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KR20090042808A - 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물 Download PDF

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KR20090042808A
KR20090042808A KR1020097003615A KR20097003615A KR20090042808A KR 20090042808 A KR20090042808 A KR 20090042808A KR 1020097003615 A KR1020097003615 A KR 1020097003615A KR 20097003615 A KR20097003615 A KR 20097003615A KR 20090042808 A KR20090042808 A KR 20090042808A
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KR
South Korea
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inhibitors
compounds
disease
agents
syndrome
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR1020097003615A
Other languages
English (en)
Inventor
리차드 에드워드 아머
그라함 마이클 위니
피터 데이비드 존슨
콜린 리차드 도르간
Original Assignee
옥사겐 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0614608A external-priority patent/GB0614608D0/en
Priority claimed from GB0624176A external-priority patent/GB0624176D0/en
Application filed by 옥사겐 리미티드 filed Critical 옥사겐 리미티드
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Abstract

천식, 알레르기성 비염 및 아토피 피부염과 같은 알레르기성 질병의 치료용의 경구투여가능한 조성물로서 유용한 일반식 (I)의 화합물들; 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염들, 수화물들, 용매화합물들, 착화합물들 또는 전구약물들, 상기 일반식 (I)에서 R이 선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 페닐기이다.
Figure 112009010843188-PCT00030
CRTH2 길항제

Description

씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물{COMPOUNDS HAVING CRTH2 ANTAGONIST ACTIVITY}
본 발명은 약제로서 유용한 화합물들, 이 화합물들의 제조 방법, 이 화합물들을 포함하는 조성물들 그리고 CRTH2 수용체에서 호산구, 호염기구 및 Th2 림프구를 포함하는 세포들에 작용하는 프로스타글란딘 D2(prostaglandin D2, PGD2) 또는 다른 작용제들에 의하여 매개되는 천식, 알레르기성 비염, 및 아토피성 피부염과 같은 알레르기성 질병 그리고 다른 염증성 질병의 치료 및 예방에 대한 이 화합물들의 용도에 관한 것이다.
PGD2는 국소적인 조직 손상, 정상적인 자극 또는 호르몬 자극 또는 세포 활성화 경로를 통하여 합성되는 화학매개체(chemical mediator)의 일종인 아이코사노이드(eicosanoid)이다. 아이코사노이드는 몸 전체에 걸쳐 다양한 조직의 특정 세포 표면 수용체들에 결합하고 이러한 조직에서 다양한 효과를 매개한다. PGD2는 비만 세포, 대식세포 및 Th2 림프구에 의하여 생산되는 것으로 알려져 있고 항원의 공격을 받은 천식 환자의 기도에서 고농도로 검출된다(Murray et al, (1986), N. Engl . J. Med . 315: 800-804). 기도에 PGD2를 점적주입하면 기관지수축(Hardy et al, (1984), N. Engl . J. Med . 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518)과 호산구 축적(Emery et al, (1989), J. Appl . Physiol . 67: 959-962)을 포함하는 많은 천식 반응의 특징적인 질환들을 유발할 수 있다.
PGD2를 외부 투여함으로써 염증 반응을 유도할 가능성이, 항원에 반응하여 과도한 호산구성 폐염증(eosinophilic lung inflammation)과 Th2 사이토카인 생성을 보이는 인간 PGD2 합성효소를 과발현하는 유전자이전(transgenic) 마우스를 사용하여 확인되었다(Fujitani et al, (2002) J. Immunol. 168: 443-449).
최초로 발견된 PGD2에 특이적인 수용체는 세포내 cAMP의 농도 상승과 관련된 DP 수용체이었다. 그러나 PGD2는, Th2 림프구, 호산구 및 호염기구에 의하여 발현되는, CRTH2(chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)이라 칭하는 G 단백질결합 수용체(G protein-coupled receptor)와의 상호작용을 통하여 상기 PGD2의 염증유도 활성(proinflammatory activity)의 상당 부분을 매개하는 것으로 여겨진다(Hirai et al, (2001) J. Exp . Med . 193: 255-261, 그리고 EP0851030 그리고 EP-A-1211513 그리고 Bauer et al, EP-A-1170594). Th2 림프구와 호산구의 활성화에 대한 PGD2의 효과는 CRTH2에 의하여 매개되는 것이 명백해 보이는데, 이는 선택적인 CRTH2 작용제인 13,14-디하이드로-15-케토-PGD2와 15R-메틸-PGD2가 이러한 반응을 유도하고 PGD2의 효과가 항-CRTH2 항체에 의하여 차단되기 때문이다(Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol . Exp . Ther . 304: 349-355). 이와 대조적으로, 선택적인 DP 작용제인 BW245C는 Th2 림프구 또는 호산구의 이주(migration)를 촉진하지 아니한다(Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergy Clin . Immunol . 108: 982-988). 이러한 증거에 기초하면, CRTH2 수용체에서 PGD2를 길항시키는 것은 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염과 같은 Th2-의존성 알레르기성 질병(Th2-dependent allergic disease)의 염증성 요인(inflammatory component)을 치료하기 위한 매력적인 접근법이다.
유럽특허공개 제1170594호는 상기 출원과 관련한 방법이, 프로스타글란딘 D2(PGD2) 또는 다른 작용제들에 의하여 매개되는 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 자가면역질환, 재관류 손상 그리고 수많은 염증성 질병의 치료에 사용되는 화합물을 확인하는 데 사용될 수 있음을 암시한다.
CRTH2에 결합하는 화합물들이 국제특허공개 제03066046호와 제03066047호에 제시되어 있다. 이러한 화합물들은 신규하지는 않지만, GB 1356834, GB 1407658 및 GB 1460348에서 항염증, 진통 및 해열 활성을 가지는 것으로 주장되는 유사한 화합물들과 함께 최초로 공개되었다. 국제특허공개 제2003/066046호와 제2003/066047호는 상기 출원들에 관련된 화합물들이 CRTH2 수용체 활성의 조정자(modulator)이고 따라서 천식, 만성 폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 그리고 동종이식거부( allograft rejection) 뿐만 아니라 뼈와 관절, 피부와 눈, 위장관, 중추 및 말초신경계 그리고 다른 조직의 다양한 질환(condition)을 포함하는 수많은 질병의 치료 및 예방에 사용된다는 점을 교시한다. 이러한 화합물들은 모두 인돌 고리의 3번 위치에 아세트산 치환체를 갖는 인돌 유도체이다.
또한, PL 65781과 JP 43-24418은 인도메타신(indomethacin)과 구조가 유사하고, 인도메타신처럼 항염증 및 해열 작용이 있다고 알려진 인돌-3-아세트산 유도체에 관련된 것이다. 그러므로 이러한 문헌들이 공개되었을 때 이러한 사실을 인식하지 못했을지라도, 상기 문헌들에 기재된 화합물들은 COX 저해제이고 본 발명의 화합물들의 활성과 다른 활성을 갖는다. 비록 본 발명의 화합물들이 관절염 질환에 종종 사용될 수 있지만, 실제로, 본 발명의 화합물들이 유용한 다양한 질병 및 질환, 예를 들면 천식 및 염증성 창자병의 치료에 있어서 COX 저해제는 금기시된다.
비록 CRTH2 길항제로서 기재되어 있지는 않지만, 인돌-1-아세트산 화합물들에 관한 추가적인 선행기술이 있다. 예를 들면, 국제특허공개 제1999/050268호, 국제특허공개 제2000/032180호, 국제특허공개 제2001/051849호 및 국제특허공개 제01/64205호 모두는 인돌-1-아세트산 유도체들에 관한 것이지만 이러한 화합물들은 당뇨병 치료에 유용한 알도스 환원효소 저해제들(국제특허공개 제1999/050268호, 국제특허공개 제2000/032180호 및 국제특허공개 제01/64205호) 또는 저요산혈증 작용제(hypouricemic agents)(국제특허공개 제2001/051849호)인 것으로 알려져 있다. 이들 문헌 중 어느 것에서도 상기 화합물들이 PGD2 또는 CRTH2 수용체 작용제에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료에 유용하다는 암시는 없다.
미합중국 특허 제4,363,912호는 트롬복산 합성효소의 저해제로 알려져 있고 혈전증, 허혈성 심장병 및 뇌졸중과 같은 질환의 치료에 유용하다고 알려진 인돌- 1-아세트산 유도체들에 관한 것이다.
국제특허공개 제96/003376호는 기관지천식 및 알레르기성 비염의 치료에 유용한 sPLA2 저해제로 알려진 화합물들에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 모두 본 발명의 화합물들의 카르복시산 유도체 위치에 아미드(amide) 또는 하이드라지드(hydrazide) 치환체를 가진다.
JP 2001247570은 알도스 환원효소 저해제라 일컬어지는 3-벤조티아졸릴메틸-인돌 아세트산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 4,859,692호는 천식, 건초열, 알레르기성 비염뿐 아니라 기관지염, 아토피성과 이소성 습진 같은 몇몇 염증성 질환의 치료에 유용한 류코트리엔 길항제로 일컬어지는 화합물들에 관한 것이다. 이 문헌상의 몇몇 화합물들은 인돌-1-아세트산이지만, 동일한 저자들이 J. Med. Chem., 6(33), 1781-1790 (1990)에서 인돌 질소상에 아세트산기를 가지는 화합물들은 의미있는 펩티도로이코트리엔 활성을 가지지 않는다고 한다. 이러한 점에 비추어 볼 때, 아세트산기를 가지는 본 발명의 모든 화합물들이 천식, 건초열과 알레르기성 비염같은 질환을 치료하는 데 유용하다는 것이 아주 놀랍다.
미합중국 특허 제 4,273,782호는 혈전증, 허혈성 심장병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 편두통과 당뇨병의 혈관 합병증 같은 질환의 치료에 유용하다고 일컬어지는 인돌-1-아세트산 유도체들에 대한 것이다. CRTH2 수용체에서 PGD2나 다른 작용제들에 의해 매개되어지는 질환들이 상기 문헌에는 기재되어 있지 않다.
미합중국 특허 제 3,557,142호는 염증 질환의 치료에 유용하다 일컬어지는 3번 위치에서 치환된 1-인돌 카르복신산들과 에스테르들에 관한 것이다.
국제특허 공개 제03/097598호는 CRTH2 수용체 길항제인 화합물들에 관한 것이다. 상기 화합물들은 인돌-3 위치에 방향족 치환기를 가지지 않는다.
Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986)은 대응하는 에스테르들로부터 인돌-1-아세트산 유도체들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이에 관련된 화합물들은 트롬복산 합성효소의 억제제라고 일컬어진다.
유럽특허 공개 제0539117호는 류코트리엔 길항제인 인돌-1-아세트산 유도체들에 관한 것이다.
US 2003/0153751는 sPLA2 저해제인 인돌-1-아세트산 유도체들에 관한 것이다. 그러나 예시된 모든 화합물들은 인돌 시스템의 2와 5번 위치들에 큰 치환기들을 가지고 있기 때문에 본 발명의 화합물들과는 매우 다르다.
US 2004/011648는 PAI-1 억제제인 인돌-1-아세트산 유도체들을 개시한다. 상기 화합물들이 CRTH2 길항제 활성을 갖는다는 암시는 없다.
WO 2004/058164는 천식, 알레르기성 염증 조절자(modulator)라고 일컬어지는 화합물들에 관한 것이다. 활성이 실증된 화합물들은 본 발명의 인돌-1-아세트산 유도체들과 구조에서 전적으로 다르다.
CRTH2 수용체에 결합하는 화합물들은 국제공개특허 제 2003/097042호와 국제공개특허 제 2003/097598호에 개시되어 있다. 이 화합물들은 인돌 아세트산이지만 국제공개특허 제 2003/097042호의 인돌 시스템은 2-3 위치에서 5-7개의 원자로 이루어진 탄소환형 고리에 융합되어 있다. 국제공개특허 제2003/097598호에서는 인돌-3번 위치에 피롤리딘기가 있다.
국제공개특허 제2003/101981호, 국제공개특허 제2003/101961호와 국제공개특허 제2004/007451호 모두는 CRTH2 길항제라 일컬어지는 인돌-1-아세트산 유도체들에 관한 것이지만, 본 발명의 일반식(I)의 화합물들과는 구조에서 다른데, 이는 아래에 기술된 대로 본 발명의 화합물의 CH2기의 위치에 있는 인돌 3번 위치에 스페이서 즉 -S- 또는 -SO2- 기가 없기 때문이다.
국제공개특허 제2005/019171호 또한 CRTH2 길항제이고 다양한 호흡기 질병에 유용한 것으로 알려진 유도체들을 기재하고 있다. 이 화합물들은 모두 산소 스페이서에 의해 인돌 3-위치로 연결되는 치환기를 가진다.
국제공개특허 제2005/094816호는 또한 인돌 링의 3번 위치에 지방족의 치환기를 가지는 인돌-1-아세트산 유도체들을 기재하고 있다. 상기 화합물들은 CRTH2 길항제라 일컬어진다.
국제공개특허 제2006/034419호는 인돌 링 시스템의 3번 위치에 바로 결합된 헤테로환 또는 헤테로방향족 치환기를 가지는 CRTH2 길항제인 인돌 화합물들에 관한 것이다.
본 발명자들의 선출원인 국제공개특허 제2005/044260호에서, 우리는 CRTH2 수용체에서 PGD2의 길항제인 화합물들을 개시한다. 상기 화합물들은 3번 위치에서 CR8R9로 치환된 인돌-1-아세트산 유도체들이고, R9는 수소나 알킬기이며 R8은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 방향족 모이어티이다. 이 명세서에서 기재된 화합물들은 시험관에서(in vitro) CRTH2 수용체에서 PGD2의 강력한 길항제이다. 그러나 본 발명자들은 생체 내에서 실험했을 때, 몇몇 화합물들의 약물동력학 프로파일이 최적이 아니고, 전혈 백혈구 형태 변화 시험에서의 효능이, 상기 화합물들의 가능한 생체 내 활성에 대한 징후를 보여 주었지만, 종종 시험관 내 결합 결과들로부터 예상되는 것보다 다소 낮다는 점을 발견하였다.
하지만, 놀랍게도 본 발명자들은 국제공개특허 제2005/044260호의 화합물들의 R8을 변화시킴으로써 시험관 내 전혈 백혈구 형태 변화 효능과 DK-PGD2 유발 혈액 호산구증가증의 생체 내 억제와 피시술자에의 경구 투여에 대한 약물동력학 프로파일을 개선할 수 있다는 점을 발견하였다.
그러므로 본 발명은 CRTH2와 결합하고 따라서 CRTH2 수용체에서 PGD2 의 작용에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물들에 관한 것이다.
본 발명에서는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물(hydrates), 용매화합물(solvates), 착화합물 또는 전구약물들이 제공된다.
Figure 112009010843188-PCT00001
상기 식(I)에서 R은 선택적으로 하나 이상의 할로(halo) 치환기로 치환된 페닐기이다.
