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KR20090024674A - 이온화 방사선에 의해 멸균된 양성자 펌프 억제제를 최종 용기내에 포함하는 비경구 제제 - Google Patents

이온화 방사선에 의해 멸균된 양성자 펌프 억제제를 최종 용기내에 포함하는 비경구 제제 Download PDF

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KR20090024674A
KR20090024674A KR1020087027385A KR20087027385A KR20090024674A KR 20090024674 A KR20090024674 A KR 20090024674A KR 1020087027385 A KR1020087027385 A KR 1020087027385A KR 20087027385 A KR20087027385 A KR 20087027385A KR 20090024674 A KR20090024674 A KR 20090024674A
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KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
stable
proton pump
ionizing radiation
container
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087027385A
Other languages
English (en)
Inventor
미카엘 브륄스
조안나 칼슨
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 안정한 멸균 비경구 제제에 관한 것이다. 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 고체 제제인 본 발명의 제제는 그의 최종 용기내에서 이온화 방사선에 의해 멸균된 것이다. 상기 용기는 여러 구획들로 구성될 수 있으며, 고체 제제와 동시에 멸균, 즉 방사선 조사되는 적합한 용매를 별도로 함유한다. 또는, 적합한 용매는 별도로 멸균되거나 또는 무균적으로 제조된다. 고체 제제를 적합한 용매 중에 용해시킨 다음 환자에게 투여하는데, 다시 말하면 즉석에서 제조되는 것이다. 또한 본 발명은 이와 같이 제조된 멸균 비경구 제제, 안정한 고체 제제, 상기 비경구 제제 및 고체 제제를 얻는 방법, 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
멸균 비경구 제제, 고체 제제, 산 민감성 양성자 펌프 억제제.

Description

이온화 방사선에 의해 멸균된 양성자 펌프 억제제를 최종 용기내에 포함하는 비경구 제제 {PARENTERAL FORMULATION COMPRISING PROTON PUMP INHIBITOR STERILIZED IN ITS FINAL CONTAINER BY IONIZING RADIATION}
본 발명은 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 안정한 멸균 비경구 제제에 관한 것이다. 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 비경구 용도를 위한 고체 제제인 본 발명의 제제는 그의 최종 용기(container)내에서 이온화 방사선에 의해 멸균된다. 이 용기는 여러 구획들로 구성될 수 있는데, 그 중 하나는 용기의 다른 구획에 별도로 함유된 고체 제제와 동시에 멸균된, 즉 방사선 조사된 적합한 용매를 별도로 함유한다. 또는, 적합한 용매는 별도로 멸균되거나 또는 무균적으로 제조된다. 비경구 용도를 위한 고체 제제는 적합한 용매 중에 용해시킨 후에, 환자에게 투여하는데, 즉 즉석에서 제조되는 것이다. 또한 본 발명은 상기와 같이 제조된 안정한 멸균 비경구 제제, 안정한 고체 제제, 상기 비경구 제제의 제조 방법, 및 상기 제제의 치료적 용도에 관한 것이다.
감마 방사선은 멸균화를 위해 사용될 수 있는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 아릴-헤테로시클릭 화합물, 점도 물질 및 가용화제, 예를 들면 시 클로덱스트린을 포함하는 현탁액 형태의 주사용 데포(depot) 제제를 개시하는 WO 04/037224를 참조한다. 감마 방사선은 제제에 대한 멸균화 방법으로 언급되어 있다.
무수 에탄올 용액으로부터 양성자 펌프 억제제 화합물을 분무-건조하는 방법을 이용해서 무정형 형태의 판토프라졸 나트륨 수화물을 제조해왔으며 [International Journal of Pharmaceutics 292 (2005) 59-68], 중합체 용액을 이용한 분무-건조에 의해 나트륨 판토프라졸-로딩된 장용 코팅된 미세입자를 제조해왔다 [International Journal of Pharmaceutics 324 (2006) 10-18]. 에탄올 용액으로부터의 분무 건조는 오메프라졸과 γ-시클로덱스트린 사이에서 포접 화합물을 얻는 가능한 한가지 방법으로 이용되어 왔다 [Arias et al, Drug Development and Industrial Pharmacy 26(3), p 253-259 (2000)].
US 6,331,174 B1호는 구성 물질로서 유리가 사용되지 않은 예비-충전된 일회용 주사기에 관한 것이다. 이 주사기는 감마선에 대해 내성이도록 설계된다.
EP 1369130 A1호는 수 용해성이 불량한 생리학적으로 활성인 비-펩티드 화합물을, 생분해가능한 중합체의 유기 용매 용액 중에 상기 화합물의 용해도보다 더 많은 양으로 용해시킨 서방형 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 얻어진 서방형 제제의 멸균 제제를 제조하기 위해, γ-선을 이용해서 멸균화하는 방법을 이용할 수 있다. 또한 상기 특허 명세서에는 수 용해성이 불량한 비-펩티드 화합물을 다른 약물과 함께 공동-투여할 수 있는 것으로 언급되어 있다. 공동-투여를 위한 가능한 약물의 목록으로는 양성자 펌프 억제제, 예를 들면 란소프라졸을 들 수 있 다. 그러나, 수 용해성이 불량한 비-펩티드 화합물로부터 제조된 서방형 제제와 공동-투여될 수 있는 약물을 임의의 멸균화 단계로 처리하는 것에 대해서는 개시되거나 제안된 바 없다.
WO 97/09026호는 제약 제제가 무균적으로 충전된, 밀봉되지 않은 약제 용기의 무균 및 자동 전달 방법에 관한 것이다.
