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KR20090009783A - 인덴 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체 - Google Patents

인덴 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체 Download PDF

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KR20090009783A
KR20090009783A KR1020087022060A KR20087022060A KR20090009783A KR 20090009783 A KR20090009783 A KR 20090009783A KR 1020087022060 A KR1020087022060 A KR 1020087022060A KR 20087022060 A KR20087022060 A KR 20087022060A KR 20090009783 A KR20090009783 A KR 20090009783A
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메루샹가부시키가이샤
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Abstract

의약으로서 유용한 비타민 D2유도체 파리칼시톨의 합성용 중간체로서 사용 가능한 인덴 유도체를, 25－히드록시 비타민 D2등의 비타민 D2유도체를 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 적당한 용매중에서 산화제로서 과망간산칼륨, 과옥소산나트륨 등을 사용하는 2단계의 산화 반응에 첨가함으로써 효율적으로 제조한다.
인덴유도체, 비타민D2

Description

인덴 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체{Process for production of indene derivative, and intermediate for production of the derivative}
본 발명은, 의약으로서 유용한 비타민 D2유도체 파리칼시톨의 합성용 중간체로서 이용 가능한 인덴 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
본 출원은 2006년 3월 15일 출원한 일본 특허 출원 2006－70248호의 우선권을 주장하고, 그 모든 기재는 여기에 특히 개시로서 원용된다.
파리칼시톨은, 식(A)에서 나타내는 비타민 D2유도체이며, 악성 세포의 분화 유도 활성을 나타내는 화합물로서 발견되어(특허 문헌 1 참조), 만성 신부전 환자의 갑상선 기능 항진증 치료약으로서 넓리 사용되고 있다. 파리칼시톨을 포함한 19－놀-타입의 비타민 D유도체의 제조 방법으로서는, 25－히드록시 비타민 D류를 출발원료로 하는 방법(일본국 특표평 3－505330호 공보 또는 그 영어 패밀리인 WO90/10620 참조, 이들 모든 기재는, 여기에 특히 개시로서 원용된다)이 알려져 있지만, 보다 효율적인 방법으로서 인덴 유도체와 포스핀 옥시드 유도체를 반응시켜서 얻는 방법(일본국 특개평 5－221960호 공보 또는 그 영어 패밀리인 미국 특허 5,281,731호 공보, 미국 특허 5,391,755호 공보 참조, 이들 모든 기재는, 여기에 특히 개시로서 원용된다)이 알려져 있다.
그러나, 상기 방법에서 사용되는 인덴 유도체는, 많은 제조 방법이 알려져 있으나(미국 특허 4,804,502호 공보, J. Org. Chem. 51,3098(1986), J.Org.Chem. 51, 1264(1986), J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,834(1978),J. Org.Chem.48, 1414(1983), J.Org.Chem. 51,1269(1986) 참조, 이들 모든 기재는, 여기에 특히 개시로서 원용된다), 이들 모두 비타민 D2의 7, 8위치 및 22, 23위치의 이중 결합을 오존 분해 등의 화학적 수법에 의해 절단한 후, 측쇄가 절단된 인덴 유도체에 대하여, 별도의 다단계로 합성한 25위가 수산화된 비타민 D2측쇄(23위 이후)를 도입하는 방법이거나, 혹은, 측쇄가 절단된 인덴 유도체에 대하여 재차 매우 많은 공정을 거쳐 25위를 수산화하는 방법이며, 모두 만족할 수 있는 것은 아니다.
(화 1)
Figure 112008063963414-PCT00001
본 발명은, 특히 파리칼시톨의 합성용 중간체로서 이용 가능한 식(III) (식(III) 중, R1는, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다) 및 그 1실시형태인(III)＇로 나타내는 인덴 유도체의 신규 제조 방법 및 그 제조 중간체를 제공하는 것이 다.
