KR20090038438A

KR20090038438A - 다층의 분리층을 가지는 의약 제형

Info

Publication number: KR20090038438A
Application number: KR1020097001795A
Authority: KR
Inventors: 로사리오 리지오; 에르나 로트; 한스-울리히 페터라이트
Original assignee: 에보니크 룀 게엠베하
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2009-04-20
Anticipated expiration: 2027-03-19
Also published as: CN101484149B; DE102006035549A1; PL2046304T3; MX2009000964A; US20080026051A1; BRPI0715247B8; SI2046304T1; CN101484149A; ES2441953T3; BRPI0715247B1; KR101390079B1; EP2046304A1; US7871643B2; WO2008012115A1; EP2046304B1; CA2659026A1; IL195223A0; BRPI0715247A2; JP2009544639A; JP5675100B2

Abstract

본 발명은 위액에 저항성이고 장액에 가용성인, (메트)아크릴레이트 공중합체 코팅에 의해 피복되는 유효 성분 함유 코어를 포함하는 의약 제형에 관한 것으로, 코어 및 코팅층 사이에는 필름 형성 수용성 중합체를 포함하는 분리층이 존재하며, 상기 분리층은 발수성 물질을 가지는 하나의 층을 피복하는 필름 형성 수용성 중합체 2층이 있는, 3 이상의 층 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.

분리층, 코어, 코팅층, 의약 제형, (메트)아크릴레이트 공중합체, 필름 형성 수용성 중합체, 발수성 물질, 양이온성 유기 염기, 리신, HPMC, 카프르산

Description

다층의 분리층을 가지는 의약 제형{PHARMACEUTICAL FORM WITH MULTILAYER SEPARATING LAYER}

본 발명은 2층의 분리층을 가지는 의약 제형에 관한 것이다.

EP 0 088 951 A2에는 물 중 분산된 코팅제를 사용하여 의약 제형을 코팅하는 방법이 기술되어 있다. 분말로부터 분산액을 제공하기 위한 카르복실 기 함유 (메트)아크릴레이트 공중합체의 재분산에 있어서, 카르복실 기의 부분적 중화가 제안된다. 산성 기의 염 형성은 염기와의 반응에 의해 발생한다. 적합한 염기는 알칼리, 예컨대, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 소다, 가성 칼리(potash), 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 암모니아 또는 생리학적으로 허용되는 아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이다. 공중합체 중 함유되는 카르복실 기의 0.1 내지 10 중량%의 중화도가 재분산과 관련하여 유리하다.

WO 2004/096185에는 의약 제형 및 그의 제조 방법이 기술되어 있다. 상기 의약 제형은 필요한 경우 부분적으로 중화될 수 있는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된다. 음이온성 공중합체의 용액을 제조하기 위해, 산 기의 부분적 또는 완전 중화가 일반적으로 필요하다. 음이온성 공중합체는 예를 들어, 1 내 지 40 중량%의 최종 농도로 물에 서서히 교반될 수 있으며, 염기성 물질, 예컨대 NaOH, KOH, 수산화암모늄 등 또는 유기 염기, 예컨대 트리에탄올아민 등의 첨가에 의해 이 과정에서 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. 또한, 염기(예를 들어 NaOH 등)가 (부분적) 중화의 목적으로 공중합체의 제조 과정에서 이미 첨가되어 분말이 이미 (부분적으로) 중화된 중합체인, 공중합체의 분말을 사용하는 것도 가능하다. 상기 용액의 pH는 통상적으로 4를 초과하며, 예를 들면, 4 내지 약 7의 범위 내이다.

WO 2005/007139에는 점막점착성으로 제제화된 펩티드 또는 단백질 활성 화합물을 포함하는 다중미립자 의약 제형이 기술되어 있다. 상기 출원에는 활성 화합물 함유층과 장용성 공중합체층 사이에 분리층이 적용될 수 있으며, 이는 상호작용 방지를 위한 목적으로 활성 화합물 및 코팅 물질을 분리시키는 역할을 한다고 언급되어 있다. 상기 층은 불활성 필름 형성제 (HPMC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체 등) 또는, 예를 들어, 탈크 또는 다른 적합한 의약 물질로 이루어질 수 있다. 또한, 필름 형성제 및 탈크 또는 유사한 물질의 조합이 사용될 수 있다. 또한, 부분적으로 또는 완전히 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액의 분리층을 적용하는 것이 가능하다. 분리층은 그 아래에 있는 매트릭스 층에서와 같이 동일하거나 다른 점막점착성 중합체로 이루어질 수 있다. 이러한 방식으로 필름 형성 (메트)아크릴레이트 공중합체층과 활성 화합물 또는 점막점착성 중합체의 가능한 상호작용 또는 배합금기가 발생할 수 있다.

목적 및 달성

지금까지 장액 가용성 코팅된 의약 제형에 있어서 활성 화합물 방출의 높은 재현성을 달성하는 것은 특정 pH에 도달시 가능한 한 신속하게 용해하는 코팅이 개발되었다는 점에서 명확하게 성공적으로 시도되어 왔지만, 본 발명은 다른 개념으로부터 출발한다.

본 발명자들은 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체 코팅이 제공되는 의약 제형의 경우, 이미 유출된 활성 화합물 및 본 출원의 활성 화합물에 부여된 임의로 존재하는 물질 및 추가로 용해 중에 포함되는 중합체층 사이에 영구적인 상호작용이 발생한다는 것을 확인하였다. 원칙적으로 이러한 상호작용은 활성 화합물의 방출의 재현성을 방해한다. 활성 화합물의 방출이 이미 개시된 시점에서 장액으로 제거된 코팅된 펠릿의 주사 전자 현미경 영상을 이용하면, 주변 중합체층이 의약 제형의 코어로부터 통상 여전히 용해되지 않거나 오직 부분적으로만 용해되었음을 관찰할 수 있다. 활성 화합물의 일부는 다소 방해받지 않고 국소적으로 방출될 수 있지만, 다른 부분은 주변 쉘의 남아있는 부위을 먼저 관통해야만 하기 때문에, 이러한 효과는 활성 화합물의 방출에 영향을 미친다. 여기에서의 파라미터들은 사실상 제어되지 않는 방식으로 변화하므로, 이는 높은 재현성을 가지는 활성 화합물의 최적의 제어된 방출과 상반된다. 따라서, 본 발명의 개념에 따르면, 활성 화합물의 방출이 그후에 가능한 한 즉시 개시되기 전에, 주변 중합체 쉘이 먼저 적어도 대략 완전히 용해되거나 박리되는 장액 가용성 코팅된 의약 제형이 제공되어야 한다.

본 목적은 코어 및 코팅층 사이에 필름 형성 수용성 중합체를 포함하는 분리층이 위치하는, 내위액성, 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 코팅층으로 피복된 활성 화합물 함유 코어를 포함하는 의약 제형에 의해 달성되며, 상기 분리층은 발수성 물질을 함유하는 내부층 및 그 위에 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 층이 존재하는, 2 이상의 층으로 설계되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 수행

활성 화합물 함유 코어

의약 제형은 활성 화합물 함유 코어를 가진다. 코어는 일반적으로 5 내지 100, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 활성 화합물 및 95 이하, 바람직하게는 50 내지 90 중량%의 추가의 제약 부형제를 함유한다.

활성 화합물 함유 코어는 통상적인 제조 방법, 예컨대 직접 타정법, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 타정법, 압출 후 구형화, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 또는 직접 펠릿화 (플레이트 위에서 등)에 의해 또는 활성 화합물이 없는 비드 (논퍼렐(nonpareil)) 또는 활성 화합물 함유 입자 (활성 화합물 결정 등)에의 분말의 결합 (분말 적층)에 의해 수득될 수 있다.

코어가 활성 화합물 이외에 함유할 수 있는 추가의 제약 부형제로는 예를 들어: 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 보습제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 그의 유도체, 당 안정화제 또는 다른 제약상 통상적인 부형제가 있다.

2 이상의 층의 분리층

코어 및 코팅층 사이에는, 발수성 물질을 함유하는 내부층 및 그 위에 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 층이 존재하는, 2 이상의 층으로 설계되는 분리층이 위치한다.

발수성 물질을 함유하는 내부층은 이 경우에 활성 화합물 함유 코어에 인접한다. 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 층이 그 위에 또는 전체적으로 걸쳐 놓이며 외부 중합체 코팅과 인접한다.

바람직하게는, 코어 및 코팅층 사이에 발수성 물질을 함유하는 층을 피복하는 필름 형성, 수용성 중합체 2층의, 3층으로 설계된 분리층이 위치할 수 있다.

일반적으로 및 기능을 위해, 상기 분리층은 2층 또는 3층으로 설계되는 것이 적절하다. 기본적으로, 또한 이와 같은 분리층의 기능에 불리한 영향을 미치지 않는, 추가의 층, 예를 들어 추가의 필름 형성, 수용성 중합체층 및 그 가운데에 둘러싸이는 발수성 물질을 함유하는 층을 부가하는 것이 가능하거나 고려될 수 있다.

특히 3층의 분리층이 외부 중합체 쉘이 용해되거나 박리될 때까지 활성 화합물의 유출을 늦추는 기능을 가진다. 본원의 필름 형성, 수용성 중합체 2층 사이에 둘러싸이는, 발수성 물질을 함유하는 층은 적어도 일정 시간동안 외부 수성 환경으로부터 활성 화합물을 분리시키며, 이는 목적하는 활성 화합물 방출의 지연에 기여하게 된다.

2-, 3- 또는 임의로는 3층을 초과하는 구조의 상기 분리층은 활성 화합물의 방출이 약간 지연되어 개시되기 전에 95%를 초과하는 펠릿에서 중합체 코팅이 완전히 용해된다는 이점을 가진다. 중합체 코팅의 완전 용해는 시험관 내 방출 실험에서 활성 화합물의 방출이 방금 개시된 때의, 펠릿의 주사 전자 현미경 영상(SEM)에 의해 증명될 수 있다. 각각 활성 화합물 함유 코어의 중량을 기준으로, 카프르산 3 내지 15 중량%의 중간층이 있는 각각 HPMC 3 내지 15 중량%의 2개 층이 바람직하다.

필름 형성, 수용성 중합체

필름 형성, 수용성 중합체는 바람직하게는 매우 많이 신속하게 물에 녹으며, 이는 코팅층의 용해 또는 박리에 유리하다. 따라서, 필름 형성, 수용성 중합체층의 작용은 이러한 단시간 작용에 맞추어져 있다.

필름 형성, 수용성 중합체는 비이온성 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 다당류, 예컨대 전분, 아밀로스, 알기네이트, 펙틴, 잔탄 및 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.

수용성 중합체는 1% 농도 용액을 기준으로 1 내지 20, 바람직하게는 2 내지 10, 특히 바람직하게는 4 내지 8 mPa·s의 점도 (중량/중량, 유럽 약전 5.0, 방법 2.2.10, 회전식 점도계 등에 의해 측정가능함)를 가지는 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것이 특히 바람직하며; 메토셀(Methocel)^® E5 등이 적합하다.

필름 형성, 수용성 중합체층들은 각각의 경우에서 활성 화합물 함유 코어의 중량을 기준으로 1 내지 50, 바람직하게는 2 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8 중량%를 구성할 수 있다.

필름 형성, 수용성 중합체는 20℃에서 탈염수 중 50 g/l 이상의 용해도를 가질 수 있다 (예컨대, 정제수 중 1분 동안 격렬하게 진탕 후 20℃에서 15분 동안 정치시키는 문헌[Pharmeuropa-Technical Guide for the Elaboration of Monographs, 3rd Edition (1999), Chapter Ⅳ, Appendix Ⅳ] 등의 표준 방법에 따른 수용해도).

발수성 물질

발수성 물질은 바람직하게는 pH 5.5부터의 생리학적 조건 하에서 코어로부터 미셀 형태로 신속하게 박리되는 층을 형성한다. 그러나, 미셀 형태로의 박리는 주변 매질과의 접촉이 이루어지는 경우, 필름 형성, 수용성 중합체를 함유하는 그 위에 위치하는 층의 용해 후에만 발생한다. 따라서, 발수성 물질을 함유하는 층은 활성 화합물의 유출이 지연되는, 단시간 작용을 위해 설계된다. 통상적으로, 상기 발수성 물질은 중합체가 아니다.

