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KR20090023650A - 흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 - Google Patents

흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 Download PDF

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KR20090023650A
KR20090023650A KR1020087031818A KR20087031818A KR20090023650A KR 20090023650 A KR20090023650 A KR 20090023650A KR 1020087031818 A KR1020087031818 A KR 1020087031818A KR 20087031818 A KR20087031818 A KR 20087031818A KR 20090023650 A KR20090023650 A KR 20090023650A
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볼프강 비르트
안톤 바움베르거
스테판 아벨
세바스티안 카에르거
토마스 키크부쉬
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 양호한 안정성을 갖는 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 것, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 것을 포함한다.
글리코피로늄 염, 글리코피롤레이트, 항-부착제

Description

흡입용 글리코피로늄 염의 조성물 {COMPOSITIONS OF GLYCOPYRRONIUM SALT FOR INHALATION}
본 발명은 유기 화합물 및 이들의 약제로서의 용도, 또는 더욱 구체적으로 글리코피로늄 염의 건조 분말을 제조하는 방법에 관한 것이다.
글리코피롤레이트로도 공지되어 있는 글리코피로늄 브로마이드, 즉 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 브로마이드는 현재 마취 상태에서 분비를 감소시키기 위해 주사로 투여되고/거나 위궤양을 치료하기 위해 경구로 복용되는 항무스카린제이다. 이는 하기 화학적 구조를 갖고, 미국 특허 US 2956062에 기재되어 있는 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008089963119-PCT00001
문헌 [Schroeckenstein et al J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119]에는 천식을 치료하기 위한 에어로졸 제제의 글리코피롤레이트의 용도가 개시되어 있고, 여기서 계량 용량 (metered dose)의 단일 투여는 12시간 이하 동안 기관지 확장을 달성한다.
항무스카린 활성을 갖는 4급 암모늄 화합물은 보관되는 동안 응집되는 경향이 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 마이크로화된 레바토페이트 (revatopate) 히드로브로마이드에서의 이러한 경향이 문헌 [Ticehurst et al, International Journal of Pharmaceutics 193 (2000) pages 247-259]에 관측되어 있다. 이 문제는 약물 물질의 물리적 및 화학적 안정성, 및 제제화 성능에 영향을 미친다.
국제 출원 특허 WO 2001/76575에는 글리코피롤레이트가 제어 방출 제제에서 폐 전달용 건조 분말로 제형화될 수 있음이 개시되어 있다. 실시예에서, 마이크로화된 글리코피롤레이트는 마그네슘 스테아레이트와 75:25의 질량비로 혼합되고, 그 혼합물은 건조 분말 제공을 위해 볼 분쇄 (ball milled)되고 건조된다.
국제 출원 특허 WO 2005/25536에는 미세 입자 분율 및 미세 입자 용량을 높이기 위한 특정 첨가물과 함께 활성 입자를 제트 분쇄하는 것 (jet milling)을 포함하는, 폐흡입용 제약 조성물에서의 사용을 위한 복합 활성 입자의 제조 방법이 개시되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하고, 이어서 담체 입자를 혼합하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌는데, 이는 생성된 약물 물질이 응집되는 경향을 감소시키고, 이에 따라 생성된 약물 물질의 안정성이 향상되기 때문이다.
따라서, 넓은 관점에서, 본 발명은 (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 단계, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제의 제조 방법을 제공한다.
이 방법으로 글리코피로늄 염을 가공하는 것은 생성된 약물 물질이 응집되는 경향 (특히, 습윤한 조건에서, 또는 다른 방법으로 수분에 노출되어 보관될 때, 통상적으로 알려져 있는 마이크로화된 4급 암모늄 화합물의 거동임)을 감소시킨다.
바람직하게는, 글리코피로늄 염은 글리코피롤레이트이다.
바람직하게는, 글리코피로늄 염 및 항-부착제는 함께 마이크로화되기 전에 균질 혼합물을 얻기 위하여 사전-혼합된다.
바람직하게는, 항-부착제는 1종 이상의 금속 스테아레이트, 1종 이상의 결정질 당 또는 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 금속 스테아레이트에는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함된다. 특히 바람직한 결정질 당에는 락토오스, 더욱 특히 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스가 포함된다.