양성자 펌프 억제제는 열과 빛에 대해 민감하며, 액체 용액 중의 화학적 분해에 대해 민감하다. 화학적 분해는 pH-의존적이며, 반응 속도는 낮은 pH 수치에서 매우 높다. 양성자 펌프 억제제 화합물을 포함하는 비경구 투여용 제제는 그의 화학적 민감성으로 인해 고체 제제로서 제제화되며, 사용 직전에 무균 용매 중에서 즉석에서 재구성한다. 지금까지는 멸균 여과 및 무균 충전된 용액을 동결건조시킴으로써 상기 고체 제제를 제조해왔다. 동결건조는 물질 (이 경우, 용액)을 진공에서 동결-건조시킴으로써 동결된 물을 증발시키는 공정이다. 얻어진 생성물은 다공성 케이크 또는 분말이다. 동결건조는 복잡하고 시간 소모적인 공정이며, 따라서 비용이 매우 많이 든다.
양성자 펌프 억제제의 화학적 불안정성은 이러한 종류의 화합물의 가열 멸균화를 배제시킨다. 상기 화합물은 그의 광 민감성으로 인해 빛으로부터 보호되어야 한다.
양성자 펌프 억제제로는 예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 레미노프라졸 및 에소메프라졸이라는 일반명으로 공지되어 있는 화합물이 있다. 오메프라졸 및 그의 치료상 허용가능한 염은 EP-A1-0005129호에 기재되 어 있다. EP-A1-124495호는 오메프라졸의 특정 염을 기술하며, EP-A1-174726호, EP-A1-166287호 및 GB 2163747호는 각각 란소프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸에 관한 것이다. WO 94/27988호는 에소메프라졸의 제약상 허용가능한 알칼리 염, 예를 들면 나트륨 및 마그네슘 염을 비롯해서 오메프라졸의 단일 거울상이성질체의 염에 관한 것이다.
WO 94/02141호는 항궤양성 벤즈이미다졸 화합물, 예를 들면 오메프라졸의 주사를 기술한다. 주사는 사용 직전에 생리학적 염수 중에 용해되는 동결건조된 생성물을 포함한다. 동결건조된 생성물은 용매로서 물을 사용해서 수산화나트륨과 함께 오메프라졸의 나트륨 염으로부터 제조된다.
WO 05/058277호는 란소프라졸 및 킬레이트화제를 포함하는 주사용 제제를 기술하며, WO 05/065682호는 라베프라졸의 비경구 제제를 기술한다.
WO 01/28558호는 동결-건조되지 않은 다른 유형의 비경구 제제를 기술한다. 이러한 제제는 활성 성분의 나트륨 또는 칼륨 염 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 안정한 액상 제제로서 물을 전혀 함유하지 않거나 또는 거의 함유하지 않는다.
비경구 투여용으로 의도된 제제는 만족스러운 수 용해도를 갖는 활성 화합물을 포함해야 한다. 상기 제제는 또한 적합한 저장 안정성을 보유 및 유지해야 하고, 취급이 용이하며, 제조 비용이 저렴해야 한다.
본 발명은 제제의 제조 공정에서 임의의 동결건조 공정/단계를 이용하지 않으면서 무균 용매 중에서 즉석에서 재구성한 다음 비경구 투여하기에 적합한 안정한 고체 제제를 제공한다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 빛 노출에 민감한 산 민감성 양성자 펌프 억제제 화합물을 포함하는 고체 제제를 이온화 방사선에 의해 멸균할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
<본 발명의 개요>
본 발명은 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제제이며, 상기 제제는 그의 최종 용기 내에서 이온화 방사선에 의해 멸균되는 것인, 안정한 멸균 비경구 제제에 관한 것이다. 상기 용기 또는 다른 적합한 패키지(package) 중의 멸균된 안정한 고체 조성물은 실온 및/또는 승온에서 저장할 수 있다. 이러한 멸균된 안정한 고체 제제는 비경구 투여용 용액을 즉석에서 제조하는데 적합하다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 생성물은 별도의 구획들에서 각각 안정한 고체 제제 및 적합한 용매를 포함하는 다중-구획 용기이다. 이 생성물은 방사선에 의해 멸균된다. 비경구 제제의 투여에 앞서, 별도의 구획들 사이의 벽(wall)이 파괴될 것이며, 즉석에서 제조된 비경구 투여용 용액이 얻어진다.
또는, 생성물은 안정한 고체 제제를 포함하는 단일 구획 용기이다. 이 생성물은 방사선에 의해 멸균된다. 투여에 앞서, 적합한 용매를 상기 생성물, 즉 단일 구획 용기에 가하여 즉석에서 비경구 투여용 용액을 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하며 이온화 방사선에 의해 멸균된 안정한 고체 제제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 멸균된 안정한 고체 제제로부터 즉석에서 제조된 용액에 관한 것이다. 이러한 비경구 투여용 용액은 멸균된 안정한 고체 제제를 적합한 멸균 용매와 함께 혼합함으로써 제조된다.
비경구 투여에 적합한 즉석 용액의 제조에 적합한 용매로는 예를 들어 수성 용매, 예를 들면 생리학적 염수가 있다. 용매는 멸균된 것이어야 하며, 투여에 앞서 최종 용기내에 무균적으로 충전되어야 한다.
또는, 별도의 구획들 중에 존재하는 용매 및 안정한 고체 제제는 최종 용기내에서 멸균된 상태로 존재한다.
비경구 투여를 위해 즉석에서 제조된 용액은 입자를 전혀 함유하지 않거나 또는 본질적으로 함유하지 않아야 한다. 따라서, 비경구 제제의 투여를 위한 최종 용기는 그의 구조내에 혼입된 입자 필터를 가질 수도 있다. 이하에 논의된 바와 같이, 가능한 입자 오염을 제거하기 위한 용액 여과 단계에 이어서 분무 건조 단계를 이용해서 본 발명의 한 측면에 따른 안정한 고체 제제를 제조할 수 있다.
