 갖는 화합물을 화학식 XII를 갖는 화합물로 전환시키는 단계; (c) 화학식 XII를 갖는 화합물을 약 0℃ 내지 약 200℃ (바람직하게는 약 50℃ 내지 약 150℃) 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 술포란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중 플루오라이드 염 (예컨대, 나트륨 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드 및 리튬 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염)으로 처리하여 화학식 II를 갖는 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다. 화학식 X, XI 및 XII는 아래에 나타낸다.
Figure 112009020218006-PCT00012
Figure 112009020218006-PCT00013
Figure 112009020218006-PCT00014
식 중, R7은 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 비치환된 C5-C24 아릴기 (또는 달리, C5-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10), 시클로알킬기, 치환된 C5-C24 아릴기 (또는 달리, C5-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10), 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기 (또는 달리, C5-C14 또는 C5-C10 또는 C6-C10) 및 치환된 C5-C24 헤테로아릴기 (또는 달리, C5-C14 또는 C5-C10 또는 C5-C10)이다.
또 다른 측면에서, 화학식 III을 갖는 제2 화합물은 여러 아미노산의 고리화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 III을 갖는 화합물은 문헌 [D.W. Adamson, J. Chem. Soc, p. 39 (1943)]; [R. Pellegata et al., Synthesis, p.614 (1978)] 및 [M. Saburi et al., Bull Chem. Soc. Japan, Vol. 60, pp 141-48 (1987)]에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 참고 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 별법으로, 화학식 III을 갖는 여러 아제핀은 적절한 출발 물질을 사용하여 문헌 [H. Chong et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans., Vol. 1, 2080-86 (2002)], [J. Barluenga, Pure Appl Chem,, Vol. 74, No. 8, 1317-25 (2002)] 및 [T. Naito et al.] (http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/054/index.htm에서 입수가능함)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 문헌 [H. Chong et al.] 및 [J. Barluenga]은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론은 아래와 같이 제조한다. 1몰의 화학식 II를 갖는 화합물을 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드 등 중에서 약 1 내지 5몰의 화학식 III을 갖는 화합물과 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 10분 내지 약 7일 범위의 시간 동안 반응시킨다. 반응 이후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 예를 들어 실온에서 충분한 양의 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 클로로포름 또는 에테르 등으로 세척하여, 조질의 생성물을 얻는다. 조질의 생성물을 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하여, 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론을 얻는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론은 아래 와 같이 제조한다. 화학식 II를 갖는 화합물 1몰을 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드 등 중 화학식 V를 갖는 화합물 약 1 내지 5몰과 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 10분 내지 약 7일 범위의 시간 동안 반응시켜 화학식 VI을 갖는 화합물을 생성한다. 소정량의 산 또는 염기 (보호기의 분해가 산- 또는 염기-촉매화 가능한지 여부에 따라 좌우됨), 예컨대 화학식 V를 갖는 화합물 1몰 당 약 0.1 내지 약 5몰을 반응 혼합물에 첨가하여, 보호기 R6을 보호된 아미노 -NR5 기로부터 분할하도록 한다. 한 실시양태에서, 상기 반응 이후, 염기를 반응 혼합물에 첨가하여 유리 HF 및 HX 산을 그의 염으로 전환시키며 (얻어진 pH는 약 7임), 이를 예를 들어 실온에서 세척하여 혼합물로부터 조질의 생성물을 생성한다. 조질의 생성물을 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하여, 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론을 얻는다.
한 실시양태에서, 화학식 V를 갖는 화합물은 화학식 VII을 갖는다.
Figure 112009020218006-PCT00015
상기 화합물은 아래 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009020218006-PCT00016
니트로페닐알킬리덴 보호기는 예시 목적만을 위해 상기 반응식에서 개시된다. 유기 합성 업계에 속한 사람들에 의해 이해될 수 있는 것과 같이 다른 보호기를 니트로페닐알킬리덴기 대신 사용할 수 있다. 예를 들어, 또 다른 통상적으로 사용되는 아민 잔기에 대한 보호기는 t-부톡시카르보닐 ("t-Boc")이며, 이는 최종적으로 무수 산 촉매, 예컨대 HCl에 의해 분해되어 아미노기를 생성할 수 있다. 아민 잔기에 대한 보호기의 또 다른 예는 플루오레닐메톡시카르보닐 ("Fmoc")이며, 이는 무수 염기 촉매, 예컨대 암모니아, 피페리딘 또는 모르폴린에 의해 분해될 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론 카르복실산의 제조 방법은 (a) 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물을 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 10분 내지 약 7일의 시간 동안 하기 화학식 VIIa를 갖는 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 VIa를 갖는 화합물을 생성하는 단계; (b) 하기 화학식 VIa를 갖는 화합물을 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 메탄올의 존재 하에 화학식 VIIa를 갖는 화합물 1몰 당 약 0.1 내지 약 5몰과 동일한 양의 HCl과 접촉시켜 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론 카르복실산을 생성하는 단계; 및 (c) 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론 카르복실산을 회수하는 단계를 포함한다.