구체적으로, 발수성 물질은 C₈- 내지 C₂₄-지방 알콜, 유기산과 C₈- 내지 C₂₄-지방 알콜의 에스테르, C₈- 내지 C₂₄-지방산, 예컨대, 스테아르산 또는 카프르산 등, 알콜 또는 폴리알콜과 C₈- 내지 C₂₄-지방산의 에스테르, 예컨대, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트 등일 수 있다. 독일 약전(German pharmacopoeia)에 따라 30 내지 40℃의 융점을 가지는 물질이 특히 바람직하다.

발수성 물질을 함유하는 층은 활성 화합물 함유 코어의 중량을 기준으로 0.1 내지 25, 바람직하게는 1 내지 10, 특히 바람직하게는 3 내지 8 중량%를 구성할 수 있다.

발수성 물질은 20℃에서 아세톤 중 50 g/l 이상의 용해도를 가질 수 있다 (예컨대, 아세톤 중 1분 동안 격렬하게 진탕 후 20℃에서 15분 동안 정치시키는 문헌[Pharmeuropa-Technical Guide for the Elaboration of Monographs, 3rd Edition (1999), Chapter Ⅳ, Appendix Ⅳ] 등의 표준 방법에 따른 아세톤 중 용해도).

활성 화합물의 투여를 촉진하는, 활성 화합물에 부여된 물질을 함유하는 의약 제형

2 이상의 층의 분리층은 본 발명의 추가의 측면을 야기한다.

따라서, 본 발명은 또한 코어, 및 상기 코어를 피복하는 내위액성, 장액 가용성 중합체 코팅을 포함하는 의약 제형에 관한 것으로, 상기 코어는 활성 화합물 및 활성 화합물의 투여를 촉진하는 활성 화합물에 부여된 물질을 함유하고, 코어 및 코팅층 사이에 필름 형성 수용성 중합체를 포함하는 분리층이 위치하며, 상기 분리층은 발수성 물질을 함유하는 내부층 및 그 위에 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 층이 존재하는, 2 이상의 층으로 설계되는 것을 특징으로 한다.

친지성 물질의 중간층을 함유하는 수용성, 중합체성 필름 형성제의 2개의 층으로 이루어지는, 바람직하게는 3개 층의 분리층이 존재한다.

"부여된(Assigned)"이란 물질이 실제로 함유되는 활성 화합물의 투여를 촉진하기 위한 목적으로 이용되며, 따라서 바람직한 치료 효과를 달성하기 위해 상기 의약 제형에 필수불가결한 성분인 것을 의미하는 것으로 이해된다. 일반적으로, 상기 물질은 활성 화합물의 인접한 주변에 존재하며, 예를 들어, 통상적인 매트릭스 중에 이와 함께 매립될 수 있고, 이는 임의로 추가의 부여되는 물질 또는 추가의 제약 부형제를 부가적으로 함유할 수 있다.

본 발명은 함유되는 활성 화합물이 펩티드, 단백질, 핵산 또는 다당류 (헤파린 등), 또는 전술된 물질 종류의 유도체이고, 활성 화합물의 투여를 촉진하는, 부여되는 물질과 병용되는 경우, 특히 유리하게 이용될 수 있다 (WO 2005/007139, WO 2006/061069 참조). 정확하게는 이러한 경우, 활성 화합물 방출의 고도의 재현성이 빈번하게 요구된다 (WO 2005/007139, WO 2006/061069 참조).

활성 화합물에 부여되는 물질은 바람직하게는 침투 촉진제 및/또는 또는 점막점착성 중합체일 수 있다. 또한, 활성 화합물에 부여되는 물질은 소화관에 존재하는 효소에 의한 활성 화합물의 효소적 분해를 억제하는 물질일 수 있다. 또한, 활성 화합물에 부여되는 물질은 유출 펌프 억제제(Pgp 억제제)일 수 있다.

침투 촉진제의 예는 아미노알킬(메트)아크릴레이트 공중합체, 예컨대, 유드라짓(Eudragit)^®E100 또는 유드라짓^®E PO 등이 있다 (EP 1 302 201 A1 참조). 적합한 침투 촉진제는 구체적으로 가소제, 예컨대, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 등, 중합체, 예컨대 카르보머, 키토산, 키토산-시스테인, 나트륨 카르복시-메틸셀룰로스, N-트리메틸화된 키토산, 폴리카르보필릭(polycarbophilic) 시스테인, 장쇄 지방산, 그들의 에스테르 (모노- 및 디글리세리드 등) 및 그들의 염, 예컨대 라우르산, 라우릴술폰산, 팔미트산, 카프릴산, 카프르산, 올레산, 아실카르니틴, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 살리실레이트, 시클로덱스트린, 폴리아크릴산, 담즙산, 예컨대 콜산, 콜릴타우린, 콜릴사르코신, 케노데옥시콜산 및 그의 염, 예컨대 Na 콜레이트, Na 글리코콜레이트, Na 타우로콜레이트, Na 타우로디히드로푸시데이트, Na 글리코디히드로푸시데이트, 계면활성제 및 유화제, 예컨대 구체적으로 폴리에틸렌 660 12-히드록시스테아레이트 (솔루톨(Solutol)^®HS15) (솔루톨 HS15), 폴리소르베이트 80 (트윈(Tween) 80), 폴리옥시에틸화된 피마자유 (크레모포(Cremophor) EL), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 (플루로닉(Pluronic)^®F68), 독소 폐쇄띠 독소 (Zonula occludens toxin, ZOT) 및 비타민, 예컨대 비타민 E (토코페롤) 및 그의 유도체 또는 비타민 B12이다.

점막점착성 작용이 있는 중합체의 예로는 구체적으로 키토산 (키토산 및 유도체, 키토산), 20 내지 45 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 55 내지 80 중량%의 메타크릴산으로 이루어지는 (메트)아크릴레이트 공중합체, 점막점착성 작용을 가지는 셀룰로스, 특히 메틸셀룰로스, 예컨대 Na 카르복시메틸셀룰로스 (블라노스(Blanose)^® 등)이 있다.

효소 억제제의 예로는 보우만 버크(Bowman Birk) 억제제 (US 2004/0219216 A1 참조), 산의 첨가제 (EP 0 929 270 B1, US 6,086,918) 또는 아미노알킬 (메트)아크릴레이트 공중합체, 예컨대, 유드라짓^®E100 또는 유드라짓^®E PO (EP 1 466 626 A1 참조) 등이 있다. 제약상 적합한 프로테아제 억제제로는 안티파인, 아프로티닌, 바시트라신, 벤자미딘, 베스타틴, 캡토프릴, 키모스타틴, 닭 난점질억제제(chicken ovoinhibitor), EDTA-Na₂, 키토산-EDTA 접합체(conjugate), Na 글리코콜레이트, 루펩틴, 펩스타틴, 대두 트립신 억제제, 티올판, Tos-Lys-클로로메틸 케톤, 감자 카르복시펩티다제 억제제 등이 있다.

유출 펌프 억제제의 예로는 케토코나졸 또는 폴리에틸렌 660 12-히드록시스테아레이트 (솔루톨^®HS15) 등이 있다.

시험관 내 방출 실험에서 활성 화합물의 방출이 방금 개시된 때의, 펠릿의 주사 전자 현미경 영상(SEM)을 기준으로, 상기 시점에서 코팅층이 이미 코어로부터 거의 항상 완전히 분리되거나 용해된다는 점에서, 본 발명에 따른 3층의 분리층이 실제로 신뢰성이 높게 작용한다는 것을 관찰할 수 있다.

특히 2층 이상의 분리층은 100개의 펠릿의 무작위 샘플 중 주사 전자 현미경 영상으로 USP에 따른 시험관 내 활성 화합물 방출 실험으로부터 활성 화합물 10 내지 30% 방출 사이의 시점에서 초기 코팅된 펠릿의 형태의 본 발명에 따른 의약 제형이 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 명백히 인식가능한 중합체 쉘의 잔존부분이 더 이상 관찰되지 않게 만든다.

코팅의 남아있는 잔류물은 활성 화합물과 함께 제형화되고, 존재하는 활성 화합물에 맞추어진 침투 촉진성, 점막점착성 및/또는 효소-억제 물질로부터 활성 화합물의 제어되지 않는 조기 분리를 방지한다. 성분 중 하나가 바람직하게는 중합체 코팅의 부분적 국소 제한된 통로를 통해 유출되나, 다른 성분은 여전히 잔존하는 경우에도 이는 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 활성 화합물 및 관련된 침투 촉진성, 점막점착성 및/또는 효소 억제 물질이 동시에 목적하는 작용 부위에 더욱 높은 안전성을 가지면서 도달하는 것이 달성된다.

실제로 함유되는 활성 화합물의 투여를 촉진하고, 이러한 방식으로 의약 제형의 치료 효능을 보증하기 위한 목적으로 부여된 물질이 존재하는 경우 상기 유리한 작용은 특정 활성 화합물에만 제한되지 않는다. 2 이상의- 또는 3개 층의 분리층은 또한 활성 화합물 및 그의 부여된 물질의 무시할 수 있을 정도의 조기의 바람직하지 않은 해혼합 또는 분리를 보증하는 역할을 한다.

그러나, 난용성(poorly soluble) 활성 화합물의 경우 및 특히 활성 화합물이 펩티드, 단백질, 핵산 또는 다당류 또는 전술된 물질 종류 중 하나의 유도체인 경우, 침투 촉진성 및/또는 점막점착성 물질과의 제형화가 특히 중요하며, 따라서 본 발명은 바람직하게는 이들 활성 화합물에 이용될 수 있다. 특히, 본 발명의 이러한 측면은 전술된 활성 화합물 종류가 활성 화합물의 효소적 분해를 억제하는 물질과 병용되는 경우 또한 이용될 수 있으며, 본원에서 치료 효과는 작용 부위에 대한 그의 영향으로 활성 화합물이 효소적 분해에 대항하여 보호된다는 사실에 따라 특히 중요하게 달라지기 때문이다.

내위액성, 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체

본 발명에 따른 의약 제형은 내위액성, 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체 코팅을 가진다. 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다.

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 특히 60 내지 40 중량%, 및 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 75 내지 5 중량%, 바람직하게는 60 내지 5 중량%, 특히 40 내지 60 중량%로 이루어질 수 있다.

통상적으로, 상기 언급된 비율은 100 중량%로 합산된다. 그러나, 또한 필수적인 특성들을 손상시키거나 변형시키지 않는 한, 추가적으로, 비닐형 공중합될 수 있는 추가의 단량체, 예컨대 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위로 소량 함유될 수도 있다. 비닐형 공중합될 수 있는 추가의 단량체가 함유되지 않는 것이 바람직하다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르는 구체적으로 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.

음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산이며; 메타크릴산이 바람직하다.

40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 (유드라짓^®L 또는 유드라짓^®L　100-55 유형)의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다.

유드라짓^® L은 50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 장액 또는 인공 장액 중 특정 활성 화합물의 방출 개시 pH는 pH 6.0으로 나타낼 수 있다.

유드라짓^® L 100-55는 50 중량% 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라짓^® L 30 D-55는 30 중량% 유드라짓^® L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 인공 장액 중 특정 활성 화합물의 방출 개시 pH는 pH 5.5로 나타낼 수 있다.

또한, 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸 메타크릴레이트 (유드라짓^® S 유형)의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다. 장액 또는 인공 장액 중 특정 활성 화합물의 방출 개시 pH는 pH 7.0으로 나타낼 수 있다.

10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산(유드라짓^® FS 유형)으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다. 장액 또는 인공 장액 중 특정 활성 화합물의 방출 개시 pH는 pH 7.0으로 나타낼 수 있다.

유드라짓^® FS는 25 중량% 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라짓^® FS 30 D는 30 중량% 유드라짓^® FS를 포함하는 분산액이다.