항-부착제가 금속 스테아레이트일 때, 글리코피로늄 염은 1 내지 20 질량％의 항-부착제, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 질량％의 항-부착제, 가장 바람직하게는 3 내지 5 질량％의 항-부착제와 함께 마이크로화되는 것이 적합하다.
항-부착제가 결정질 당일 때, 결정질 당은 글리코피로늄 염과 함께 0.5:1 내지 10:1의 질량비로, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:1의 질량비로, 가장 바람직하게는 2:1 내지 3:1의 질량비로 마이크로화되는 것이 적합하다. 바람직하게는, 담체 입자는 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 2000:1 내지 5:1의 질량비로, 특히 200:1 내지 20:1의 질량비로 혼합된다. 바람직하게는, 담체 입자는 결정질 당, 예를 들어 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스이다.
글리코피로늄 염 및 항-부착제는 임의로 1, 2, 3종 또는 그 이상의 추가 활성 성분과 함께 마이크로화된다. 다르게는, 글리코피로늄 염 및 항-부착제 및 1종 이상의 추가 활성 성분이 마이크로화되고, 생성된 생성물이 미리 마이크로화된 1종 이상의 추가 활성 성분과 혼합된다. 각각의 경우에, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성, 충혈 완화성 및 진해성 약물 물질로 이루어진 군으로부터 적합하게 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "글리코피로늄 염"은 글리코피로늄 브로마이드 (글리코피롤레이트), 글리코피로늄 클로라이드 또는 글리코피로늄 요오다이드 등을 비롯한 글리코피로늄의 임의의 염 형태 또는 상대 이온, 및 임의의 모든 단리된 입체이성질체 및 이들의 혼합물 또는 입체이성질체를 포함하는 의도이다. 또한, 글리코피로늄 염의 유도체도 포함한다. 적합한 상대 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시-벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트, 및 벤젠-술포네이트를 비롯한 제약상 허용되는 상대 이온이다.
본원에 사용된 "항-부착제"는 입자 사이에서 응집력을 감소시켜, 미세 입자가 흡기 장치의 내부 표면에 부착되는 것을 방지하는 물질, 또는 이러한 물질의 혼합물을 의미한다. 또한, 항-부착제에는 분말 제제가 흡입기에서 더 나은 유동 특성을 갖게 하는 항-마찰제 또는 활택제가 포함된다. 항-부착제는 통상적으로 더 나은 용량 재현성 및 더 높은 미세 입자 분율을 초래한다. 전형적인 항-부착제에는 아미노산 (예를 들어, 류신), 인지질 (예를 들어, 레시틴) 또는 지방산 유도체 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트)가 포함된다.
본원에 사용된 건조 분말 제제의 "계량 용량 (metered dose)" 또는 "MD"는 해당 흡입 장치에 계량된 형태로 존재하는 활성제의 총 질량이다. 예를 들어, MD는 특정 건조 분말 흡입기용 캡슐 내에, 또는 특정 건조 분말 흡입 장치에서의 사용을 위한 호일 블리스터 (blister) 내에 존재하는 글리코피로늄 염의 질량일 수 있다.
본원에 사용된 "방출 용량 (emitted dose)" 또는 "ED"는 작동 (actuation) 후에 장치로부터 방출되는 활성제의 총 질량이다. ED는 장치의 내부 또는 표면에 남아있는 물질은 포함하지 않는다. ED는 종종 용량 균일도 샘플링 기기 (dose uniformity sampling apparatus; DUSA)로 언급되는 기기에서, 장치로부터 방출된 총량을 수집하고, 입증된 정량 습식 화학 분석에 의해 이를 회수함으로써 측정된다.
본원에 사용된 "미세 입자 용량 (fine particle dose)" 또는 "FPD"는 작동 후에 장치로부터 방출되며, 규정된 한도보다 작은 공기역학적 입도로 존재하는 활성제의 총 질량이다. 이 한도는, 예를 들어 1 ㎛ 또는 3 ㎛ 등의 대체적 한도가 특별히 언급되지 않는 한, 통상적으로 5 ㎛로 취해진다. FPD는 임팩터 또는 집진장치, 예를 들어 이단계 집진장치 (twin stage impinger; TSI), 다-단계 액체 집진장치 (multi-stage liquid impinger; MSLI), 안데르센 캐스케이드 임팩터 (Andersen Cascade Impactor; ACI) 또는 차세대 임팩터 (Next Generation Impactor; NGI)를 이용하여 측정된다. 각각의 임팩터 또는 집진장치는 각 단계에 대해 미리 정해진 공기역학적 입도의 수집 상한점 (cut-off point)을 갖는다. FPD 값은 간단한 단계 한계 (simple stage cut)가 FPD를 결정하는데 이용되거나 단계별 축적의 보다 복잡한 수학적 보간법 (interpolation)이 이용되는 입증된 정량 습식 화학 분석에 의해 정량된, 단계별 활성제 회수 정도의 해석에 의해 얻어진다.
