KR20090016451A

KR20090016451A - 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그키랄 중간체의 사용

Info

Publication number: KR20090016451A
Application number: KR1020087027003A
Authority: KR
Inventors: 클라우스 메세
Original assignee: 슈바르츠 파르마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2009-02-13
Anticipated expiration: 2027-06-06
Also published as: AU2007260267B2; US8742140B2; JP5220737B2; KR20140010198A; DK2027103T3; US20090192224A1; MX2008015973A; EA018376B1; EP2027103B1; CA2647990C; CA2647990A1; US20110245338A1; WO2007144097A1; AU2007260267A1; EA200900008A1; SI2027103T1; CN101466695A; US9309215B2; ES2464868T3; KR101488740B1

Abstract

다음 식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.

그 식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 식 (Ⅳ)의 하나의 화합물을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.

식 (Ⅳ)에서, R은 수소, 직쇄 또는 분기(branched) C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.

이 화합물은 페소테로딘, 톨테로딘, 그 활성대사물질 및 관련 화합물들의 합성에 사용할 수 있는 하나의 유효한 중간체이다.

페소테로딘, 톨테로딘, 활성대사물질, 중간체, 결정화제, 환원제, 결정형태

Description

새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그 키랄 중간체의 사용{NEW CHIRAL INTERMEDIATE, PROCESS FOR RPODUCING THE SAME AND ITS USE IN THE MANUFACTURE OF TOLERODINE, FESOTERODINE, OR THE ACTIVE METABOLITTE THEREOF}

본 발명은 다음 식 (Ⅰ)에 의해 나타낸 화합물인 하나의 새로운 키랄 중간체(chiral intermediate)와 그 키랄 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 톨테로딘과 페소테로딘의 활성대사물질(아래에서는 "활성대사물질"이라 함)로 공지된 (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-(히드록시메틸)페놀의 단축 제조방법(shortened process for the preparation)에 관한 것이다.

그 목적 화합물(target compound)은 다음 식 (Ⅱ)을 가진다:

또, 이 단축 제조방법은 톨테로딘 또는 다음 식 (Ⅲ)의 페놀모노에스테르(phenoloc monoesters)의 합성에 사용할 수 있다.

위 식에서, R1은 수소, 하나의 직쇄, 분기 또는 고리상(cyclic) C₁-C₆ 알킬기 또는 하나의 아릴기로, 선택적으로 치환할 수 있다.

상기 식 (Ⅲ)의 페놀모노에스테르의 하나의 바람직한 예는 페소테로딘이 있으며, 페소테로딘은 (R)-(+)-이소부티르산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-(히드록시메틸)페닐에스테르로서 화학적으로 정의한다.

이것은 아래에 나타낸 식 (Ⅲa)을 가진다.

페소테로딘을 포함하여 톨테로딘, 활성대사물질 및 식 (Ⅲ)의 페놀모노에스테르는 특허문헌 WO 89/06644, WO 94/11337 및 USP 6,713,464 각각에서 공지되었다.

사람의 정상적인 방광수축(urinary bladder contractions)은 특히 콜린 무스카린성 수용체 자극(cholinergic muscarinic receptor stimulation)을 통하여 매개된다.

무스카린성 수용체는 정상적인 방광수축을 매개할 뿐만 아니라, 과잉활동 방광(overactive bladder)에서의 주요부위의 수축을 매개하여 빈뇨(urinary frequency), 요의절박(urinary urgency) 및 절박요실금(urgent incontinene) 등 증상을 결과적으로 얻는다.

식 (Ⅲ)의 페소테로딘과 다른 페놀 모노에스테르를 사람 등 포유동물에 투여한 후, 이들의 화합물은 결합이 절단되어(cleaving) 활성대사물질을 형성한다.

그 활성대사물질은 하나의 유효하며 경합적인 무스카린성 수용체 길항물질(muscarinic receptor antagonist)인 것으로 공지되었다(특허문헌:WO 94/11337).

따라서, 식 (Ⅲ)의 페소테로딘과 다른 페놀 에스테르는 활성대사물질의 유효한 프로드러그(prodrugs)를 나타내며, 절박요실금, 요의절박(urgency) 및 빈뇨와 배뇨활동항진(detrusor hyperactivity)의 증상을 가진 과잉활동 방광의 치료에 효과적인 약제(drugs)이다(특허문헌 USP 6,713,464 명세서에 기재된 바와 같이).

톨테로딘은 과잉활동 방광의 치료를 위한 또 다른 공지의 약제이다.

페소테로딘 등 상기 식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르 합성에 대한 2가지의 다른 루트(route)는 종래에 각각 특허문헌 USP 6,713,464 및 WO 01/96279 명세서에 기재되어 있다.