20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트, 및

0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 경우에 따라

0 내지 10 중량%의 비닐형 공중합될 수 있는 추가의 단량체

로 이루어진 공중합체가 또한 적합하며, 단 상기 공중합체의 ISO 11357-2, 3.3.3 절에 따른 유리 전이 온도는 60℃ 이하이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 그의 양호한 파단시 신장 특성으로 인해 정제를 제공하기 위한 펠릿의 압축에 있어서 특히 적합하다.

20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트, 및

20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및

10 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및

경우에 따라

0 내지 10 중량%의 비닐형 공중합될 수 있는 추가의 단량체

로 이루어진 (여기서, 단량체의 비율은 100 중량%로 합산됨) 공중합체가 또한 적합하며, 단 상기 공중합체의 ISO 11357-2, 3.3.3 절에 따른 유리 전이 온도(중간지점 온도 T _mg )는 55 내지 70℃이다. 이러한 유형의 공중합체는 그의 양호한 기계적 특성으로 인해 정제를 제공하기 위한 펠릿의 압축에 있어서 특히 적합하다.

전술된 공중합체는 특히,

20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산 (메타크릴산이 바람직함),

5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,

20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및

10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트

의 유리-라디칼 중합된 단위들로 이루어지고, 여기서 상기 단량체 조성은 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃가 되도록 선택된다.

본원에서 유리 전이 온도는 구체적으로 ISO 11357-2, 3.3.3 절에 따른 중간지점 온도 T _mg 를 의미하는 것으로 이해된다. 측정은 가소제를 추가하지 않고 100 ppm 미만의 잔존 단량체 함량(REMO)에서 10℃/분의 가열 속도 및 질소 분위기 하에서 실시된다.

공중합체는 본질적으로 내지 배타적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%의 단량체들, 전술된 함량 범위의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트로 바람직하게는 이루어진다.

그러나, 필수적인 특성들을 손상시키지 않는 한, 비닐형 공중합될 수 있는 추가의 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체 등이 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위로 소량 추가로 함유될 수 있다.

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 제조

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 제조는 단량체의 유리-라디칼 중합반응에 의해 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다 (EP　0　704　207　A2 및 EP　0　704　208　A2 등 참조). 본 발명에 따른 공중합체는 바람직하게는 음이온성 유화제의 존재 하에 수상에서 유리-라디칼 유화 중합반응에 의해 자체 공지된 방식, 예를 들어 DE-C　제2　135　073호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.

공중합체는 유리-라디칼 형성 개시제 및 경우에 따라 분자량 조절을 위한 조절제의 존재 하에 유리-라디칼 중합반응의 통상적인 방법에 따라 비드 중합에 의해 용액 중, 또는 유화액 중 물질로 연속적으로 또는 배치식으로 제조될 수 있다. 평균 분자량 Mw (중량 평균, 예를 들어 용액 점도를 측정하여 결정됨)는, 예를 들어 80,000 내지 1,000,000　(g/몰)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재 하에 수상에서의 유화 중합반응이 바람직하다.

물질(substance) 중합반응의 경우, 공중합체는 절단, 압출, 과립화 또는 다이면(die-face) 절단에 의해 고체 형태로 수득될 수 있다.

(메트)아크릴레이트 공중합체는 유리-라디칼 물질, 용액, 비드 또는 유화 중합반응에 의해 자체 공지된 방식으로 수득된다. 이들은 가공 전에 적절한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명에 따른 입도 범위로 처리되어야 한다. 이는 압출되고 냉각된 과립 스트랜드를 단순히 파단시키거나 다이면 절단시켜 수행될 수 있다.

특히 다른 분말 또는 액체와 혼합시, 분말의 사용이 유리할 수 있다. 적합한 분말 제조 장치는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 공기 제트 밀(jet mill), 핀형 디스크 밀(pinned disc mill), 팬 밀(fan mill) 등이 있다. 경우에 따라 적절한 체 분리 단계가 포함될 수 있다. 산업적 대량 생산에 적합한 밀은, 예를 들어 약 6바의 높은 압력에서 작동하는 대향된 제트 밀 (멀티(Multi) 번호 4200)이다.

부분적 중화

바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 의약 제형의 (메트)아크릴레이트 공중합체 코팅은 부분적으로 중화된 형태로 사용된다. 부분적 중화는 의약 제형으로부터 코팅층의 용해 또는 박리를 가속화시킨다. 따라서, 앞선 단계에서 특정 pH에서의 코팅층의 용해 또는 박리의 상호작용 및 즉각적인 후속 활성 화합물의 방출만이 유리하다.

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 코팅은 염기에 의해 전체로서 완전히 또는 비례하여 부분적으로 중화될 수 있다. 혼합물이 아닌 경우, 존재하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 균일하게 부분적으로 중화된다. 혼합물의 경우, 중화되지 않은 (메트)아크릴레이트 공중합체가 혼합물 중 완전히 및/또는 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체와 함께 존재할 수 있다. 경우에 따라, 상이한 중화도 또는 부분적 중화의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물이 또한 존재할 수 있다.

본원에서 오로지 존재하는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기는 우선적으로 중화되어야 즉, 경우에 따라 산술 평균으로 전체의 0.1 내지 25%, 특히 바람직하게는 5 내지 15%가 중화되어야 한다.

부분적으로 중화된 형태의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 사용하는 것이 공지되어 있다. 이에 따라, 중합체의 물 중 개선된 용해도 및 중합체 분산액의 안정화가 달성된다. 부분적 중화를 위한 구체적인 염기로는 일반적인 물질, 예컨대 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예컨대, 트리에탄올아민 등이 있다 (EP 0 088 951 A2 또는 WO 2004/096185 등 참조).

NaOH에 의해 부분적으로 중화된 및 부분적으로 중화되지 않은 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 필름을 비교하여 보면, 예를 들어, 부분적으로 중화된 필름이 중화되지 않은 필름보다 그들의 특정 용해 pH에서 완충계에 보다 신속하게 용해된다는 것이 관찰된다.

하기의 효과들이 이전에는 알려지지 않았다: 본 발명자들은 EP 0 088 951 A2 또는 WO 2004/096185에서 알려진 염기(NaOH 등)가 부분적 중화를 위해 사용되고, 먼저 필름 또는 의약 제형을 2시간 동안 pH 1.2에 놓아 둔 후, 활성 화합물의 방출을 개시하는 특정 pH로 재완충시키는 경우에 전술된 부분적으로 중화된 필름 및 코팅된 의약 제형의 부분적으로 중화된 필름의 거동이 오직 감소된 정도로만 나타난다는 것을 관찰하였다. 그러나, 정확하게는 이러한 조건들은 의약 제형이 먼저 위에 도달한 후에만, 장관으로 수송되는 경우의 생체 내에서 존재한다. 따라서, 전술된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 부분적 중화는 가속화된 활성 화합물 방출 거동을 초래하는 제한된 범위 내에서만 적합하다.

리신(M_w 146) 또는 > 150, 바람직하게는 > 155, 특히 바람직하게는 > 160, 예를 들어, > 150 내지 20,000의 M_w를 가지는 양이온성, 유기 염기가 부분적 중화를 위해 이용되는 경우 생체 내 개선된 가속 효과가 달성될 수 있다: 리신 또는 양이온성, 염기성 아미노산 히스티딘, 아르기닌이 특히 적합하다. 아미노산 글루타민 및 아스파라진은 거의 적합하지 않거나 부적합하고, 이들은 비-양성자화된 산 아미드 작용기를 가지지 않기 때문이며, 따라서 양이온성 염기에 포함되지 않는다.

또한, 천연 또는 합성 올리고머 또는 중합체, 예를 들어 3 내지 100, 바람직하게는 5 내지 25 단위의 히스티딘, 아르기닌 또는 리신, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, 폴리리신, 양이온성 또는 쯔비터이온성 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린이 부분적 중화에 적합할 수 있다.

리보뉴클레오시드가 또한 부분적 중화에 적합할 수 있다: 리보스의 1번 탄소 원자 상의 히드록실 작용기와 염기 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실의 헤테로시클릭 아미노 작용기와의 축합 생성물(RNA의 경우에 해당).

데옥시리보뉴클레오시드가 또한 부분적 중화에 적합할 수 있다: 데옥시리보스의 1번 탄소 원자 상의 히드록실 작용기와 염기 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실의 헤테로시클릭 아미노 작용기와의 축합 생성물(DNA의 경우에 해당).

양이온 표면활성 부형제 또는 유화제의 염기, 예컨대 벤잘코늄 (CAS RN: 8001-54-5), 벤즈에토늄 (CAS 121-54-0), 세탈코늄 (CAS　122-18-9), 세트리미드 (CAS 8044-71-1), 세트리모늄 (CAS 57-09-0), 세틸피리디늄 (CAS 123-03-5), 스테아르알코늄 (CAS 122-19-0), 디알릴디메틸암모늄 (CAS 230-993-8)이 또한 부분적 중화에 적합할 수 있다.

EP　0　088　951　A2 또는 WO　2004/096185에 개시된 염기가 본 발명의 목적을 위해 한정된 범위로 적합하다. 구체적으로: 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액(KOH), 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예컨대 트리에탄올아민, 소다, 가성 칼리, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 암모니아 또는 생리학적으로 허용되는 아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄.

이들 염기는 150 이하의 Mw를 갖는다 (트리에탄올아민). 트리에탄올아민은 아미노산 히스티딘, 아르기닌, 리신의 분자량에 가깝지만, 상기 물질의 생체 내 용해 가속 효과는 적은 정도로만 일어난다. 인산삼나트륨 또는 시트르산삼나트륨은 양이온 성질의 것이 아니며 상응하는 산의 염이다. 수산화암모늄, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액(KOH), 소다, 가성 칼리 및 중탄산나트륨은 단지 저분자량을 갖거나 무기 염기에 포함된다.

바람직하게는, 상기 중합체 코팅은 부분적 중화제로서 리신 또는 아르기닌 또는 아르기닌 및 리신을 함유한다.

특히 바람직하게는, 상기 중합체 코팅은 중합체 중 건조 물질을 기준으로 10 내지 30 중량%의 농도로 리신을 함유한다.

구체적으로, 상기 중합체 코팅은 중합체를 기준으로 5 내지 25, 바람직하게는 8 내지 20 중량%의 가소제와 함께 중화제로서 리신 또는 아르기닌 또는 아르기닌 및 리신을 함유할 수 있다.

전술된 물질들의 분자량은 공지되어 있거나 분자 내 존재하는 원자들의 원자량에 기초하여 계산될 수 있다.

혼합물에 의한 부분적 중화도의 조정

부분적 중화도의 조정에서의 공정 기술상의 이점이 또한 이미 전술된 혼합물에 의해 발생할 수 있다.

예를 들어, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리 라디칼-중합된 단위로 이루어진 부분적으로 중화되지 않은, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를, 혼합물 중 산술 평균으로 함유된 0.1 내지 25%의 음이온성 기가 우선적으로 중화되도록 동일한 단량체 조성의 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체와 혼합하는 것이 가능하다.

상기 혼합물은, 예를 들어 분무 건조 또는 냉동 건조에 의해 부분적으로 중화된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 분산액으로부터 수득된 분말을 부분적으로 중화되지 않은 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 분산액에 교반함으로써 제조될 수 있다.

혼합물

코어를 피복하는 내위액성, 장액 가용성 및 경우에 따라 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 일반적으로 다른 중합체의 부가혼합없이 사용된다. 그러나, (메트)아크릴레이트 공중합체는 특성을 개질시키기 위한 다른 제약상 이용되는 공중합체와의 혼합물에도 또한 적합하다. 혼합물은 특정하게 변형된 방출 프로파일을 조절함에 있어 당업자의 설계 자유를 증가시킨다.

따라서, 코어를 피복하는 내위액성, 장액 가용성 및 경우에 따라 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물은

메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 경우에 따라 5 중량% 미만의 메타크릴산의 공중합체; 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (콜리코트(Kollicoat)^®); 전분 및 그의 유도체; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭(Coateric)^®); 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트); 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidon)^®VA64); 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트^®VAC); 1000(g/몰) 초과의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 키토산; 가교결합되고/되거나 비가교결합된 폴리아크릴산; Na 알기네이트; 및/또는 펙틴

과 함께 존재할 수 있다.