"멸균된 안정한 제제"라는 용어는 저장 동안 유의한 분해가 전혀 없거나 또는 거의 없는 제제를 포함하는 의미이다 (즉, 분해는 멸균되지 않은 출발 물질에 대한 것과 대략 동일한 수준임).
"이온화 방사선"이라는 용어는 달리 진술하지 않는다면 감마 방사선, 전자 빔 방사선 및 X-선 방사선을 포함하는 의미이다. 본 발명의 한 실시양태에 따라, 감마 방사선이 멸균화를 위해 사용된다. 다른 실시양태에 따라, 전자 빔이 멸균화를 위해 사용된다. 추가의 실시양태에 따라, X-선이 멸균화를 위해 사용된다. 감 마 또는 전자 빔 방사선에 의한 멸균화의 경우, 약 45 kGy 이하, 예를 들어 10 내지 40 kGy의 투여량이 사용되며, 바람직하게는 약 25 kGy가 사용된다. 안정한 고체 제제 및 임의의 용매가 그의 최종 용기내에 존재하는 경우, 방사선이 용기 및 그의 전체 함유물, 즉 고체 제제 및 임의의 용매를 투과한다는 것이 중요하다.
따라서, 용기의 재료는 본 발명의 결과에 있어서 중요할 수 있으며, 방사선 내성이어야 한다.
본 발명에 사용된 제약상 허용가능한 부형제는 락토스, 덱스트란, 염화나트륨, 폴리비돈, 시클로덱스트린 또는 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 시스테인, 글리신, 히스티딘, 메티오닌 또는 리신 등으로부터 선택된다. 방사선 조사 및 유의하지 않은 분해 후에 임의의 변색 또는 단지 약간의 변색도 나타내지 않는 부형제를 선택하는 것이 중요할 수 있다. 따라서, 방사선 조사 동안 또는 조사 후에 화학적으로나 물리적으로도 특성을 유의하게 변화시키지 않는다면 다른 제약상 불활성 부형제를 사용할 수도 있다.
본 발명의 한 실시양태는 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체로부터 선택된다고 개시한다.
Figure 112008077285911-PCT00001
상기 식 중,
Het1은
Figure 112008077285911-PCT00002
또는
Figure 112008077285911-PCT00003
이고;
Het2는
Figure 112008077285911-PCT00004
이고;
여기서,
벤즈이미다졸 잔기내의 N은 R6 내지 R9에 의해 치환된 탄소 원자들 중 하나가 임의의 치환기 없이 질소 원자로 임의로 교체될 수 있음을 의미하고;
R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이하며 수소, 알킬, 불소로 임의로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일 또는 상이하며 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고;
R'6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고;
R6 내지 R9는 동일 또는 상이하며 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 기들인 R6 내지 R9가 고리 구조를 형성한다.
상기 정의에서 알킬 기, 알콕시 기 및 그의 잔기는 분지형 또는 선형 C1-C9- 쇄일 수 있거나 또는 시클릭 알킬 기, 예를 들면 시클로알킬알킬을 포함할 수 있다.
화학식 I에 따른 양성자 펌프 억제제의 예로는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure 112008077285911-PCT00005
오메프라졸
Figure 112008077285911-PCT00006
에소메프라졸
Figure 112008077285911-PCT00007
란소프라졸
Figure 112008077285911-PCT00008
라베프라졸(파리프라졸)
Figure 112008077285911-PCT00009
레미노프라졸
Figure 112008077285911-PCT00010
판토프라졸
Figure 112008077285911-PCT00011
테나토프라졸, 및
Figure 112008077285911-PCT00012
일라프라졸
본 발명의 멸균 비경구 제제에 사용된 산 민감성 양성자 펌프 억제제는 그의 중성 형태, 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 예를 들면 상기 억제제의 Na+, K+, Li+ 또는 TBA (tert-부틸 암모늄) 염들 중 어느 하나로부터 선택되는 수 용해성인 알칼리 염 형태로 사용될 수 있다.
추가로, 임의의 주어진 화학식 또는 화학명칭은 모든 입체 및 광학 이성질체들 및 이들의 라세미체, 및 상이한 비율의 별도의 거울상이성질체들의 혼합물을 포함하는데, 여기에는 상기 이성질체들 및 거울상이성질체들 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물도 존재한다. 상기 나열된 화합물들은 이들의 호변이성질체 형태로 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명에는 상기 기재된 화합물들의 유도체, 예를 들면 전구약물이 포함되며, 이들은 상기 기재된 화합물의 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어 US 2005/0182101호를 참조한다.
상기 예시된 양성자 펌프 억제제는 예를 들어 EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747, WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712, WO 98/54171, WO 94/27988, WO 98/54171 및 WO 00/044744호에 개시되어 있다. 상기 양성자 펌프 억제제 화합물의 단일 거울상이성질체의 제조를 위한 적합한 방법은 예를 들어 WO 96/02535, WO 97/02261 및 WO 04/035565호에 기재되어 있다.
산 민감성 양성자 펌프 억제제는 수성 용매 중에서 만족스러운 용해도를 가져야 하는데, 즉 Ph Eur 2005에 따라 난용성이거나 또는 용해성이어야 한다. 본 발명에서 양성자 펌프 억제제 화합물은 중성 형태, 즉 비-염 형태, 또는 수화물과 같은 용매화물을 비롯한 제약상 허용가능한 염 형태로 사용된다.