일반식(I)의 화합물들은 CRTH2 수용체에서 길항체들이고, CRTH2에 결합하는 PGD2 또는 다른 작용제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 이 질환들은 알레르기성 질병들, 천식 질환들과 염증성 질병들을 포함하고, 상기 질병들의 예들에는 알레르기성 천식, 기관지 천식, 천식 및 바이러스 감염에 의한 관련 알레르기성 질병의 악화(exacerbations), 특히 리노바이러스(rhinovirus) 및 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus)에 의한 악화, 내인성, 외인성, 운동유발성, 약물유발성 및 먼지유발성 천식을 포함하는 천식, 기도의 염증성 및 분비성 질환과 관련된 만성 기침 및 의인성 기침(iatrogenic cough)을 포함하는 기침의 치료, 약물성 비염(rhinitis medicamentosa), 혈관운동성 비염(vasomotor rhinitis), 통년성 알레르기 비염(perennial allergic rhinitis), 계절성 알레르기 비염(seasonal allergic rhinitis), 비용(nasal polyposis)을 포함하는 급성 및 만성 비염, 감기, 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염, 아토피 피부염(atopic dermatitis), (접촉 피부염(contact dermatitis)을 포함하는) 접촉 과민반응(contact hypersensitivity), 습진 피부염(eczematous dermatitis), 식물성 피부염(phyto dermatitis), 광피부염(photo dermatitis), 지루 피부염(sebhorroeic dermatitis), 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis), 편평 태선(lichen planus), 경화 위축성 편평 태선(lichen sclerosis et atrophica), 괴저농피증(pyoderma gangrenosum), 피부 사코이드증(skin sarcoid), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 천포창(pemphigus), 유사천포창(pemphigoid), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 두드러기(urticaria), 혈관부종(angioedema), 혈관염(vasculitides), 중독성 홍반(toxic erythemas), 피부 호산구증가증(cutaneous eosinophilias), 원형탈모증(alopecia areata), 남성형 대머리(male-pattern baldness), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 웨버-크리스챤 증후군(Weber-Christian syndrome), 다형홍반(erythema multiforme), 연조직염(cellulitis), 지방층염(panniculitis), 피부 림프종(cutaneous lymphomas), 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer) 및 다른 형성이상 병변(dysplastic lesions); 안검염(blepharitis), 결막염(conjunctivitis), 특히 알레르기성 결막염, 전포도막염(anterior uveitis) 및 후포도막염(posterior uveitis), 맥락막염(choroiditis), 망막(retina)에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애(disorder), 안염(ophthalmitis); 감염성 및 호산구성(eosinophilic) 기관지염을 포함하는 기관지염(bronchitis), 폐기종(emphysema), 기관지확장증(bronchiectasis), 농부폐(farmer's lung), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonias), 폐 이식 합병증(complications of lung transplantation), 폐 혈관계(lung vasculature)의 혈관염성(vasculitic) 및 혈전성(thrombotic) 장애, 폐동맥 고혈압(pulmonary hypertension), 음식 알레르기(food allergies), 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 치주염(periodontitis), 역류(reflux)를 포함하는 식도염(oesophagitis), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 직장염(proctitis), 항문 소양증(pruris ani), 만성소화장애증(celiac disease), 음식관련 알레르기(food-related allergies), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 궤양대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease), 비만세포증(mastocytosis) 및 또한 다른 CRTH2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군(hyper IgE syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨병(Addison's disease), 당뇨병(diabetes mellitus), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopaenic purpura), 호산구성 파쉬이티스(eosinophilic paschiitis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome) 및 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 자가 면역 질환병, 에이즈(AIDS), 나병(leprosy), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 부종양성 증후군(paraneoplastic syndrome), 혼합성(mixed) 및 미분화성(undifferentiated) 결합조직 질병(connective tissue diseases), 피부근육염(dermatomyositis) 및 다발근육염(polymyositis)을 포함하는 염증성 근육병증(inflammatory myopathies), 류마티스성 다발성 근육통(polymalgia rheumatica), 청소년성 관절염(juvenile arthritis), 류마티스열(rheumatic fever), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 현미경적 다발성 동맥염(microscopic polyarteritis), 측두동맥염(temporal arteritis)을 포함한 혈관염, 중증 근육무력증(myasthenia gravic), 급성 및 만성 통증, 신경병성 통증 증후군(neuropathic pain syndromes), 신경퇴행(neurodegeneration), 악성, 감염성 또는 자가면역성 과정(malignant, infectious or autoimmune processes)의 중추 및 말초신경계 합병증, 요통(low back pain), 가족성 지중해열(familial Mediterranean Fever), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 가족성 아일랜드열(Familial Hibernian fever), 기쿠치병(Kikuchi disease), 건선(psoriasis), 여드름, 다발경화증(multiple sclerosis), 동종이식거부(allograft rejection), 재관류 손상(reperfusion injury), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 또한 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 스틸병(Still's disease), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 반응관절염(reactive arthritis), 미분화 척추관절증(undifferentiated spondarthropathy), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 패혈성 관절염(septic arthritis) 및 다른 감염관련 관절병증(arthopathies) 및 골 장애(bone disorders) 및 골관절염(osteoarthritis); 요산염 통풍(urate gout), 칼슘피로인산염 침착병(calcium pyrophosphate deposition disease), 칼슘팝타이트 관련 건초증후군(calcium paptite related tendon syndrome) 및 활액염(synovial inflammation)을 포함하는 급성 및 만성 결정유발성 윤활막염(acute and chronic crystal-induced synovitis), 베체트병(Behcet's disease), 일차성 및 이차성 쇼그렌 증후군(primary and secondary Sjogren's syndrome), 전신경화증(systemic sclerosis) 및 제한성 경피증(limited scleroderma); 간염(hepatitis), 간경화(cirrhosis of the liver), 담낭염(cholecystitis), 췌장염(pancreatitis), 신장염(nephritis), 신염 증후군(nephritic syndrome), 방광염(cystitis) 및 허너 궤양(Hunner's ulcer), 급성 및 만성 요도염(acute and chronic urethritis), 전립선염(prostatitis), 부고환염(epididymitis), 난소염(oophoritis), 난관염(salpingitis), 외음부질염(vulvo-vaginitis), 페로니병(Peyronie's disease), 발기기능장애(erectile dysfunction), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 다른 치매성 장애(dementing disorders); 심장막염(pericarditis), 심근염(myocarditis), 심근 사코이드(myocardial sarcoid)를 포함한 염증성 및 자가면역성 심근병증(inflammatory and auto-immune cardiomyopathies), 허혈성 재관류 손상(ischaemic reperfusion injuries), 심장내막염(endocarditis), 판막염(valvulitis), 대동맥염(aortitis), 정맥염(phlebitis), 혈전증(thrombosis), 암 및 잠복성 섬유화 폐포염(cryptogenic fibrosing alveolitis)를 포함하는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)와 같은 섬유화성 질환(fibrotic conditions)의 치료, 켈로이드(keloids), 수술후 과섬유화성 흉터형성/유착(excessive fibrotic scarring/adhesions post surgery), B형 및 C형 간염(hepatitis B and C)과 관련된 것을 포함한 간 섬유증(liver fibrosis), 자궁 섬유종(uterine fibroids), 신경사코이드증(neurosarcoidosis)을 포함하는 사코이드증(sarcoidosis), 경피증(scleroderma), 당뇨병에 의한 신장 섬유증(kidney fibrosis), 류마티스 관절염(RA)과 관련된 섬유증(fibrosis), 대뇌 죽상경화증(cerebral atherosclerosis)을 포함하는 죽상경화증(atherosclerosis), 혈관염(vasculitis), 심근경색증(myocardial infarction)에 의한 심근섬유증(myocardial fibrosis), 낭성섬유증(cystic fibrosis), 재협착(restenosis), 전신경화증(systemic sclerosis), 뒤피트렌병(Dupuytren's disease), 항신생물 치료의 합병증인 섬유증(fibrosis complicating anti-neoplastic therapy) 및 결핵(tuberculosis)을 포함하는 만성 감염 및 아스페르길루스증(aspergillosis) 및 다른 진균 감염(fungal infections), 뇌졸중(stroke)에 뒤따르는 중추신경계 섬유증(CNS fibrosis)이거나 섬유화 흉터 형성 없는 치유 촉진이다.
상기 화합물들은 특히 알레르기성 천식, 통년성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염, 아토피 피부염, (접촉 피부염을 포함하는) 접촉 과민반응, 결막염, 특히 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 창자병, 궤양대장염 및 크론병, 비만세포증, 통증, 신경퇴행성 질환들 및 또한 다른 PGD2 매개 질병들, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군, 전신홍반루푸스와 같은 자가 면역 질환병, 건선, 여드름, 다발경화증, 동종이식거부, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 또한 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염의 치료와 예방에 유용하다.
일반식(I) 화합물의 전혈 호산구 형태 변화 시험과 약물동력학 측면에서 개선된 효과는 특히 놀랄만한 데, 그 이유는 일반식(I)의 화합물들의 구조와 유사한 국제특허공개 제2005/044260호의 몇몇 화합물들이 이런 유리한 특징들을 가지지 못하기 때문이다. 보다 상세하게는, 국제특허공개 제2005/044260호의 실시예 17의 화합물이 본 발명의 화합물들과 유사하고 유사한 특성들을 가진다고 예상되었다. 그러나, 국제특허공개 제2005/044260호의 실시예 17의 벤젠링의 4번 위치에 메틸설포닐기를 식(I)의 화합물들의 벤젠고리 2번 위치에서 SO2R로 치환함으로써 약물동력학과 상기 화합물들의 활성에 현저한 영향을 미치는데, 왜냐하면 국제특허공개 제2005/044260호의 17번 화합물을 경구 투여할 때, 17번 화합물의 생체내 약물동력학 프로파일이 일반식(I) 화합물보다 좋지 않기 때문이다.
국제특허공개 제2005/044260호의 많은 화합물들에 대하여 추가로, 본 발명자들은 상기 화합물들의 시험관 내에서의 전혈 호산구 형태 변화 활성이 종종 CRTH2 수용체에 대한 방사선리간드 결합 실험에 의해 시험관 내에서 측정된 활성으로부터 예상되는 것보다 더 적다는 것을 발견하였다.
더욱이, 국제특허공개 제2005/044260호의 화합물보다 더 밀접하게 관련된 화합물들이 그러한 유리한 특성이 없기 때문에, 활성의 개선은 일반식(I)의 화합물의 작용기에 매우 특이적이다. 예를 들면, 벤젠고리의 3 또는 4번 위치에 SO2R기를 가지는 일반식(I)의 유사체들이 시험관 내의 전혈 호산구 형태 변화 시험들에서 더 작은 활성을 지닌다.
본 명세서에서 "C1-C6 알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 선택적으로 하나 이상의 할로 치환기 또는 하나 이상의 C3-C7 사이크로알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미한다. 구체적인 예에는 메틸기, n-프로필기(n-propyl), 이소프로필기(isopropyl), t-부틸기(t-butyl), n-헥실기(n-hexyl), 트리플루오르메틸기(trifluoromethyl), 2-클로로에틸기(2-chloroethyl), 메틸렌사이클로프로필기(methylenecyclopropyl), 메틸렌사이클로부틸기(methylenecyclobutyl) 및 메틸렌사이클로펜틸기(methylenecyclopentyl)가 포함된다.
"C1-C4 알킬기"와 "C1-C18 알킬기"는 이들이 각각 1개 내지 4개, 1개 내지 18개의 탄소 원자를 가진다는 것 외에는 유사한 의미를 가진다. C3-C7 사이클로알킬기는 3원 내지 7원의 포화 카보사이클릭 고리를 의미한다. 이러한 작용기들의 예들은 사이클로프로필기(cyclopropyl), 사이클로부틸기(cyclobutyl), 사이클로펜틸기(cyclopentyl)와 사이클로헥실기(cyclohexyl)를 포함한다.
본 명세서에서는, "할로(halo)"는 플루오르기(fluoro), 염소기(chloro), 브롬기(bromo) 또는 요오드기(iodo)를 의미한다.
본 명세서에서 "방향족 모이어티(aromatic moiety)"와 "아릴기(aryl)"라는 용어는 5개 내지 14개의 고리 탄소를 가지며 고리를 3개까지 포함하는 방향족 고리 시스템(aromatic ring system)을 의미한다. 방향족 모이어티(aromatic moiety)의 예들로는 벤젠과 나프탈렌이 있다. 아릴기는 할로(halo), C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 SO2R9 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 치환될 수 있고, R9 느는 앞에서 정의된 바와 같다.
약학적으로 그리고 수의학적으로 적절하고 허용가능한 일반식(I)과 (II)의 화합물들의 염들(salts)은 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 아연, 마그네슘과 다른 금속 염(metal salts) 및 콜린(choline), 디에타놀아민(diethanolamine), 에타놀아민(ethanolamine), 에틸 디아민(ethyl diamine)같은 염기성 부가염(basic addition salts)과 다른 잘 알려진 염기성 부가염들을 포함한다.
적절하다면, 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염들은 유기산의 염들, 특히 아세테이트(acetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 락테이트(lactate), 글루코네이트(gluconate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 판토테네이트(pantothenate), 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아스파테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 부티레이트(butyrate), 디글루코네이트(digluconate), 사이클로펜타네이트(cyclopentanate), 글루코헵타네이트(glucoheptanate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 옥살레이트(oxalate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 푸마레이트(fumarate), 니코티네이트(nicotinate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로프리오네이트(proprionate), 타르트레이트(tartrate), 락토바이오네이트(lactobionate), 피볼레이트(pivolate), 캄포레이트(camphorate), 운데카노에이트(undecanoate)와 석시네이트(succinate)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 카르복시산염들, 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 2-히드록시에탄 설포네이트(2-hydroxyethane sulfonate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-클로로벤젠설포네이트(p- chlorobenzenesulfonate)와 p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate)와 같은 유기 설폰산의 염들; 그리고 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로이오다이드(hydroiodide), 설페이트(sulfate), 바이설페이트(bisulfate), 헤미설페이트(hemisulfate), 티오시아네이트(thiocyanate), 퍼설페이트(persulfate), 인산(phosphoric acids)과 설폰산(sulfonic acids)같은 무기산(inorganic acids)을 포함한다.
약제적으로나 수의학적으로 허용되지 아니하는 염들도 여전히 중간체들로서 가치가 있을 수 있다.
전구약물들은 생체내에서 일반식(I)에 따른 활성 모약물(parent drug)을 방출하는 어떤 공유 결합 화합물이다. 전구약물의 예들에는 일반식(I)의 화합물의 알킬 에스테르(alkyl esters), 아래 일반식(II)의 화합물의 에스테르들을 포함한다.
키랄 중심(chiral centre) 즉 이성질체 중심(isomeric centre)의 또 다른 형태가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성질체(enantiomers) 및 부분입체이성질체(diastereoisomers)를 포함한 모든 형태의 이성질체들이 본 발명의 화합물에 포함된다. 키랄 중심(chiral centre)을 포함하는 본 발명의 화합물들은 라세믹 혼합물(racemic mixture), 즉 거울상이성질체가 풍부한 혼합물(enantiomerically enriched mixture)로 사용될 수 있거나, 상기 라세믹 혼합물은 공지 기술로써 분리하여 각각의 거울상이성질체 단독으로 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물들에 있어서, 상기 페닐기 R은 치환되지 아니하거나, 일반적으로 상기 페닐기 R의 4번 위치에서 하나의 할로 치환기, 대개는 플루오로기 또는 클로로기로 치환되는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
2-{5-플루오로-2-메틸-3-[2-(페닐설포닐)벤질]-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드;
2-{3-[2-(4-클로로페닐설포닐)벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드;
또는 상기 화합물들중 어느 하나의 C1-C6 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, (CH2)mOC(=O)C1-C6 알킬 에스테르, (CH2)mN(R11)2 에스테르, CH((CH2)mO(C=O)R12)2 에스테르 화합물들인, 제1항 또는 제2항의 화합물; 상기 식에서 m은 1 또는 2이고; R11은 수소 또는 메틸기이며; R12는 C1-C18 알킬기이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식(II)의 화합물이 제공된다:
Figure 112009010843188-PCT00002
상기 식 (Ⅱ)에서 R은 상기 일반식 (Ι)에 대하여 정의된 바와 동일하고; R1은 C1-C6 알킬기, 아릴기, (CH2)mOC(=O)C1-C6 알킬기, (CH2)mN(R11)2, 및 CH((CH2)mO(C=O)R12)2이며; m은 1 또는 2이고; R11은 수소 및 메틸기이며; R12는 C1-C18 알킬기이다.
일반식 (II)의 화합물들은 신규하고, 일반식(I)의 화합물의 전구약물들로서 사용될 수 있다. 일반식 (II)의 화합물은 이후에 전구약물로서 작용할 때, 환자의 혈액이나 조직에서 에스테라아제(esterase)의 작용에 의하여 약물로 변환된다.