본원에 사용된 "미세 입자 분율 (fine particle fraction)" 또는 "FPF"는 통상적으로 FPD를 ED로 나눈 것으로 정의되며, ％ 값으로 표현된다. 본원에서, ED의 FPF는 FPF(ED)로 언급되고, FPF(ED) = (FPD/ED) × 100 ％로 계산된다. "미세 입자 분율"은 또한 FPD를 MD로 나눈 것으로 정의될 수 있고, ％ 값으로 표현된다. 본원에서, MD의 FPF는 FPF(MD)로 언급되고, FPF(MD) = (FPD/MD) × 100 ％로 계산된다.
본 명세서 및 하기 청구항 전체에서, 문맥상 달리 필요로하지 않는 한, "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는" 등의 어미변화는 언급된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 제외하지는 않는 것으로 이해되어져야 한다.
본 발명은 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제의 제조 방법을 제공한다.
호흡기 질환의 치료에서 흡입용 건조 분말 제제는 통상적으로 마이크로화된 활성 제약 성분을 조대 담체 입자와 혼합하여 정돈된 혼합물을 얻음으로써 제제화한다. 담체 입자는 마이크로화된 활성 제약 성분의 응집력을 낮추고, 그의 유동력 (flowability)을 향상시킨다. 이는 분말을 제조 공정에서 좀더 취급하기 쉽도록 만들어 준다. 마이크로화된 활성 입자는 건조 분말 흡입 장치에서 보관될 때 담체 입자의 표면에 부착되는 경향이 있으나, 흡입시에 담체 입자의 표면으로부터 기도로 분산되어 미세 에어로졸이 된다. 더 큰 담체 입자는 대부분 구강인두강 (oropharyngeal cavity) 내에 침착된다.
최근 몇 년 사이에, 특정 화학적 화합물, 예를 들어 마스네슘 스테아레이트 (때때로 "동력 제어제 (force control agent)"로 언급됨)가 흡입용 건조 분말 제제 내에 포함되어져 왔다. 예를 들어, 미국 특허 US 6645466에는 수분 내성 및 보관 안정성을 향상시키기 위해 흡입용 건조 분말 제제에 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 개시되어 있다. 그리고, 미국 특허 US 6528096에는 취급하는 동안, 및 사용 전에 활성 입자의 분리 없이 정돈되고 안정된 혼합물을 얻기 위해, 흡입용 건조 분말 제제에 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 개시되어 있다. 이러한 흡입용 건조 분말 제제는 통상적으로, 담체 입자를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 마그네슘 스테아레이트로 코팅된 담체 입자의 예비 혼합물 또는 블렌드를 얻고, 이어서 활성 입자를 혼합하여 원하는 제제를 얻음으로써 제조한다.
놀랍게도, 그와 대조적으로, 본 발명에 이르러 글리코피로늄 염을 항-부착제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 락토오스 일수화물과 함께 마이크로화하고, 이어서 담체 입자를 혼합하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 이는 마이크로화된 생성 글리코피로늄 염이 응집되는 경향 (마이크로화된 4급 암모늄 유도체에서 통상적으로 관측되는 문제임)을 감소시킨다. 본 발명의 방법은 응집 작용과 관련된 투여 및 전달 문제를 최소화한다. 이는 또한, 마이크로화된 글리코피로늄 염의 안정성을 강화시켜, 약물 물질의 취급을 훨씬 더 용이하게 하고, 다양한 보관 조건 (예를 들어, 25 ℃/60 ％ 상대습도 (RH), 30 ℃/75 ％ RH) 하에서 보관 안정성을 유의하게 강화시킨다.
본 발명은 (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 단계, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제의 제조 방법을 제공한다.