특허문헌 WO 01/49649에서는 하나의 톨테로딘 제조방법에 대하여 개시되어 있다.

또, 그 활성대사물질의 합성은 종래기술에서 공지되었다.

특허문헌 WO 94/11337과 WO 98/43942의 2종 문헌에서는 그 활성대사물질의 다단계 합성방법에 대하여 기재되어 있다.

그러나, 이들의 종래방법 모두가 다수의 스텝(step)으로 이루어져 있어 불편하다. 즉 특허문헌 WO 94/11337 명세서에서 기재된 합성방법에서는 11개의 스텝이 그 활성대사물질을 얻는데 필요하였다.

동일하게, 식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르의 제조에는 12개의 다른 반응스텝이 필요하였다(특허문헌 USP 6,713,464 참조).

식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르의 합성방법을 단축하는 제 1 접근방법은 특허문헌 WO 01/96279에서 개시되었다.

특허문헌 WO 01/96279에 의한 합성방법에서, 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물들의 바람직한 R-에난티오머는 (R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산[다음 스킴(scheme) 1에서(2b)]의 디아스테레오머 신코니딘염을 이용하여 얻어진다.

이 염이 결정화될 경우, 4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산의 R-에난티오머가 산성분으로서 우세하다(95% ee 이상).

재결정화에 의해, 그 에난티오머 순도는 99% ee 까지 증가시킬 수 있다.

그 다음으로, 광학적으로 순수한 락토오스(스텝 3, (3))는 산성화(acidification)에 의해 유리된 다음, 그 메틸 에스테르(4)로 전화된다. 다음으로 그 락토오스(4)는 하나의 히드리드(hydride)의 1 몰당량으로 환원시켜 락톨(5)을 얻는다.

그 다음으로 락톨 중간체(5)를 사용하여 2개의 추가 스텝에서 1차적으로 환원할 수 있게 그 락톨(5)의 아민화(aminating)에 의해 제 2 스텝에서 에스테르 치환기의 환원에 의해 그 활성대사물질 (Ⅱ)을 제조하여 그 활성대사물질(Ⅱ)의 벤질릭 히드록실 기능(function)을 얻으며, 그 다음으로 아실화시켜 식 (Ⅲ)의 하나의 화합물을 얻을 수 있다.

식 (Ⅱ)의 활성대사물질의 합성은 종래의 합성 루트(previous routes)와 비교할 때 필요한 조작수를 현저하게 감소시키나, 아직도 모두 8개의 스텝과, 4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산에서 5개의 스텝을 필요로 한다.

스킴(scheme) 1

다수의 스텝(step)이 포함되어 있어 종래의 모든 합성방법은 복잡하여, 그 활성대사물질의 총괄 수율(overall yield)은 불충분하다. 그 결과, 식 (Ⅱ) 또는 식 (Ⅲ)의 화합물들의 합성 처리방법을 더 단축시킬 필요가 있었다.

따라서, 상기 결점을 본 발명에 의해 극복할 수 있다.

특허문헌 WO 01/96279에서 락톤(4)의 환원은 온화한 조건하에서 화학 량(환원제/식 (4)의 화합물) 약 1:1 또는 그 미만으로 실시하였다(그 이유는 더 가혹한 환원 조건에 의해 락톤링의 개환(opening)으로 유도하기 때문이다).

종래의 기술 상태를 기준으로 하여 볼 때 환원 조건을 더 가혹하게 할 경우 결과적으로 그 중간체 락롤(lactol)의 과잉 환원(over-reduction)이 얻어지게 되어 그 락톤과 벤조에이트 에스테르의 기능 모두가 완전 환원되어 아래에 나타낸 합성에 의해 불필요한 1급 알코올로 유도하는 것으로 예측되었다(March's Organic Chemistry, 5th Ed. Wiley Publication, 2001, 특히 표 19-3 및 19-5 참고; Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; 특히 표 7 참조; Soai 등, J Org Chem 51, 1986, 4000 참조).

환원 반응 기대(expected reduction reaction):

이와 같이 그 문제는 벤조에이트 에스테르 또는 벤조산 기능에 대하여 1급 알코올의 환원을 얻음과 동시에 알데히드(락톨) 단계에서 락톤 에스테르의 환원을, 락톤이 카르복실산 또는 에스테르 보다 환원에 일반적으로 더 감수성이 있는 소정의 공격으로 정지시키는데 있다.