바람직하게는, 혼합물 중 내위액성, 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 비율은 그의 특성이 탁월해지도록, 50 중량% 이상, 특히 바람직하게는 75 중량% 이상, 특히 90 중량% 이상 또는 바람직하게는 95 중량% 이상이다.

분산액

경우에 따라 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어, 10 내지 50%의 고체 함량을 갖는 수성 분산액 형태로 존재할 수 있다.

경우에 따라 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어 분무 건조에 의해 분산액으로부터 수득되는 재분산성 분말 형태로 존재할 수 있다.

분산액/부분적 중화

유화 중합체는 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 특히 20 내지 40 중량%의 수성 분산액 형태로 제조되고 사용된다. 30 중량%의 고체 함량이 상업적인 형태로 바람직하다. 가공에 있어서, 메타크릴산 단위의 부분적 중화는 필수불가결하다; 그러나, 코팅제 분산액의 안정화 또는 증점화가 바람직한 경우, 최대 5 또는 10 몰%의 범위로 가능하다. 중량 평균치 라텍스 입자의 크기(반경)는 통상적으로 40 내지 100 nm, 바람직하게는 50 내지 70 nm이고, 이는 가공 기술에 있어 바람직한 1000　mPa·s 미만의 점도를 보장한다. 입자 크기는, 예를 들어 마스터사이저(Mastersizer) 2000 (맬버른, Malvern)을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다.

고도의 중화도, 예를 들어 10 내지 50 몰%, 또는 완전한 중화도의 경우에서는, 공중합체를 용해된 상태로 전환시키는 것이 가능하다.

음이온성 공중합체 용액을 제조하기 위해, 통상 산 기의 부분적 또는 완전한 중화가 요구된다. 음이온성 공중합체는, 예를 들어 물 중 1 내지 40 중량%의 최종 농도로 서서히 교반될 수 있으며, 이 과정에서 염기성 물질, 예컨대 리신 또는 아르기닌을 첨가하여 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. 또한, 분말이 이미 (부분적으로) 중화된 중합체이도록 염기 (리신 등)가 제조 과정에서 (부분적) 중화의 목적을 위해 이미 첨가된 공중합체의 분말을 사용할 수 있다. 용액의 pH는 통상 4를 초과하며, 예를 들어 4 내지 약 7의 범위이다. 또한, 본원에서는 예를 들어, 완전히 또는 부분적으로 중화된 분산액의 배치(batch)와, 중화되지 않은 분산액의 혼합물을 제조하고, 전술한 방식으로, 즉 코팅용으로 혼합물을 사용하거나 초기에 냉동 건조 또는 분무 건조하여 분말을 제공하는 방식으로 이들을 추가로 가공하는 것도 가능하다.

상기 분산액은 또한 예를 들어 자체 공지된 방식으로 분무 건조 또는 냉동 건조될 수 있으며 재분산성 분말 형태로 제조될 수 있다 (EP-A　0　262　326 등 참조). 또 다른 방법은 냉동 건조 또는 응고 및 압출기에서 물을 짜낸 후 과립화하는 방법이다 (EP-A　0　683　028 등 참조).

분무-건조되거나 냉동-건조되고 재분산되는 분말의 공중합체 분산액은 증가된 전단 안정성을 가질 수 있다. 이는 특히 스프레이 적용에 유리하다. 이러한 이점은 특히 분산액 중 함유된 공중합체가 (공중합체 중 함유된 산 기를 기준으로) 2 내지 10 몰%, 바람직하게는 5 내지 7 몰%로 부분적으로 중화된 형태로 존재하는 경우에 증가된 정도로 나타난다. 이러한 목적에서 리신 또는 아르기닌의 첨가에 의한 부분적 중화가 바람직하다. 음이온성 유화제는 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 양으로 함유된다. 나트륨 라우릴 술페이트가 유화제로서 특히 바람직하다.

부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도

> 150의 M_w을 가지는 양이온성, 유기 염기 또는 리신으로 부분적으로 중화된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 본 발명에 따른 의약 제형을 위한 코팅제로서 사용될 수 있다. 본원에서는, pH 1.2에서 2시간 동안 및 이후 활성 화합물의 방출 개시 pH로 재완충시키는 USP 28에 따른 방출 시험에서, 동일한 중합체 코팅을 가지나 중화되지 않거나 다른 염기로 부분적 중화된 필적할만한 의약 제형에서 경과되는 시간의 90% 이하, 바람직하게는 75% 이하, 특히 50% 이하로 재완충 후, 함유된 활성 화합물의 대략 90%, 바람직하게는 95 또는 100%가 방출된다.

리신 또는 > 150의 M_w을 가지는 양이온성, 유기 염기로 중화되지 않은, 부분적으로 중화된 의약 제형이 pH 1.2에서 2시간 동안 및 이후 활성 화합물의 방출 개시 pH (예, pH 5.5)로 재완충시키는 USP 28에 따른 방출 시험에서, 예를 들어 재완충 후 120분 이내에 활성 화합물의 90%를 방출하는 경우, 리신 또는 > 150의 M_w을 가지는 양이온성, 유기 염기를 사용하여 코팅이 부분적으로 중화된 필적할만한 의약 제형은 108분 (시간의 90%) 이하, 90분 (75%) 이하, 또는 60분 (50%) 이하를 필요로 한다.

USP 28, 특히 USP 28 <711> 패들(paddle) 방법 (= 장치 2)에 따라 구체화되는 방출 시험은 당업자에게 충분히 공지되어 있다.

전형적인 시험 절차는 다음과 같다:

1. 방출 장치의 용기를 각각 360　ml의 0.1 M HCl(pH 1.2)로 충진하고 수조의 온도를 37 ± 0.5℃로 조정한다.

2. 블레이드 교반기를 100 rpm의 회전 속도로 작동시킨다.

3. 1 g의 펠릿을 상기 장치의 각각의 용기에 첨가한다. 펠릿 표면에 기포가 존재하지 않도록 주의한다.

4. 120분 후, 140 ml의 포스페이트 완충액 (37℃로 가온)을 목적하는 pH가 500　ml의 최종 부피에서 이루어지도록 첨가한다: pH 5.5; 5.6; 5.7; 5.8 또는 7.0.

5. 활성 화합물에 따라 활성 화합물이 100% 방출되는 시간을, 예를 들어 재순환 방법에서 테오필린의 경우 271 nm에서 광도계에 의해 측정한다.

의약 제형

본 발명은 코어 및 코팅층 사이에 필름 형성 수용성 중합체를 포함하는 분리층이 위치하는, 내위액성, 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체 코팅층으로 피복된 활성 화합물 함유 코어를 포함하는 의약 제형에 관한 것으로, 상기 분리층은 발수성 물질을 함유하는 내부층 및 그 위에 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 층이 존재하는, 2 이상의 층으로 설계되는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 상기 분리층은 발수성 물질을 함유하는 층을 둘러싸는 필름 형성 수용성 중합체 2개 층의 3층으로 설계된다.

상기 의약 제형은 바람직하게는 중합체를 기준으로, 가소제 5 내지 25 중량%와 함께 부분적 중화제로서 리신 또는 아르기닌을 사용하는 중합체 코팅을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 의약 제형은 예를 들어, 다중미립자 의약 제형, 펠릿-함유 정제, 미니정제(minitablet), 캡슐, 샤세(sachet), 발포정 또는 농축액의 형태로 존재할 수 있다.

의약 제형의 제조 방법

또한, 본 발명은 제약상 통상적인 방법들, 예컨대 직접 타정법, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 타정법, 압출 후 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠릿화에 의해, 또는 분말의 결합(분말 적층)에 의해, 활성 화합물이 없는 비드 또는 중성 코어(논퍼렐) 또는 활성 화합물 함유 입자 상으로의 현탁액 또는 용액의 분무에 의해, 스프레이 방식의 중합체 코팅 적용에 의해, 또는 유동층 과립화에 의해 자체 공지된 방식으로 본 발명에 따른 의약 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다중미립자 의약 제형의 제조

본 발명은 다중미립자 의약 제형을 제조하기에 특히 적합하며, 이는 피복하는 (메트)아크릴레이트 공중합체가 충진제와 함께 펠릿으로 압축하는데 있어 고압에 잘 견디기 때문이다.

활성 화합물 함유 입자와 함께 제약상 통상적인 결합제를 압축하는 것에 의한 다중미립자 의약 제형의 제조는, 예를 들어 문헌 [Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23] 및 WO　96/01624에 자세히 기재되어 있다.

활성 화합물 함유 펠릿은 활성 화합물을 적층 방법으로 적용함으로써 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 화합물은 추가의 부형제 (방출제, 경우에 따라 가소제)와 함께 균질화되고 결합제 중에 용해되거나 현탁된다. 상기 액체는 유동층 방법에 의해 위약 펠릿 또는 다른 적합한 담체 물질에 적용될 수 있으며, 용매 또는 현탁제가 증발된다 (문헌: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23). 제조 공정 후 건조 단계가 이어질 수 있다. 활성 화합물은 다수의 층에 적용될 수 있다.

일부 활성 화합물 (예, 아세틸살리실산 등)은 활성 화합물 결정 형태로 시판 중이며 활성 화합물 함유 펠릿 대신 이러한 형태로 사용될 수 있다.

활성 화합물 함유 펠릿 상의 필름 코팅은 통상 유동층 장치에서 적용된다. 제제 실시예가 본원에 기술되어 있다. 필름 형성제는 통상적으로 적합한 방법에 따라 가소제 및 방출제와 혼합된다. 본원에서, 필름 형성제는 용액 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 필름 형성을 위한 부형제도 마찬가지로 용해되거나 현탁될 수 있다. 유기 또는 수성 용매 또는 분산제가 사용될 수 있다. 분산액을 안정화시키기 위해, 안정화제가 추가로 사용될 수 있다 (예: 트윈 80 또는 다른 적합한 유화제 또는 안정화제).

방출제의 예로는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 다른 적합한 지방산 유도체, 규산 유도체 또는 탈크가 있다. 가소제의 예로는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바케이트 또는 시트레이트, 및 문헌에 기재된 다른 물질들이 있다.

활성 화합물 함유층 및 장용성 공중합체층 사이에 분리층이 적용될 수 있으며, 이는 상호작용 예방 목적으로 활성 화합물과 코팅 물질을 분리시키는 역할을 한다. 이러한 층은 불활성 필름 형성제 (예, HPMC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체) 또는 예를 들어, 탈크 또는 다른 적합한 의약 물질로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 필름 형성제 및 탈크 또는 유사한 물질의 조합이 사용될 수도 있다.

부분적으로 또는 완전히 중화된 공중합체 분산액들의 분리층을 적용하는 것이 또한 가능하다

코팅된 입자로부터 정제를 제조하기 위한 혼합물은 펠릿을 정제화에 적합한 결합제와 혼합하고, 필요에 따라 붕해-촉진 물질을 첨가하며, 필요에 따라 윤활제를 첨가하여 제조된다. 적합한 기계에서 혼합을 수행할 수 있다. 코팅된 입자에 손상을 야기하는 혼합기 (예, 플로우쉐어(ploughshare) 혼합기 등)는 부적합하다. 적합한 단시간 붕해를 달성하기 위해, 코팅된 입자에 부형제를 첨가하는 특정 순서가 필요할 수 있다. 코팅된 입자를 윤활제 또는 이형제 스테아르산마스네슘과 미리 혼합함으로써, 입자의 표면은 친지성이 될 수 있고, 이에 따라 점착이 방지될 수 있다.

정제화에 적합한 혼합물은 통상적으로 3 내지 15 중량%의 붕해제 (콜리돈 CL 등) 및, 예를 들어 0.1 내지 1 중량%의 윤활제 및 이형제 (스테아르산마그네슘 등)을 함유한다. 결합제 비율은 코팅된 입자의 요구되는 비율에 따라 결정된다.