(화 2)
Figure 112008063963414-PCT00002
Figure 112008063963414-PCT00003
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자는 예의 연구를 진행하던 바, 25－히드록시 비타민 D2를 적당한 용매중에서 2단계의 산화 반응에 첨가함으로써 상기식(III)로 나타내는 인덴 유도체를 효율적으로 제조할 수가 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 의한 것이다.
따라서, 본 발명에 의하면, 이하의 발명［1］~［21］이 제공된다.
［1］식(III)
(화 3)
Figure 112008063963414-PCT00004
로 나타내는 인덴 유도체(식(III) 중, R1는, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)의 제조 방법이며,
식(V)
(화 4)
Figure 112008063963414-PCT00005
로 나타내는 비타민 D2유도체(식(V) 중, X1 및 X2는, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성하고, R1 및 R2는, 독립적으로 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)를 산화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
［2］식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는［1］에 기재된 제조 방법.
［3］R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인［1］또는［2］에 기재된 제조 방법.
［4］R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인［1］또는［2］에 기재된 제조 방법.
［5］식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체가, 식(II),
(화 5)
Figure 112008063963414-PCT00006
로 나타내는 7, 8, 25－트리히드록시 비타민D2인［1］또는［2］에 기재된 제조 방법.
［6］식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체가, 식(IV),
(화 6)
Figure 112008063963414-PCT00007
로 나타내는 비타민 D2유도체(식(IV) 중, R1 및 R2는 식(V) 중의 정의와 동의이다)를 산화하여 제조된 것인［1］~［5］중 의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
［7］식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는［6］에 기재된 제조 방법.
［8］식(II)로 나타내는 7, 8, 25－트리히드록시 비타민 D2가, 식(I),
(화 7)
Figure 112008063963414-PCT00008
로 나타내는 25－히드록시비타민 D2를 산화하여 제조된 것인［5］에 기재된 제조 방법.
［9］식(V)
(화 8)
Figure 112008063963414-PCT00009
로 나타내는 비타민 D2유도체(식(V) 중, X1 및 X2는, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성하고, R1 및 R2는, 독립에, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)의 제조 방법이며,
식(IV),
(화 9)
Figure 112008063963414-PCT00010
로 나타내는 비타민 D2유도체(식(IV) 중, R1 및 R2는 식(V) 중의 정의와 동의이다)를 산화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
［10］식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는［9］에 기재된 제조 방법.
［11］R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인［9］또는［10］에 기재된 제조 방법.
［12］R1 및 R2로 나타내지는 수산기의 보호기는, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인［9］또는［10］에 기재된 제조 방법.
［13］식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체가 식(II)
(화 10)
Figure 112008063963414-PCT00011
로 나타내는 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2이며, 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체가 식(I),
(화 11)
Figure 112008063963414-PCT00012
로 나타내는 25－히드록시 비타민 D2인［9］~［12］의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
［14］식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체.
(화 12)
Figure 112008063963414-PCT00013
(식(V) 중, X1 및 X2는, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성하고, R1 및 R2는, 독립적으로 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다).
［15］R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인［14］에 기재된 유도체.
［16］］R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인［14］에 기재된 유도체.
［17］R1 및 R2가 수소 원자인［14］에 기재된 유도체.
［18］X1 및 X2가, 모두 수산기이며, R1 및 R2는 수소 원자인［14］에 기재된 유도체.
［19］
식(III)
(화 13)
Figure 112008063963414-PCT00014
로 나타내는 인덴 유도체(식(III) 중, R1는, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)의 제조 방법이며,
식(IV)
(화 14)
Figure 112008063963414-PCT00015
로 나타내는 비타민 D2유도체(식(IV) 중, R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)를 산화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
［20］식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는［19］에 기재된 제조 방법.
［21] R1 및 R2로 나타내지는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인［19］또는［20］에 기재된 제조 방법.
［22］R1 및 R2로 나타내지는 수산기의 보호기가, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인［19］또는［20］에 기재된 제조 방법.
　제조 중간체로서 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2 또는 그 유도체를 경유하는 본 발명의 제조 방법에 의하면, 원료 화합물인 25－히드록시 비타민 D2 또는 그 유도체로부터 식(III)으로 나타내는 인덴 유도체를 짧은 제조 공정으로 효율적으로 제조할 수가 있다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명은, 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체를 포함한다.