이와 같이 그 기술적 문제는 벤조에이트 에스테르 또는 벤조산 기능의 1급 알코올로의 환원을 얻음과 동시에, 알데히드(락톨) 단계에서 락톤 에스트레의 환원을, 락톤이 카르복실산 또는 에스테르 보다 환원에 일반적으로 더 감수성이 있는 소정의 공격(particular challenge)에 의해 정지하는데 있다(참고문헌 참조: March's Organic Chemistry,5th Ed, Wiley Publication, 2001, 표 19-3 및 19-5 참조).

따라서, 적합한 조건하에서 화합물(4)의 벤조에이트 에스테르를 그 락톨의 환원 없이 선택적으로 환원시킬 수 있다는 것을 확인한 것은 기대 이상 비예측적이다.

그 다음으로 그 결과 얻어진 식 (Ⅰ)의 화합물은 하나의 스텝으로 식 (Ⅱ)의 활성대사물질로 전환시킬 수 있어, 전 제조 프로세스(스킴 2)에서 하나의 스텝을 절약할 수 있다(스킴 2 참조).

스킴(scheme) 2

(발명의 요지)

본 발명은 아래에 나타낸 식 (Ⅰ)의 화합물과, 아래에 나타낸 식 (Ⅳ)의 하나의 화합물을 화학적으로 선택할 수 있는 환원 반응(chemo-selective reduction reaction)으로 처리함을 특징으로 하는 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

위 식에서, R은 수소 또는 하나의 직쇄 또는 분기 C₁-C₆ 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필을 나타낸다.

제 1 국면에서, 본 발명은 아래에 나타낸 식 (Ⅰ)의 하나의 화합물과 그 제조방법에 관한 것이다.

또, 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은 개방사슬(open-chain) 5-히드록시 알데히드의 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에 의해 명백하다.

본 발명의 제조방법에서, 아래와 같이 식 (Ⅳ)의 화합물은 환원반응 처리를 함으로써 식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

상기 환원반응은 몰비[환원제/식 (Ⅳ)의 화합물] 약 2 또는 그 이상, 특히 바람직하게는 약 3 또는 그 이상에서 환원제로 실시하는 것이 바람직하다.

식 (Ⅳ)에서 R이 하나의 직쇄 또는 분기 C₁-C₆ 알킬기인 경우, 알루미늄 히드리드, 더 바람직하게는 리튬 트리-(tert-부톡시)-알루미늄 히드리드 또는 디알킬 알루미늄 히드리드가 환원제로 사용되며, 디이소부틸알루미늄 히드리드가 특히 바람직하다. 본 발명의 하나의 특정예에서, 디이소부틸알루미늄 히드리가 환원제로 사용되며, 디이소부틸알루미늄 히드리와 식 (Ⅳ)의 화합물의 몰비는 2~4, 바람직하게는 2.5~3.5, 더 바람직하게는 약 3이다.

식 (Ⅳ)에서 R이 수소를 나타낼 경우, 보란(borane)(BH₃) 또는 디보란(diborane)(B₂H₆)을 사용하는 것이 바람직하다.

이들의 경우, 위에서 더 설명한 환원제[식 (Ⅳ)의 하나의 화합물과 대비]의 몰당량은 허용할 수 있는 히드리드(hydrides)의 몰당량을 말한다.

예로서, BH₃(보란)가 수소화제(hydrogenation agent)로 사용할 경우 몰비[BH₃/식 (Ⅳ)의 화합물]는 약 1 또는 그 이상 또는 약 1.5 또는 그 이상, 또는 어느 경우 약 2 또는 그 이상으로도 할 수 있다.

그 반응은 통상의 기술자에 의해 적합하게 결정할 수 있는 조건하에 실시할 수 있다.

특히 바람직한 하나의 예에서, 그 반응은 디이소부틸알루미늄 히드리드 또는 보란 등 환원제를 사용하여 온도 약 0℃이하, 바람직하게는 약 -25℃ ~ 0℃ 또는 약 -20℃ ~ 0℃, 특히 바람직하게는 약 -25℃ ~ -5℃ 또는 더더욱 바람직하게는 -20℃~ -10℃에서 실시한다.

그 반응은 에테르(즉, THF) 등 하나의 적합한 용매 중에서 또는 바람직하게는 방향족 탄화수소(즉, 톨루엔) 중에서 간편하게 실시한다.

본 발명의 하나의 예에 의해, 그 환원제는 온도 약 -5℃ ~ 약 -20℃로 하여 툴루엔 중에서 식 (4)의 하나의 화합물을 용해한 용액에 적가하는 것이 바람직하다.

식 (Ⅰ)의 화합물은 간편하게 결정형태로 얻을 수 있다. 즉, 용제로서, 톨루엔으로부터 결정화에 의해, 또는 에틸아세테이트 또는 툴루엔으로부터 재결정화에 의해, 필요할 경우 결정화제로서 헥산으로부터 결정화에 의해 간편하게 얻을 수 있다.