제1 단계에서, (a) 글리코피로늄 염 및 항-부착제는 함께 마이크로화되거나, 또는 "공동-마이크로화 (co-micronised)"된다. 일반적으로, 이는 90 ％ 이상, 바람직하게는 95 ％ 이상의 생성 미립자 물질이 직경 약 7 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖게 하는 기계적 수단을 이용하여 글리코피로늄 염 및 항-부착제를 분쇄하는 것을 제공한다.
글리코피롤레이트는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 미국 특허 2956062에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직하게는, 글리코피롤레이트는 결정질이고, 최소한의 무정형 부분을 함유한다.
글리코피롤레이트는 2개의 입체 중심 (stereogenic centre)을 갖고, 따라서 4개의 이성질체 형태, 즉 미국 특허 명세서 US 6307060 및 US 6,613,795에 기재된 바와 같은 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 이들 특허 명세서의 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 본 발명은 1종 이상의 이들 이성질체 형태, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체를 사용하는 것을 포함하고, 따라서 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 라세미체, 특히 (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시-페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드를 포함한다.
항-부착제는 입자 사이에서 응집력을 감소시키고, 글리코피롤레이트로부터 활성화된 표면을 안정화시키며, 따라서 미세 입자가 응집되는 것을 예방한다. 이는 마이크로화된 물질의 입도 분포의 전반적 안정화를 제공하고, 따라서 담체 제제가 함유된 최종 건조 분말 블렌드의 안정성을 향상시킨다. 더욱이, 이는 취급 및 보관시에 마이크로화된 물질의 안정성을 유의하게 강화시킨다.
적합한 항-부착제에는 금속 스테아레이트 (예를 들어, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트)를 비롯한 지방산 유도체; 단당류, 이당류, 다당류 및 당 알코올 (예를 들어, 아라비노스, 글루코오스, 프럭토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 솔비톨, 특히 락토오스, 특히 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스)을 비롯한 결정질 당; 아미노산 (예를 들어, 류신), 인지질 (예를 들어, 레시틴); 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 나트륨 스테아릴 락틸레이트; 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤 및 여타 천연 및 합성 폐 계면활성제; 리포좀 제제; 라우르산 및 그의 염, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트; 트리글리세라이드, 예를 들어 딘산 (Dynsan) 118 및 큐티나 (Cutina) HR; 일반적으로 당 에스테르; 또는 임의의 상기 화합물의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 항-부착제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 락토오스 일수화물, 무수 락토오스 또는 이들 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 항-부착제는 마그네슘 스테아레이트이다.
바람직하게는, 항-부착제는 미립자 형태이다.
필요하거나 유용하다면, 글리코피로늄 염 및/또는 항-부착제는 공동-마이크로화되기 전에 체질된다.
바람직한 실시양태에서, 글리코피로늄 염은 공동-마이크로화되기 전에 균질 블렌드를 얻기 위해 항-부착제 (또는 항-부착제의 혼합물)와 혼합된다.
글리코피로늄 염은 1 내지 20 질량％의 항-부착제, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 질량％의 항-부착제, 가장 바람직하게는 3 내지 5 질량％의 항-부착제와 함께 마이크로화되는 것이 적합하다.
마이크로화는 글리코피로늄 염의 입도를 흡입에 의한 투여에 적합한 크기로 감소시킨다. 이들 입자의 질량 중앙값 공기역학적 직경 (MMAD)은 10 ㎛ 미만이 바람직하다. 약 10 ㎛보다 큰 공기역학적 직경을 갖는 입자는 목구멍의 벽에 강한 충격을 주고, 통상적으로 폐까지 도달하지 않을 가능성이 크다. 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 공기역학적 직경을 갖는 입자는 통상적으로 호흡세기관지 (respiratory bronchiole) 내에 침착될 것이며, 약 0.05 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위의 공기역학적 직경을 갖는 더 작은 입자는 폐포에 침착되어, 혈류로 흡수될 가능성이 크다.