(화 15)
Figure 112008063963414-PCT00016
식(V) 중, X1 및 X2는, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성한다. 또한, R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다. 수산기의 보호기는, 예를 들면, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기일 수가 있다. 보다 구체적으로는, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기이다.
(A) 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체의 제조법
상기 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체는, 식(IV),
(화 16)
Figure 112008063963414-PCT00017
로 나타내는 비타민 D2유도체를 산화하여 제조할 수가 있다. 식(IV) 중, R1 및 R2는 식(V) 중의 정의와 동의이다. 즉, R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다. 수산기의 보호기는, 예를 들면, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기일 수가 있다. 보다 구체적으로는, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기이다. 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체는, 이하의 방법으로 또는 이하의 경로에서, 또는, 이하에 나타내는 문헌에 기재의 방법에 의해 얻을 수 있다.
일본국 특허 제 3201411호(명칭：비타민 D류의 생물학적 제조법)의 실시예 4 기재의 제법에 의해 비타민 D2 로부터 25-히드록시-비타민 D2를 취득할 수가 있다. 일본국 특허 제 3201411호 및 그 영어 패밀리인 미국 특허 5,474,923호 공보의 모든 기재는, 여기에 특히 개시로서 원용된다.
또 이 수산기 보호체는, Protective Groups in Organic Synthesis 제 3판(T. W. 그린저, 윌리 인터사이언스사)에 기재(그 모든 기재는, 여기에 특히 개시로서 원용된다) 방법으로 작성할 수가 있다.
식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체는, 원료 화합물인 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체를 산화함으로써 얻을 수 있다. 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체의 실시형태인 식(II)로 나타내는 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2는, 동일하게, 원료 화합물인 식(I)로 나타내는 25－히드록시 비타민 D2를 산화함으로써 얻을 수 있다. 이 산화는, 예를 들면, 적당한 용매중에서 산화제를 사용함으로써 실시할 수 있다. 산화제로서 예를 들면, 과망간산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 과망간산 세틸트리메틸암모늄, 4 산화 오스뮴, m－클로로과안식향산 등을 사용할 수가 있으며, 원료 화합물에 대해서 몰비로서 약 1~10배량을 서서히 첨가하여 교반할 수 있다. 식(IV)로부터, 식(V)으로의 산화 및 식(I)로부터 식(II)으로의 산화는, 과망간산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨 염 등), 과망간산 세틸트리메틸암모늄, 4 산화 오스뮴을 사용하는 것이 바람직하다. 식(I)로부터 식(V)으로의 산화에는, m-클로로과안식향산을 사용하는 것이 바람직하다. 용매는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 에탄올, 아세트니트릴, 아세톤 등의 친수성 유기용매 또는 이들 물과의 혼합물, 혹은 디클로로 메탄, 클로로포름등의 할로 메탄계 용매 등을 사용할 수가 있다. 반응 시간은 5분~30시간, 반응 온도는 -75℃~80℃가 바람직하다.
(B) 인덴 유도체의 제조법(1)
원료 화합물인 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체를 산화함으로써, 식(III)로 나타내는 인덴 유도체 얻을 수 있다. 동일하게 식(III)로 나타내는 인덴 유도체는, 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 실시형태인, 원료 화합물이다.
이 산화는, 예를 들면, 적당한 용매중에서 산화제를 사용함으로써 실시할 수가 있다. 산화제로서 예를 들면, 과옥소산나트륨, 초산 요오드소벤젠,[트리(트리플루오르아세톡시) 요오드]벤젠, 4초산납 등을 사용할 수가 있으며, 원료 화합물에 대하여 몰비로서 약 1~10 배량을 서서히 첨가하여 교반할 수 있다.