본 발명에서 출발재로서 사용되는 식 (Ⅳ)의 화합물은 특허문헌 WO 01/96279에서 기재된 것과 같이 하여 얻을 수 있다.

특히, 4-히드록시벤조산 또는 그 저급 알킬 에스테르(PHB 에스테르; 파라-히드록시벤조에이트), 바람직하게는 그 메틸 에스테르(1)는 신남산과 반응하여 다음 일반식 (2)의 하나의 화합물을 생성한다.

위 식에서, R은 수소, 직쇄 또는 분기 C₁-C₆ 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필의 의미를 가진다.

출발재로서 하나의 4-히드록시벤조에이트를 사용하여, 다음식 (2a)에 의해 나타낸 유리 결정산(free, crystalline acid)을 얻을 수 있다.

그 반응은 하나의 촉매의 존재하에 고온에서 실시한다.

바람직한 용매는 아세트산이다. 적합한 촉매에는 황산 또는 염산 등 프로톤산(protonic acids)이 있다. 그 반응온도는 50℃ ~ 117℃, 바람직하게는 100℃이다. 그 반응이 위에서 설명한 조건하에 실시될 경우 식 (2a)의 화합물은 만족한 수율과 순도(수율 약 70-78%, 순도 > 90%)에서 결정성 고체로서 얻을 수 있다.

필요할 경우 어느 잔류 불순물은 용매로서 2-부타놀 아세트산 또는 N-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 재결정화시켜 제거할 수 있다.

식 (2a)의 화합물은 무기 또는 유기염기를 가진 결정산 부가염을 형성한다. 키랄 유기염기는 디아스테레오머 염을 생성한다.

이들의 디아스테레오머 염에서, 식 (2a)의 화합물의 하나의 에난티오머(enantiomer)(거울상 이성질체)는 거울상체 과잉률(enantiomer excess)을 현저하게 함유한다.

디아스테레오머 염의 형성에 그 키랄 3급 아민 신코나딘을 사용할 경우 식 2b에 의한 결정염을 순도 90%로 얻어진다.

상기 산 성분의 R-에난티오머는 결정 형태에서 우세(predomination)하여 그 거울상체 과잉률은 95% 이상으로 높게 할 수 있다. 더 재결정화하여 에난티오머 순도는 99% ee까지 증가시킬 수 있다.

식 (3)의 성분의 유리산은 산성화(acidification)와 적합한 용매에 의한 추출에 의해 식 (2b)의 디아스테레오머염의 수용액 또는 현탁액에서 분리시킬 수 있다.

에틸아세테이트는 추출제(extracting agent)로서 사용하는 것이 바람직하다.

식 (3)의 우회전성 화합물(dextrorotatory compound)은 활성화하여 일반식 (4)의 에스테르로 전환한다.

일반식 (4)에서 R은 직쇄 또는 분기 C₁ _-C₆ 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필을 의미한다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 톨테로딘의 단축(스텝수) 합성에서 식 (Ⅰ)의 화합물, 식 (Ⅱ)를 가진 톨테로딘의 활성대사물질 및 다음 식 (Ⅲ)를 가진 그 페놀 모노에스테르의 사용에 관한 것이다.

위 식에서, R1은 수소, 하나의 직쇄, 분기 또는 고리상 C₁-C₆ 알킬기 또는 하나의 아릴기이다.

이들의 알킬기 또는 아릴기는 선택적으로 치환시킬 수 있다.

본 발명의 방법을 사용하여 제조할 수 있는 식 (Ⅱ)의 바람직한 모노에스테르는 아래에 나타낸 에스테르 등 특허문헌 USP 6,713,464 명세서에 기재된 모노에스테르이다:

(±)-포롬산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-프로피온산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-n-부티르산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-이소부티르산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

R-(+)-이소부티르산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2,2-디메틸프로티온산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2-아세트아미도아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-시클로펜탄카르복실산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-시클로헥산카르복실산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(R)-(+)-벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-4-메틸벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2-메틸벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2-아세톡시벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-1-나프토산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2-나프토산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-4-클로로벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-4-메톡시벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2-메톡시벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-4-니트로벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

(±)-2-니트로벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르,

식 (Ⅲ)의 화합물의 특히 바람직한 하나의 예는 페소테로딘 또는 그 염, 특히 그 히드로겐 푸마레이트(hydrogen fumarate) 또는 그 히드로클로리드 하이드레이트이다. 바람직한 이 예에서, 식 (Ⅲ)에서의 R은 하나의 이소프로필기를 나타낸다.