일반식 (II)의 화합물이 전구약물로서 사용될 때 특히 적합한 R1 기의 예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 페닐기, CH2OC(=O)tBu, CH2CH2N(Me)2 CH2CH2NH2 또는 CH(CH2O(C=O)R12)2 를 포함하고, R12는 위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물들의 전구약물로서의 용도 이외에, R1이 C1-C6 알킬기인 식(II)의 화합물들은, 일반식 (II)의 화합물을 소듐 하이드록사이드나 리튬 하이드록사이드와 같은 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 제조 방법에 사용될 수 있다. 상기 반응은 수성 용매나 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 진행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 전형적인 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)과 물의 혼합물이다.
일반식 (II)의 화합물은 산성의 환원성 알킬화 조건에서, R1이 일반식 (II)에서
Figure 112009010843188-PCT00003
정의된 바와 같은 일반식 (III)의 화합물과, R이 일반식 (I)에서 정의된 바와 같은 일반식 (IV)의 화합물과의 반응으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112009010843188-PCT00004
일반식 (III)의 화합물은 쉽게 구하거나 당업자에게 잘 알려진 방법에 의하여 제조 가능하다.
일반식 (IV)의 알데히드들은 일반식 (V)의 아세탈기(acetal)를 탈보호화(deprotecting)하여 제조될 수 있다.
Figure 112009010843188-PCT00005
상기 식(V)에서 R은 상기 일반식 (I)에 대하여 정의된 바와 동일하다. 탈보호(Deprotection)는 수성 산(aqueous acid), 예를 들면 황산과의 반응 후에 염기, 전형적으로는 고체 포타슘 카보네이트에 의한 중화 반응에 의하여 달성될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 40℃, 전형적으로 실온에서 수행될 수 있다.
일반식 (V)의 화합물들은 일반식 (VI)의 화합물들의 산화에 의해서 제조 가능하다.
Figure 112009010843188-PCT00006
상기 식(VI)에서 R은 일반식 (I)에 대하여 정의된 바와 동일하다. 설파이드기(sulfide group)의 산화는 클로로퍼옥시벤조산(chloroperoxybenzoic acid)과 같은 산화제(an oxidising agent)를 과량으로 사용하여 달성될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 초기에는, 예를 들면 -5℃ 내지 5℃로 냉각한 후 전형적으로 실온으로 가온할 수 있다.
일반식 (VI)의 아세틸기는 일반식 (VII)의 알데히드를 보호함으로써 제조될 수 있고, 일반식(VI)에서 R은 일반식(I)에 대하여 정의된 바와 같다.
Figure 112009010843188-PCT00007
보호(protection)는 건조 상태 및 비활성 분위기 하에서 트리메틸오르소포르메이트(trimethylorthoformate) 및 p-톨루엔 설폰산(p-toluene sulfonic acid)와의 반응 후에 메탄올 내에서 소듐 메톡사이드(sodium methoxide)와의 반응에 의하여 달성될 수 있다.
일반식 (VII)의 화합물들은 상업적으로도 구입할 수 있다. 이 대신에 일반식 (VII)의 화합물, 일반식 (VIII)의 화합물을 2-플루오로벤즈알데히드(2-fluorobenzaldehyde)와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 일반식 (VIII)에서 R은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112009010843188-PCT00008
상기 반응은 약한 염기성 조건에서 DMSO와 같은 극성 용매 및 80℃ 내지 110℃ 온도의 비활성 분위기에서 수행될 수 있다.
일반식 (VIII)의 화합물들은 상업적으로 구입하거나 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조 가능하다.
상기에서 정의된 일반식 (VII) 화합물을 합성하는 또 다른 경로는, 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매 내에서 n-부틸 리튬 및 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하여 일반식 (X)의 화합물을 포르밀화(formylation) 시키는 것이고, 일반식 (X)에서 R은 일반식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.
Figure 112009010843188-PCT00009
전형적으로, 상기 반응은 비활성 분위기, 예를 들면 질소 분위기 하에서 진행되고, n-부틸 리튬과 반응하는 동안에는 약 -78℃의 온도로 냉각하고 DMF를 첨가한 후에는 실온으로 가온한다.
일반식 (X) 화합물들은 일반식 (XI) 화합물과 2-브로모티오페놀(2-bromothiophenol)의 반응으로 제조 가능하고, 일반식 (XI)에서 R은 일반식 (I)에 대하여 정의된 바와 동일하며 X는 이탈기, 상세하게는 클로로기 또는 브로모기와 같은 할로기이다.
Figure 112009010843188-PCT00010
상기 반응은 염기, 예를 들면 세슘 카보네이트의 존재 하에서 20℃ 내지 50℃의 온도, 전형적으로는 40℃에서 수행된다.
일반식 (IV)의 화합물을 합성하는 또 다른 경로는 일반식 (IX)의 소듐염을 2-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 것이고, 일반식 (IX)에서 R은 일반식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
Figure 112009010843188-PCT00011
상기 반응은 전형적으로는 80℃ 내지 110℃의 상승된 온도에서 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide )와 같은 용매 내에서 수행된다. 상기 반응이 완결되기까지는 며칠이 소요된다.
일반식 (IX)의 소듐염은 상업적으로 구입할 수 있다.
또한 일반식 (IV) 화합물들은 보호 및 탈보호 단계 없이 일반식 (VII)의 화합물들로부터 직접 제조될 수 있다. 상기의 과정에서 메타- 클로로퍼옥시벤조산(meta chloroperoxybenzoic acid)과 같은 냉각된 산화제가 일반식 (VII)의 화합물에 전형적으로 -5℃ 내지 5℃로 냉각되면서 첨가될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 15℃ 내지 30℃, 대개는 실온으로 가온된 후 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite)와 반응한다.
상기에서 언급한 바대로, 몇몇의 일반식 (VII) 화합물들은 상업적으로 구입 가능하다.
일반식 (I) 화합물들은 CRTH2 수용체 길항제들이고 일반식(II) 화합물들은 일반식(I) 화합물들의 전구약물들이다. 일반식(I) 및 (II)의 화합물들은 CRTH2 수용체에서 PGD2 나 다른 작용제들에 의해 매개되는 질병과 질환의 치료 방법으로서 유용하고, 상기 방법은 그러한 치료를 요하는 환자에게 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 적당량 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 세 번째 측면에서, 의약, 보다 상세하게는 PGD2 또는 다른 CRTH2 수용체 작용제들에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공된다.
더욱이, CRTH2 수용체 작용제들, 특히 PGD2에 의하여 매개되는 질병 및 질환의 치료 및 예방용 약제의 제조에 있어서 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도가 제공된다.
전술한 바와 같이, 상기의 질병들과 증상들에는 알레르기성 질병들, 천식 질환들 및 염증 질환들이 포함되고, 이들의 예들로서 알레르기성 천식, 기관지 천식, 내인성, 외인성, 운동유발성, 약물유발성 및 먼지유발성 천식을 포함하는 천식, 기도의 염증성 및 분비성 질환과 관련된 만성 기침 및 의인성 기침(iatrogenic cough)을 포함하는 기침의 치료, 약물성 비염(rhinitis medicamentosa), 혈관운동성 비염(vasomotor rhinitis), 통년성 알레르기 비염(perennial allergic rhinitis), 계절성 알레르기 비염(seasonal allergic rhinitis), 비용(nasal polyposis)을 포함하는 급성 및 만성 비염, 감기, 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염, 아토피 피부염(atopic dermatitis), (접촉 피부염(contact dermatitis)을 포함하는) 접촉 과민반응(contact hypersensitivity), 습진 피부염(eczematous dermatitis), 식물성 피부염(phyto dermatitis), 광피부염(photo dermatitis), 지루 피부염(sebhorroeic dermatitis), 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis), 편평 태선(lichen planus), 경화 위축성 편평 태선(lichen sclerosis et atrophica), 괴저농피증(pyoderma gangrenosum), 피부 사코이드증(skin sarcoid), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 천포창(pemphigus), 유사천포창(pemphigoid), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 두드러기(urticaria), 혈관부종(angioedema), 혈관염(vasculitides), 중독성 홍반(toxic erythemas), 피부 호산구증가증(cutaneous eosinophilias), 원형탈모증(alopecia areata), 남성형 대머리(male-pattern baldness), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 웨버-크리스챤 증후군(Weber-Christian syndrome), 다형홍반(erythema multiforme), 연조직염(cellulitis), 지방층염(panniculitis), 피부 림프종(cutaneous lymphomas), 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer) 및 다른 형성이상 병변(dysplastic lesions); 안검염(blepharitis), 결막염(conjunctivitis), 특히 알레르기성 결막염, 전포도막염(anterior uveitis) 및 후포도막염(posterior uveitis), 맥락막염(choroiditis), 망막(retina)에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애(disorder), 안염(ophthalmitis); 감염성 및 호산구성(eosinophilic) 기관지염을 포함하는 기관지염(bronchitis), 폐기종(emphysema), 기관지확장증(bronchiectasis), 농부폐(farmer's lung), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonias), 폐 이식 합병증(complications of lung transplantation), 폐 혈관계(lung vasculature)의 혈관염성(vasculitic) 및 혈전성(thrombotic) 장애, 폐동맥 고혈압(pulmonary hypertension), 음식 알레르기(food allergies), 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 치주염(periodontitis), 역류(reflux)를 포함하는 식도염(oesophagitis), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 직장염(proctitis), 항문 소양증(pruris ani), 만성소화장애증(celiac disease), 음식관련 알레르기(food-related allergies), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 궤양대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease), 비만세포증(mastocytosis) 및 또한 다른 CRTH2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군(hyper IgE syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨병(Addison's disease), 당뇨병(diabetes mellitus), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopaenic purpura), 호산구성 파쉬이티스(eosinophilic paschiitis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome) 및 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 자가 면역 질환병, 에이즈(AIDS), 나병(leprosy), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 부종양성 증후군(paraneoplastic syndrome), 혼합성(mixed) 및 미분화성(undifferentiated) 결합조직 질병(connective tissue diseases), 피부근육염(dermatomyositis) 및 다발근육염(polymyositis)을 포함하는 염증성 근육병증(inflammatory myopathies), 류마티스성 다발성 근육통(polymalgia rheumatica), 청소년성 관절염(juvenile arthritis), 류마티스열(rheumatic fever), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 현미경적 다발성 동맥염(microscopic polyarteritis), 측두동맥염(temporal arteritis)을 포함한 혈관염, 중증 근육무력증(myasthenia gravic), 급성 및 만성 통증, 신경병성 통증 증후군(neuropathic pain syndromes), 신경퇴행(neurodegeneration), 악성, 감염성 또는 자가면역성 과정(malignant, infectious or autoimmune processes)의 중추 및 말초신경계 합병증, 요통(low back pain), 가족성 지중해열(familial Mediterranean Fever), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 가족성 아일랜드열(Familial Hibernian fever), 기쿠치병(Kikuchi disease), 건선(psoriasis), 여드름, 다발경화증(multiple sclerosis), 동종이식거부(allograft rejection), 재관류 손상(reperfusion injury), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 또한 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 스틸병(Still's disease), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 반응관절염(reactive arthritis), 미분화 척추관절증(undifferentiated spondarthropathy), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 패혈성 관절염(septic arthritis) 및 다른 감염관련 관절병증(arthopathies) 및 골 장애(bone disorders) 및 골관절염(osteoarthritis); 요산염 통풍(urate gout), 칼슘피로인산염 침착병(calcium pyrophosphate deposition disease), 칼슘팝타이트 관련 건초증후군(calcium paptite related tendon syndrome) 및 활액염(synovial inflammation)을 포함하는 급성 및 만성 결정유발성 윤활막염(acute and chronic crystal-induced synovitis), 베체트병(Behcet's disease), 일차성 및 이차성 쇼그렌 증후군(primary and secondary Sjogren's syndrome), 전신경화증(systemic sclerosis) 및 제한성 경피증(limited scleroderma); 간염(hepatitis), 간경화(cirrhosis of the liver), 담낭염(cholecystitis), 췌장염(pancreatitis), 신장염(nephritis), 신염 증후군(nephritic syndrome), 방광염(cystitis) 및 허너 궤양(Hunner's ulcer), 급성 및 만성 요도염(acute and chronic urethritis), 전립선염(prostatitis), 부고환염(epididymitis), 난소염(oophoritis), 난관염(salpingitis), 외음부질염(vulvo-vaginitis), 페로니병(Peyronie's disease), 발기기능장애(erectile dysfunction), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 다른 치매성 장애(dementing disorders); 심장막염(pericarditis), 심근염(myocarditis), 심근 사코이드(myocardial sarcoid)와 같은 염증성 및 자가면역성 심근병증(inflammatory and auto-immune cardiomyopathies) 허혈성 재관류 손상(ischaemic reperfusion injuries), 심장내막염(endocarditis), 판막염(valvulitis), 대동맥염(aortitis), 정맥염(phlebitis), 혈전증(thrombosis), 암 및 잠복성 섬유화 폐포염(cryptogenic fibrosing alveolitis)를 포함하는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)와 같은 섬유화성 질환(fibrotic conditions)의 치료, 켈로이드(keloids), 수술후 과섬유화성 흉터형성/유착(excessive fibrotic scarring/adhesions post surgery), B형 및 C형 간염(hepatitis B and C)과 관련된 것을 포함한 간 섬유증(liver fibrosis), 자궁 섬유종(uterine fibroids), 신경사코이드증(neurosarcoidosis)을 포함하는 사코이드증(sarcoidosis), 경피증(scleroderma), 당뇨병에 의한 신장 섬유증(kidney fibrosis), 류마티스 관절염(RA)과 관련된 섬유증(fibrosis), 대뇌 죽상경화증(cerebral atherosclerosis)을 포함하는 죽상경화증(atherosclerosis), 혈관염(vasculitis), 심근경색증(myocardial infarction)에 의한 심근섬유증(myocardial fibrosis), 낭성섬유증(cystic fibrosis), 재협착(restenosis), 전신경화증(systemic sclerosis), 뒤피트렌병(Dupuytren's disease), 항신생물 치료의 합병증인 섬유증(fibrosis complicating anti-neoplastic therapy) 및 결핵(tuberculosis)을 포함하는 만성 감염 및 아스페르길루스증(aspergillosis) 및 다른 진균 감염(fungal infections), 그리고 뇌졸중(stroke)에 뒤따르는 중추신경계 섬유용증(CNS fibrosis)이 있다. 상기 화합물들은 또한 섬유화 흉터 형성 없는 치유의 촉진에 사용된다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물들은 치료가 필요한 질병들에 따라 적절한 방법으로 제형화되어야 한다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물과 약학적 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 치료 또는 예방하고자 하는 질병 및 질환에 적합하거나 추천될 수 있다면 다른 활성 물질도 첨가될 수 있다.
상기 담체, 만일 상기 화합물에 하나 이상의 담체가 포함되어 있다면, 각각의 담체들은 상기 제형의 다른 성분들과 상용(ompatible)한다는 면에서 허용 가능해야 하고, 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
상기 제형은 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 기관지 투여(흡입 투여), (점안, 구강점막 및 설하 투여를 포함하는) 국소 투여, 질내 투여 또는 (피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 투여를 포함하는) 비경구적 투여용으로 적합한 제형을 포함하고 제약업계에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
투여 경로는 치료될 질환에 따라야 하지만, 바람직한 조성물은 경구 투여, 비강 투여, 기관지 투여 및 국소 투여용으로 제형화된다.
상기 조성물은 담체와 상기에서 정의된 활성 약제를 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 제형물들은 상기 활성 약제를 액상 담체 또는 미세한 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 밀접하게 회합시켜 제조된 후, 필요한 경우에는 제품을 성형한다. 본 발명은 약학적으로나 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체와 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 결합 또는 회합시키는 단계를 포함하는 약학적 조성물 제조 방법에까지 확장한다.
본 발명에서의 경구 투여를 위한 제형물들은 각각 미리 결정된 양의 활성 약제를 포함하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제와 같은 개별 단위들(discrete units); 분말 또는 과립; 수성액 또는 유성액 내에 상기 활성 약제의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼; 또는 볼루스(bolus) 등으로서 제공된다.