전형적인 결합제의 예로는 셀락토스(Cellactose)^®, 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 루디프레스(Ludipress)^®, 락토스 또는 다른 적합한 당, 황산칼슘 또는 전분 유도체가 있다. 낮은 겉보기(bulk) 밀도를 가지는 물질이 바람직하다.

전형적인 붕해제는 가교결합된 전분 또는 셀룰로스 유도체, 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다. 셀룰로스 유도체가 또한 적합하다. 적합한 결합제의 선택에 의해 붕해제의 사용이 생략될 수도 있다.

전형적인 윤활제 및 이형제는 스테아르산마그네슘 또는 지방산의 다른 적합한 염 또는 이러한 목적을 위해 문헌에 기재된 물질들이다 (예, 라우르산, 스테아르산칼슘, 탈크 등). 적합한 기계 (예, 외부 윤활 시스템을 갖는 정제 프레스) 또는 적합한 배합물을 사용하는 경우, 혼합물 중의 윤활제 및 이형제의 사용이 생략될 수 있다.

유동 개선을 위한 부형제가 경우에 따라 혼합물에 첨가할 수 있다 (예, 고 분산성 규산 유도체, 탈크 등).

정제화는 통상적인 정제 프레스, 편심 프레스 또는 회전식 정제 프레스에서 5 내지 40 kN, 바람직하게는 10 내지 20 kN 범위의 압축력으로 수행될 수 있다. 정제 프레스에는 외부 윤활 시스템이 제공될 수 있다. 블레이드 교반기를 사용한 매트릭스 충진을 회피하는, 매트릭스 충진을 위한 특정 시스템이 경우에 따라 사용된다.

본 발명에 따른 의약 제형의 추가적인 제조 방법

적용 방법은 유기 용액으로부터 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 분무 적용에 의해, 용융 또는 직접 분말 적용에 의해 수행된다. 본원에서의 실행을 위해서는, 균일하고 공극이 없는 코팅이 얻어지는 것이 중요하다.

선행 기술에 따른 적용 방법에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen" [코팅된 의약 제형] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196]을 참조한다.

적용을 위한, 적절한 특성, 요구되는 시험 및 세부사항들은 약전에 기재되어 있다.

세부 사항은, 예를 들어 하기의 일반적인 교과서로부터 확인할 수 있다:

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [제약 기술 교과서]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

-　Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [제약 기술], Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), 특히 15장 및 16장, pp. 626-642.

-　Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.

-　List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre [의약 제형 이론], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

부형제

통상적인 부형제 및/또는 첨가제가 제조 과정에서 본 발명에 따른 제제에 첨가될 수 있다. 원칙적으로, 사용되는 모든 물질은 당연히 독성학적으로 무해하고, 특히 환자를 위험하게 하지 않으면서 의약품에 사용될 수 있어야 한다.

의약품 코팅 또는 코팅들 중 통상적인 첨가제의 사용량 및 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다. 통상적인 첨가제는 예를 들어, 가소제, 방출제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 공극형성제, 침투 촉진제, 광택제, 향미료, 세정제, 윤활제 또는 풍미제일 수 있다. 이들은 가공 보조제로서 기능하며 안전하고 재현성있는 제조 방법 및 양호한 장기간 보관 안정성을 보장해야 하거나 또는 이들은 의약 제형에서의 추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공 전 중합체 제제에 첨가되며 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있고, 이는 경우에 따라 추가적인 제어 파라미터로서 이용될 수 있다.

·방출제:

방출제는 통상적으로 친지성을 띠며, 통상적으로 분무 현탁액(spray suspension)에 첨가된다. 이는 필름 코팅 과정에서의 코어의 응집을 방지한다. 바람직하게는, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 분쇄된 규산, 카올린 또는 3 내지 8의 HLB를 가지는 비이온성 유화제가 사용된다. 본 발명에 따른 코팅제 및 결합제 중 방출제의 통상적인 사용량은 공중합체를 기준으로 0.5 내지 100 중량%이다.

·안료:

코팅제와 배합금기인 안료는 특히, 직접적으로 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에 예를 들어, (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량을 기준으로 20 내지 400 중량% 등의 통상적인 적용량으로 첨가 교반 등에 의해 첨가되는 경우, 분산액, 응집물의 불안정화, 해혼합 현상 또는 이와 유사한 바람직하지 않은 효과를 일으킬 수 있는 안료들이다. 또한, 사용되는 안료는 당연히 비독성이며, 제약적 목적에 적합하다. 또한, 이를 위해, 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel (독일 연구협회, 식품용 착색제), Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; 문헌 [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; 문헌 [Arzneimittelfarbstoffverordnung (의약품 착색제 지침서) AmFarbV of 25.08.1980] 등을 참조한다.

코팅 조성물과 배합금기인 안료는 예를 들어, 산화 알루미늄 안료일 수 있다. 배합금기 안료들로는 예를 들어, 옐로우 오렌지(Yellow Orange), 코치닐 레드 레이크(Cochineal red lake), 산화 알루미늄 또는 아조 염료, 술폰산 염료를 기초로 하는 착색 안료, 옐로우 오렌지 S (E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고 카민(Indigo Carmine) (E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진(Tartrazine) (E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 퐁슈(Ponceau) 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 옐로우 (E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리쓰로신 (E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈(Azorubine) (E 122, C.I. 14720, FD&C 카모이신(Carmoisine)), 아마란스(Amaranth) (E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 브릴리언트 애시드 그린(Brilliant Acid Green) (E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)가 있다.

안료 중 표시된 E 숫자는 EU 넘버링을 의미한다. 이에 대해, 또한 문헌 ["Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel", Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; 문헌 [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, pp. 156 (1978)]; 문헌 [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조한다. FD&C 넘버링은 문헌 [U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기술되어 있는 미국 식품 의약품 안전청(FDA)에 의한 식품, 의약품 및 화장품에서의 허가를 의미한다.

·가소제

추가의 첨가제는 또한 가소제가 될 수 있다. 통상적인 양은 0 내지 50, 바람직하게는 2 내지 20, 특히 5 내지 10 중량%이다.

유형 (친지성 또는 친수성) 및 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체 층의 기능성에 영향을 줄 수 있다. 중합체와의 물리적 상호작용에 의해, 가소제는 유리 전이 온도의 강하를 달성하며, 첨가되는 양에 따라, 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상적으로 100 내지 20,000의 분자량을 가지며, 분자 중 1 이상의 친수성 기 (예, 히드록실기, 에스테르기 또는 아미노기)를 함유한다.

적합한 가소제의 예로는 시트르산 알킬 에스테르, 글리세린 에스테르, 프탈산 알킬 에스테르, 세바크산 알킬 에스테르, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000이 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 아세틸트리에틸 시트레이트(ATEC)이다. 또한, 통상적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예컨대 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유가 언급될 수 있다. 시트르산 에스테르 및 세바크산 에스테르가 바람직하게는 사용된다.

제제에의 가소제의 첨가는 공지된 방식으로, 직접적으로, 수용액에 또는 혼합물의 가열 전처리 후 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

유화제

유화제는 통상적으로 생성되는 층 또는 필름의 분사안정성(sprayability) 및 가요성을 개선시킬 목적으로 사용된다. 유화제의 사용은 예를 들어, 관련 층 또는 필름의 총량을 기준으로 0.1 내지 50 중량%의 농도로 일어날 수 있다.

수용성 중합체의 층 (예를 들어, 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 분리층의 층(들) 등)에서는, 8을 초과하는 그리핀(Griffin)에 따른 HLB를 가지는 유화제가 사용될 수 있다. 바람직한 것으로는 예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리소르베이트 (트윈^® 20 내지 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체 (폴록사머(Poloxamer)^®, 플루로닉^®), 폴리에틸렌 글리콜-지방 알콜 에테르 (크레모포^®, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 (브리지(Brij))^®, 슈크로스 지방산 에스테르 (크로데스타(Crodesta)^®, 폴리옥시에틸렌-스테아릴 알콜 (에뮬진(Emulgin)^®, 세토마크로골(Cetomacrogol)^®)이 있다.

발수성 물질의 층 (예를 들어, 발수성 물질을 함유하는 분리층의 층 등)에 있어, 8 이하의 그리핀에 따른 HLB를 가지는 유화제가 사용될 수 있다. 이에 의해, 특히 발수성 층의 미셀 용해가 다시 가속화될 수 있다. 따라서, 유화제의 첨가는 추가의 제어 요소로서 사용될 수 있다.

8 이하의 HLB를 가지는 유화제의 예로는 울 왁스 알콜 (아그노왁스(Agnowax)^®, 할토란(Hartolan)^®, 유세릿(Eucerit)^®), 지방산의 글리세린 에스테르, 예컨대, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노코코에이트 또는 글리세릴 모노라우레이트 등, 소르비탄 에스테르, 예컨대, 소르비탄 트리올레에이트 (스판(Span)^®85), 소르비탄 모노스테아레이트, (스판^®60. 알라셀(Arlacel)^® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (크릴(Crill)^®1, 알라셀^®20, 스판^®20) 등, 슈크로스 에스테르, 예컨대, 슈크로스 트리스테아레이트, 슈크로스 디스테아레이트, 슈크로스 디팔미테이트 등, PEG (200) 모노스테아레이트 또는 수소화된 피마자유가 있다.

HLB는 1950년도에 그리핀에 의해 도입된 비이온성 계면활성제의 친수성 또는 친지성의 척도이다. 그것은 마르스잘(Marszall)에 따른 페놀 적정 방법에 의해 실험적으로 측정될 수 있다 (문헌 ["Parfuemerie, Kosmetik" (향장품, 화장품), Volume 60, 1979, pp. 444 - 448] 참조). 추가로 문헌 [Roempp, Chemie-Lexikon (화학 사전), 8th ed. 1983, pp .1750]을 참조한다. 또한, US 4　795 643 (Seth)등을 참조한다.

HLB (친수성/친지성 평형)은 비이온성 유화제의 경우에서만 정확하게 측정될 수 있다. 음이온성 유화제의 경우, 상기 수치는 산술적으로 측정될 수 있으나, 사실상 항상 14를 초과하거나 훨씬 초과한다.

활성 화합물/의약 물질

통상적인 의약 물질은 예컨대, 독일 의약품집(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index) 등의 관련 저술로부터 찾아볼 수 있다.

본 발명의 의미 내에서 사용되는 의약 물질은

1. 질병, 고충, 신체적 결함 또는 병리학적 증상을 치료, 경감, 예방 또는 진단하기 위해

2. 신체적 또는 정신적 질병의 상태, 증상 또는 기능이 진단될 수 있게 하기 위해

3. 인간 또는 동물 신체에 의해 생성되는 활성 화합물 또는 체액을 대체하기 위해

4. 병원체, 기생충 또는 외인성 물질에 대항하여 보호, 제거 또는 무해하게 하기 위해, 또는

5. 신체적 또는 정신적 질병의 상태, 증상 또는 기능에 영향을 미치기 위해

인간 또는 동물 신체에 사용되는 것을 목적으로 한다.