본 발명에 의한 그 단측 합성에서, 그 식 (Ⅳ)의 화합물은 환원시켜 식 (Ⅰ)의 화합물을 얻으며, 그 다음 그 화합물은 톨테로딘, 톨테로딘의 활성대사물질 또는 식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르로 각각 다음과 같이 전환시킬 수 있다.

그 식 (Ⅰ)의 화합물은 환원성 아민화에 적합하여, 활성대사물질(식 Ⅰ)의 제조에 사용할 수 있고, 그 다음으로 그 활성대사물질을 식 (Ⅲ)의 대응하는 페놀 모노에스테르로 더 처리할 수 있다.

식 (Ⅱ)의 화합물들은 특허문헌 WO 01/96276 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이 식 (Ⅰ)의 화합물에서 제조할 수 있다.

요약하면, 이것은 이소프로필 아민 또는 N,N-디이소프로필아민 등 1급 아민 또는 바람직하게는 2급 아민 각각과 환원성 아민화 반응으로 처리한다.

그 환원성 아민화 반응은 종래의 처리방법(즉, 특허문헌 USP 6,713,464; WO 01/96279 참조)과 동일한 조건하에 실시할 수 있으며, 통상의 기술자에 의해 적합하게 선택할 수 있다.

특히, 그 환원성 아민화 반응은 포롬산 또는 바람직하게는 수소가스 등 수소 트랜스퍼 토너(hydrogen transfer donor)와, 귀금속 촉매 등 하나의 적합한 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 바람직한 하나의 촉매는 팔라듐, 특히 Pd/C이다. 이 처리방법은 이 발명의 실시예에서 더 구체적으로 예시한다.

그 다음으로 식 (Ⅱ)의 화합물들은 아실화시켜 특히 페소테로딘 등 일반식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르를 얻을 수 있다.

이 아실화 반응의 예는 특허문헌 USP 6,713,464 및 USP 6,858,650에서 기재되어 있다.

특히, 페소테로딘은 아래와 같이 식 (Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

그 활성대사물질의 다른 페놀 모노에스테르는 상기 스킴(scheme)에서 다른 유기산 할라이드를 사용하여 생성할 수 있다.

그 다음으로, 식 (Ⅲ)의 화합물, 즉 페소테로딘을 사용하여 아래에 나타낸 바와 같이 그 페소테로딘 히드로겐 푸마레이트염 등 적합한 염(salts)을 형성할 수 있다.

그 다음으로, 상기 화합물(Ⅲ)(페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염들을 포함하여 활성대사물질의 페놀 모노에스테르)은 공지의 방법으로 제제하여 하나의 경구, 비경구 또는 경피약제를 얻을 수 있다.

또, 식 (Ⅱ)의 활성대사물질은 환원성 탈산소반응(reductive deoxygenation)에 의해 톨테로딘으로 변환시킬 수 있다. 아세틸클로리드를 사용하여 그 활성대사물질을 아실화시킨 다음, 그 결과 얻어진 디에스테르는 Pd/C의 존재하에 수소가스와 아세트산을 사용하여 환원에 의해 탈산소 반응처리를 하고, 이어서 알칼리성 수용액으로 처리할 수 있다.

물론, 또 본 발명에 의해 제공한 식 (Ⅰ)의 중간체는 다른 키랄 화합물의 합성에도 사용할 수 있다.

아래에서 본 발명을 실시예에 따라 더 구체적으로 설명하나 이들의 실시예는 본 발명의 범위를 한정한 것은 아니다.

참조 실시예 (특허문헌 WO 01/96279 참조)

NMR 스펙트로스코피( spectroscopy )

여기서 기재한 모든 성분들은 ¹H 및/또는 ¹³C NMR 스펙트로스코피(측정기기: Bruker DPX 200)에 의해 그 특성을 특징화 하였다.

그 화학이동(chemical shifts)은 내부 표준으로 용매 CDCl₃(77.10ppm), CD₃OD(49.00ppm) 또는 헥사듀테리오디메틸 술폭시드(DMSO-d₆, 39.70ppm)를 기준으로 한 ¹³C NMR 스펙트럼(50MHz, ppm 값)에 대하여 나타낸다.

¹H NMR 데이터(200MHz, ppm)은 내부 표준(0.00ppm)으로 테르라메틸실란을 기준으로 한다.

에난티오머 순도( enantiomeric purity ) 측정

a) HPLC :

분리는 하나의 컬럼(Daicel 상품; Chiralpak AD, 250×4.6㎜)상에서 실시하였으며, 그 용리제는 n-헵탄/에타놀/트리플루오로아세트산(92.5/7.5/0.1% v/v)이고, 유동속도는 1ml/분 이었고, 검출은 UV-스펙트로스코피(250㎚)에 따른다.