"용해성" 및 "난용성"이라는 용어들은 유럽 약전 (Ph Eur 2005)에 따라 정의된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 별도의 단일 거울상이성질체는 본원에 청구된 멸균 비경구 제제 및 멸균된 고체 제제 중에 제약상 허용가능한 염 형태로 혼입된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 제약상 허용가능한 염은 수화물과 같은 용매화물을 비롯한 에소메프라졸의 나트륨 염 또는 칼륨 염이다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 수화물과 같은 용매화물을 비롯한 오메프라졸의 나트륨 염 또는 칼륨 염이다.
또한 본 발명은
(i) 조절된 환경 조건하에 산 민감성 양성자 펌프 억제제 (고체 상태) 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 용기에 충전하는 단계, 및
(ii) 이온화 방사선을 이용해서 예비-충전된 용기를 멸균하는 단계
를 포함하는, 최종 용기내의 비경구 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 용기는 예를 들어 적합한 수 용해도를 갖는, 화학식 I의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염을 포함한다.
상기 실시양태에서, 용기는 방사선 내성이어야 하며, 즉 방사선 조사 동안 또는 조사 후에 화학적으로나 물리적으로도 특성에서 유의한 변화가 없어야 한다. 본 발명의 적합한 용기의 한 예로는 방사선 내성인 유리와 같은 방사성 내성인 물질로 제조된 바이알이 있지만 이에 한정되지 않는다. 방사선 내성인 유리는 전형적으로 산화세륨을 함유하며, 이는 방사선 조사 후에 유리의 특성이 변화하는 것을 방지한다. 이와 달리, 통상의 규산염유리는 전형적으로 방사선 조사 후에 갈색으로 바뀐다. 또는, 용기는 방사선 내성인 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 임의의 적합한 다른 물질 또는 이들의 조합물로부터 제조될 수 있다.
한가지 예로는 2개의 구획이 약한 밀봉부에 의해 분리되어 있으며 비경구 투여용 용액의 즉석 제조를 위한 별도의 예비-충전된 구획들내에 약물 및 용매를 포함하는 2-챔버 백(bag)이 있다. 용매를 함유하는 구획 상에 예를 들어 손으로 압력을 가해 약한 밀봉부를 파괴시킴으로써 밀폐된 계내의 약물과 용매가 완전히 혼합될 수 있다. 따라서, 생성물은 최종 용기내에서 이온화 방사선에 의해 멸균된다.
용기내에 사용된 물질은 방사선 내성이어야 하며, 즉 방사선 조사 동안 또는 조사 후에 화학적으로나 물리적으로도 특성이 유의하게 변화되지 않아야 한다. 2-챔버 백의 기능을 위한 중요한 매개변수의 예로는 물 차단 특성, 밀봉 강도, 인장 강도, 투명도 및 가시적 외관과 같은 것들이 있다. 약한 밀봉부의 특성, 예를 들 어 밀봉 강도, 차단 특성 및 개구부의 특성에 대하여 특별히 고려해야 한다. 약한 밀봉부의 특성이 방사선에 의해 유의하게 영향받지 않는 것이 중요하다.
이온화 방사선은 폴리프로필렌 기재 필름으로 제조된 백에 있어서 약한 밀봉부의 밀봉 강도에 유의한 영향을 주지 않는다는 것이 입증되었다.
용기 재료를 (특히 분말 구획 상에서) 추가로 고 차단성 물질, 예를 들면 알루미늄 호일로 덮음으로써 활성 성분이 빛에 노출되지 않고/않거나, 예를 들어 수분, 산소 및/또는 이산화탄소에 노출되지 않도록 할 수 있다. 또한, 약한 밀봉부의 특성에 유의한 영향을 주지 않고 박리가능한 영구적인 방식으로 폴리프로필렌 기재 필름 상에 알루미늄 호일/라미네이트를 밀착시키는 것이 가능하다고 입증되었다.
추가로 용기는 예를 들어 알루미늄 또는 임의의 적합한 다른 물질로 제조된 다른 팩(pack)내에 넣을 수 있다. 용기는 그의 최종 팩내에 넣은 후에 멸균될 수 있다.
용기를 양성자 펌프 억제제 화합물로 충전하는 것은 양성자 펌프 억제제 화합물의 민감성으로 인해 예를 들어 조절된 실온 및 건조 조건과 같은 조절된 조건하에 수행되어야 한다.
또한 본 발명은 비경구 제제 및 고체 제제 중 어느 것의 제조 방법에 관한 것인데, 여기서 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 임의로 제약상 허용가능한 부형제(들)과 혼합하며, 이러한 제제 또는 그의 최종 용기내의 제제에 이온화 방사선을 조사한다. 제제는 동결건조되지 않거나 또는 동결건조될 수 있다. 특정 상황에 서, 동결건조된 제제를 사용할 수 있다. 예를 들어 동결건조된 고체 제제 및 적합한 용매로 예비-충전된 최종 용기를 멸균한다.
제조를 용이하게 하기 위해서는, 동결건조되지 않은 고체 제제를 사용함으로써 이온화 방사선에 의한 멸균에 앞서 상기 고체 제제를 그의 최종 용기내에 충전했을 때 상기 제제의 우수한 유동성과 같은 증진된 특성을 보유하고 우수한 저장 안정성을 얻는 것이 유리하다. 본 발명의 한 실시양태에 따라, 고체 제제는 동결건조되지 않은 것이며, 그의 최종 용기내에 채운 다음, 방사선에 의해 멸균한다. 멸균된 제제는 비경구 투여용 용액을 즉석에서 제조하는데 적합하다.
먼저 산 민감성 양성자 펌프 억제제 화합물의 건조 분말 및 임의의 제약상 허용가능한 부형제를 물 또는 에탄올 용액 중에 용해시키고, 이어서 제제를 적합한 분무-건조기로 건조시킴으로써 고체 제제를 임의로 제조할 수 있다 (실시예 4 참조). 또는, 이들 상이한 성분들을 물 또는 에탄올 용액에 별도로 용해시킨 다음, 분무-건조할 수 있다. 최종적으로, 고체 제제의 성분들을 함께 혼합한다.