치료제 종류

이러한 제약상 활성 물질은 1 이상의 종류의 활성 화합물, 예컨대 ACE 억제제, 아드레날린성 약물, 부신피질자극호르몬, 여드름 치료제, 알도스 리덕타제 억제제, 알도스테론 길항제, 알파-글루코시다제 억제제, 알파 1-길항제, 알콜 남용 대항 약물, 아미노산, 항아메바제(amoebicides), 단백동화 작용제, 각성제, 마취 첨가제, 마취제 (비-흡입성), 마취제 (국소), 진통제, 안드로겐, 협심증 치료제, 길항제, 항알레르기제, PDE 억제제와 같은 항알레르기제, 천식 치료를 위한 항알레르기제, 또 다른 항알레르기제 (예, 루코트리엔 길항제), 항빈혈제, 항안드로겐제, 항불안제(anti-anxiolytics), 항관절염제, 항부정맥제, 항죽상경화제(antiatherosclerotics), 항생제, 항콜린제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병치료제, 지사제, 항이뇨제, 해독제, 항구토제, 항간질제, 항섬유소용해제, 구충제, 항히스타민제, 저혈압 치료제, 고혈압 치료제, 과다긴장 치료제(antihypertonics), 긴장저하 치료제(antihypotonics), 항응고제, 항진균제, 항에스트로겐제, 항에스트로겐제 (비스테로이드성), 항파킨슨제, 소염제, 항증식성 활성 화합물, 항원충 활성 화합물, 항류마티스제, 항주혈흡충제(antischistosomicides), 항진경제, 항혈전제, 진해제, 식욕 억제제, 동맥경화 치료제(arteriosclerotic agent), 정균제, 베타-수용체 차단제, 기관지확장제, 탄산탈수효소 억제제, 화학요법제, 담즙 분비 촉진제, 콜린제, 콜린에스테라제 억제제, 궤양성 대장염 치료제, 시클로옥시제나제(cyclooxygenase) 억제제, 이뇨제, 체외 기생충 방제제, 구토제, 효소, 효소 억제제, 섬유소용해제, 곰팡이정균제, 통풍 약물, 녹내장 치료제, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코스테로이드, 지혈제, 강심배당체, 히스타민 H2 길항제, 호르몬 및 그들의 억제제, 면역치료제, 강심제, 항콕시듐제(coccidiostatics), 완하제, 지질 저하제, 위장관 치료제, 말라리아 치료제, 편두통 약물, 살미생물제, 크론씨 병 치료제, 전이 억제제, 미네랄 제제, 운동성 증가 활성 화합물, 근육이완제, 신경이완제, 골다공증 치료를 위한 활성 화합물, 이 질환용제(otologics), 파킨슨 약물, 식물 약효 성분(phytopharmaceutical), 프로톤 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 양성 전립선 비대증 치료를 위한 활성 화합물, 소양증 치료를 위한 활성 화합물, 건선 활성 화합물, 항정신제, 유리 라디칼 스캐빈저, 레닌 길항제, 갑상샘 치료제, 지루의 치료를 위한 활성 화합물, 진경제, 알파- 및 베타-교감신경흥분제, 혈소판 응집 억제제, 티로신 키나제 억제제, 진정제, 궤양 치료제, 요석증 치료 약물, 바이러스 증식 억제제(virustatic), 비타민, 사이토킨, 세포 증식 억제제에 속할 수 있다.

활성 화합물

적합한 활성 화합물의 예로는 아카보즈, 아세틸살리실산, 아바카비어(Abacavir), 아세클로페낙, 아클라루비신, 아시클로버, 악티노마이신, 아달리무맙, 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 아데노실메티오닌, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알렘투주맙, 알푸조신, 알로푸리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알파셉트, 알프라졸람, 알프로스타딜, 아만타딘, 암브록솔, 아미술프라이드, 암로디핀, 아목시실린, 5-아미노살리실산, 아미트립틸린, 암프레나비어, 아나그레라이드, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 아포몰핀, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아르테메테르(artemether), 아테놀올, 아톨바스타틴, 아토시반, 아자티오프린, 아젤라산, 발비투르산 유도체, 발살라지드, 바시릭시맙, 베클라페르민, 베클로메타손, 베미파린, 베나제프릴, 벤조디아제핀, 베라프로스트, 베타히스틴, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 비스무스 시트레이트, 비스무스 서브살리실레이트, 보센탄, 보툴리늄 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 브로마세팜, 브로모크립틴, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프레놀핀, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘 길항제, 탄산칼슘, 칼슘 도베실레이트, 칼슘 염, 카마제팜, 칸데살탄, 카페시타빈, 캡토프릴, 카르바마제핀, 카리페나신, 카르베디롤, 카스포펀진, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로스포린, 세프디토렌, 세프프로질, 세푸록심, 셀레콕시브, 세펙시타빈, 세리바스타틴, 세티리진, 세트로렐릭스, 세툭시맙, 케노데옥시콜산, 클롤디아제폭시드, 융모생식샘자극호르몬, 사이클로스포린, 시도포비어, 실라자프릴, 시메티딘, 시프로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클래리쓰로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로바잠, 클로부티놀, 클로나제팜, 클로니딘, 클로피도그렐, 코데인, 카페인, 콜레스티라민, 크로모글리크산, 코트리목사졸, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테아민, 시스테인, 시타라빈, 사이클로포스파마이드, 시프로테론, 시타라빈, 다클리주맙, 달포프리스틴, 다나파로이드, 다피프라졸, 다르베포에틴, 데페프리프론, 데스페록사민, 데시프라민, 데시루딘, 데스로아라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소니드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디다노신, 디소프록실, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 디다노신, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 술폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다몰, 돌라세트론, 돔페리돈 및 돔페리돈 유도체, 도네페질, 도파민, 독사조신, 독소루비신, 독시라민, 디클로페낙, 디발프로엑스, 드로나비놀, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 듈록세틴, 두타스테라이드, 에바스틴, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘레트리판, 에미다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르(encepur), 엔타카폰, 엔푸르버티드(enfurvirtid), 에페드린, 에피네프린, 에플레레논, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 에프로살탄, 엡티피바티드, 에르타페넴, 에스오메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에티노에스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노르게스트렐, 에토포시드, 에토리콕시브, 엑스메스탄, 에제티미브, 팜시크로버, 파모티딘, 파로페난다록사트, 펠로디핀, 페노피브레이트, 페노피브르산, 페놀도팜, 펜타닐, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 피나스테라이드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루라제팜, 플루비프로펜, 플루피르틴, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포미비르센, 폰다파리눅스, 포모테롤, 포스포마이신, 포시노프릴, 프로바트립탄, 푸로세마이드, 푸시드산, 가바펜틴, 가도베네이트, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로버, 가니렐릭스, 가티플록사신, 제피티니브, 젬피브로질, 게모파트릴레이트, 겐타마이신, 게피론, 게스타겐(gestagen) 및 게스타겐 유도체, 은행(ginkgo), 글라티라메르, 글리벤클라마이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글루카곤, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글리코시드 항생제, 글루타치온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 그라니세트론, 그레파플록사신, 구아네티딘, 선회효소(gyrase) 억제제, 헤민(haemin), 할로판트린, 할로페리돌, 경구 당뇨병 치료제로서 우레아 유도체, 헤파린 및 헤파린 유도체, 강심배당체, 히알루론산, 히드라라진, 히드로클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드 유도체, 히드록시오메프라졸, 히드록시진, 이브리투모맙, 이부프로펜, 이다루비신, 이플릭시맙, 이포스파마이드, 일로프로스트, 이마니티브, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미프라민, 이미퀴모드, 이미다프릴, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시맙, 인슐린, 인슐린 글라진, 인터페론, 이베살탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이소비드 모노나이트레이트, 이소비드 디나이트레이트, 이트라코나졸, 이바브라딘, 요오드 및 요오드 유도체, 세인트 존스 풀, 칼륨 염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 라미부딘, 라모트리진, 란소프라졸, 라노니다제, 라나토프로스트, 레플루노미드, 레미노프라졸, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 레바세틸메타돌, 레베티라세탐, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피진, 레보플록사신, 레보메타돈, 리코펠론, 리네졸리드, 리피나비어, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 레페프라민, 레독사미드, 로메플록사신, 로무스틴, 로페라마이드, 로피나비어, 로라타딘, 로르녹시캄, 로살탄, 로바스타틴, 루메판트린, 루트로핀, 마그네슘 염, 마크로라이드 항생제, 만가포디피르, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메만틴, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메소프로스톨, 메숙시마이드, 메타미졸, 메탁살론, 메트폴민, 메타돈, 메토트렉세이트, 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트, 메틸날록손, 메틸날트렉손, 메틸 페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미글루스타드, 밀나시프란, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모다피닐, 모엑시프릴, 몰시도민, 몬테루카스트, 모록토코그, 몰피난, 몰핀 및 몰핀 유도체, 목시플록사신, 에르고트 알칼로이드, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 날코틴, 나타마이신, 나테글리나이드, 네비볼롤, 네파조돈, 넬피나비어, 네오스티그민, 네라멕산, 네비라핀, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니루타미드, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 네시리티드, 니솔디핀, 니자티딘, 노르플록사신, 노바민 술폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 오크토트리드, 올란자핀, 올메살탄, 올살라진, 오셀타미비어, 오마파트릴레이트, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오르리스타트(orlistate), 오셀타미비어, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥사리플라틴, 옥사프로진, 옥스카르바세핀, 옥시부틴, 옥시코돈(oxicodone), 옥시코나졸, 옥시부티민, 옥시코돈(oxycodone), 옥시메타졸린, 파리비주맙, 팔로노세트론, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕시브, 파록세틴, 페가스파르가제, peg-인터페론, 페그필그라스트림, 펜시클로버, 경구 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 펩티드 항생제, 퍼인도프릴, 퍼페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페닐부티르산, 페니토인, 페노티아진, 펜세린, 페닐부타존, 페니토인, 피메크롤리무스, 피모지드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피르린돌, 피록시캄, 피타바스타틴, 포사코나졸, 프라미펙솔, 프람린티드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀올, 프로피온산 유도체, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티온아미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 퀴누프리스틴, 라베프라졸, 라미프릴, 라니티딘, 라록시펜, 라노라진, 라파마이신, 라스부리카제, 레복세틴, 레파클리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레보플록사신, 리바비린, 리팜피신, 릴루졸, 리멕솔론, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비어, 리툭시맙, 리바스티그민, 리사트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로시글리타존, 로티고틴, 록사티딘, 록시쓰로마이신, 루스코제닌, 로수바스타틴, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살리실레이트, 살메테롤, 사페르코나졸, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레질린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라메르, 시부트라민, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 시토스테린, 소타롤, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 술폰아미드, 술파살라진, 설피라이드, 술타미실린, 설티암, 수마트립탄, 숙사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 타다라필, 타리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타자로텐, 테가펄, 테가세로드, 테리쓰로마이신, 텔미살탄, 테모폴핀, 테모졸로미드, 테나토프라졸, 테넥텝플라제, 테니포시드, 테노포비어, 테녹시캄, 테리파라티드, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테리파라티드, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 테트라사이클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 테오필린 유도체, 티아마졸, 티암페니콜, 티오테파, 티에이치알(thr.) 성장 인자, 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 티리딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로피움, 티옥솔론, 티라제탐, 티로프라마이드, 트로피반, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타마이드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨테로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세마이드, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐사이프로민, 트라피딜, 트라스투주맙, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 트리포스파마이드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 툴로부테롤, 트립신, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜산, 테오필린 우르소데옥시콜산, 발라시클로버, 발데콕시브, 발간시클로버, 발프로산, 발살탄, 반코마이신, 발데나필, 베큐로늄 클로라이드, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테폴핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌옥사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 비타민 D 및 비타민 D의 유도체, 보리코나졸, 와파린, 잔티놀 니코티네이트, 지멜라가트란, 지파미드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 잘레프론, 자나미비어, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조프리콘, 조테핀 등이 있다.

필요한 경우, 활성 화합물은 또한 그들의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수 있으며, 키랄 활성 화합물의 경우 양 광학 활성 이성질체 모두 및 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 본 발명에 따른 조성물은 또한 2 이상의 의약 활성 화합물을 함유할 수 있다.

펩티드 또는 단백질 활성 화합물

본 발명에 따른 의약 제형은 바람직하게는 펩티드 또는 단백질 활성 화합물에 적합하며, 이들은 활성 화합물의 투여를 촉진하는, 활성 화합물에 부여된 물질과 함께 제제화된다. 적합한 제제는 예를 들어, WO 2005/007139에 공지되어 있다.