식 (3)의 에난티오머에 대한 대표적인 체류시간(retention times)은 18.0과 19.5분인 것으로 확인되었다.

b) 모세관 전기영동법( capillary electrophoresis )( CE )

분리를 Beckman-Coulter model MDQ 장치내에 3% w/v 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 변형 인자(modifier)의 존재하에 버퍼(buffer)(100mM/100nM 트리스-버퍼/보르산, pH 8.5) 중 500V/㎝ 필드(field)를 가진 60㎝(ID:75pm) 모세관들 중에서 실시하였다.

그 검출은 UV-스펙트로스코피(200㎚)를 사용하여 실시한다. 그 에난티오머, 즉 식 (3)의 에난티오머의 알칼리 가수분해에 의해 생성된 이산(diacides)의 대표적인 체류시간(retention times)은 6.6~6.8분이다.

또 다른 분석방법

그 선광(optical roations)은 Perkin Elmer 타입 241의 선광계(polarimeter)를 사용하여 589,3㎚과 실온에서 측정하였다.

여기서 기재한 용융점(Mp)은 부정확한 측정치로 나타내며, Mettler FP 1 측정기기를 사용하여 기록하였으며, 때때로 또 시차열 분석(differential thermal analysis)(DSC)에 의해 기록하였다.

1R 스펙트럼은 분해능(resolution) 4㎝^-1을 가진 Perkin-Elmer FTIR 1610 시어리스 스펙트로미터(series spectrometer) 상에서 기록하였다.

가스 크로마토그라피에 의한 질량(mass) 스펙트로스코피[GC-MS): 그 스펙트럼(질량/전하비와 상대강도(%)]는 반응물 가스로 메탄 또는 암모니아를 사용하여 양(+)(P-Cl) 또는 음(-)(N-Cl)의 화학적 이온화 모드로 Finnigan TSQ 700 Triole Mass Spectrometer 상에서 기록하였다.

히드록실 화합물들은 트리메틸실릴 에테르 유도체로 분석하였다.

결합형 액상 크로마토그래피-질량 스펙트로메트리(LC-MS): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector(El, 70 eV), 질량/전하비 및 상대강도는 보고 되었다.

원소분석은 파서(Pascher)에 의해 실시하였다.

1. (R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산(식 2a)

신남산(100g, 0.68㏖), 메틸 4-히드록시벤조에이트(108g, 0.71㏖) 및 아세트산(80ml)을 혼합한 혼합액을 100℃로 가열하였다. 그 결과 얻어진 투명용액에 교반하면서 96% 황산 80ml를 첨가하였다.

2시간 후에, 결정이 형성하기 시작하였다. 16시간 동안 동일온도에서 교반을 계속하였으며, 얻어진 혼합액을 실온으로 냉각하고 500ml의 물로 희석하였다.

그 침전된 결정을 여과에 의해 분리시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 건조하였다.

거친 생성물: 142g(수율 이론치의 78%), 담 베이지색 결정(pale beige crystals).

Mp 246℃

구조결정에 대한 증거(evidence):

페놀프탈레인에 대하여 디옥산/물 중에 0.1N NaOH를 용해한 수용액으로 적정(titration)하여 몰당 1당량의 카르복실산을 얻었다.

모세관 전기영동에서, 그 전기페로그람(electropherogram)은 하나의 단독 전하 아니온(singly charged anion)에 대하여 하나의 주피크(main peak)(> 90%)를 나타낸다. 그 알칼리성 가수분해 후, 이 피크는 소실되었으며, 강도가 동일한 하나의 새로운 피크가 하나의 디아니온(dianion)에 대응하는 체류시간(retention time)과 함께 출현하였다. 과잉량의 트리에틸아민을 그 산의 메타놀 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합액을 실온에서 수일간 방치하였다.

박층 크로마토그래피를 사용하여 그 추출물(educt)이 변환되었음을 확인하였다.

그 생성물은 NMR 스펙트럼에서 하나의 모노 메틸 에스테르 공명(resonance)을 나타내었으며, (R,S)-4-히드록시-3-(2-메톡시-카르복시-1-페닐에틸)-벤조산의 생성을 표시한다.

따라서, (R,S)-2a는 모노 염기성 산락톤이며, 개방사슬(open-chain) 페놀성이산(phenolic diacid)이 아니다.

2. (R)-4- 페닐 -2- 크로마논 -6- 카르복실산 신코니딘염 (식 2b)

(R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산(2.28g, 8.5m㏖)과 신코니딘 2.36g(8m㏖)을 비동(boilling)시킨 2-부타논 40ml 중에 용해하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하여 침전된 결정을 여과시켜 진공 건조하였다.