하기 실시예 4에서, 에소메프라졸 나트륨 제제의 분무 건조는 제제의 수용액으로부터 통상의 실험실-규모의 분무-건조기로 수행되었다. 분무 건조는 오히려 높은 유입 공기 온도로 수행된다. 게다가, 물질이 열에 민감한 경우, 고온의 유입 공기를 사용할 수 있었다. 이러한 건조 단계 동안 물이 물질/제제로부터 증발하여 물질/제제를 냉각시키며 유입 공기 스트림 중의 노출 시간이 매우 짧다는 사실로 인해 물질/제제가 상기한 유입 온도에 견뎌낸다는 설명이 가능하다.
제조 방법의 한 측면에 따라, 용액이 분무-건조되기에 앞서 용해된 성분들은 입자 보유 필터를 통과한다. 여과 단계는 제제 중에 입자가 존재하는 것을 방지하는데 있어서 유리할 수 있다. 분무-건조 단계는 고체 제제에 대해 증진된 분말 특성, 예를 들면 분말의 조절된 입자 크기 및 밀도 및 증진된 용해 특성과 같은 추가의 이점을 제공할 수 있다.
양성자 펌프 억제제 화합물의 제조로부터 임의의 특정 물질과 같은 입자를 본질적으로 함유하지 않는 고체 제제를 제공하기 위해 분무 건조를 무균적으로 수행할 수 있다. 따라서, 분무-건조된 물질은 비경구 투여용 용액을 즉석에서 제조하는데 적합하다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 동결건조되지 않은 고체 제제를 분무-건조한 다음, 최종 용기내에 충전하고, 방사선에 의해 멸균한다.
본 발명을 위한 적합한 최종 용기는 다중-구획 시스템, 예를 들면 2-챔버 주입 백 및 2-구획 주사기이다. 이들 용기에는 입자 필터가 제공될 수도 있으며, 즉 비경구 투여용 용액은 체내 투여에 앞서 장치내에서 여과된다.
예를 들어, 용기가 2-챔버 용기, 예를 들면 주입 백인 경우, 챔버들 중 하나에는 고체 제제를 충전하고, 다른 챔버에는 적합한 용매를 충전하며, 약한 밀봉부는 2개의 챔버를 분리한다. 용매는 최종 용액의 pH를 조절하는 부형제와 같은 제약상 허용가능한 불활성 부형제를 임의로 포함할 수 있다.
이어서 전체 용기, 즉 최종 용기내의 비경구 제제를 이온화 방사선에 의해 멸균한다. 멸균된 주입 백은 비경구 투여용 즉석 제조 생성물을 "사용하기에 용이"하다.
또는, 안정한 고체 제제를 먼저 제조하고, 이어서 이온화 방사선에 의해 멸 균한 다음, 제제를 임의로 별도의 구획내에 예비-충전된 무균 용매와 함께 용기내에 무균적으로 충전한다.
따라서, 본 발명은 제조시 동결건조 공정/단계를 이용하지 않고 비경구 투여용 용액을 즉석에서 제조하기 위한, 최종 용기내의 멸균 비경구 제제를 제공한다.
하나의 구획내에 멸균된 고체 조성물을 갖고 임의로 제2 구획내에 재구성 용매를 갖는 최종 용기내의 제조된 비경구 제제는 활성 성분의 유의한 분해 없이 12개월 이상 동안 승온 (예, 40℃/75％RH)(실시예 1, 표 2 참조) 또는 실온 (실시예 1, 표 1 참조)에서 저장할 수 있다. 멸균된 고체 제제는 유의한 분해 없이 동일한 조건하에 저장할 수도 있다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 임의의 생성물, 예를 들면 최종 용기내의 멸균 비경구 제제 또는 멸균된 고체 제제의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 청구된 멸균 비경구 제제 또는 멸균된 고체 제제에 사용된 제약 활성 화합물은 산 분비 경로의 최종 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 인간을 비롯한 포유동물에서 위산 분비를 억제하는데 유용하며, 따라서 자극 여부와 무관하게 기저수준 및 자극에 의한 위산 분비를 감소시킨다.
본 발명에 사용되는 제약 활성 화합물은 위산 분비 억제제로서 효과적이며, 따라서 항궤양제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미로, 상기 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 예를 들어 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양을 비롯한 위산 관련 증상의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 위산 억제 효과가 바람직한 다른 위장관 장애의 치료를 위해, 예를 들어 NSAID 요법을 받는 환자, 비궤양성 소화불량을 앓는 환자, 증후성(symptomatic) 위식도 역류 질환을 앓는 환자, 및 가스트린종(gastrinoma)을 앓는 환자에서 사용될 수 있다. 상기 화합물을 또한 위중한 상황에 있는 환자, 수술전 및 수술후 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에서 사용함으로써 위산 흡인을 방지하고, 스트레스성 궤양형성 및 천식을 예방 및 치료하고, 수면을 향상시킬 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 건선의 치료 및 헬리코박터 감염 및 관련 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 염증성 증상의 치료에 유용할 수도 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 치료 투여량의 규모는 치료될 질환의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 또한 투여량 및 투여 빈도는 각 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군 또는 소화궤양성 출혈(Peptic Ulcer Bleed)을 앓는 환자의 경우, 평균 환자보다 더 많은 투여량이 필요한 것과 같은 특별한 요건이 필요할 수 있다. 간 질환을 앓는 환자 및 어린이는 일반적으로 평균보다 다소 적은 투여량이 유리할 것이다. 따라서, 어떤 조건에서는 하기 기재된 범위를 넘어서는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있는데, 예를 들어 장기 치료에서는 적은 투여량이 요구될 수 있다. 이러한 많은 투여량과 적은 투여량은 본 발명의 범위내이다. 일일 투여량은 5 mg 내지 300 mg 사이에서 달라질 수 있다. 주사 및 주입을 위한 적합한 투여량은 예를 들어 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 및 100 mg의 제약 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 제약상 활성 양성자 펌프 억제제 화합물 및 다른 활성 성분을 포 함하는 조합 제제 및 조합 요법을 또한 이용할 수 있다. 이러한 다른 활성 성분의 예로는 항박테리아 화합물, 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 예를 들면 아세틸 살리실산, 디클로페낙, 나프록센 및 COX-2 제제, 제산제, 알기네이트, 위장운동촉진제, 운동성(motility) 자극 약물, 및 예를 들어 라니티딘과 같은 H2 차단제를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
명확히 하고자, "치료"는 증상의 치유적 치료 및 예방을 포함한다.