분자량 Mw < 3000의 펩티드 활성 화합물

아바레릭스, 안지오텐신 II, 아니두라펑긴, 안티드, 아르기프레신, 아잘린 및 아잘린 B, 봄베신 길항제, 브래디키닌, 부세렐린, 세트로레릭스, 사이클로스포린 A, 데스모프레신, 데티레릭스, 엔케팔린 (leu-, met-) 가니레릭스, 고나도렐린, 고세렐린, 성장 호르몬 분비촉진제, 미카펑긴, 나파렐린, 루프로리드, 루프로렐린, 옥트레오티드, 오른티드, 옥시토신, 라모레릭스, 세크레틴, 소마토트로핀, 테르리프레신, 테트라코삭티드, 테베레릭스, 트리프토렐린, 티롤리베린, 티로트로핀 또는 바소프레신

평균 분자량 M _w 3000 내지 10,000의 단백질 또는 펩티드 활성 화합물

칼시토닌, 코티코트로핀, 엔돌핀, 상피 성장 인자, 글루카곤, 인슐린, 노볼린, 부갑상선 호르몬, 렐락신, 프로-소마토스타틴 또는 연어(salmon) 세크레틴.

평균 분자량 M _w 10,000 초과의 단백질 또는 펩티드 활성 화합물

인터페론 (알파, 베타, 감마), 인터루킨 (IL1, IL2), 소마토트로핀, 적혈구 생성인자(erythropoietin), 종양 괴사 인자 (TNF 알파, 베타), 렐락신, 엔돌핀, 도르나제 알파, 난포 자극 호르몬 (FSH), 인간 융모성 성선자극호르몬 (HCG), 인간 성장 호르몬 방출 인자 (hGRF), 황체 형성 호르몬 (LH) 또는 표피 성장 인자

핵산 활성 화합물

본 발명에 따른 의약 제형은 바람직하게는 활성 화합물의 투여를 촉진하는, 활성 화합물에 부여된 물질과 함께 제제화되는 핵산 활성 화합물에 적합하다. 적합한 제제는 예를 들어, WO 2006/061069에 공지되어 있다.

핵산 활성 화합물은 통상적으로 생체 내 목표 지점에서 포유동물 세포, 특히 인간 세포의 DNA와 상호작용을 일으키는 목적을 가지며, 이는 상기 세포에서의 변형된 DNA 구조 또는 매우 빈번하게는 변형된 세포 특성을 발생시킨다. "유전자 치료"가 우선적으로 여기에서 언급될 수 있으며, 이의 목적은 유전성 질환에서의 결함있는 유전자 구조의 복구이다. 이는 바람직하지 않은 유전자 활성, 예컨대, 종양 세포에서의 텔로메라제의 활성의 불활성화 또는 차단(switching off) 등이 될 수 있다. 또한, 이는 건강한 세포에 통상 존재하는 유전자 활성, 예를 들어, p53 유전자 활성, 오래전에 공지된, 집중적으로 연구된 종양 억제 유전자의 회복이 될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 특히 유전자 치료를 위한 핵산 활성 화합물의 경구 복용가능한 의약 제형에 관한 것이다.

핵산 활성 화합물은 단일- 또는 이중 가닥 DNA (데옥시리보핵산) 또는 RNA (리보핵산) 또는 DNA-RNA 키메라일 수 있으며, 자연 발생하는 및/또는 자연 발생하지 않는 합성적으로 변형된 뉴클레오티드가 함유될 수 있다. 핵산 활성 화합물은 선형 또는 시클릭 형태로 존재할 수 있다. 이는 예를 들어 10 내지 200 염기 또는 염기쌍의 길이를 가지는 올리고뉴클레오티드 단위일 수 있다. 이는 또한 예를 들어, 200 초과 내지 100,000, 500 내지 10,000 또는 1000 내지 5,000 염기 또는 염기쌍의 더욱 긴 단위일 수도 있다. 실제 활성 화합물로서 기능을 하는 서열, 예를 들어, 표적 세포에 존재하거나 대체될 수 있는 핵산 서열 이외에, 벡터 서열이 또한 임의로 핵산 활성 화합물에 함유될 수 있으며, 이는 통상적으로 표적 세포에 존재하지 않으며, 표적 세포와 상호작용이 있어서는 아니된다.

바이러스계를 기초로 하는 플라스미드 또는 벡터를 기반으로 하는, 예를 들어, 이중 가닥 DNA를 기초로 하는 벡터 시스템이 공지되어 있다. 재조합 아데노 바이러스 의존(adeno-associated) 바이러스 벡터(rAAV) 등이 공지되어 있다.

다른 이중 가닥 벡터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 또는 SV40 바이러스로부터의 프로모터 또는 조절 서열을 함유할 수 있다. 다른 벡터는 단일 가닥 DNA를 기초로 할 수 있으며, 이는 부착된 RNA 성분의 도움으로 분해로부터 보호될 수 있다. 또한, 공지된 것으로 "RDO I 및 RDO II 구조"가 있으며, 여기서는 예를 들어, 30 내지 60 염기의 DNA의 단편의 말단에 1 내지 4 염기의 RNA 단편이 제공되어 있다. 반감기의 추가적인 증가 또는 뉴클레아제 저항성을 위해, 자연발생하지 않는 뉴클레오티드가 RNA 또는 DNA 중에 삽입될 수 있다. 여기에서, 예를 들어, 각각의 산소 원자가 황 원자로 치환되어, 인-황 브릿지가 얻어질 수 있다 (MSO). 본 발명의 의미 내의 활성 화합물로서 사용될 수 있는, 유전자 복구 또는 유전자 대체 벡터로서 적합한 다양한 핵산 형태는 예를 들어, 문헌 [Nature Reviews Vol.4, 2003, pp. 679-689, Li Liu et al.] 등에 기술되어 있다. 본질적으로 활성 화합물로서 기능하는 핵산 서열만을 함유하고 벡터 DNA는 없거나 소량으로만 함유하는, 핵산 단편이 바람직하다.

핵산 활성 화합물은 양이온성 중합체 또는 단백질(예, 항체 등)과의 복합체 또는 접합체로 존재할 수 있다. 복합체 형성 또는 접합체 결합은 화학적 브릿지 연결의 공유결합에 의해 또는 반 데르 발스힘에 의한 2차적인 결합, 이온 결합, 소수성 결합에 의해 가역적으로 또는 비가역적으로 일어날 수 있다. 그러나, 핵산 활성 화합물 외에 복합체 또는 접합체 중 함유되는 분자는 그 자체로 치료 작용을 나타내지는 않으며, 따라서 활성 화합물 또는 활성 화합물의 일부로서가 아니라 제제 보조제로서 취급된다.

핵산 활성 화합물은 경우에 따라 단백질 또는 펩티드를 사용하여 임의로 제제화될 수 있다. 그러나, 이들은 그 자체로는 전혀 치료 작용을 나타내지는 않으며, 따라서 활성 화합물 또는 활성 화합물의 일부로서가 아니라 제제 보조제로서 취급된다.

핵산은 예를 들어, WO 02/094983에 따르면 양이온성 물질의, 핵산에 특이적으로 결합하는 항체와의 복합체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수단이 시험관 내 및 생체 내 모두에서 형질감염(transfection) 비율의 증가에 기여할 수 있다는 것을 관찰할 수 있었다. 본원에서는 바람직하게는 단일클론 IgG 항체 또는 IgM 항체의 경우일 수 있으며, 이들은 완전하거나 또는 다르게는 단편, Fc 항체 단편, Fab' 항체 단편, F(a,b)'2 항체 단편 또는 1/2 항체 단편이나, 이들은 각각 1 이상의 항-DNA 결합 부위를 함유하고 있어야 한다. 핵산 대 항-DNA 항체의 분자비는 예를 들어, 1:20 내지 1:5일 수 있다.

핵산 활성 화합물은 그의 표적으로서 혈우병 치료 등을 포함하며, 혈액 응고 인자 유전자 (예, 인간 혈액 응고 인자 IX의 cDNA 유전자)를 함유할 수 있다 (WO 03/028657 또는 문헌 [Palmer et al., Blood, 1989, 73(2), pp. 438-445] 또는 문헌 [Yao et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1992, 89(8): pp. 3357-3361] 등 참조). 치료적 활성 유전자 부분 외에, 핵산 활성 화합물은 또한 면역 관용 유발 유전자, 예컨대, Fas 리간드 등을 함유할 수 있다. 함께 발현되는 Fas 리간드 또는 유전자 구역은 T 세포에서 세포자멸을 개시할 수 있고, 이는 표적 세포에 유전자 전이 후 특이적으로 활성화될 수 있다. 또한, 백혈병 세포에서 세포자멸 유도와 관련된 벡터는 문헌 [Walensky et al., 2004, "Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon-Stapled BH3 Helix". Science, 305, pp. 1466-1470]으로부터 추정될 것이다.

핵산 활성 화합물은 예를 들어, 인간 텔로메라제 유전자의 유전자 구역, 특히 프로모터 부위를 함유할 수 있다. 예를 들어, WO 99/38964에 기술되어 있는 유전자 치료 벡터 pGT62-codAupp, 또는 WO 99/38964로부터 추론될 수 있는 다른 벡터가 당업자에게 있어 적합하다. 핵산 활성 화합물은 종양 억제 유전자 구역 (예, p53 종양 억제 유전자 또는 그들의 단편)을 함유할 수 있다. US 6,451,593 B1에는 유전자 치료를 위한 발현 벡터의 구조 이론이 기술되어 있으며, 이는 본 발명 의미 내의 핵산 활성 화합물의 제조에 적절하다.

파트 A) 리신을 사용한 부분적 중화의 효과

USP 28 <711> 패들 방법(= 장치 2)에 따른 테오필린 펠릿의 방출 시험

방법:

1. 방출 장치의 용기를 각각 360　ml의 0.1 M HCl(pH 1.2)로 충진하고 수조의 온도를 37 ± 0.5℃로 조정하였다.

2. 블레이드 교반기를 100 rpm의 회전 속도로 작동시켰다.

3. 1 g의 펠릿을 상기 장치의 각각의 용기에 첨가하였다. 펠릿 표면에 기포가 존재하지 않도록 주의하였다.

4. 120분 후, 140 ml의 포스페이트 완충액 (37℃로 가온)을 목적하는 pH가 500　ml의 최종 부피에서 이루어지도록 첨가하였다: pH 5.5; 5.6; 5.7; 5.8 또는 7.0.

5. 활성 화합물의 100% 방출 시간을 측정하였다 (재순환 방법으로, 271 nm에서 광도계에 의함). 결과에 대해서는 하기 표 1을 참조한다.

실시예 A1. 리신을 이용한 제제

리신으로 부분적으로 중화된 유드라짓^® L 30 D 55 (30% 농도 분산액, 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체를 포함함)를 이용한 펠릿 코팅. 하기 배합을 이용하여 30% 건조 물질의 중합체 분산액 (50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트의 메타크릴레이트 공중합체)을 0.7 내지 1.0 mm 입자 크기의 클린지 파마(Klinge Pharma) 제조 테오필린 펠릿 100 g에 코팅시켰다. 총 건조 적용량은 배치 양을 기준으로 35.7 중량%이었다. 90 중량%의 활성 화합물의 방출 조사 결과에 대해서는 상기 표 1을 참조한다.

휘틀린 마이크로랩(Huettlin Mycrolap)에서의 분무 파라미터:

분무 노즐 0.6 mm

분무 속도 26 g/분/kg

분무 압력 1.0 바

미기후(microclimate) 0.6 바

유입 공기량 20 ㎥

유입 공기 온도 33 내지 39℃

생성물 온도 26 내지 29℃

장치 내 후건조(afterdrying) 시간 40℃에서 10분

분무 시간 1.5 내지 2시간

하룻밤 동안의 건조 온도 실온(RT)

실시예 A2. NaOH를 이용한 제제

NaOH로 부분적으로 중화된 유드라짓^® L 30 D 55를 이용한 펠릿 코팅.

하기 배합을 이용하여 30% 건조 물질의 중합체 분산액 (50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트의 메타크릴레이트 공중합체)을 0.7 내지 1.0 mm 입자 크기의 클린지 파마 제조 테오필린 펠릿 100 g에 코팅시켰다. 총 건조 적용량은 배치 양을 기준으로 33.11 중량%이었다. 90 중량%의 활성 화합물의 방출 조사 결과에 대해서는 상기 표 1을 참조한다.