글리코피로늄 염을 항-부착제, 특히 마그네슘 스테아레이트 또는 락토오스 일수화물과 함께 공동-마이크로화하는 것은 마이크로화된 약물 물질이 응집물/덩어리를 형성하는 것을 유의적으로 감소시킨다. 항-부착제의 입자는, 특히 습윤한 조건에 노출되었을 때, 예를 들어 입자가 응집되는 경향을 감소시킴으로써, 항-부착제의 원하는 효과를 강화시키는 글리코피로늄 염 입자상의 층을 형성한다. 따라서, 항-부착제는 마이크로화된 글리코피로늄 염 입자의 물리적 안정성을 증가시킨다. 이는 항무스카린제를 제제화할 때 통상적으로 보여지는, 적합하고 안정된 미세 입자 분율 (FPF)을 얻는 것의 문제를 극복하거나, 또는 적어도 개선시킨다. 이 문제를 극복하는 것은 마이크로화된 약물 물질이 취급되는 동안 (예를 들어, 건조 분말 블렌드를 제조하는 동안) 안정성을 향상시키고, 마이크로화된 약물 물질의 보관 안정성을 향상시키고, 글리코피로늄 염의 보관 기간 (저장 수명 (shelf live))을 향상시키고, 물리화학적 특성 (즉, 약물 물질의 입도 분포)을 안정화시킴으로써 폐 흡입에 의해 투여되는 건조 분말 제제의 투여 효율을 강화시킨다.
마이크로화 장비는 당업계에 널리 공지되어 있고, 이러한 장비에는 다양한 연삭기 및 분쇄기, 예를 들어 압축형 분쇄기, 예를 들어 메카노퓨전 (mechanofusion) 분쇄기, 임팩트 분쇄기 (예를 들어, 볼 분쇄기), 균질화기 및 마이크로유동화기 (microfluidizer), 및 제트 분쇄기가 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 결정질 글리코피로늄 염은 호소카와 알파인 (등록상표, Hosokawa Alpine) 100 AFG 유동층 (fluid bed)이 대향되어 있는 제트 분쇄기에서 제트 분쇄된다. 다른 적합한 제트 분쇄 장비에는 호소카와 알파인 (등록상표) AFG140, AFG200, AFG280 및 AFG400 제트 분쇄기가 포함된다.
항-부착제 및 글리코피로늄 염의 초기 블렌딩을 위한 적합한 혼합 장비에는 저-전단 믹서, 예를 들어 터뷸라 (등록상표, Turbula) 분말 블렌더 및 고-전단 믹서, 예를 들어 미프로 (등록상표, MiPro) 분말 블렌더가 포함된다.
본 발명의 방법의 제2 단계 (b)에서, 담체 입자는 공동-마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 혼합되어 건조 분말 제제를 형성한다.
바람직하게는, 담체 입자는 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 2000:1 내지 5:1의 질량비로, 특히 200:1 내지 20:1의 질량비로 혼합된다.
담체 입자는 흡입용으로 허용되는 임의의 약리학적 비활성 물질 또는 물질의 조합물로 이루어질 수 있다. 적합하게는, 이들은 단당류, 이당류, 다당류 및 당 알코올 (예를 들어, 아라비노스, 글루코오스, 프럭토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 솔비톨)을 비롯한 1종 이상의 결정질 당으로 이루어진다. 특히 바람직한 담체는 락토오스, 예를 들어 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스이다.
바람직하게는, 실질적으로 모든 (중량의) 담체 입자가 20 내지 1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 50 내지 500 ㎛, 특히 20 내지 250 ㎛의 직경을 갖는다. 적합하게는, 실질적으로 모든 (중량의) 담체 입자의 직경은 355 ㎛ 미만이다. 이는 양호한 유동 특성 및 유입 (entrainment) 특성, 및 향상된 활성 입자의 기도 내 방출을 제공하여, 활성 입자가 폐 하부에 침착되는 정도를 증가시킨다. 언급된 모든 입자의 직경은 입자의 공기역학적 직경으로 이해되어질 것이다.
필요하거나 유용하다면, 단계 (b)에 의해 얻어진 건조 분말은 최종적으로 크기 축소 단계를 거쳐, 건조 분말이 원하는 물리적 특성을 충족시키도록 한다.
본 발명의 다른 측면에서, 글리코피로늄 염 및 항-부착제를 1종 이상 (바람직하게는, 1, 2 또는 3종)의 추가적 활성 성분과 함께 마이크로화하여 고정 투여 조합물을 얻는다. 바람직하게는, 상기 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 흡입에 의한 투여에 적합한, 예를 들어 호흡기 질환의 치료에 적합한 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성, 출혈 완화성 및 진해성 약물 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 β2-아드레날린수용체 효능제, 항무스카린제, 스테로이드, PDE4 억제제, A2a 효능제 및 칼슘 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 β2-아드레날린수용체 효능제에는 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 인다카테롤 (indacaterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히, 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol), TA-2005, GSK159797 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, JP 05025045, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 00/75114, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/16601, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 및 WO 06/08173의 화합물이 포함된다.