Figure 112009020218006-PCT00017
Figure 112009020218006-PCT00018
Figure 112009020218006-PCT00019
또 다른 측면에서, 조질의 생성물은 경우에 따라서 화학식 I을 갖는 화합물의 거울상이성질체의 혼합물 또는 화학식 IV를 갖는 화합물의 거울상이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 거울상이성질체 중 하나는 종종 다른 것에 비해 물에 보다 가용성이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 조질의 생성물을 물로 세척하거나 또는 용해시키고, 상기 거울상이성질체를 수성 상으로부터 회수하여 조질의 생성물의 거울상이성질체 중 하나를 분리하는 것을 포함한다.
이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체의 제조 방법은 (a) 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 III을 갖는 제2 화합물과 접촉시켜 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조질의 거울상이성질체 혼합물을 생성하는 단계; (b) 조질의 거울상이성질체를 회수하는 단계; (c) 이와 같이 회수된 조질의 거울상이성질체 혼합물을 물과 접촉시켜 수용액을 생성하는 단계; 및 (d) 상기 수용액으로부터 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 회수하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 조질의 거울상이성질체 혼합물을 물과 접촉시키는 단계는 약 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 또는 약 실온 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 조질의 거울상이성질체 혼합물을 물과 접촉시키는 단계는 약 실온에서 수행한다.
또 다른 측면에서, 화학식 VI을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체의 제조 방법은 (a) 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 V를 갖는 제3 화합물과 접촉 시켜 화학식 VI을 갖는 제4 화합물을 생성하는 단계; (b) 제4 화합물을 R5기로부터 보호기의 분해를 보조할 수 있는 촉매와 접촉시켜 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 조질의 거울상이성질체 혼합물을 생성하는 단계; (c) 조질의 거울상이성질체 혼합물을 회수하는 단계; (d) 이와 같이 회수된 조질의 거울상이성질체 혼합물을 물과 접촉시켜 수용액을 생성하는 단계; 및 (e) 수용액으로부터 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론 (여기서 X는 상기 개시된 의미를 가짐)의 거울상이성질체를 회수하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 조질의 거울상이성질체 혼합물을 물과 접촉시키는 단계는 약 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도 또는 약 실온 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 조질의 거울상이성질체 혼합물을 물과 접촉시키는 단계는 약 실온에서 수행한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 개시된 임의의 적절한 방법에 의해 제조된 화학식 I, Ia 또는 IV를 갖는 플루오로퀴놀론을 제공한다.
본 발명의 방법은, 본 방법이 보다 단순하며 화학식 I, Ia 및 IV를 갖는 화합물 상에서 위치 8에의 할로겐 원자의 부착에 대한 미국 특허 제5,385,900호 및 제5,447,926호의 최종 단계를 요구하지 않는다는 점에서 미국 특허 제5,385,900호 및 제5,447,926호에서 개시된 방법에 비해 이점을 갖는다. 이 단계는 과량의 할로겐화제, 예컨대 술푸릴 클로라이드, 염소, 브롬, 요오드, 불소, N-클로로숙신산 이미드 또는 N-브로모숙신산 이미드 등의 사용을 요구한다. 특히 기체 상에서, 이러한 할로겐화제의 사용은 제조 방법 중에 예방 수단의 설치를 요구하며, 이는 제조 의 복잡도 및 비용을 증가시킬 것이다.