경구 투여용 조성물들(예를 들면 정제 및 캡슐)에 대하여, "허용가능한 담체(acceptable carrier)"라는 용어는, 예를 들면 결합제와 같은 일반적인 부형제, 예를 들면, 시럽(syrup), 아카시아(acacia), 젤라틴(gelatin), 소르비톨(sorbitol), 트래거캔스(tragacanth), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)(Povidone:포비돈), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 에틸셀룰로스(ethylcellulose), 소듐 카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 자당(sucrose) 및 녹말(starch); 충전재들(fillers) 및 담체들, 예를 들면 옥수수 녹말(corn starch), 젤라틴, 젖당(lactose), 자당, 미정질 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 카올린(kaolin), 만니톨(mannitol), 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 쇼듐 클로라이드(sodium chloride) 및 알긴산(alginic acid); 그리고 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 소듐 스테아레이트 및 다른 금속성 스테아린산염들(metallic stearates), 글리세롤 스테아레이트(glycerol stearate), 스테아린산(stearic acid), 실리콘액(silicone fluid), 활석 왁스들(talc waxes), 오일(oil)과 콜로이드성 실리카(colloidal silica)와 같은 윤활제들을 포함한다. 페파민트, 윈터그린 오일(oil of wintergreen), 체리향 및 이와 유사한 것들과 같은 착향료들 또한 사용될 수 있다. 상기 투여 제형들을 즉시 식별할 수 있도록 착색제를 첨가하는 것이 바람직하다. 정제들 또한 주지의 방법으로 코팅할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부가 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의하여 제조될 수 있다. 압축된 정제들은 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제(inert diluent), 보존제(preservative), 표면활성제(surface-active) 또는 분산제(dispersing agent)와 혼합된 분말 또는 과립들 같은 자유 유동 형태의 활성 약제를 적합한 기계내에서 압축해 제조된다. 몰드된 정제들은 분말 화합물을 비활성 액체 희석제로 적신 혼합물을 적합한 기계내에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 상기 정제들은 선택적으로 코팅되거나 분할용 할선이 새겨지고 상기 활성 약제를 서서히 또는 제어 방출하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 제형제들은 착향 베이스(flavoured base), 대개 자당 및 아카시아 또는 트라거캔스 내에 상기 활성 약제를 포함하는 로젠지(lozenges); 젤라틴 및 글리세린, 또는 자당 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 내에 상기 활성 약제를 포함하는 파스틸(pastilles);그리고 적절한 액상 담체 내에 상기 활성 약제를 포함하는 구강청정제(mouthwashes)를 포함한다.
피부에 국소 도포하기 위해, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은 크림, 연고, 젤리, 용액, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 약물로서 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형들은, 예를 들면, 영국 약전과 같은 표준적인 조제학 책에 기재된 바와 같은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 종래의 제형들이다.
일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은, 예를 들면 분말 형태로 또는 용액이나 현탁액의 점적(drop) 형태로 상기 약학적 활성 성분을 분산시킬 수 있는 에어로졸 또는 스프레이의 비강 투여, 기관지 투여 및 구강점막 투여에 의하여 기도의 치료에 사용될 수 있다. 분말 분산 특성을 갖는 약학적 조성물들은 대개 상기 활성 성분 이외에 실온 이하의 비점을 갖는 액상 추진제 및 원하는 경우에는, 액상 또는 고체상의 비이온계 또는 음이온계 계면활성제 및/또는 희석제와 같은 보조약을 포함한다. 상기 약학적 활성 성분이 용액 상태인 약학적 조성물은, 이외에도, 적절한 추진제 및 필요한 경우에는 추가적인 용매 및/또는 안정제를 포함한다. 상기 추진제 대신에, 적절한 압축 및 팽창 장치를 사용하여 필요한 대로 압축 공기를 생산하는 것이 가능하다면 압축 공기도 사용될 수 있다.
비경구성 제형물들은 대개 효능이 없다.
전형적으로, 상기 화합물의 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg이 됨으로써 혈장내에 약물의 농도를 CRTH2 수용체에서 PGD2를 효과적으로 억제할 수 있는 농도로 유지한다. 치료 효과가 있는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 정확한 양 그리고 상기 화합물들이 가장 잘 투여될 수 있는 경로는, 상기 약제의 혈중 농도와 치료 효과를 갖기 위해 필요한 농도를 비교함으로써 당업자 쉽게 정할 수 있다.
일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은, 비록 CRTH2 수용체에서 PGD2의 저해제일 필요는 없으나 앞에서 열거한 질병 및 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 활성 약제들과 배합하여 사용될 수 있다.
그러므로, 전술한 약학적 조성물에는 이러한 활성 약제가 하나 이상 추가로 포함될 수 있다.
CRTH2 수용체 작용제들, 특히 PGD2에 의해 매개되는 질병들과 질환들의 치료용 약제 제조에 있어서 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도가 제공되고, 상기 약제는 또한 동일한 질병들과 질환들의 치료에 유용한 추가적인 활성 약제를 포함한다.
이러한 활성 약제들은 다른 CRTH2 수용체 길항제들이거나 완전히 다른 작용 방식(mode of action)을 가질 수 있다. 상기 활성 약제들은,
서플라타스트 토실레이트(Suplatast tosylate) 및 이와 유사한 화합물들;
메타프로테레놀(metaproterenol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 이소프레날린(isoprenaline), 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol), 포모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), 터부탈린(terbutaline), 오르시프레날린(orciprenaline), 비톨테롤 메실레이트(bitolterol mesylate) 및 피르부테롤(pirbuterol)과 같은 β1 내지 β4 아드레날린수용체 작용제(adrenoreceptor agonists) 또는 테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline)과 같은 메틸잔타닌(methylxanthanines), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate)와 같은 비만세포 안정화제들(mast cell stabilisers) 또는 무스카린 수용체 (M1, M2 또는 M4) 길항제(muscarinic receptor (M1, M2 or M4) antagonists);
항히스타민제들, 예를 들어 로라티딘(loratidine), 세티리진(cetirizine), 데스로라티딘(desloratidine), 펙소페나딘(fexofenadine), 아스테미졸(astemizole), 아제라스틴(azelastine) 및 클로르페니라민(chlorpheniramine)과 같은 히스타민 H1 수용체 길항제 또는 히스타민 H2 또는 H4 수용체 길항제;
프로필헥세드린(propylhexedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 수도에페드린(pseudoephedrine), 나파졸린 하이드로클로라이드(naphazoline hydrochloride), 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(oxymetazoline hydrochloride), 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드(tetrahydrozoline hydrochloride), 질로메타졸린 하이드로클로라이드(xylometazoline hydrochloride) 및 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드(ethylnorepinephrine hydrochloride)와 같은 α1 및 α2 아드레날린수용체 작용제;
인슐린유사 성장인자(IGF-1) 유사제(mimetics);
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 저해제들(matrix metalloprotease (MMP) inhibitors), 예를 들면 스트로멜리신(stromelysins), 콜라게나제(collagenases), 젤라티나제(gelatinases) 및 아그레카나제(aggrecanase), 특히 콜라게나제-1, 콜라게나제-2, 콜라게나제-3, 스트로멜리신-1, 스트로멜리신-2, 스트로멜리신-3 및 MMP-12의 저해제들;
케모카인 수용체 기능의 조정자들(modulators), 예를 들면 C-C군으로서 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 또는 C-X-C군으로서 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 그리고 C-X3-C군으로서 CX3CR1;
비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로버(acyclovir) 및 파미시클로버(famiciclovir)와 같은 항바이러스제들 그리고 발란트(Valant)와 같은 항패혈증 화합물들(antisepsis compounds);
심혈관계 약제들(cardiovascular agents), 예를 들면 칼슘 채널 차단제들(calcium channel blockers), 스타틴(statins)과 같은 지질 강하제(lipid lowering agents), 피브레이트(fibrates), 베타 차단제(beta-blockers), ACE 저해제(ACE inhibitors), 앤지오텐신-2 수용체 길항제(Angiotensin-2 receptor antagonists) 및 혈소판 응집 저해제(platelet aggregation inhibitors);
중추신경계 약제들(CNS agents), 예를 들면 세르트랄린(sertraline)과 같은 항우울증제, 데프레닐(deprenyl), L-도파(L-dopa), 리큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), 셀레진(selegine) 및 라사질린(rasagiline)과 같은 MAOB 저해제(MAOB inhibitors), 타스마르(Tasmar)와 같은 comP 저해제(comP inhibitors), A-2 저해제(A-2 inhibitors), 도파민 재흡수 저해제(dopamine reuptake inhibitors), NMDA 길항제(NMDA antagonists), 니코틴 길항제(nicotine antagonists), 도파민 작용제(Dopamine agonists) 및 신경세포 산화질소 합성효소(neuronal nitric oxide synthase)의 저해제와 같은 항파킨슨병 약물 및 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), COX-2 저해제(COX-2 inhibors), 프로펜토필린(propentofylline) 또는 메트리포네이트(metryfonate)와 같은 항알츠하이머병 약물;
트립타제 저해제들(Tryptase inhbitors);
혈소판 활성 인자(PAF) 길항제들;
인터루킨 전환효소(ICE) 저해제들;
IMPDH 저해제들;
VLA-4 길항제를 포함하는 부착분자 저해제들;
카텝신(Cathepsins);
MAP 키나제 저해제들;
글루코스-6-포스포네이트 탈수소효소 저해제들(Glucose-6-phosphonate dehydrogenase inhibitors);
키닌-B1 및 키닌-B2 수용체 길항제들(Kinin-B1 and B2 receptor antagonists);
콜히친(colchicine)과 같은 항통풍 약제들;
알로푸리놀(allopurinol)과 같은 잔틴 산화효소 저해제들(Xantine oxidase inhibitors);
프로베네시드(probenecid), 덜핀피라존(dulfinpyrazone) 및 벤즈브로마론(benzbromarone)과 같은 요산배설 촉진제들(Uricosuric agents);
성장호르몬 분비촉진제;
전환성장인자 베타(TGFβ);
혈소판유래 성장인자(PGDF)
섬유모세포 성장인자, 예를 들면 염기성 섬유아세포 성장인자;
과립구 대식세포 집락 자극 인자(Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF));
캡사이신(Capsaicin);
NKP-608C, 탈네탄트(talnetant) 및 D-4418와 같은 타키키닌 NK1 및 NK3 수용체 수용체 길항제들(Tachykinin NK1 and NK3 receptor antagonists);
UT-77 및 ZD-0892와 같은 엘라스타제 저해제들(Elastase inhibotors);
유도 산화질소 합성효소 저해제(Induced nitric oxide synthase inhibitors (iNOS));
롤록시펜(roloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 라소폭시펜(lasofoxifene) 또는 포소맥스(fosomax)와 같은 골다공증 약제들(Osteoporosis agents);
이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 피렌제핀(pirenzepine) 및 텔렌제핀(telenzepine)과 같은 항콜린제들(anticholinergic agents);
L-651, L-392와 같은 페노티아진-3-온 화합물들(phenothiazine-3-ones), CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물들(amidino compounds), 온타졸라스트(ontazolast)와 같은 벤족살아민 화합물들(benzoxalamines), BIIL 284/260와 같은 벤젠 카르복시미드아미드 화합물들(benzene carboximidamides) 그리고 자피를루카스트(zafirlukast), 아블루카스트(ablukast), 몬텔루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 베를루카스트(verlukast), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트(iralukast) 및 베이 x 7195(BAY x 7195)와 같은 화합물들과 같은 류코트리엔 길항제들(leukotriene antagonists)(LTB4, LTD4 및 LTE4 길항제들);
질루톤(zileuton)과 같은 5-리폭시게나제들(5-lipoxygenase inhibitors) 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해제들(5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors), ABT-761, 펜류톤(fenleuton), 테폭살린(tepoxalin), 애벗-79175(Abbott-79175), N-(5-치환)-티오펜-2-알킬올폰아미드 화합물들(N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsolfonamides), 2,6-디-터트-부틸페놀 히드라존 화합물들(2,6-di-tert-butylphenol hydrazones), ZD2138와 같은 메톡시테트라하이드로피란 화합물들( methoxytetrahydropyrans), SB-210661, L-739010과 같은 피리디닐-치환-2-시아노나프탈렌 화합물들(pyridinyl-substituted-2-cyanonaphthalene compounds), L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물들(2-cyanoquinoline compounds), 인돌(indole) 그리고 MK-591, MK-886 및 베이 x 1005(BAY x 1005)와 같은 퀴놀린 화합물들(quinoline compounds)과 같은 류코트리엔 생합성 저해제들(leukotriene biosynthesis inhibitors);
PDE4D 저해제들과 같은 PDE4 저해제들을 포함하는 포스프디에스테라제 저해제들(Phosphdiesterase inhibitors);
오말리주맙(omalizumab)과 같은 항면역글로불린 항체 치료제들(anti-IgE antibody therapies);
(특히 아토피 피부염 치료용의) 푸시딘산(fusidic acid)과 같은 항감염제들(anti-infectives);
(특히 아토피 피부염 치료용의) 클로트리마졸(clotrimazole)과 같은 항진균제들(anti-fungals);
타크롤무스(tacrolimus) 및 특히 염증성 피부병의 경우에는 피메크롤리무스(pimecrolimus) 또는 택일적으로 FK-506, 라파마이신(rapamycin), 사이클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 또는 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 면역억제제들(immunosuppressants);
알킬화제들(alkylating agents), 예를 들어 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 질소 머스타드(nitrogen mustard), 멜팔란(melphalan), 클로르암부실(chlorambucil), 부술판(busulphan) 및 니트로소우레아(nitrosoureas), 항대사물질들(antimetabolites), 예를 들어 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 테가푸르(tegafur)와 같은 플루오로피리미딘 화합물들(fluoropyrimidines)과 같은 항폴린산제들(antifolates), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 겜시타빈(gemcitabine) 그리고 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 항증식/항종양 약물들(antiproliferative/antineoplastic drugs);
아드리아마이신(adriamycin)과 같은 안트라사이클린 화합물들(anthracyclines), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 메트라마이신(methramicin)과 같은 항종양 항생제(antitumour antibiotics);
빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine)를 포함하는 빈카 알칼로이드 화합물들(vinca alkaloids) 그리고 탁솔(taxol) 및 탁소테어(taxostere)와 같은 택소이드류(taxoides) 그리고 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide) 같은 에피포도필로톡신들(epipodophyllotoxins), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캠프토테신(camptothecin)와 같은 국소이성화효소 저해제들(topoisomerase inhibitors)과 같은 항유사분열제들(antimitotic agents); 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 라록시펜(raloxifene), 드로록시펜(droloxifene) 및 이오독시펜(iodoxyfene)과 같은 항에스트로겐제들(antioestrogens), 풀베스트란트(fulvestrant)와 같은 에스트로겐 수용체 하향 조절제들(oestrogen receptor down regulators), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타이드(nilutamide) 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)와 같은 항안드로겐제들(antiandrogens), 고세렐린(goserelin), 루프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)와 같은 LHRH 길항제 또는 작용제(LHRH antagonists or agonists), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)와 같은 프로게스토겐들(progestogens), 아나스트로졸(anastrozle), 레트로졸(letrozole), 보라졸(borazole) 및 엑세메스탄(exemestane)와 같은 아로마타제 저해제들(aromatase inhibitors) 그리고 피나스테라이드(finasteride)와 같은 5α 환원효소(5α reductase)의 저해제들과 같은 세포증식 억제제들(cytostatic agents);
암세포 침입(invasion)을 저해하는 약제들, 예를 들면 마리마스타트(marimastat)와 같은 금속단백분해효소 저해제들(metalloproteinase inhibitors) 및 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능(urokinase plasminogen activator receptor function)의 저해제;
성장인자 기능(growth factor function)의 저해제들, 예를 들면 성장인자 항체들(growth factor antibodies), 성장인자 수용체 항체들(growth factor receptor antibodies), 예를 들면 항erbb2 항체 트라스투주맙(the anti-erbb2 antibody trastuzumab) 및 항erbb1 항체 세툭시맙(the anti-erbb1 antibody cetuximab), 파네실 전이효소 저해제들(farnesyl transferase inhibitors), 티로신 키나제 저해제들(tyrosine kinase inhibitors) 그리고 세린 또는 트레오닌 키나제 저해제들(serine or threonine kinase inhibitors), 예를 들면 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙)(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morphoinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib)), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에르로티닙)(N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib)) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)(6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033))와 같은 EGFR군 티로신 키나제 저해제들(EGFR family tyrosine kinase inhibitors)과 같은 표피성장인자군(epidermal growth factor family)의 저해제들, 또는 혈소판유래 성장인자(the platelet derived growth factor) 또는 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor) 군들의 저해제들;
항혈관생성제들(antiangiogenic agents), 특히 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor)의 효과를 저해하는 항혈관생성제들, 예를 들면 항혈관내피세포 성장인자 항체(anti-vascular endothelial cell growth factor antibody)인 베바시주맙(bevacizumab) 그리고 또한 다른 메커니즘에 의하여 작용하는 화합물들, 예를 들면 리노미드(linomide), 인테그린 ανβ3(integrin ανβ3) 기능의 저해제들 그리고 앤지오스타틴(angiostatin);
콤브레타스타틴 A4(Combretastatin A4)와 같은 혈관손상제들(vascular damaging agents);
위에 열거된 표적들(targets)을 향하는 안티센스 치료제들(antisense therapies), 예를 들면 항라스 안티센스(an anti-ras antisense)인 ISIS 2503과 같은 안티센스 치료제들;
비정상 p53(aberrant p53), 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2(aberrant BRCA1 or BRCA2)와 같은 비정상 유전자들(aberrant genes)을 교체하기 위한 약제들, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy: 유전자-유도 효소 전구약물 치료법), 사이토신 디아미나제(cytosine deaminase), 티미딘 키나제(thymidine kinase) 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소(a bacterial nitroreductase enzyme) 또는 다중약물 내성 유전자 치료법(multi-drug resistant gene therapy)과 같은 화학요법(chemotherapy) 또는 방사선요법(radiotherapy)에 대한 환자의 내성을 증가시키는 약제들을 포함하는 유전자 치료요법제들(gene therapy agents);
IL2, IL4 또는 GMCSF와 같은 사이토카인들로 형질감염(transfection)시키는 것과 같이 환자의 암세포의 면역원성(immunogenicity)을 증가시키는 생체내 및 생체외 접근법들, T-세포 무력증(T-cell anergy)을 감소시키는 생체내 및 생체외 접근법들, 사이토카인이 형질감염된 수지상 세포들(cytokine-transfected dentritic cells)과 같이 형질감염된 면역세포들을 사용하는 생체내 및 생체외 접근법들 또는 사이토카인이 형질감염된 암세포주들(cytokine-transfected tumour cell lines) 또는 항개별특이형 항체들(anti-idiotypic antiobodies)을 사용하는 생체내 및 생체외 접근법들을 포함하는 면역요법제들(immunotherapy agents);
프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루니솔라이드(flunisolide), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 부데소나이드(budesonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate) 및 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate)와 같은 코르티코스테로이드들(corticosteroids), 그리고 히알간(hyalgan) 및 신비스크(synvisc)와 같은 히알루론산 그리고 P2X7 수용체 길항제들(P2X7 receptor antagonists);
인터페론, TNF 또는 GM-CSF와 같이 Th1 사이토카인 반응(Th1 cytokine response)을 촉진시키는 약물들.