적합한 기관지 확장성 약물에는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로퓸 (tiotropium) 염, CHF 4226 (치에시 (Chiesi)) 및 SVT-40776 뿐만 아니라, EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO 05/077361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 항-염증성 및 기관지 확장성 약물에는 이중 β2-아드레날린수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들이 포함된다.
적합한 스테로이드에는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드 (budesonide), 베클라메타손 (beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드 (ciclesonide) 또는 모메타손 (mometasone), 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679에 기재된 것들, 특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들, 및 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예를 들어 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 및 WO 04/005229에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 PDE4 억제제에는 실로밀라스트 (cilomilast) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 아리플로 (등록상표, Ariflo)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-푸라우 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), VM554/UM565 (베르날리스 (Vernalis)), T-440 (타나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교) 및 GRC 3886 (오글레밀라스트 (Oglemilast), 글렌마크 (Glenmark)) 뿐만 아니라 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 A2a 효능제에는 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 칼슘 채널 차단제에는 딜티아젬 (diltiazem), 베라파밀 (verapamil), 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nifedipine), 니모디핀 (nimodipine) 및 니솔디핀 (nisoldipine)이 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분은 살메테롤, 인다카테롤 또는 모메타손이다.
바람직한 삼중 조합물은 글리코피로늄 브로마이드, 살메테롤 및 모메타손; 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 및 모메타손; 글리코피로늄 브로마이드, 살모테롤 및 시클레소니드; 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 및 시클레소니드; 글리코피로늄 브로마이드, 살메테롤 및 3-메틸-티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르; 또는 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 및 3-메틸-티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르를 함유한다.
본 발명의 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치 (단일 용량 또는 다중-용량 장치일 수 있음)에서의 사용을 위해, 예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)의 캡슐 중에, 또는 블리스터 (예를 들어, 알루미늄 또는 플라스틱의 블리스터) 중에, 단위 용량으로 함유될 수 있다. 바람직하게는, 캡슐 또는 사전-계량 단위에 대한 분말의 총 중량은 2 mg 내지 50 mg이다. 다르게는, 예를 들어 작동 당 3 내지 25 mg의 건조 분말을 전달하도록 설계된 다중-용량 건조 분말 흡입 (MDDPI) 장치의 용기에 건조 분말이 함유될 수 있다. 캡슐화 형태의 건조 분말의 전달에 적합한 장치는 US 3,991,761 (에어롤라이저 (상표명, AEROLIZER) 장치를 포함함) 또는 WO 05/113042에 기재되어 있고, 적합한 MDDPI 장치에는 WO 97/20589 (서티홀러 (상표명, CERTIHALER) 장치를 포함함), WO 97/30743 (트위스트홀러 (상표명, TWISTHALER) 장치를 포함함) 및 WO 05/37353 (자이로홀러 (상표명, GYROHALER) 장치를 포함함)에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
실시예 1
37 g의 마그네슘 스테아레이트를 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드와 터뷸라 (등록상표, Turbula) 블렌더에서 5시간 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을, 호소카와 알파인 (등록상표, Hosokawa Alpine) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기를 이용하여 분급기 속도 13000 rpm; 분쇄 가스 압력 3.5 bar의 파라미터로 마이크로화하였다. 분쇄기는 1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비하고 있다.
생성된 혼합물은 약 3 ㎛의 중앙값 입도를 가졌다 (x90 = 7 ㎛, x50 = 3 ㎛, x10 = 1 ㎛). 마그네슘 스테아레이트는 약물 물질 표면에 잘 분포되어 있었다.
락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 99.7 ％ w/w)를 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
실시예 2
약물 물질 1: 50 g의 마그네슘 스테아레이트를 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드와 터뷸라 (등록상표) 블렌더에서 5시간 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을 호소카와 알파인 (등록상표) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기 (1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비함)를 이용하여 분급기 속도 13000 rpm; 분쇄 가스 압력 3.5 bar의 파라미터로 마이크로화하여, 5 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 입자를 얻었다.
약물 물질 2: 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드를 호소카와 알파인 (등록상표) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기 (1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비함)를 이용하여 분급기 속도 13000 rpm; 분쇄 가스 압력 3.5 bar의 파라미터로 마이크로화하여, 5 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 입자를 얻었다.