또한 본 발명은 위장관 질환의 치료에 사용되는 약물의 제조에 있어서 상기 개시된 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 안정한 고체 제제들 중 어느 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 위장관 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
하기에서는 네가지 산 민감성 양성자 펌프 억제제로서 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 및 에소메프라졸을 제약상 허용가능한 부형제, 예를 들면 불활성 성분인 락토스가 있거나 없이 포함하며 감마 또는 전자 빔 방사선에 의해 멸균된 제제의 비-제한적 예에 의해 본 발명을 기술한다. 또한 에소메프라졸의 나트륨 염을 제약상 허용가능한 부형제, 예를 들면 불활성 성분인 염화나트륨이 있거나 없이 포함하는 e-빔 조사된 분무-건조된 고체 제제에 대한 예가 포함된다. 제제를 동결건조된 제제 (비-감마 멸균) 및 비-감마 멸균 에소메프라졸 나트륨 물질 (건조 분 말)과 비교하였다. 결과는 본 발명의 청구된 감마 또는 전자 빔 멸균 고체 제제의 우수한 안정성을 나타낸다.
실시예 5는 에소메프라졸 나트륨의 제조를 위한 적합한 경로를 예시한다.
실시예 1. - 에소메프라졸 나트륨의 안정한 감마 멸균 제제
에소메프라졸 나트륨의 세가지 상이한 감마 멸균 제제 (A-C)를 실온에서 여러 저장 시간들 후에 분석하였다. 제제 A-B는 유리 바이알에 충전된 에소메프라졸 나트륨 (건조 분말)을 포함하였다. 제제 C는 에소메프라졸 나트륨 및 락토스 15:85％ w/w (건조 분말)의 혼합물을 포함하였다. 사용된 멸균 투여량은 25 kGy이었다. 비-감마 멸균 에소메프라졸 나트륨 약물 물질 (D)은 기준(reference)으로 사용되었다. 여러 저장 시간들 후에 분말의 외관을 결정하였다.
25℃에서 저장된 여러 에소메프라졸 제제의 외관 및 유기 불순물
A B C D
제제 에소메프라졸 나트륨 에소메프라졸 나트륨 에소메프라졸 나트륨: 락토스 (15:85％ w/w) 에소메프라졸 나트륨
패키지 스크류 캡을 갖는 튜브, 유리 타입 I1 바이알, 유리 타입 I1 (방사선 내성) 스크류 캡을 갖는 튜브, 유리 타입 I1 밀착된 알루미늄 백 내부의 이중 LDPE-백
감마 방사선 조사 (25 kGy의 멸균 투여량) 유 유 유 무
저장 시간 - 0 개월
외관 매우 연한 황색 매우 연한 황색 연한 황색 백색 내지 거의 백색
총 유기 불순물 (면적％) <0.1 <0.1 0.2 <0.1
저장 시간 - 12 개월
외관 연한 황색 연한 황색 황색 백색 내지 거의 백색
총 유기 불순물 (면적％) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
1 유리 타입 I은 유럽 약전 (Ph Eur 2005)에 정의된 바와 같이 유리 자체의 화학 제제로 인해 높은 가수분해 내성을 갖는 중성 유리임
표 1에 나타낸 바와 같이, 감마-멸균 제제 A-C는 방사선 조사 후에 안정한 상태로 남아있으며, 유기 불순물의 양은 방사선 조사되지 않은 에소메프라졸 나트륨 (D)와 동일한 범위내이다. 방사선 조사 후의 제제에서 일부 약간의 색상 변화가 관찰될 수 있었다.
상기 기재된 제제 (A-C)에 대하여 감마 방사선 내성이며 적절하게 밀봉된 용기를 이용하는 것의 중요성은 표 2에 나타나 있다. 방사선에 내성이 아닌 유리 유형 I에 방사선을 조사한 경우, 방사선 조사 후에 유리는 갈색으로 변했다. 방사선 내성인 유리는 변색되지 않은 상태로 남아있다. 방사선 내성이 아닌 유리 튜브내의 방사선 조사된 제제는 흑색이 되었으며, 40℃/75％RH의 촉진된 환경(accelerated climate)에서 저장했을 때 다량의 유기 불순물을 나타냈다. 이러한 결과는 대개 유리 물질 자체의 영향이라기보다는 부적절한 (긴밀하지 않은) 튜브 밀봉으로 인한 것일 수 있다.
적절한 밀봉을 갖는 감마 방사선 내성인 유리를 사용하는 경우, 제제는 40℃/75％RH에서 12개월 후에도 안정한 상태로 남아있으며, 이러한 결과는 열 및 습기에 대한 산 민감성 양성자 펌프 억제제의 공지된 경향으로 인해 예측할 수 없는 것으로 고려되어야 한다.