CRTH2 길항제들은 아래의 화합물과도 결합된다.:
DP 길항제들과 같이 다른 수용체들에서 작용하는 PGD2의 다른 길항제들;
실로니라스트(cilonilast)와 같은 4형 포스포디에스테라제(phoshodiesterase type 4)의 저해제들;
TNFα전환효소(TNFα converting enzyme (TACE))의 저해제들, 항TNF 모노클로날 항체들(anti-TNF monoclonal antibodies), TNF 수용체 면역글로불린 분자들(TNF receptor immunoglobulin molecules), 다른 TNF 아이소형들(TNF isoforms)의 저해제들, 피록시캄(piroxicam)과 같은 비선택적 COX-1/COX-2 저해제들, 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 플루비프로펜(flubiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen) 및 이부프로펜(ibuprofen)과 같은 프로피온산(propionic acids), 메페남산(mefanamic acid), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac) 및 아파존(apazone)과 같은 페나메이트(fenamates), 페닐부타존(phenylbutazone)과 같은 피라졸론(pyrazolones), 아스피린과 같은 살리실레이트(salicilates)와 같이 사이토카인 생성을 조절하는 약물들; 멜록시캄(meloxicam), 셀레콕십(celecoxib), 포페콕십(fofecoxib), 발데콕십(valdecoxib) 및 에토리콕십(etoricoxib)과 같은 COX-2 저해제들, 저용량(low dose) 메토트렉세이트, 레푸노미드(lefunomide), 시클레소니드(ciclesonide), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), d-페니실아민(d-penicillamine), 오라노핀(auranofin) 또는 비경구용 또는 경구용 금(parenteral or oral gold);
차단 모노클로날 항체들(blocking monoclonal antibodies) 및 가용성 수용체들(soluble receptors)과 같은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물들;
로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 PPAR-γ 작용제들; 또는
시나지스(팔리비주맙)(Synagis (palivizumab))와 같은 항RSV 항체들(anti-RSV antibodies) 그리고 장래에 리노바이러스 감염에 사용될 수 있는 약제들, 예를 들면 인터페론-베타 및 다른 인터페론을 포함하는, 기존의 알레르기성 및 다른 염증성 질병의 치료제를 포함한다.
본 발명의 더 추가적인 부분은, 일반식(I) 또는 (II)의 화합물과 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의하여 매개되는 질병 또는 증상의 치료에 동시에, 독립적으로 또는 순차적 사용하는 복합 제제로서, 상기에서 언급된 약제들을 하나 또는 하나 이상 포함하는 생성물이 제공된다.
본 발명은 이제 아래의 비제한적인 실시 예들과 도면들을 참고로 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1 은 3mg/kg의 화합물 1을 라트에게 경구 투여했을 때, 화합물 1의 시간 경과에 따른 혈액 내 농도에 관한 도표이다.
도 2 는 3mg/kg의 화합물 2를 라트에게 경구 투여했을 때, 화합물 2의 시간 경과에 따른 혈액 내 농도에 관한 도표이다.
도 3 은 3mg/kg의 화합물 3을 라트에게 경구 투여했을 때, 화합물 3의 시간 경과에 따른 혈액 내 농도에 관한 도표이다.
도 4 는 3mg/kg의 비교 화합물 A를 라트에게 경구 투여했을 때, 비교 화합물 A의 시간 경과에 따른 혈액 내 농도에 관한 도표이다.
도 5 는 3mg/kg의 비교 화합물 B를 라트에게 경구 투여했을 때, 비교 화합물 B의 시간 경과에 따른 혈액 내 농도에 관한 도표이다.
도 6 은 라트에서 DK-PGD2 유발 호산구증가증(DK-PGD2 induced eosinophilia)에 대하여 화합물 1을 0.0001μg/kg, 0.001μg/kg, 0.01μg/kg 및 0.1μg/kg을 투여했을 때의 효능을 나타낸다.
도 7 은 라트에서 DK-PGD2 유발 호산구증가증에 대하여 화합물 2를 0.001μg/kg, 0.01μg/kg, 0.1μg/kg 및 1.0μg/kg을 투여했을 때의 효능을 나타낸다.
도 8 은 라트에서 DK-PGD2 유발 호산구증가증에 대하여 화합물 3을 0.001μg/kg, 0.01μg/kg, 0.1μg/kg 및 1.0μg/kg을 투여했을 때의 효능을 나타낸다.
도 9 는 라트에서 DK-PGD2 유발 호산구증가증에 대하여 화합물 A를 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1.0mg/kg을 투여했을 때의 효능을 나타낸다.
도 10 은 라트에서 DK-PGD2 유발 호산구증가증에 대하여 화합물 B를 0.001mg/kg, 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1.0mg/kg을 투여했을 때의 효능을 보여준다.
일반식 I의 화합물들의 제조
실시예 1 내지 3의 화합물들을 아래의 반응 구성에 따라 제조하였다.
Figure 112009010843188-PCT00012
Figure 112009010843188-PCT00013
Figure 112009010843188-PCT00014
실시예 1 : 2-{5- 플루오로 -2- 메틸 -3-[2-( 페닐설포닐 )벤질]-1H-인돌-1-일} 아세틱 애시드의 제조(화합물 1)
시판되는 벤젠설핀산 소듐 염(benzenesulfinic acid sodium salt )과 2-플루오르벤즈알데히드(2-fluorobenzaldehyde)로부터 합성하였다.
a) 과정 I. ( S N Ar )2-( 페닐설포닐 ) 벤즈알데히드 제조
2-플루오르벤즈알데히드(5.00 ml, 47.6 mmol)를 디메틸 설폭사이드(45 ml)에 녹인 용액에 벤젠설핀산 소듐 염(8.60 g, 52.4 mmol)을 첨가하였고 상기 결과로 얻은 혼합물을 100℃로 가열하였다. 가열함으로써 상기 설핀산 염이 용해되었다. 상기 용액을 100℃에서 3일간 가열하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각시켰고 물(50 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였고, 복합 유기 추출물을 포화 염수(saturated brine)로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조하였고, 진공하에서 농축하였다. 조물질(crude material)을 25% 에틸 아세테이트: 석유 에테르(40℃ 내지 60℃) 내지 33% 에틸 아세테이트: 석유 에테르(40℃ 내지 60℃)로써 용리(eluting)하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(페닐설포닐)벤즈알데히드를 얻었다.(4.12 g, 16.7 mmol, 35%).
δH (300 MHz, d 6 - DMSO) 10.68 (1H, s, CHO), 8.26-8.17 (1H, m, Ar), 8.08-7.99 (2H, m, Ar), 7.99-7.89 (3H, m, Ar) and 7.80-7.62 (3H, m, Ar).
b) 과정 E. (환원 알킬화 반응)에틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(2-( 페닐설포닐 )벤질)-1H-인돌-1-일}아세테이트 제조
2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드(1.29g, 1.49 mmol), 2-(페닐설포닐)벤즈알데히드(1.50 g, 6.10 mmol) 및 트리에틸실란(4.30 ml, 27.0 mmol)을 디클로로메탄(40 ml)에 녹인 용액에 트리플루오로아세틱 애시드(1.25 ml, 16.5 mmol)를 질소 분위기의 0℃에서 30분에 걸쳐 적하하였다. 상기 반응을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였고 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 복합 유기 추출물들을 포화 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조하였으며 진공하에서 농축하여 갈색 오일(brown oil)을 얻었고, 상기 갈색 오일을 석유 에테르(40℃ 내지 60℃)를 사용하여 분쇄함으로써 백색 고체(1.34g, 2.88 mmol, 52%)를 얻었다.
δH (300 MHz, CDCl 3 ) 8.36-8.30 (1H, m, Ar), 8.00-7.93 (2H, m, Ar), 7.68-7.52 (3H, m, Ar), 7.45-7.33 (2H, m, Ar), 7.05 (1H, dd, J8.6 and 4.3Hz, Ar), 6.96-6.90 (1H, m, Ar), 6.82 (1H, td, J 9.1 and 2.7Hz, Ar), 6.24 (1H, dd, J 9.5 and 2.4Hz, Ar), 4.76 (2H, s, NCH2), 4.22 (2H, s, ArCH 2 Ar), 4.21 (2H, q, J 7.1Hz, CH 2CH3), 2.14 (3H, s, CH3) and 1.27 (3H, t, J 7.1Hz, CH2CH 3).
c) 과정 F. ( 비누화 ( saponification )) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(2-( 페닐설포닐 )벤질)-1H-인돌-1-일) 아세틱 애시드 제조
단계 (b)의 에스테르 생성물(1.33 g, 2.86 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15ml)에 넣어 교반한 용액에 수성 KOH(500mg, 8.57 mmol)를 물(15 ml)에 녹인 용액을 첨가하였다. 2시간 후에 감압 상태에서 테트라하이드로퓨란을 제거하였고 염기성 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 남겨진 수성층을 HCl(2N)을 사용하여 산성화하였고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 복합 유기 추출물을 포화 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조하였고, 진공하에서 농축하여 갈색 고체(brown solid)를 얻었고, 상기 갈색 고체를 디에틸 에테르(diethyl ether)와 석유 에테르(40℃ 내지 60℃)의 혼합물을 사용하여 분쇄함으로써 백색 고체(1.14g, 2.61 mmol 91%)를 얻었다.
δH (300 MHz, d 6 - DMSO) 13.00 (1H, bs, CO2H), 8.26-8.20 (1H, m, Ar), 7.99-7.93 (2H, m, Ar), 7.80-7.62 (3H, m, Ar), 7.55-7.48 (2H, m, Ar), 7.34 (1H, dd, J8.6 and 4.3Hz, Ar), 6.93-6.87 (1H, m, Ar), 6.81 (1H, td, J 9.1 and 2.7Hz, Ar), 6.18 (1H, dd, J 9.7 and 2.4Hz, Ar), 4.95 (2H, s, NCH2), 4.14 (2H, s, ArCH2Ar) and 2.06 (3H, s, CH3). Tr = 4.62 min (95%), m/z (M+H)+ 438.3.
실시예 2 : 2-(3-(2-(4- 클로로페닐설포닐 )벤질)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1H-인돌-1-일) 아세틱 애시드의 제조(화합물 2)
시판되는 2-(4-클로로페닐티오)벤즈알데히드로부터 합성하였다.
a) 과정 J. (직접 산화) 2-(4- 클로로페닐설포닐 ) 벤즈알데히드 제조
2-(4-클로로페닐티오)벤즈알데히드(2.00 g, 8.00 mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 녹인 용액에 메타 클로로퍼옥시벤조산(최대 77%, 5.40 g, 24.17 mmol)을 0℃에서 15분 이상에 걸쳐 분할 첨가한 후, 실온으로 가온하였고 2시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 메타바이설파이트 용액을 거품 발생(effervescence)이 사라질 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 이 용액을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였고 복합 유기 추출물을 수산화나트륨(1N)으로 세척한 후, 포화 염수로 세척을 하였고, MgSO4 상에서 건조하였고, 진공하에서 농축하여 백색 고체(1.05 g, 3.74 mmol, 46%)를 얻었다. δH (300 MHz, d 6 - DMSO) 10.69 (1H, s, CHO), 8.25-8.18 (1H, m, Ar), 8.07-8.00 (2H, m, Ar), 8.00-7.90 (3H, m, Ar) and 7.81-7.64 (3H, m, Ar).
b) 과정 E. (환원 알킬화) 2-(3-(2-(4- 클로로페닐설포닐 )벤질)-5- 플루오로 -2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 제조
δH (300 MHz, CDCl 3 ) 8.33-8.26 (1H, m, Ar), 7.89-7.82 (2H, m, Ar), 7.53-7.46 (2H, m, Ar), 7.44-7.73 (2H, m, Ar), 7.06 (1H, dd, J 8.6 and 4.3Hz, Ar), 7.02-6.96 (1H, m, Ar), 6.84 (1H, td, J9.1 and 2.7Hz, Ar), 6.33 (1H, dd, J 9.5 and 2.4Hz, Ar), 4.76 (2H, s, NCH2), 4.23 (2H, s, ArCH 2 Ar), 4.22 (2H, q, J 7.2Hz, CH 2CH3), 2.16 (3H, s, CH3) and 1.27 (3H, t, J 7.2Hz, CH2CH 3).
c) 과정 F. ( 비누화 ) 2-(3-(2-(4- 클로로페닐설포닐 )벤질)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1H-인돌-1-일)아세테이트 제조
δH (300 MHz, d 6 - DMSO) 13.01 (1H, bs, CO2H), 8.27-8.20 (1H, m, Ar), 7.97-7.90 (2H, m, Ar), 7.74-7.67 (2H, m, Ar), 7.57-7.51 (2H, m, Ar), 7.34 (1H, dd, J8.7 and 4.3Hz, Ar), 7.00-6.93 (1H, m, Ar), 6.81 (1H, td, J 9.4 and 2.6Hz, Ar), 6.16 (1H, dd, J 9.8 and 2.6Hz, Ar), 4.95 (2H, s, NCH2), 4.17 (2H, s, ArCH 2 Ar) and 2.12 (3H, s, CH3). Tr = 4.04 min (96%), m/z (M+H)+ 472.0.