플루오로퀴놀론의 상기 계열의 화합물은 미생물 병원체의 생존에 대하여 효과적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I, Ia 또는 IV를 갖는 화합물은 강력한 항미생물제이며 그램-양성 박테리아, 예컨대 바실루스 서브틸루스 (Bacillus subtilus), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미스 (Staphylococcus epidermis), 사르시나루테아 (Sarcina lutea), 스트렙토코쿠스 페칼리스 및 미크로코쿠스 리소데익티쿠스 (Micrococcus lysodeikticus); 그램-음성 박테리아, 예컨대 에스케리키아 콜라이, 살모넬라 티피 (Samonella typhi), 시겔라 플렉스네리 (Shigella flexneri), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 클렙시엘라 뉴모니아스 (Klebsiella pneumonias), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 레트게리 (Proteus rettgeri) 및 세라티아 마르세스센스 (Serratia marcesscens); 및 스트렙토코쿠스 아우레우스의 메티실린-내성 균주의 생존에 대해 효과적이라는 것을 발견하였다. 예를 들어 미국 특허 제5,385,900호 및 제5,447,926호를 참조하며, 이들은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 플루오로퀴놀론 화합물은 국소, 경구, 전신, 안구 또는 안내 투여용 항미생물 조성물로 제제화할 수 있다. 이러한 조성물은 플루오로퀴놀론 화합물, 및 상기 개시된 출원에 대한 제약 제제 업계에 속한 사람들에 의해 결정될 수 있는 것과 같은 투여에 적합한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 당업계에 알려진 여러 부형제를 사용하여 용액제, 현탁액제, 분산제, 연고, 겔, 캡슐 또는 정제를 제제화할 수 있다. 본원에서 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 플루오로퀴놀론 화합물은 상기 개시된 박테리아를 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 박테리아로 인한 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염의 치료, 감소, 완화 또는 예방에 특히 적합하다. 한 실시양태에서, 이러한 플루오로퀴놀론은 안구용 용액제, 연고, 현탁액제, 분산제 또는 겔로 제제화된다.
본 발명의 특정 실시양태를 상기에 기재하였지만, 많은 등가물, 변형, 대체 및 변화가 첨부된 특허청구범위에 정의된 것과 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 당업자들에게 명백할 것이다.

Claims (43)

  1. 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 III을 갖는 제2 화합물과 접촉시켜 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 플루오로퀴놀론, 제1 화합물 및 제2 화합물은 하기 화학식으로 나타내어지는 것인, 하기 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009020218006-PCT00020
    <화학식 II>
    Figure 112009020218006-PCT00021
    <화학식 III>
    Figure 112009020218006-PCT00022
    식 중, R1은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 비치환된 아미노기, 및 1개 또는 2개 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 저급 알콕시기, 치환된 저급 알콕시기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 비치환된 C5-C24 아릴옥시기, 치환된 C5-C24 아릴옥시기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4는 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 산소 및 2개 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C5 치환 또는 비치환된 알킬기, C3-C10 시클로 알킬기, C6-C14 치환 또는 비치환된 아릴기, C5-C14 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 비치환된 아미노기, 및 1개 또는 2개 C1-C5 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소, C1-C5 치환 또는 비치환된 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C5 치환 또는 비치환된 알콕시기, C5-C14 치환 또는 비치환된 아릴기, C5-C14 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 및 C5-C14 치환 또는 비치환된 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C5 치환 또는 비치환된 알킬기, 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 비치환된 아미노기, 및 1개 또는 2개 C1-C5 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 C3-C10 시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 수소를 포함하고; Z가 2개 수소 원자를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 접촉 단계를 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 접촉 단계를 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 III을 갖는 제2 화합물과 접촉시키는 단계가 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체 혼합물을 포함하는 조질의 생성물을 생성하며, 조질의 생성물을 물로 세척하거나 용해시켜 수성 혼합물을 생성하고, 수성 혼합물로부터 거울상이성질체를 실질적으로 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수성 혼합물로부터 거울상이성질체를 회수하는 단계를 재결정화에 의해 수행하는 방법.