수율: (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산의 신코니딘염의 담황색 결정 2.13g(이론치의 90%, 90% ee, (HPLC)).

동일 용제로부터 재결정화에 의해 99.3% ee를 가진 결정염을 얻었다.

3. (R)-4- 페닐 -2- 크로마논 -6- 카르복실산 (식 3)

식 (2)의 염을 실온에서 에틸아세테이트 중에 용해하여 교반시킨 현탁액에 염산수용액 과잉량을 첨가하였다.

1시간 후, 그 얻어진 유기상을 분리시켜 물로 세척하고 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 여과 후에 이것을 증발 건조시켜, 얻어진 결정 잔류물을 2-부타논/시클로헥산에서 재결정하였다.

무색결정을 거의 정량 수율로 얻었다(99.2% ee).

4. (R,S)-2-옥소-4- 페닐크로만 -6- 카르복실산 메틸 에스테르(식 4)

a) 톨루엔 80ml 중에 (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산(21.5g, 0.08㏖)을 용해한 혼합액에 피리딘 4개의 액적(drop)과 티오닐 클로리드 17.1ml(0.24㏖)을 첨가하였다.

실온에서 30분간 교반한 후에, 그 얻어진 혼합액을 90-100℃에서 2시간 동안 가열시켜, 냉각하고 회전식 증발기에서 증발 건조하였다.

오일상 잔류물(oily residue)을 톨루엔 중에 용해시켜 진공 증발시켰다.

(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복실산 클로리드를 담황색 오일로서 정량 수율로 얻었다.

b) 메타놀 3g(0.094㏖)과 THF 20ml 중에 용해한 트리에틸아민 16ml(0.12㏖)을, R-4-페닐-2-크로마논-6-카르보닐 클로리드(22.9g, 0.08㏖)를 무수 테트라히드로푸란(100ml) 중에 용해한 용액에 0℃에 교반하면서 첨가하였다.

실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 그 얻어진 혼합액을 여과시켜, 얻어진 여액(filtrate)을 증발 건조하였다.

비등하는 디에틸 에스테르에서 재결정한 후에, 무색 결정 형태의 (R)-2-옥소-4-페닐크로만-6-카르복실산 메틸 에스테르 13.7g(이론치의 65%)을 얻었다.

실시예 1:

(R)-6- 히드록시메틸-4-페닐크로만-2-(R,S)-올(식 Ⅰ)

톨루엔 중에 1.5M의 디이소부틸알루미늄 히드리드(100ml, 150m㏖)를 용해한 용액을 건조 톨루엔 200ml 중에 (R)-2-옥소-4-페닐크로만-6-카르복실산 메틸 에스테르(4)(14.11g, 50.0m㏖)를 용해한 냉각(온도 -10℃ 이하) 용액에 교반하면서 적하였다.

그 교반시킨 혼합액을 2시간 동안 온도 -20℃에서 방치하였다.

그 다음, 이것을 메타놀과 물로 급랭하였다.

그 무기질 침전물을 여과에 의해 제거하였으며, 얻어진 액상은 수회 톨루엔으로 추출하였다. 합친 유기상을 소듐 술페이트 상에서 건조하고, 여과하며 증발 건조하여 점진적으로 응고한 담황색 오일을 얻었다.

수율: 8.28g(64.6%)

Mp(융점): 106.5℃

박층 크로마토그래피(실리카겔, 용매 혼합액 EtOAc: n-헵탄, 1:1/vol.-%):

출발재(식 Ⅳ의 화합물)Rf: 0.71.

생성물(식 Ⅰ의 화합물)Rf: 0.37.

¹H NMR(CDCl₃, 특징 피크): 4.4ppm(s, 2H, HO-CH ₂-), 5.4/5.6ppm(d/s, 비 1:4, O-CH-OH).

¹³C NMR(CDCl₃, 특징 피크): 64.77/65.13ppm(비 4:1, HO-CH₂), 97.27/94.43 (비 4:1, O-CH-OH).

MS(Pl, APl, m/z): 239[M+H-H₂O]+. MW 256.30, C₁₆H₁₆O₃.

실시예 2

(R)-4- 히드록시메틸 -2-(3- 디이소프로필아미노 -1- 페닐프로필 )-페놀

메타놀, Pd/C 촉매, (R)-6-히드록시메틸-4-페닐크로만-2-(R)-올 및 과잉량의 디이소프로필아민으로 이루어진 혼합액을 압력 4bar 하에 실온에서 수소화(hydrogenation)하였다.