40℃/75％RH에서 저장된, 두가지 상이한 유리 바이알에 패킹된 방사선 조사된 에소메프라졸 제제의 외관 및 유기 불순물
A B
제제 에소메프라졸 나트륨 에소메프라졸 나트륨
패키지 스크류 캡을 갖는 튜브, 유리 타입 I1 바이알, 유리 타입 I1 (방사선 내성)
감마 방사선 조사 (25 kGy의 멸균 투여량) 유 유
방사선 조사 후 패키지의 외관 갈색 변색되지 않음
저장 시간 - 0 개월
외관 매우 연한 황색 매우 연한 황색
총 유기 불순물 (면적％) <0.1 <0.1
저장 시간 - 12 개월
외관 흑색 황색
총 유기 불순물 (면적％) 3.3 0.2
1 유리 타입 I은 유럽 약전 (Ph Eur 2005)에 정의된 바와 같이 유리 자체의 화학 제제로 인해 높은 가수분해 내성을 갖는 중성 유리임
실시예 2. - 에소메프라졸 나트륨의 감마 멸균 동결건조 제제
동결건조 제제 (E)를 감마 방사선 (25 kGy)으로 멸균하였다. 방사선 조사 후 유기 불순물의 외관 및 총량을 감마 조사되지 않은 제제 (F)와 비교하였다.
25 kGy를 갖는 감마 방사선 조사 후 동결건조 에소메프라졸(20 mg) 제제의 외관 및 유기 불순물
E F
제제 에소메(Esome) Na (incl EDTA) 에소메(Esome) Na (incl EDTA)
패키지 바이알, 유리 타입 I1 바이알, 유리 타입 I1
감마 방사선 조사 (25 kGy의 멸균 투여량) 유 무
외관 연한 녹색 백색 내지 회색을 띠는 백색
총 유기 불순물 (면적％) 0.4 0.2
1 유리 타입 I은 유럽 약전 (Ph Eur 2005)에 정의된 바와 같이 유리 자체의 화학 제제로 인해 높은 가수분해 내성을 갖는 중성 유리임
표 3에 나타낸 바와 같이, 일부 약간의 색상 변화 및 소량의 분해가 관찰될 수 있었다.
실시예 3. - 세가지 산 민감성 양성자 펌프 억제제의 감마 멸균 제제
실시예 1에 예시된 에소메프라졸 나트륨 이외에, 세가지 다른 산 민감성 양성자 펌프 억제제인 오메프라졸 나트륨, 판토프라졸 나트륨 및 란소프라졸을 25 kGy의 멸균 투여량으로 감마 멸균하였다. 감마 멸균화 이전 및 이후에 분말의 외관을 결정하였다.
감마 멸균화 이전 및 이후의 세가지 산 민감성 양성자 펌프 억제제의 외관
외관
양성자 펌프 억제제(분말) 멸균화 이전 멸균화(25 kGy) 이후
오메프라졸 나트륨 백색 내지 회색을 띠는 백색 매우 연한 황색
판토프라졸 나트륨 백색 내지 회색을 띠는 백색 매우 연한 황색
란소프라졸 매우 연한 황색이 도는 갈색 매우 연한 황색이 도는 갈색
실시예 1 및 2에서와 같이 상기 제제들 중 두가지, 즉 오메프라졸 나트륨 및 판토프라졸 나트륨의 경우에는 방사선 조사 후에 일부 약간의 (매우 적은) 색상 변화가 관찰될 수 있었지만, 란소프라졸의 경우에는 색상 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 4. 에소메프라졸 나트륨의 안정한 전자 빔 방사선 조사된 제제
에소메프라졸 나트륨의 세가지 상이한 제제 (G-I)를 약 25 kGy의 투여량에 상응하는 전자 빔 방사선으로 멸균하였다. 제제 G는 에소메프라졸 나트륨 약물 물질 (건조 분말)을 포함하였고, 제제 H는 분무-건조된 에소메프라졸 나트륨 (건조 분말)을 포함하였으며, 제제 I는 에소메프라졸 나트륨 및 염화나트륨 (건조 분말)의 분무-건조된 50:50 ％w/w 혼합물을 포함하였다. 먼저 건조 에소메프라졸 나트륨 분말을 (붕해제 있거나 없이) 물 중에 용해시키고, 이어서 병류(co-current flow) 및 2-유체 노즐을 이용해서 실험실-규모의 분무-건조기로 제제를 건조함으로써 분무-건조된 제제를 얻었다. 유입 온도는 약 170℃이었으며, 유출 온도는 약 80 내지 90℃이었다.
모든 제제를 소형 폴리프로필렌 플라스틱 백에 넣고, 이를 알루미늄 백 내부에 넣었다. 방사선 조사 이전 및 이후에 분말의 외관 및 유기 불순물의 총량을 결정하였다.
방사선 조사 이전 및 이후의 여러 에소메프라졸 제제의 외관 및 유기 불순물
G H I
제제 에소메프라졸 나트륨 에소메프라졸 나트륨, 분무-건조된 분말 에소메프라졸 나트륨:염화나트륨(50:50 ％ w/w), 분무-건조된 분말
방사선 조사 이전
외관 백색 내지 회색을 띠는 백색 회색을 띠는 백색 회색을 띠는 백색
총 유기 불순물 (면적％) <0.1 <0.1 <0.1
전자 빔 방사선 조사 (25 kGy) 이후
외관 회색을 띠는 백색, 연한 색상 회색을 띠는 백색, 연한 색상 회색을 띠는 백색, 연한 색상
총 유기 불순물 (면적％) <0.1 0.1 0.1
표 5의 결과는 감마 멸균화 이후에 얻어진 결과와 매우 유사하였는데, 그 이유는 두가지 유형의 방사선이 사용될 수 있었기 때문이었다. 실시예 1 내지 3에서와 같이 일부 약간의 색상 변화가 관찰될 수 있었다.