이들 약물 물질을 사용하여 하기 제제들을 제조하였다:
제제 1: 락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 99 ％ w/w)를 약물 물질 2와 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
제제 2: 락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 98.8 ％ w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15 ％)를 약물 물질 2와 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
제제 3: 락토오스 담체 입자 (최종 조성물의 98.8 ％ w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15 ％)를 약물 물질 1과 혼합하여 흡입가능한 건조 분말을 얻었다.
생성된 분말을 크기 3의 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 (HPMC) 캡슐 내로, 25 mg씩 분취하여 충전하였다. 제조 직후 또는 하기 [표 1]에 요약된 바와 같은 다른 조건 하에 보관한 후, 공기역학적 입도 분포 (미세 입자 분율)에 대하여 생성 캡슐을 시험하였다.
각 캡슐 내 분말의 미세 입자 분율 (FPF) 및 방출 용량 (ED)은, 35 L/분의 유속에서 차세대 임팩터 (NGI) 입자-분급 캐스케이드 임팩터를 이용하여 측정하였다. 다양한 샘플의 방출 용량에 대한 미세 입자 분율 FPF(ED)는 하기 [표 1]에 나타나 있다. 초기와 비교한 FPF(ED)의 상대 변화 또한 하기 표에 나타나 있다.
샘플 제제 시험 시점 및 약물 물질의 조건 FPF (ED) [％] 초기로부터의 변화 [％]
1 제제 1 초기 시험 (약물 물질 2) 51.5 --
6주 30 ℃/65 ％ RH 46.3 -10.1
6주 40 ℃/75 ％ RH 32.2 -37.5
2 제제 2 초기 시험 (약물 물질 2) 50.5 --
6주 30 ℃/65 ％ RH 43.7 -13.5
6주 40 ℃/75 ％ RH 38.4 -24.0
3 제제 3 초기 시험 (약물 물질 1) 60.5 --
6주 30 ℃/65 ％ RH 57.4 -5.0
6주 40 ℃/75 ％ RH 46.5 -23.1
이들 데이터는 글리코피로늄 브로마이드를 항-부착제와 함께 공동-마이크로화하는 것이, 보관 기간 전체에 걸쳐 FPF의 현저한 감소가 적게 나타난 바와 같이, 생성된 약물 물질의 안정성을 향상시킴을 나타낸다. 항-부착제와의 공동-마이크로화는 항-부착제가 없는 혼합물, 및 블렌딩하는 동안 첨가된 마그네슘 스테아레이트를 갖는 블렌드와 비교하여 보관 기간 동안 FPF를 안정화시킨다.

Claims (17)

  1. (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 마이크로화하는 단계, 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제제를 형성하는 단계를 포함하는, 흡입용 글리코피로늄 염의 건조 분말 제제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 글리코피로늄 염 및 항-부착제가 함께 마이크로화되기 전에 혼합되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-부착제가 금속 스테아레이트, 결정질 당 또는 이들의 혼합물인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 항-부착제가 금속 스테아레이트인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 금속 스테아레이트가 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 글리코피로늄 염이 1 내지 20 질량％의 금속 스테아레이트와 함께 마이크로화되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 글리코피로늄 염이 2 내지 10 질량％의 금속 스테아레이트와 함께 마이크로화되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 입자가 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 2000:1 내지 5:1의 질량비로 혼합되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 담체 입자가 마이크로화된 글리코피로늄 염 및 항-부착제와 200:1 내지 20:1의 질량비로 혼합되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 입자가 결정질 당인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코피로늄 염이 글리코피로늄 브로마이드, 글리코피로늄 클로라이드 또는 글리코피로늄 요오다이드인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 글리코피로늄 염이 글리코피로늄 브로마이드인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코피로늄 염 및 항-부착제가 1, 2, 3종 또는 그 이상의 추가 활성 성분과 함께 마이크로화되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 생성된 생성물이 미리 마이크로화된 1종 이상의 추가 활성 성분과 혼합되는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분이 항-염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성, 출혈 완화성 및 진해성 약물 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분이 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 항무스카린제, 스테로이드, PDE4 억제제 또는 칼슘 채널 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 추가 활성 성분 또는 각각의 추가 활성 성분이 살메테롤 (salmeterol), 인다카테롤 (indacaterol) 및 모메타손 (mometasone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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