휘틀린 마이크로랩에서의 분무 파라미터:

분무 노즐 0.6 mm

분무 속도 27 g/분/kg

분무 압력 1.0 바

미기후(microclimate) 0.6 바

유입 공기량 20 ㎥

유입 공기 온도 33 내지 40℃

생성물 온도 26 내지 30℃

장치 내 후건조 시간 40℃에서 10분

분무 시간 1 내지 1.5시간

하룻밤 동안 실온(RT)에서 건조

실시예 A3. 부분적으로 중화되지 않은 제제

부분적으로 중화되지 않은 유드라짓^® L 30 D 55를 이용한 펠릿 코팅.

하기 배합을 이용하여 30% 건조 물질의 중합체 분산액 (50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트의 메타크릴레이트 공중합체)을 0.7 내지 1.0 mm 입자 크기의 클린지 파마 제조 테오필린 펠릿 100 g에 코팅시켰다. 총 건조 적용량은 배치 양을 기준으로 32.111 중량%이었다. 90 중량%의 활성 화합물의 방출 조사 결과에 대해서는 상기 표 1을 참조한다.

미니글래트(MiniGlatt)에서의 분무 파라미터는 다음과 같았다:

분무 노즐 0.5 mm

분무 속도 1 내지 2 g/분

분무 압력 0.8 바

유입 공기 0.7 바

유입 공기 온도 35 내지 37℃

생성물 온도 32 내지 33℃

장치 내 후건조 시간 40℃에서 10분

분무 시간 약 2 내지 3시간

하룻밤 동안의 건조 온도 실온(RT)

파트 B) 3층의 분리층 및 임의로 부분적으로 리신으로 중화된 중합체 코팅이 있는 의약 제형

코팅의 제조

94.13% 테오필린 함량을 가지는, 클린지 파마 제조의 710 내지 1250 ㎛의 테오필린 펠릿을 모든 코팅에 있어 출발 물질로서 사용하였다.

실시예 B1 (비교예, 본 발명에 따르지 않음)

표준 유드라짓^® L 30 D-55 제제:

휘틀린 마이크로랩에서 15.0% 농도의 건조 물질을 710 내지 850 ㎛의 테오필린 펠릿 100 g에 수성 분무현탁액을 이용하여 분무하였다.

현탁액의 조성: 66.7 g의 유드라짓^® L 30 D-55, 2.0 g의 트리에틸 시트레이트, 1.5 g의 글리세릴 모노스테아레이트, 0.6 g의 폴리소르베이트 80. USP No. 2 (패들)에 따른 상기 펠릿의 활성 화합물의 방출 및 0.1 N HCl에서 2시간 후 pH 5.8 포스페이트 완충액에서의 잔류 활성 화합물 함량은 다음과 같았다.

실시예 B2 (비교예, 본 발명에 따르지 않음)

유드라짓^® L 30 D-55를 함유하는 리신 15% 농도로 부분적으로 중화된 제제:

현탁액의 조성: 66.7 g의 유드라짓^® L 30 D-55, 2.5 g의 리신, 2.0 g의 트리에틸 시트레이트, 1.5 g의 글리세릴 모노스테아레이트, 0.6 g의 폴리소르베이트 80. USP No. 2 (패들)에 따른 0.1 N HCl에서 2시간 후 pH 5.8 포스페이트 완충액에서의 상기 펠릿의 활성 화합물의 방출 및 잔류 활성 화합물 함량은 다음과 같았다.

실시예 B3 (비교예, 본 발명에 따르지 않음)

유드라짓^® L 30 D-55 및 단층 분리층으로서 HPMC를 함유하는 제제:

A.) 10.0 g의 HPMC (메토셀 E 5)를 132.9 g의 탈염수에 용해시켰다. 휘틀린 마이크로랩에서 710 내지 850 ㎛의 테오필린 펠릿 100 g에 분무 적용을 수행하였다.

그후, 실시예 1에서의 분무현탁액을 A.)로부터의 펠릿 100 g에 분무하였다.

USP No. 2 (패들)에 따른 0.1 N HCl에서 2시간 후 pH 5.8 포스페이트 완충액에서의 상기 펠릿의 활성 화합물의 방출 및 잔류 활성 화합물 함량은 다음과 같았다.

실시예 B4 (본 발명에 따름)

유드라짓^® L 30 D-55 및 3층 분리층으로서 HPMC/카프르산/HPMC을 함유하는 제제:

B.) 5.0 g의 HPMC (메토셀 E 5)를 66.4 g의 탈염수에 용해시키고, 휘틀린 마이크로랩에서 710 내지 850 ㎛의 테오필린 펠릿 100 g에 분무하였다.

C.) 5.0 g의 카프르산을 61.7 g의 무수 에탄올에 용해시키고 마찬가지로 휘틀린 마이크로랩에서 B.)로부터의 펠릿 100.0 g에 분무하였다.

D.) 5.0 g의 HPMC (메토셀 E 5)를 66.4 g의 탈염수에 용해시키고, C.)로부터의 펠릿 100 g에 재분무하였다.

그후, 실시예 1로부터의 분무현탁액을 D.)의 펠릿 100 g에 적용하였다.

USP No. 2 (패들)에 따른 상기 펠릿의 활성 화합물의 방출 및 0.1 N HCl에서 2시간 후 pH 5.8 포스페이트 완충액에서의 잔류 활성 화합물 함량은 다음과 같았다.

실시예 B5 (본 발명에 따르지 않음)

15% 리신으로 부분적으로 중화된 유드라짓^® L 30 D-55 및 단층 분리층으로서 HPMC를 함유하는 제제:

A.) 10.0 g의 HPMC (메토셀 E 5 프리미엄)를 132.9 g의 탈염수에 용해시킨 후, 휘틀린 마이크로랩에서 710 내지 850 ㎛의 테오필린 펠릿 100 g에 분무하였다.

그후, 실시예 2로부터의 분무현탁액을 A.)의 펠릿 100 g에 적용하였다.

실시예 B6 (본 발명에 따름)

15% 리신으로 부분적으로 중화된 유드라짓^® L 30 D-55 및 3층 분리층으로서 HPMC/카프르산/HPMC를 함유하는 제제:

B.) 5.0 g의 HPMC (메토셀 E 5 프리미엄)를 66.4 g의 탈염수에 용해시키고, 휘틀린 마이크로랩에서 710 내지 1250 ㎛의 테오필린 펠릿 100.0 g에 분무하였다.

C.) 5.0 g의 카프르산을 61.7 g의 무수 에탄올에 용해시키고 마찬가지로 휘틀린 마이크로랩에서 B.)로부터의 펠릿 100 g에 분무하였다.

그후, 실시예 2로부터의 분무현탁액을 D.)의 펠릿 100 g에 분무하였다.

필름 박리 시험.

실시예 B1 내지 B6으로부터의 각각의 펠릿 250 mg을 USP No. 2 (패들)에 따라 700 ml의 0.1 N HCl에서 2 시간동안 교반한 후, Na₃PO₄ 용액을 사용하여 pH 5.8로 조정하였다. 약 10개의 펠릿의 샘플링을 120분 후(재완충 전), 140분, 145분 후 및 150분 후(포스페이트 완충액 pH 5.8)에 수행하였다.

습식 펠릿을 흡수성 티슈에 올려놓고, RT에서 건조시켰다. 그후, 펠릿의 표면 및 단편을 주사 전자 현미경(REM)으로 관찰하고, 남아있는 층 두께를 측정하였다.

+ = 유드라짓^® L 30 D-55 층이 없음 (0 내지 5 ㎛ 미만)

++ = 얇은 유드라짓^® L 30 D-55 층 (5 내지 약 20 ㎛)

+++ = 두꺼운 유드라짓^® L 30 D-55 층 (20 초과 내지 약 45 ㎛)

Claims

발수성 물질을 함유하는 내부층 및 그 위에 필름 형성 수용성 중합체를 함유하는 층이 존재하는, 2 이상의 층으로 분리층이 설계되는 것을 특징으로 하는,

코어 및 코팅층 사이에 필름 형성 수용성 중합체를 포함하는 분리층이 위치하는, 내위액성, 장액 가용성 (메트)아크릴레이트 공중합체 코팅층으로 피복된 활성 화합물 함유 코어를 포함하는 의약 제형.
제1항에 있어서, 상기 분리층이 발수성 물질을 함유하는 층을 둘러싸는 2층의 필름 형성 수용성 중합체의, 3층으로 설계되는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 필름 형성, 수용성 중합체가 비이온성 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 다당류, 예컨대 전분, 아밀로스, 알기네이트, 펙틴, 잔탄 및 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제3항에 있어서, 상기 필름 형성, 수용성 중합체가 1% 농도 용액 (중량/중량)을 기준으로 1 내지 20 mPa·s의 점도를 가지는 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 형성, 수용성 중합체층들이 각각의 경우에서 활성 화합물 함유 코어의 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발수성 물질이 C₈- 내지 C₂₄-지방 알콜, 유기산과 C₈- 내지 C₂₄-지방 알콜의 에스테르, C₈- 내지 C₂₄-지방산, 예컨대, 스테아르산 또는 카프르산 등, 알콜 또는 폴리알콜과 C₈- 내지 C₂₄-지방산의 에스테르, 예컨대, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트 등인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발수성 물질의 층이 활성 화합물 함유 코어의 중량을 기준으로 0.1 내지 25 중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 형성, 수용성 중합체가 20℃에서 탈염수 중 50 g/l 이상의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발수성 물질이 20℃에서 아세톤 중 50 g/l 이상의 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내위액성, 장액 가용성 중합체 코팅이 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 유리-라디칼 중합된 단위로 이루어진, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 메타크릴산 40 내지 60 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 60 내지 40 중량% 또는 에틸 아크릴레이트 60 내지 40 중량%의 유리-라디칼 중합된 단위로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 코팅이 염기에 의해 전체로서 완전히 또는 비례하여 부분적으로 중화된 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제12항에 있어서, 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기가 전체 로서 0.1 내지 25% 중화되는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제12항 또는 제13항에 있어서, 함유되는 상기 염기가 분자량 150 초과의 양이온성, 유기 염기 또는 리신인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제14항에 있어서, 함유되는 상기 염기가 히스티딘, 아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아르기닌, 폴리리신, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 리보뉴클레오시드 또는 데옥시리보뉴클레오시드, 양이온성 표면활성 부형제 또는 유화제의 염기인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제14항 또는 제15항에 있어서, 부분적 중화제로서 아르기닌 또는 리신 및 아르기닌이 함유되는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 코팅이 중합체를 기준으로 5 내지 25 중량%의 가소제와 함께 리신 및/또는 아르기닌을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 코팅이 중합체를 기준으로 10 내지 30 중량%의 농도로 리신 및/또는 아르기닌을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 활성 화합물 및 활성 화합물의 투여를 촉진하는, 활성 화합물에 부여된 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제19항에 있어서, 상기 활성 화합물이 펩티드, 단백질, 핵산 또는 다당류 또는 전술된 물질 종류의 유도체인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제19항 또는 제20항에 있어서, 활성 화합물의 투여를 촉진하는, 활성 화합물에 부여된 상기 물질이 침투 촉진제 및/또는 점막점착성 중합체 및/또는 소화관에 존재하는 효소에 의한 활성 화합물의 효소적 분해를 억제하는 물질, 또는 유출 펌프 억제제 (Pgp 억제제)인 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 의약 제형, 펠릿-함유 정제, 미니정제(minitablet), 캡슐, 샤세(sachet), 발포정 또는 농축액의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약 제형.
제약상 통상적인 방법들, 예컨대 직접 타정법, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 타정법, 압출 후 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠릿화에 의한, 또는 분말의 결합(분말 적층)에 의한, 활성 화합물이 없는 비드 또는 중성 코어(논퍼 렐) 또는 활성 화합물 함유 입자 상으로의 현탁액 또는 용액의 분무에 의한, 스프레이 방식의 중합체 코팅 적용에 의한, 또는 유동층 과립화에 의한 자체 공지된 방식으로의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 의약 제형의 제조 방법.
3층 분리층을 가지는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 의약 제형의 단백질, 펩티드, 핵산 또는 다당류 활성 화합물 또는 그들의 유도체의 의약 제형의 제제화를 위한 용도.