최소 18시간 후에, 그 반응 혼합액을 여과하고 증발 건조하였다. 그 다음으로, 이것을 테트라히드로푸란 중에 리튬 알루미늄 히드리드를 용해한 용액 1몰당량과 처리하여 어느 고리형상의 헤미아미날(hemiaminal)의 결합을 절단(cleaving)하도록 하였다. 그 반응은 물로 급랭시켜, 그 얻어진 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다.

그 용매의 제거와 진공 건조에 의해, 무색 오일형태의 (R)-4-히드록시메틸-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-페놀을 얻었다.

Claims

아래에 나타낸 식 (Ⅰ)의 하나의 화합물.
제 1항에 있어서,

결정형태(crystalline form)의 하나의 화합물.
제 1항에 의한 식 (Ⅰ)의 하나의 화합물의 제조방법에 있어서,

아래에 나타낸 식 (Ⅳ)의 하나의 화합물을 환원반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.

위 식에서,

R은 수소 또는 하나의 직쇄 또는 분기 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.
제 3항에 있어서,

R은 하나의 직쇄 또는 분기 C₁-C₆ 알킬기이고,

환원제는 하나의 알루미늄 히드리드(aluminium hydride) 시약이며, 그 환원반응은 몰비[환원제/식 (Ⅳ)의 화합물] 약 2 또는 그 이상에서 하나의 환원제로 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항 또는 제 4항에 있어서,

그 환원제는 하나의 디알킬알루미늄 히드리드이고,

그 환원반응은 몰비[환원제/식 (Ⅳ)의 화합물] 약 3 또는 그 이상에서 하나의 환원제로 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서,

그 환원제는 하나의 디이소부틸알루미늄 히드리드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서,

그 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드리드이고, 그 환원반응은 온도 -20℃ ~ -0℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7항에 있어서,

그 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드리드이고, 그 환원반응은 온도 -20℃ ~ -5℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

R은 수소이고, 그 환원제는 보란(BH₃) 또는 디보란(B₂H₆)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항 내지 제 9항 중 어느 하나의 항에 있어서,

그 환원반응은 톨루엔 중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 있어서,

그 환원제는 온도 약 -5℃ ~ 약 -20℃에서 톨루엔 중에서 식 (4)의 하나의 화합물을 용해한 용액에 적가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항 내지 제 11항 중 어느 하나의 항에 있어서,

식 (Ⅰ)의 화합물은 결정형태로 얻어짐을 특징으로 하는 제조방법.
톨테로딘의 활성대사물질 또는 다음 식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르 또는 하나의 그 염의 제조방법에 있어서,

제 3항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 의한 제조방법으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.

위 식에서, R1은 수소, 하나의 직쇄, 분기 또는 고리형상(cyclic) C₁-C₆ 알킬기 또는 하나의 아릴기로, 선택적으로 치환시킬 수 있다.
제 13항에 있어서,

식 (Ⅰ)의 화합물의 환원성 아민화(reductive amination) 반응을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 14항에 있어서,

그 환원성 아민화 반응은 N,N-디이소프로필 아민의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 14항 또는 제 15항에 있어서,

환원성 아민화 반응에서는 수소가스와 Pd/C가 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 13항 내지 제 16항 중 어느 하나의 항에 있어서,

페소테로딘 또는 하나의 그 염으로 페소테로딘 히드로겐 푸마레이트를 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
페소테로딘 히드로겐 푸마레이트를 함유하는 하나 의약조성물의 제조방법에 있어서,

(ⅰ) 제 13항 내지 제 17항 중 어느 하나의 항에 의한 제조방법에 의해 페소테로딘 히드로겐 푸마레이트를 제조하는 스텝과,

(ⅱ) 상기 스텝 (ⅰ)에서 얻은 페소테로딘 히드로겐 푸마레이트를 공지의 방법으로 제제하여 하나의 의약조성물을 얻는 스텝(step)으로 이루어짐을 특징으로 하는 제조방법.
하나의 중간체(intermediate)로서 식 (Ⅰ)의 하나의 화합물의 사용.
제 19항에 있어서,

상기 중간체는 톨테로딘의 활성대사물질 또는 아래에 나타낸 식 (Ⅲ)의 페놀 모노에스테르의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 사용.

위 식에서,

R1은 수소, 하나의 직쇄, 분기 또는 고리형상(cyclic) C₁-C₆ 알킬기 또는 하나의 아릴기이며 선택 치환할 수 있다.
제 19항 또는 제 20항에 있어서,

그 중간체는 페소테로딘 또는 페소테로딘 히드로겐 푸마레이트를 포함하는 그 염(salts)의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 19항에 있어서,

그 중간체가 톨테로딘의 제조제 사용되는 것을 특징으로 하는 사용.