실시예 5. - 에소메프라졸 나트륨의 제조
본원에 참고로 도입되는 WO 96/02535호에 기재된 방법을 이용해서 에소메프라졸 나트륨을 제조할 수 있다.
또한 출발 물질로서 에소메프라졸 칼륨을 사용해서 제조할 수도 있다. 에소메프라졸 칼륨은 본원에 참고로 도입되는 WO 98/54171호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
에소메프라졸 칼륨으로부터 에소메프라졸 나트륨의 제조.
아세트산 및 물을 톨루엔 중 에소메프라졸 칼륨의 교반 현탁액에 첨가하였으며, 여기서 에소메프라졸은 유기상 중에 용해되었다. 유기상을 염수로 세척하였다. 메탄올에 이어서 수성 수산화나트륨을 가하여 에소메프라졸 나트륨을 침전시켰다. 조 생성물을 단리하고, 톨루엔으로 세척하였다. 마지막으로, 항-용매로서 아세토니트릴을 사용해서 물/아세톤 중에서 에소메프라졸 나트륨의 조 생성물을 재결정화하였다. 순수 생성물을 단리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조하였다.

Claims (26)

  1. 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 고체 제제를 포함하며, 상기 제제는 그의 최종 용기(container)내에서 이온화 방사선에 의해 멸균된 것인, 안정한 멸균 비경구 제제.
  2. 제2항에 있어서, 상기 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 수 용해성인 안정한 멸균 비경구 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 감마 및 전자 빔 방사선의 군으로부터 선택되는 것인 안정한 멸균 비경구 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 멀티-챔버(multi-chamber) 용기이며, 하나의 구획이 안정한 고체 제제를 포함하고 제2 구획이 용매를 포함하는 것인 안정한 멸균 비경구 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 그의 구조내에 혼입된 입자 필터를 갖는 것인 안정한 멸균 비경구 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 민감성 양성자 펌프 억 제제가 하기 화학식 화학식 I 또는 그의 단일 거울상이성질체의 하나로부터 선택되는 것인 안정한 멸균 비경구 제제.
    <화학식 I>
    Figure 112008077285911-PCT00013
    상기 식 중,
    Het1은
    Figure 112008077285911-PCT00014
    또는
    Figure 112008077285911-PCT00015
    이고;
    Het2는
    Figure 112008077285911-PCT00016
    이고;
    여기서,
    벤즈이미다졸 잔기내의 N은 R6 내지 R9에 의해 치환된 탄소 원자들 중 하나가 임의의 치환기 없이 질소 원자로 임의로 교체될 수 있음을 의미하고;
    R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이하며 수소, 알킬, 불소로 임의로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 동일 또는 상이하며 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고;
    R'6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고;
    R6 내지 R9는 동일 또는 상이하며 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 기들인 R6 내지 R9가 고리 구조를 형성하고;
    상기 정의에서 알킬 기, 알콕시 기 및 그의 잔기는 분지형 또는 선형 C1-C9-쇄일 수 있거나 또는 시클릭 알킬 기, 예를 들면 시클로알킬알킬을 포함할 수 있다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약상 허용가능한 염 형태 또는 그의 중성 형태로 존재하는 것인 안정한 멸균 비경구 제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    Figure 112008077285911-PCT00017
    오메프라졸 또는
    Figure 112008077285911-PCT00018
    에소메프라졸의 나트륨 또는 칼륨 염으로부터 선택되는 것인 안정한 멸균 비경구 제제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 감마 또는 전자 빔 방사선에 대해 내성 용기인 안정한 멸균 비경구 제제.
  10. 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하며 이온화 방사선에 의해 멸균된 것인 안정한 고체 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 수 용해성인 안정한 고체 제제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 감마 방사선 및 전자 빔 방사선 중에서 선택되는 것인 안정한 고체 제제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물로부터 선택되는 것인 안정한 고체 제제.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약상 허용가능한 염 형태 또는 그의 중성 형태로 존재하는 것인 안정한 고체 제제.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    Figure 112008077285911-PCT00019
    오메프라졸 또는
    Figure 112008077285911-PCT00020
    에소메프라졸의 나트륨 또는 칼륨 염으로부터 선택되는 것인 안정한 고체 제제.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 안정한 고체 제제를 용매와 함께 포함하는 비경구 투여용 용액.
  17. 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 임의로 제약상 허용가능한 부형제와 혼합한 다음 임의로 적합한 용매, 예를 들어 물 또는 에탄올 중에 용해시키고, 분무-건조에 의해 건조시키고, 최종적으로 제제를 이온화 방사선으로 멸균하는 것인, 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 안정한 고체 제제의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 감마 및 전자 빔 방사선의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. (i) 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제제를 용기에 충전하는 단계; 및
    (ii) 이온화 방사선을 이용해서 충전된 용기를 멸균하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제제를 포함하는 생성물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 이온화 방사선이 감마 및 전자 빔 방사선의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 이온화 방사선이 약 45 kGy 이하의 흡수 최소 투여량을 갖는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 이온화 방사선이 10 내지 40 kGy 범위의 흡수 투여량을 갖는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 이온화 방사선이 약 25 kGy의 흡수 투여량을 갖는 것인 방법.
  24. 의약에서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 안정한 멸균 비경구 제제 또는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 안정한 고체 제제.
  25. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 안정한 고체 제제를 수성 용매로 재구성한 다음 위장관 질환의 예방 또는 치료를 요하는 대상체에게 투여하는 것인 위장관 질환의 예방 또는 치료 방법.
  26. 위장관 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 안정한 고체 제제의 용도.
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