) and 2.06 (3H, s, CH3). Tr = 4.62 min (95%), m/z (M+H)+ 438.3.
실시예 3 : 2-(5- 플루오로 -3-(2-(4- 플루오로페닐설포닐 )벤질)-2- 메틸 -1H-인돌-1-일} 아세틱 애시드의 제조(화합물 3)
a) 과정 A. ( S N Ar ) 2-(4- 플루오로페닐티오 ) 벤즈알데히드 제조
4-플루오로페닐티올(0.86 ml, 8.06 mmol)과 탄산칼륨(2.50 g, 18.12 mmol)을 DMSO(5 ml)에 섞은 현탁액에 질소 분위기에서 2-플루오로벤즈알데히드(1.00 g, 8.06 mmol)를 첨가하였고 상기 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각하였고 물(20 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였고, 복합 유기 추출물들을 포화 염수로 세척을 하였으며, MgSO4 상에서 건조하였고, 진공하에서 농축하여 황색 고체(1.20 g, 5.17 mmol, 64%)를 얻었다.
δH (300 MHz, d 6 - DMSO) 10.23 (1H, s, CHO), 7.98 (1H, dd, J 7.3 and 1.7Hz, Ar), 7.63-7.49 (3H, m, Ar), 7.45-7.32 (3H, m, Ar) and 6.88 (1H, d, J 7.7Hz, Ar).
b) 과정 B. ( 알데히드기의 보호) (2-( 디메톡시메틸 ) 페닐 )(4- 플루오로페닐 )설판 제조
단계 (a)의 알데히드 생성물(1.20 g, 5.17 mmol)과 트리메틸오르소포르메이 트(0.62 ml, 0.58 mmol)를 무수 메탄올(anhydrous methanol)(80 ml)에 녹인 용액에 질소 분위기에서 p-톨루엔설포닉 애시드(p-toluenesulfonic acid)(0.10 g, 0.58 mmol)를 첨가하였고 상기 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 소듐 메톡사이드를 메탄올(0.12 ml, 25% 졸(sol), 0.58% mmol)에 녹인 용액을 첨가하였고, 모든 용매(solvent)를 진공 하에서 제거하여 무색 오일(1.50 g)을 얻었다. 더 이상의 정제는 수행하지 않았다.
δH (300 MHz, CDCl 3 ) 7.64 (1H, dd, J7.3 and 2.0Hz, Ar), 7.38-7.30 (2H, m, Ar), 7.29-7.19 (2H, m, Ar), 7.15-7.10 (1H, m, Ar), 7.07-6.99 (2H, m, Ar), 5.72 (1H, s, CH(CH3)2) and 3.37 (6H, s, CH(CH 3)2).
c) 과정 C. (산화) 1-( 디메톡시메틸 )-2-(4- 플루오로페닐설포닐 )벤젠 제조
단계 (b)의 설파이드 생성물(1.50 g)을 디클로로메탄(40 ml)에 녹인 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(4.60 g, 20.59 mmol)을 0℃에서 30분 이상에 걸쳐서 분할 첨가하였다. 상기 반응을 실온으로 가온하였고 2시간동안 교반하였다. 수성 소듐 메타바이설파이트 용액(50 ml)을 첨가하였고 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 복합 유기 추출물을 수산화나트륨(50ml, 1N)을 사용하여 세척한 후 포화염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조하였고, 진공하에서 농축하여 황색 오일(1.40 g, 4.52 mmol, 2단계를 거쳐 87%)을 얻었다.
δH (300 MHz, CDCl 3 ) 8.11 (1H, dd, J 8.1 and 1.5Hz, Ar), 7.85 (2H, dd, J 8.9 and 5.0Hz Ar), 7.76 (1H, dd, J 7.9 and 1.5Hz, Ar), 7.58 (1H, ddd J 7.8, 7.6 and 1.4Hz, Ar), 7.47 (1H, ddd J7.8, 7.6 and 1.4Hz, Ar), 7.14-7.05 (2H, m, Ar), 6.12 (1H, s, CH(CH3)2) and 3.12 (6H, s, CH(CH 3)2).
d) 과정 D. ( 아세탈기의 탈보호 ) 2-(4- 플루오로페닐설포닐 ) 벤즈알데히드 제조
1-(디메톡시메틸)-2-(4-플루오로페닐설포닐)벤젠(1.40 g, 4.52 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 ml)에 녹인 용액에 황산 수용액(20ml, 2% 용액)을 첨가하였고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체 탄화칼륨을 거품 발생이 사라질 때까지 첨가하였으며 상기 용액이 염기성이 되었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였으며, 복합 유기 추출물들을 포화 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조하였고, 진공하에서 농축하여 황색 고체(0.90 g, 340 mmol 75%)를 얻었다.
δH (300 MHz, CDCl 3 ) 10.85 (1H, s, CHO), 8.21-8.16 (1H, m, Ar), 8.08-8.02 (1H,m, Ar), 7.97-7.90 (2H, m, Ar), 7.80-7.74 (2H, m, Ar) and 7.27-7.19 (2H, m, Ar).
e) 과정 E. (환원성 알킬화) 에틸 2-(5- 플루오로 -3-(2-(4- 플루오로페닐설포닐 )벤질)-2- 메틸 -1H-인돌-1-일)아세테이트 제조
δH (300 MHz, CDCl 3 ) 8.32-8.26 (1H, m, Ar), 8.00-7.90 (2H, m, Ar), 7.43-7.37 (2H, m, Ar), 7.26-7.17 (2H, m, Ar), 7.06 (1H, dd, J 8.8 and 4.3Hz, Ar), 7.00-6.94 (1H, m, Ar), 6.84 (1H, td, J9.1 and 2.6Hz, Ar), 6.32 (1H, dd, J 9.5 and 2.6Hz, Ar), 4.77 (2H, s, NCH2), 4.24 (2H, s, ArCH 2 Ar), 4.22 (2H, q, J 7.2Hz, CH 2CH3), 2.16 (3H, s, CH3) and 1.27 (3H, t, J 7.2 Hz, CH2CH 3).
f) 과정 F. ( 비누화 ) 2-(5- 플루오로 -3-(2-(4- 플루오로페닐설포닐 )벤질)-2- 메틸 -1H-인돌-1-일) 아세틱 애시드 제조
δH (300 MHz, d 6 - DMSO) 13.00 (1H, bs, CO2H), 8.27-8.20 (1H, m, Ar), 8.08-8.00 (2H, m, Ar), 7.60-7.45 (4H, m, Ar), 7.35 (1H, dd, J8.7 and 4.3Hz, Ar), 6.99-6.93 (1H, m, Ar), 6.83 (1H, td, J 9.0 and 2.3Hz, Ar), 6.17 (1H, dd, J 9.8 and 2.6Hz, Ar), 4.98 (2H, s, NCH2), 4.18 (2H, s, ArCH 2 Ar) and 2.13 (3H, s, CH3). Tr = 4.60 min (95%), m/z (M+H)+ 456.3
실시예 4 : 인간 전혈 호산구 형태 변화 측정
PGD2 유발 호산구 형태 변화에 관한 화합물 1 내지 3의 효과를 측정하였고, 비교 화합물 A 내지 G와 비교하였다.
비교 화합물 A는 (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세틱 애시드이다.
비교 화합물 B는 [5-플루오로-3-(4-메탄설포닐-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세틱 애시드이다.
비교 화합물 C는 2-{5-플루오로-2-메틸-3-[4-(페닐설포닐)벤질]-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드(화합물 1의 4-위치이성질체(4- regioisomer))이다.
비교 화합물 D는 2-{3-[4-(4-클로로페닐설포닐)벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드(화합물 2의 4-위치이성질체)이다.
비교 화합물 E는 2-{5-플루오로-3-[4-(4-플루오로페닐설포닐)벤질]-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드(화합물 3의 4-위치이성질체)이다.
비교 화합물 F는 2-{5-플루오로-2-메틸-3-[3-(페닐설포닐)벤질]-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드(화합물 1의 3-위치이성질체)이다.
비교 화합물 G는 2-{3-[3-(4-클로로페닐설포닐)벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드(화합물 2의 3-위치이성질체)이다.
방법
전혈에서의 형태 변화 측정
화합물들(lμl, 200 x 최종농도)을 전혈 200μl에 직접 첨가하였으며, 잘 혼합하여 37°C, 5% CO2 에서 15분간 배양하였다. 이 시간 후에, 얼음 위에서 15분간 300μl Cytofix™buffer (BD Biosciences)를 첨가하여 세포 형태를 고정하였다. 10ml 적혈구 용해 버퍼를 상기 고정 세포에 첨가하였고, 실온에서 5분간 배양하였으며, 5분간 300 x g로 원심분리하하였다. (용해된 적혈구 세포를 포함하는)상층액을 제거하였고, 용해 단계를 반복하였다. 백혈구를 250μl RPMl/10% FCS에 재분산시키고 FACS에 의해 형태 변화를 분석하였다. 호산구들을 자가형광(autofluorescence)에 따라 빼냈고(gated out), 샘플당 2000개의 호산구를 세었다. 자료를 3회 분석하였다.
결과
표 1은 호산구 형태 변화 검사에 대한 결과를 나타낸다.
모든 화합물들은 0.012 μM보다 적은 Ki를 갖는 CRTH2에 결합하였다. 표 1로부터 화합물 1 내지 3 모두가 본 측정에서 우수한 IC50값을 가지는 것을 알 수 있다. 비교 화합물 B는 본 측정에서 화합물 1 내지 3에 비교할 만한 활동도를 나타냈지만, 화합물 A의 활동도는 훨씬 낮다. 그러나, 화합물 1 내지 3의 파라(para-)와 메타(meta-) 위치이성질체인 비교 화합물 C 내지 G 는 본 측정에서 상대적으로 열등한 활동도를 보인다(화합물 1 내지 3에서보다 10에서 1000배 정도의 낮은 수준이다.).
표 1 - lOnm PGD2 유발 호산구의 형태 변화에 대한 시험 화합물들의 효과에 대한 IC 50 값
Figure 112009010843188-PCT00015
실시예 5 - 라트에서 경구 투여한 경우 일반식 (I)의 화합물들의 약물동력학의 조사
실험 절차
a) 라트의 무게 측정
투여 당일에 라트의 무게를 측정하였다.
b) 투여량 제조( dose preparation )
실험 재료를 1% 카복시-메틸-셀룰로즈(carboxy-metyl-cellulose:CMC) 내에 0.3mg/mL 현탁액으로서 준비하였다.
c) 투여 계획
3 마리 라트씩 3 그룹에게 다음과 같이 투여하였다.
그룹 번호 치료 투여( mg / kg ) 경로
1 화합물 1 3 경구 투여
2 화합물 2 3 경구 투여
3 화합물 3 3 경구 투여
d) 투여
투여량을 영양 튜브를 사용하여 10 mL/kg의 일정한 투여 부피로 단일 경구 투여하였다.
e) 혈액 샘플 수집
각 샘플링 시간 지점에서 혈액 샘플들(대략 0.3 mL)을 실험 시작 전에 측면 꼬리 정맥으로 삽입한 카테터로부터 채취하였다. 각 동물로부터 최종 혈액 샘플 (대략 2mL)을 아이소플루란액 마취 하에 심장천자(cardiac puncture)에 의해 채취하였고 상기 동물은 큰 출혈로 죽었다. 혈액 샘플들을 각각 헤파린이 첨가된 용기 에 넣었다. 혈액 샘플들을 투여 후 다음과 같은 시간에 수집하였다:
15분, 30분, 60분, 120분, 240분, 360분, 480분, 720분 및 24 시간
혈액 샘플 수집 후에, 혈액 샘플들을 원심 분리하였고(대략 10,000 x g, 4°C에서 2분) 혈장을 LC-MS/MS에 의한 약물 농도 분석을 할 때까지 약 -20°C에서 하나의 분취액(aliquot)으로서 저장하였다.
f) 샘플 생물학 분석
상기 혈장 샘플들을 바이오다이나믹스(BioDynamics)에서 개발된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 바이오다이나믹스에서 시험 물질용으로 농도 분석하였다.
결과
화합물의 약물 동력학적인 프로파일은 구강 투여할 때 얼마나 많은 화합물이 체내에 얼마나 오래 남아있는지와 화합물 투여 대상의 화합물에 대한 노출을 설명하기 때문에 중요하다.
화합물 1, 2, 3, A 및 B의 혈액 농도에 대한 결과들이 표 2, 3, 4, 5 및 6에 각각 나타나 있다.
구강 투여할 화합물은 1일 1회 또는 2회만 투약되는 것이 환자에게 부담을 줄여주고 따라서 환자의 순응도를 증가시키기 때문에 이상적이다. 그러므로, 구강 투여 12시간 후 혈액 내 약물 잔류 농도가 최소한 화합물 IC50 값만큼인 것이 바람직하고 이보다 상당히 높은 것이 더 바람직하다. 훨씬 유리한 약물동력학 프로파일은 경구 투여 24시간 후의 혈액내 약물 잔류 농도가 적어도 화합물에 대한 IC50 값 과 같고 보다 바람직하게는 화합물에 대한 IC50 값보다 상당히 더 높은 농도를 나타내는 것이다.
표 2 - 라트에 3 mg / kg 을 복용량으로 구강 투여한 후에 화합물 1의 혈중 농도( ng / mL )
혈중 농도 ( ng / mL )
Figure 112009010843188-PCT00016
상기 표 2의 결과는 24시간 후 화합물 1의 혈액 내 평균 잔류량이 47.4ng/mL였음을 나타낸다. 전혈 호산구 형태 변화 분석에서 화합물 1의 IC50은 5 nM(2.2 ng/ml)이고 따라서 투여 후 24시간에서의 전혈 호산구 형태 변화 IC50의 약 21배 이상이다. 그러므로 상기의 결과들은 화합물 1이 환자에게 구강 투여하기에 특히 적합하다는 것을 나타낸다.
표 3 - 라트에 3 mg / kg 을 복용량으로 구강 투여한 후에 화합물 2의 혈중 농도( ng / mL )
Figure 112009010843188-PCT00017
표 3의 결과들은 약물 투여 12시간 후, 혈액 내에 잔류하는 화합물 2의 평균 양이 100.3 ng/mL임을 나타낸다. 투여 후 24시간 때의 결과들은 다소 일정하지 않았고 이 시간에서는 평균값을 정하지 않았다. 전혈 호산구 형태 변화 분석에서의 화합물 2의 IC50 은 2nM(0.9 ng/ml)이고 따라서 투여 후 12시간 때의 전혈 호산구 형태 변화 IC50 에 대하여 약 111배 이상이다. 따라서, 상기 결과들은 화합물 2의 약물동력학 프로파일이 화합물 1의 약물동력학 프로파일보다 좋지 않지만, 화합물 2가 환자에게 경구 투여하기에 적합하다는 것을 나타낸다.
표 4 - 라트에 3 mg / kg 을 복용량으로 구강 투여한 후에 화합물 3의 혈중 농도( ng / mL )
Figure 112009010843188-PCT00018
표 4의 결과들은 약물 투여 24시간 후에 혈액 내에 잔류하는 화합물 3의 평균 양이 16.1 ng/mL임을 나타낸다. 전혈 호산구 형태 변화 분석에서의 화합물 1의 IC50 은 6 nM(2.7ng/ml)이고 따라서 투여 후 24시간 때의 전혈 호산구 형태 변화 IC50 에 대하여 약 6배 이상이다. 따라서, 상기의 결과들은 화합물 3이 환자에게 경구 투여하기에 특히 적합하다는 것을 나타낸다.