  8. (a) 화학식 II를 갖는 제1 화합물을 화학식 V를 갖는 제3 화합물과 접촉시켜 화학식 VI을 갖는 제4 화합물을 생성하는 단계 및
    (b) 제4 화합물을 충분한 양의 촉매와 -NR6기로부터 보호기 R6의 분해를 수행기에 충분한 조건에서 접촉시켜 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론을 생성하는 단 계
    를 포함하며, 여기서 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론, 제1 화합물, 제3 화합물 및 제4 화합물은 하기 화학식으로 나타내어지는 것인, 하기 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009020218006-PCT00023
    <화학식 II>
    Figure 112009020218006-PCT00024
    <화학식 V>
    Figure 112009020218006-PCT00025
    <화학식 VI>
    Figure 112009020218006-PCT00026
    식 중, R1은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 비치환된 저급 알콕시기, 치환된 저급 알콕시기, 비치환된 C5-C24 아릴기, 치환된 C5-C24 아릴기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴기, 비치환된 C5-C24 아릴옥시기, 치환된 C5-C24 아릴옥시기, 비치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기, 치환된 C5-C24 헤테로아릴옥시기 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 CH2, O, S, SO, SO2 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4는 수소, 비치환된 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬기로 이루어진 군으로부 터 선택되고; Z는 산소 및 2개 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 화학식 -NR6을 갖는 보호된 아미노기를 포함하며, 여기서 R6은 보호된 아미노기 -NR6을 이탈시킬 수 있는 보호기를 포함한다.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소, C1-C5 치환 또는 비치환된 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 치환 또는 비치환된 아릴기, C6-C14 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소, C1-C5 치환 또는 비치환된 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C1-C5 치환 또는 비치환된 알콕시기, C5-C14 치환 또는 비치환된 아릴기, C5-C14 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 및 C5-C14 치환 또는 비치환된 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 니트로페닐알킬리덴, t-Boc 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 Cl, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, R1이 수소, C1-C5 치환 또는 비치환된 알킬기, 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 C3-C10 시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 니트로페닐알킬리덴기를 포함하고; X가 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 수소를 포함하고; Z가 2개 수소 원자를 포함하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 촉매가 산 및 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 접촉 단계를 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 접촉 단계를 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 촉매가 염산인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 제4 화합물을 촉매와 접촉시키는 단계가 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체 혼합물을 포함하는 조질의 생성물을 생성하며, 상기 조질의 생성물을 물로 세척하거나 또는 용해시켜 수성 혼합물을 생성하는 단계, 및 후속적으로 상기 수성 혼합물로부터 거울상이성질체를 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 수성 혼합물로부터 거울상이성질체를 회수하는 단계를 재결정화에 의해 수행하는 방법.
  17. (a) 화학식 IIa를 갖는 화합물을 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 10분 내지 약 7일의 시간 동안 화학식 VIIa를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 VIa를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 화학식 VIa를 갖는 화합물을 메탄올의 존재 하에 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 VIIa를 갖는 화합물 1몰 당 약 0.1 내지 약 5몰과 동일한 양의 HCl과 접촉시켜 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론 카르복실산을 생성하는 단계; 및
    (c) 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론 카르복실산을 회수하는 단계
    를 포함하며, 여기서 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론, 및 화학식 IIa, VIa 및 VIIa를 갖는 화합물은 하기 화학식으로 나타내어지는 것인, 하기 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론 카르복실산 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009020218006-PCT00027
    <화학식 IIa>
    Figure 112009020218006-PCT00028
    <화학식 VIa>
    Figure 112009020218006-PCT00029
    <화학식 VIIa>
    Figure 112009020218006-PCT00030
  18. 제17항에 있어서, 화학식 VIa를 갖는 화합물을 HCl과 접촉시키는 단계가 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체 혼합물을 포함하는 조질의 생성물을 생성하며, 상기 조질의 생성물을 물로 세척하거나 또는 용해시켜 수성 혼합물을 생성하는 단계, 및 수성 혼합물로부터 거울상이성질체를 실질적으로 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 수성 혼합물로부터 거울상이성질체를 실질적으로 회수하는 단계를 재결정화에 의해 수행되는 방법.
  20. 제6항의 방법에 의해 제조된 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체.
  21. 제7항의 방법에 의해 제조된 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체.
  22. 제15항의 방법에 의해 제조된 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체.
  23. 제16항의 방법에 의해 제조된 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체.
  24. 제18항의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체.
  25. 제19항의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체.
  26. 제20항의 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항미생물 활성을 초래하는 방법.
  27. 제21항의 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항미생물 활성을 초래하는 방법.
  28. 제22항의 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항미생물 활성을 초래하는 방법.
  29. 제23항의 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항미생물 활성을 초래하는 방법.
  30. 제24항의 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항미생물 활성을 초래하는 방법.
  31. 제25항의 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항미생물 활성을 초래하는 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 투여를 수행하여 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염을 치료, 감소, 완화 또는 예방하는 방법.
  33. 제27항에 있어서, 상기 투여를 수행하여 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염을 치료, 감소, 완화 또는 예방하는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 상기 투여를 수행하여 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염을 치료, 감소, 완화 또는 예방하는 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 투여를 수행하여 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염을 치료, 감소, 완화 또는 예방하는 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 투여를 수행하여 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염을 치료, 감소, 완화 또는 예방하는 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 투여를 수행하여 눈, 귀, 코, 목 또는 호흡기 계통의 감염을 치료, 감소, 완화 또는 예방하는 방법.
  38. 제6항의 방법에 의해 제조된 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  39. 제7항의 방법에 의해 제조된 화학식 I을 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  40. 제15항의 방법에 의해 제조된 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  41. 제16항의 방법에 의해 제조된 화학식 IV를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  42. 제18항의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
  43. 제19항의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia를 갖는 플루오로퀴놀론의 거울상이성질체를 포함하는 조성물.
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