표 5의 결과들은 투여 24시간 후, 혈액 내에 잔류하는 화합물 A의 평균 양이 43.7 ng/mL이었다는 것을 나타낸다. 전혈 호산구 형태 변화 분석에서의 화합물 1의 IC50 은 103 nM(35.8 ng/ml)이고 따라서 투여 후 24시간 때의 전혈 호산구 형태 변화 IC50 에 대하여 약 1.2배 이상이다.
표 5 - 라트에 3 mg / kg 을 복용량으로 구강 투여한 후에 화합물 (A)의 혈중 농도( ng / mL )
Figure 112009010843188-PCT00019
표 6 - 라트에 3 mg / kg 을 복용량으로 구강 투여한 후에 화합물 (B)의 혈중 농도( ng / mL )
Figure 112009010843188-PCT00020
표 6의 결과들은 투여 12시간 후, 혈액 내에 잔류하는 화합물 B의 평균 양이 27.3ng/mL이었다는 것을 나타낸다. 전혈 호산구 형태 분석에서의 화합물 B의 IC50 은 8 nM(3.0 ng/ml)이고 따라서 투여 후 12시간 때의 전혈 호산구 형태 변화 IC50 에 대하여 약 9.1배 이상이다.
도 1 내지 5 는 라트에게 화합물 1, 2, 3, A 및 B를 각각 3 mg/kg씩 경구 투여 후에, 시간에 따른 화합물의 혈액 농도에 관한 도표들이다. 그러므로 도 1 내지 5는 표 2 내지 6에서의 기록을 그림으로 표현한 것이다.
표 1 내지 5에서 얻은 화합물 1, 2, 3, A 및 B의 Cmax(최대 혈액 농도), Tmax(Cmax가 발생하는 시간), AUCinf(곡선 아래의 무한대까지의 면적) 및 T1 /2(반감기)의 값들을 각각 표 7 내지 11에 제시하였다.
Cmax와 AUCinf의 값들은 화합물의 경구 투여에 대한 노출 정도를 나타낸다. 따라서 Cmax와 AUCinf 모두가 가능한 높아서 상기 화합물에 대한 노출이 최대화되는 것이 바람직하다.
표 7 - 화합물 1을 3 mg / kg 으로 경구 투여할 때의 PK 파라미터
Figure 112009010843188-PCT00021
표 8 - 화합물 2를 3 mg / kg 으로 경구 투여할 때의 PK 파라미터
Figure 112009010843188-PCT00022
표 9 - 화합물 3을 3 mg / kg 으로 경구 투여할 때의 PK 파라미터
Figure 112009010843188-PCT00023
표 10 - 화합물 (A)를 3 mg / kg 으로 경구 투여할 때의 PK 파라미터
Figure 112009010843188-PCT00024
표 11 - 화합물 (B)를 3 mg / kg 으로 경구 투여할 때의 PK 파라미터
Figure 112009010843188-PCT00025
표 7 내지 11로부터 화합물 1, 2 및 3의 평균 Cmax 값들이 각각 4163, 2954 및 4076임을 알 수 있다. 이와 대조적으로, 화합물 A와 화합물 B의 평균 Cmax 값들은 단지 1245.9와 381.0이다.
화합물 1, 2 및 3의 AUCinf 값들은 19238, 11666 및 21059인 반면에, 화합물 A와 B의 AUCinf 값들은 8157.8과 2197.6이다.
따라서 Cmax 와 AUCinf 모두의 수치들이 비교 화합물 A와 B에 대한 값보다 본 발명의 화합물들에 대한 값들이 현저하게 높다. 상기의 결과들로부터 화합물 A와 B의 경구 투여 대상들이 화합물 1, 2 및 3의 경구 투여 대상보다 약물 노출이 아주 낮다는 것이 명백하다.
실시예 4와 5로부터의 결과들을 표 12에 요약했다. 전술한 표 12의 내용 중 에 12시간에서의 IC50에 대한 배수(Fold over IC50 at 12h)는 약물 투여 후 12시간 때 혈액 내 잔류하는 화합물의 평균량(ng/ml)을 화합물의 IC50(ng/ml)으로 나눈 값으로 정의된다. 유사하게 24시간에서의 IC50 에 대한 배수(Fold over IC50 at 24h)는 약물 투여 후 24시간 때 혈액 내 잔류하는 화합물의 평균량(ng/ml)을 화합물의 IC50(ng/ml)으로 나눈 값으로 정의된다.
표 12
Figure 112009010843188-PCT00026
표 12는 비교 화합물 A가 화합물1, 2 및 3보다 IC50 값이 높고, 화합물 1 및 3보다 24시간에서의 IC50 에 대한 배수는 더 낮다는 것을 보여준다. Cmax 와 AUCinf 에 의해 알 수 있는 경구 투여 후의 약물에 대한 투여 대상의 노출 정도에 있어서 비교 화합물 A의 노출 정도가 화합물 1 내지 3의 노출 정도보다 현저히 낮다.
화합물 B는 화합물 1, 2 및 3의 IC50 값과 유사한 IC50 값을 가진다. 그러나, 12시간 및 24시간에서의 IC50 에 대한 배수가 화합물 1 내지 3의 배수보다 훨씬 나쁘고 Cmax 와 AUCinf 에 의해 알 수 있는 경구 투여 후 약물에 대한 투여 대상의 노출 정도에 있어서도 화합물 B가 화합물 1 내지 3에 비하여 훨씬 낮다.
비교 화합물 A와 B는 각각 화합물 1, 2 및 3과 유사한 특성들을 몇 가지 가진다. 그러나, 전반적으로 볼 때, 비교 화합물 A와 B의 특성들은 본 발명 화합물들의 특성들보다 좋지 않다.
실시예 6 - 라트에서 13,14- 디하이드로 -15- 케토 프로스타글란딘 D2 ( DK - PGD2 ) 유발 혈액 호산구증가증의 억제제로서의 일반식 (I)의 화합물들의 평가
프로토콜( Protocol )
테스트용 화합물을 DMSO에 녹였고, 물로 희석하여 2 ml/kg의 최종 투여 분량을 얻었다.
암컷 라트(175g 내지 250g; UH 군락)에 테스트용 화합물(또는 운반체)을 경구 투여하였다.
투여 후 30분에 모든 동물을 이소플루란으로 마취하였다.
마취 유도 후에, 모든 동물들에 대하여 헤파린(10U/ml)을 넣은 식염수 0.3ml에 녹인 10μg의 DK-PGD2를 심장내 주사를 놓았다. 대조군 동물들(control animals)은 0.3ml 헤파린이 첨가된 식염수 주사를 맞았다.
심장 내 주사 후 60분에, 동물들에게 과량의 펜토바르비톤 소듐(pentobarbitone sodium)을 주사하였고, 라트가 마취는 되었지만 죽지 않은 상태에서 혈액 샘플을 심장천자를 통해 채취하여 헤파린에 첨가하였다.
혈액 분취액(100μl)을 터크 용액(Turk's solution)에 첨가하였고, 전체 백 혈구 수를 혈구계(haemocytometer)를 이용해 결정하였다.
또 다른 혈액 분취액(500μl)을 동일한 양의 4% 덱스트란(Dextran)(mw 500,000)과 혼합하였고 적혈구(erythrocytes)를 침강시켰다. 상기 결과로 얻은 백혈구가 풍부한 분획으로부터 사이토스핀 표본(cytospin preparation)을 제조하였다.
사이토스핀 표본을 메탄올(5분간)로 고정하였고, 메이-그룬왈드 염료(May-Grunwald stain)(5분간)와 김자 염료(Giemsa stains)(5분간)로 염색하였다. 마지막으로 사이토스핀을 포스페이트 버퍼(phosphate buffer)(pH6.8)로 세척하였고 공기 건조하였다.
상기 사이토스핀 표본으로부터 감별 백혈구 계산(differential leukocyte counts)을 하였다.
혈중 호산구 수를 전체 백혈구 계산 및 호산구 백분율(감별 계산)로부터 결정하였다.
실험 설계
12마리까지의 동물들을 각각의 실험에 사용하였다. 아래와 같은 그룹들을 포함하였다:
미처리 대조군들
DK-PGD2 유발 호산구증가증, 운반체 처리된 동물들(vehicle treated animals)(positive control:양성 대조군)
DK-PGD2 유발 호산구증가증, 화합물 1; 0.0001μg/kg, 0.001μg/kg, 0.01μg/kg 및 0.1 μg/kg 의 경구 투여량들
DK-PGD2 유발 호산구증가증, 화합물 2; 0.001μg/kg, 0.01μg/kg, 0.1μg/kg 및 1.0 μg/kg 의 경구 투여량들
DK-PGD2 유발 호산구증가증, 화합물 3; 0.001μg/kg, 0.01μg/kg, 0.1μg/kg 및 1.0 μg/kg 의 경구 투여량들
DK-PGD2 유발 호산구증가증, 화합물 A; 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1.0 mg/kg 의 경구 투여량들
DK-PGD2 유발 호산구증가증, 화합물 A; 0.001mg/kg, 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1.0 mg/kg 의 경구 투여량들
어떤 주어진 실험에서 충분한 데이터를 얻는 것이 비현실적이기 때문에, 수많은 반복 실험들에서 데이터를 얻었다. 이러한 반복 실험으로부터 얻은 데이터를 모았고 각 그룹에 적어도 다섯 마리의 동물을 제공하였으며 유의성 검정(Mann Whitney)에 따라 투여량-반응 곡선을 조정하여 DK-PGD2가 혈액 내 호산구를 의미있게 증가시키는지 여부를 결정하였다(GraphPad, Prism). 그룹들 사이의 차이는 P<0.05일 때 의미있는 것으로 하였다. ED50 값을 상기 투여량-반응 곡선(dose-response curve)로부터 계산하였다.
상기의 실험들의 결과들을 도 6 내지 10과 아래의 표 13에서 나타내었다.
표 13
Figure 112009010843188-PCT00027
표 13과 도 6 내지 10으로부터 화합물 1 내지 3 들이 라트에서 DK-PGD2 유발 혈액 호산구증가증을 억제하는데 있어서 비교 화합물 A와 B보다 수천 배 더 효능이 좋다는 것을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. 일반식 (Ι)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 착화합물 또는 전구약물:
    Figure 112009010843188-PCT00028
    상기 식 (Ι)에서 R은 선택적으로 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 페닐기이다.
  2. 일반식 (Ⅱ)의 화합물:
    Figure 112009010843188-PCT00029
    상기 식 (Ⅱ)에서 R은 상기 일반식 (Ι)에 대하여 정의된 바와 동일하고; R1은 C1-C6 알킬기, 아릴기, (CH2)mOC(=O)C1-C6 알킬기, (CH2)mN(R11)2, 또는 CH((CH2)mO(C=O)R12)2이며; m은 1 또는 2이고; R11은 수소 또는 메틸기이며; R12는 C1-C18 알킬기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 페닐기 R이 치환되지 아니하거나 하나의 할로 치환기로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 할로 치환기가 불소 또는 염소인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 불소 또는 염소 치환기가 상기 페닐기 R의 4-위치에 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 2-{5-플루오로-2-메틸-3-[2-(페닐설포닐)벤질]-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드;
    2-{3-[2-(4-클로로페닐설포닐)벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드;
    2-{5-플루오로-3-[2-(4-플루오로페닐설포닐)벤질]-2-메틸-1H-인돌-1-일}아세틱 애시드; 또는
    전술한 화합물들 중 어느 하나의 C1-C6 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, (CH2)mOC(=O)C1-C6 알킬 에스테르, (CH2)mN(R11)2 에스테르, CH((CH2)mO(C=O)R12)2 에스테르 화합물들인, 제1항 또는 제2항의 화합물; 상기 식에서 m은 1 또는 2이고; R11은 수소 또는 메틸기이며; R12는 C1-C18 알킬기이다.
  7. R1이 C1-C6 알킬기인 제2항에서 정의된 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 염기를 반응 시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  8. 의약에 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물.
  9. 알레르기성 천식, 기관지 천식, 천식 및 바이러스 감염에 의한 관련 알레르기성 질병의 악화, 특히 리노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스에 의한 악화, 내인성, 외인성, 운동유발성, 약물유발성 및 먼지유발성 천식을 포함하는 천식의 치료, 기도의 염증성 및 분비성 질환과 관련된 만성 기침 및 의인성 기침을 포함하는 기침의 치료, 약물성 비염, 혈관운동성 비염, 통년성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염, 비용을 포함하는 급성 및 만성 비염, 감기, 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염, 아토피 피부염, (접촉 피부염을 포함하는) 접촉 과민반응, 습진 피부염, 식물성 피부염, 광피부염, 지루 피부염, 포진상 피부염, 편평 태선, 경화 위축성 편평 태선, 괴저농피증, 피부 사코이드증, 원판상 홍반 루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스챤 증후군, 다형홍반, 연조직염, 지방층염, 피부 림프종, 비흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 안검염, 결막염, 특히 알레르기성 결막염, 전포도막염 및 후포도막염, 맥락막염, 망막에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애, 안염; 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염, 폐기종, 기관지확장증, 농부폐, 과민성 폐렴, 특발성 간질성 폐렴, 폐 이식 합병증), 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전성 장애, 폐동맥 고혈압, 음식 알레르기, 치은염, 설염, 치주염, 역류를 포함하는 식도염, 호산구성 위장염, 직장염, 항문 소양증, 만성소화장애증, 음식관련 알레르기, 염증성 창자병, 궤양대장염 및 크론병, 비만세포증 및 또한 다른 CRTH2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 파쉬이티스, 항인지질 증후군 및 전신홍반루푸스와 같은 자가 면역 질환병, 에이즈, 나병, 세자리 증후군, 부종양성 증후군, 혼합성 및 미분화성 결합조직 질병, 피부근육염 및 다발근육염을 포함하는 염증성 근육병증, 류마티스성 다발성 근육통, 청소년성 관절염, 류마티스열, 거대세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 현미경적 다발성 동맥염, 측두동맥염을 포함한 혈관염, 중증 근육무력증, 급성 및 만성 통증, 신경병성 통증 증후군, 신경퇴행, 악성, 감염성 또는 자가면역성 과정의 중추 및 말초신경계 합병증, 요통, 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 가족성 아일랜드열, 기쿠치병, 건선, 여드름, 다발경화증, 동종이식거부, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 또한 류마티스 관절염, 스틸병, 강직척추염, 반응관절염, 미분화 척추관절증, 건선 관절염, 패혈성 관절염 및 다른 감염관련 관절병증 및 골 장애) 및 골관절염; 요산염 통풍, 칼슘피로인산염 침착병, 칼슘팝타이트 관련 건초증후군 및 활액염을 포함하는 급성 및 만성 결정유발성 윤활막염, 베체트병, 일차성 및 이차성 쇼그렌 증후군, 전신경화증 및 제한성 경피증; 간염, 간경화, 담낭염, 췌장 염, 신장염, 신염 증후군, 방광염 및 허너 궤양, 급성 및 만성 요도염), 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염, 외음부질염, 페로니병, 발기기능장애, 알츠하이머병 및 다른 치매성 장애; 심장막염, 심근염, 심근 사코이드와 같은 염증성 및 자가면역성 심근병증 허혈성 재관류 손상, 심장내막염, 판막염, 대동맥염, 정맥염, 혈전증, 암 및 잠복성 섬유화 폐포염를 포함하는 특발성 폐섬유증와 같은 섬유화성 질환의 치료, 켈로이드, 수술후 과섬유화성 흉터형성/유착, B형 및 C형 간염과 관련된 것을 포함한 간 섬유증, 자궁 섬유종, 신경사코이드증을 포함하는 사코이드증, 경피증, 당뇨병에 의한 신장 섬유증, 류마티스 관절염과 관련된 섬유증, 대뇌 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 혈관염, 심근경색증에 의한 심근섬유증, 낭성섬유증, 재협착, 전신경화증, 뒤피트렌병, 항신생물 치료의 합병증인 섬유증 및 결핵을 포함하는 만성 감염 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염, 뇌졸중에 뒤따르는 중추신경계 섬유증의 치료, 또는 섬유화 흉터 형성 없는 치유의 촉진에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물.
  10. 알레르기성 천식, 기관지 천식, 천식 및 바이러스 감염에 의한 관련 알레르기성 질병의 악화, 특히 리노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스에 의한 악화, 내인성, 외인성, 운동유발성, 약물유발성 및 먼지유발성 천식을 포함하는 천식의 치료, 기도의 염증성 및 분비성 질환과 관련된 만성 기침 및 의인성 기침을 포함하는 기침의 치료, 약물성 비염, 혈관운동성 비염, 통년성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 비염, 비용을 포함하는 급성 및 만성 비염, 감기, 호흡기 세포융합 바이러 스, 인플루엔자, 코로나바이러스 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염, 아토피 피부염, (접촉 피부염을 포함하는) 접촉 과민반응, 습진 피부염, 식물성 피부염, 광피부염, 지루 피부염, 포진상 피부염, 편평 태선, 경화 위축성 편평 태선, 괴저농피증, 피부 사코이드증, 원판상 홍반 루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스챤 증후군, 다형홍반, 연조직염, 지방층염, 피부 림프종, 비흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 안검염, 결막염, 특히 알레르기성 결막염, 전포도막염 및 후포도막염, 맥락막염, 망막에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애, 안염; 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염, 폐기종, 기관지확장증, 농부폐, 과민성 폐렴, 특발성 간질성 폐렴, 폐 이식 합병증, 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전성 장애, 폐동맥 고혈압, 음식 알레르기, 치은염, 설염, 치주염, 역류를 포함하는 식도염, 호산구성 위장염, 직장염, 항문 소양증, 만성소화장애증, 음식관련 알레르기, 염증성 창자병, 궤양대장염 및 크론병, 비만세포증 및 또한 다른 CRTH2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 파쉬이티스, 항인지질 증후군 및 전신홍반루푸스와 같은 자가 면역 질환병, 에이즈, 나병, 세자리 증후군, 부종양성 증후군, 혼합성 및 미분화성 결합조직 질병, 피부근육염 및 다발근육염을 포함하는 염증성 근육병증, 류마티스성 다발성 근육통, 청소년성 관절염, 류마티스열, 거대세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 현미 경적 다발성 동맥염, 측두동맥염을 포함한 혈관염, 중증 근육무력증, 급성 및 만성 통증, 신경병성 통증 증후군, 악성, 감염성 또는 자가면역성 과정의 중추 및 말초신경계 합병증, 요통, 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 가족성 아일랜드열, 기쿠치병, 건선, 여드름, 다발경화증, 동종이식거부, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 또한 류마티스 관절염, 스틸병, 강직척추염, 반응관절염, 미분화 척추관절증, 건선 관절염, 패혈성 관절염 및 다른 감염관련 관절병증 및 골 장애 및 골관절염; 요산염 통풍, 칼슘피로인산염 침착병, 칼슘팝타이트 관련 건초증후군 및 활액염을 포함하는 급성 및 만성 결정유발성 윤활막염, 베체트병, 일차성 및 이차성 쇼그렌 증후군, 전신경화증 및 제한성 경피증; 간염, 간경화, 담낭염, 췌장염, 신장염, 신염 증후군, 방광염 및 허너 궤양, 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염, 외음부질염, 페로니병, 발기기능장애, 알츠하이머병 및 다른 치매성 장애; 심장막염, 심근염, 심근 사코이드와 같은 염증성 및 자가면역성 심근병증 허혈성 재관류 손상, 심장내막염, 판막염, 대동맥염, 정맥염, 혈전증, 암 및 잠복성 섬유화 폐포염를 포함하는 특발성 폐섬유증와 같은 섬유화성 질환의 치료, 켈로이드, 수술후 과섬유화성 흉터형성/유착, B형 및 C형 간염과 관련된 것을 포함한 간 섬유증, 자궁 섬유종, 신경사코이드증을 포함하는 사코이드증, 경피증, 당뇨병에 의한 신장 섬유증, 류마티스 관절염과 관련된 섬유증, 대뇌 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 혈관염, 심근경색증에 의한 심근섬유증, 낭성섬유증, 재협착, 전신경화증, 뒤피트렌병, 항신생물 치료의 합병증인 섬유증 및 결핵을 포함하는 만성 감염 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염, 뇌졸중에 뒤따르는 중추신경계 섬유증의 치료 또는 예방, 또는 섬유화 흉터 형성 없는 치유의 촉진을 위한 약제의 제조에 대한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 기관지 투여(흡입 투여), (점안, 구강점막 및 설하 투여를 포함하는) 국소 투여, 질내 투여 또는 (피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 투여를 포함하는) 비경구적 투여용으로 제형화된, 제11항의 약학적 조성물.
  13. CRTH2에서 PGD2 또는 다른 작용제에 의하여 매개되는 질병 및 질환들의 치료에 유용한 활성 약제를 하나 이상 추가로 함유하는, 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성 약제가,
    다른 CRTH2 길항제;
    서플라타스트 토실레이트 및 이와 유사한 화합물들;
    메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포모 테롤, 살메테롤, 터부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤과 같은 β1 내지 β4 아드레날린수용체 작용제 또는 테오필린 및 아미노필린과 같은 메틸잔타닌, 소듐 크로모글리케이트와 같은 비만세포 안정화제들 또는 무스카린 수용체 (M1, M2 또는 M4) 길항제;
    항히스타민제들, 예를 들어 로라티딘, 세티리진, 데스로라티딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아제라스틴 및 클로르페니라민과 같은 히스타민 H1 수용체 길항제 또는 히스타민 H2 또는 H4 수용체 길항제;
    프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 수도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 질로메타졸린 하이드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드와 같은 α1 및 α2 아드레날린수용체 작용제;
    인슐린유사 성장인자(IGF-1) 유사제;
    매트릭스 메탈로프로테아제 저해제들, 예를 들면 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1, 콜라게나제-2, 콜라게나제-3, 스트로멜리신-1, 스트로멜리신-2, 스트로멜리신-3 및 MMP-12의 저해제들;
    케모카인 수용체 기능의 조정자들, 예를 들면 C-C군으로서 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 또는 C-X-C군으로서 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 그리고 C-X3-C군으로서 CX3CR1;
    비라셉트, AZT, 아시클로버 및 파미시클로버와 같은 항바이러스제들 그리고 발란트와 같은 항패혈증 화합물들;
    심혈관계 약제들, 예를 들면 칼슘 채널 차단제들, 스타틴과 같은 지질 강하제, 피브레이트, 베타 차단제, ACE 저해제, 앤지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 저해제;
    중추신경계 약제들, 예를 들면 세르트랄린과 같은 항우울증제, 데프레닐, L-도파, 리큅, 미라펙스, 셀레진 및 라사질린과 같은 MAOB 저해제, 타스마르와 같은 comP 저해제, A-2 저해제, 도파민 재흡수 저해제, NMDA 길항제, 니코틴 길항제, 도파민 작용제 및 신경세포 산화질소 합성효소의 저해제와 같은 항파킨슨병 약물 및 도네페질, 타크린, COX-2 저해제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 같은 항알츠하이머병 약물;
    트립타제 저해제들;
    혈소판 활성 인자(PAF) 길항제들;
    인터루킨 전환효소(ICE) 저해제들;
    IMPDH 저해제들;
    VLA-4 길항제를 포함하는 부착분자 저해제들;
    카텝신;
    MAP 키나제 저해제들;
    글루코스-6-포스포네이트 탈수소효소 저해제들;
    키닌-B1 및 키닌-B2 수용체 길항제들;
    콜히친과 같은 항통풍 약제들;
    알로푸리놀과 같은 잔틴 산화효소 저해제들;
    프로베네시드, 덜핀피라존 및 벤즈브로마론과 같은 요산배설 촉진제들;
    성장호르몬 분비촉진제;
    전환성장인자 베타(TGFβ);
    혈소판유래 성장인자(PGDF)
    섬유모세포 성장인자, 예를 들면 염기성 섬유아세포 성장인자;
    과립구 대식세포 집락 자극 인자;
    캡사이신;
    NKP-608C, 탈네탄트 및 D-4418와 같은 타키키닌 NK1 및 NK3 수용체 수용체 길항제들;
    UT-77 및 ZD-0892와 같은 엘라스타제 저해제들;
    유도 산화질소 합성효소 저해제;
    롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스와 같은 골다공증 약제들;
    이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 및 텔렌제핀과 같은 항콜린제들;
    L-651, L-392와 같은 페노티아진-3-온 화합물들, CGS-25019c와 같은 아미디 노 화합물들, 온타졸라스트와 같은 벤족살아민 화합물들, BIIL 284/260와 같은 벤젠 카르복시미드아미드 화합물들 그리고 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트, RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 및 베이 x 7195와 같은 화합물들과 같은 류코트리엔 길항제들(LTB4, LTD4 및 LTE4 길항제들);
    질루톤과 같은 5-리폭시게나제들 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해제들, ABT-761, 펜류톤, 테폭살린, 애벗-79175, N-(5-치환)-티오펜-2-알킬올폰아미드 화합물들, 2,6-디-터트-부틸페놀 히드라존 화합물들, ZD2138와 같은 메톡시테트라하이드로피란 화합물들, SB-210661, L-739010과 같은 피리디닐-치환-2-시아노나프탈렌 화합물들, L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물들, 인돌 그리고 MK-591, MK-886 및 베이 x 1005와 같은 퀴놀린 화합물들과 같은 류코트리엔 생합성 저해제들;
    PDE4D 저해제들과 같은 PDE4 저해제들을 포함하는 포스프디에스테라제 저해제들;
    오말리주맙과 같은 항면역글로불린 항체 치료제들;
    (특히 아토피 피부염 치료용의) 푸시딘산과 같은 항감염제들;
    (특히 아토피 피부염 치료용의) 클로트리마졸과 같은 항진균제들;
    타크롤무스 및 특히 염증성 피부병의 경우에는 피메크롤리무스 또는 택일적으로 FK-506, 라파마이신, 사이클로스포린, 아자티오프린 또는 메토트렉세이트와 같은 면역억제제들;
    알킬화제들, 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 및 니트로소우레아, 항대사물질들, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘 화합물들과 같은 항폴린산제들, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 하이드록시우레아, 겜시타빈 그리고 파클리탁셀과 같은 항증식/항종양 약물들;
    아드리아마이신과 같은 안트라사이클린 화합물들, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 메트라마이신과 같은 항종양 항생제;
    빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈를 포함하는 빈카 알칼로이드 화합물들 그리고 탁솔 및 탁소테어와 같은 택소이드류 그리고 에토포시드 및 테니포시드 같은 에피포도필로톡신들, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신와 같은 국소이성화효소 저해제들과 같은 항유사분열제들; 타목시펜, 토레미펜, 라록시펜, 드로록시펜 및 이오독시펜과 같은 항에스트로겐제들, 풀베스트란트와 같은 에스트로겐 수용체 하향 조절제들, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타이드 및 사이프로테론 아세테이트와 같은 항안드로겐제들, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린과 같은 LHRH 길항제 또는 작용제, 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스토겐들, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄와 같은 아로마타제 저해제들 그리고 피나스테라이드와 같은 5α 환원효소의 저해제들과 같은 세포증식 억제제들;
    암세포 침입을 저해하는 약제들, 예를 들면 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 저해제들 및 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능의 저해제;
    성장인자 기능의 저해제들, 예를 들면 성장인자 항체들, 성장인자 수용체 항체들, 예를 들면 항erbb2 항체 트라스투주맙 및 항erbb1 항체 세툭시맙, 파네실 전이효소 저해제들, 티로신 키나제 저해제들 그리고 세린 또는 트레오닌 키나제 저해제들, 예를 들면 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에르로티닙) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR군 티로신 키나제 저해제들과 같은 표피성장인자군의 저해제들, 또는 혈소판유래 성장인자 또는 간세포 성장인자 군들의 저해제들;
    항혈관생성제들, 특히 혈관내피 성장인자의 효과를 저해하는 항혈관생성제들, 예를 들면 항혈관내피세포 성장인자 항체인 베바시주맙 그리고 또한 다른 메커니즘에 의하여 작용하는 화합물들, 예를 들면 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능의 저해제들 그리고 앤지오스타틴;
    콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관손상제들;
    위에 열거된 표적들을 향하는 안티센스 치료제들, 예를 들면 항라스 안티센스인 ISIS 2503과 같은 안티센스 치료제들;
    비정상 p53, 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자들을 교체하기 위한 약제들, GDEPT(유전자-유도 효소 전구약물 치료법), 사이토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소 또는 다중약물 내성 유전자 치료법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 약 제들을 포함하는 유전자 치료요법제들;
    IL2, IL4 또는 GMCSF와 같은 사이토카인들로 형질감염시키는 것과 같이 환자의 암세포의 면역원성을 증가시키는 생체내 및 생체외 접근법들, T-세포 무력증을 감소시키는 생체내 및 생체외 접근법들, 사이토카인이 형질감염된 수지상 세포들과 같이 형질감염된 면역세포들을 사용하는 생체내 및 생체외 접근법들 또는 사이토카인이 형질감염된 암세포주들 또는 항개별특이형 항체들을 사용하는 생체내 및 생체외 접근법들을 포함하는 면역요법제들;
    프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트와 같은 코르티코스테로이드들, 그리고 히알간 및 신비스크와 같은 히알루론산 그리고 P2X7 수용체 길항제들;
    인터페론, TNF 또는 GM-CSF와 같이 Th1 사이토카인 반응을 촉진시키는 약물들;
    DP 길항제들과 같이 다른 수용체들에서 작용하는 PGD2의 다른 길항제들;
    실로니라스트와 같은 4형 포스포디에스테라제의 저해제들;
    TNFα전환효소(TACE)의 저해제들, 항TNF 모노클로날 항체들, TNF 수용체 면역글로불린 분자들, 다른 TNF 아이소형들의 저해제들, 피록시캄과 같은 비선택적 COX-1/COX-2 저해제들, 디클로페낙, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜과 같은 프로피온산, 메페남산, 인도메타신, 술린닥 및 아파존 과 같은 페나메이트, 페닐부타존과 같은 피라졸론, 아스피린과 같은 살리실레이트와 같이 사이토카인 생성을 조절하는 약물들; 멜록시캄, 셀레콕십, 포페콕십, 발데콕십 및 에토리콕십과 같은 COX-2 저해제들, 저용량 메토트렉세이트, 레푸노미드, 시클레소니드, 하이드록시클로로퀸, d-페니실아민, 오라노핀 또는 비경구용 또는 경구용 금;
    차단 모노클로날 항체들 및 가용성 수용체들과 같은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물들;
    로시글리타존과 같은 PPAR-γ 작용제들; 또는
    시나지스(팔리비주맙)와 같은 항RSV 항체들 그리고 장래에 리노바이러스 감염에 사용될 수 있는 약제들, 예를 들면 인터페론-베타 및 다른 인터페론들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체와 결합(conjunction) 또는 회합(association)시키는 단계를 포함하는, 제11항 내지 제14항의 약학적 조성물 제조 방법.
  16. CRTH2 수용체에서 PGD2 또는 다른 작용제들의 작용에 의하여 매개되는 질병 또는 증상의 치료에 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 사용하는 복합 제제로서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물과 제14항에 열거된 약제들을 하나 이상 포함하는 제품.
  17. 제10항에 있어서, 상기 약제가 CRTH2 수용체 및/또는 DP 수용체에서 PGD2 또는 다른 작용제들의 작용에 의하여 매개되는 질병 또는 증상의 치료에 유용한 활성 약제를 추가로 포함하는 것임을 특징으로 하는 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 활성 약제가 제14항에 열거된 약제들 중의 하나인 것임을 특징으로 하는 용도.
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