식(V)로부터 식(III)에의 산화 및, 식(II)으로부터 식(III)＇으로의 산화는, 과옥소산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 오르토 과옥소산, 4 초산납, 과옥소산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등)/담체, 초산 요오드소벤젠,[트리(트리플루오로아세톡시) 요오드]벤젠을 사용할 수가 있다. 바람직하게는, 과옥소산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 과옥소산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등)/담체, 초산 요오드소벤젠을 사용하는 것이다.
용매는, 반응에 악영향을 주지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세트니트릴, 아세톤, 디메틸 에테르, 할로 메탄계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 용매, 혹은 이들 물과의 혼합물을 사용할 수가 있다. 반응 시간은 5분~30시간, 반응 온도는 -75℃~80℃가 바람직하다.
상기 산화는, 산화제의 예시에 있어서 기재한 바와 같이, 고체의 담체에 담지한 산화제를 사용하는 것도 실시할 수가 있다. 고체의 담체로서는, 예를 들면, 실리카 겔, 알루미나, 셀라이트, 몬모리오나이트 등을 들 수가 있다. 고체의 담체의 사용에 대해서는, 이하의 것(C)도 참조할 수가 있다. 고정화한 산화제를 병용 하는 것으로 원료, 생성물의 반응계 중에서의 석출을 막아 반응을 신속하게 진행시킨다. 또 병용하지 않는 경우에 비해 반응 찌꺼기가 깨끗하게 후처리되어, 정제가 용이하게 된다.
(C) 인덴 유도체의 제조법(2)
원료 화합물인 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체를 산화함으로써, 식(III)에서 표현되는 인덴 유도체 얻을 수도 있다. 동일하게 식(III)로 나타내는 인덴 유도체는 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체의 실시형태인, 원료 화합물인 식(Ⅱ)로 나타내는 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2를 산화함으로써 얻을 수 있다.
이 산화는, 고체의 담체에 담지한 산화제를 사용하는 것으로 실시할 수가 있다. 산화제로서 예를 들면, 과옥소산염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 4 초산납 등을 사용할 수가 있으며, 과망간산염이 바람직하다. 고체의 담체로서는, 사용하는 산화제, 원료, 용매, 생성물, 반응에 대해서 악영향을 주지 않으면 특별히 한정되지 않는다. 반응에 이용하는 담체는, 예를 들면, 실루카겔(산성, 중성), 알루미나(산성, 중성, 알칼리성), 몬모리오나이트, 셀라이트 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 실리카겔, 알루미나, 셀라이트, 몬모리오나이트 등을 들 수가 있다. 원료 화합물에 대하여 몰비로서 약 1~10배량을 서서히 첨가하여 교반할 수 있다.. 보다 구체적으로는, 산화제로서 과망간산칼륨을 사용하는 경우, 과망간산칼륨：담체(중량비)는 1：1~1：10, 바람직하게는, 1：2~1：5, 보다 바람직하게는, 1：2~1：4의 범위이다. 시약의 사용량에 대하여(몰비)는, 시약은 원료에 대해서 1~30 당량 첨가할 수가 있다. 바람직하게는 5~15 당량이다. 용매는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 함수의 용매가 바람직하다. 예를 들면 물로 포화한 에스테르계 용매(초산메틸, 초산에틸, 초산이소프로필, 초산부틸 등)나 할로겐화 탄화수소계 용매(디클로로메탄, 클로로포름 등)를 들 수가 있다. 반응 온도와 시간에 대하여, 반응 온도는 -75℃에서부터 용매의 비점까지의 사이에 실시할 수가 있지만, 바람직하게는 실온(10~25℃)에서 실시하는 것이다. 반응 시간은 0.5시간에서부터 철야로 실시할 수가 있다. 바람직하게는 1.5시간부터 철야(12시간~20시간)로 실시하는 것이다.
반응 종료후, 각 반응의 목적물은 통상의 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들면, 불용물이 존재하는 경우는, 적당히 여거하여 용매를 감압제거함으로써, 또는 반응 혼합물을 초산에틸과 같은 유기용매로 희석하고 이들 수세하여 유기층을 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 제거함으로써 얻을 수 있으며, 필요하다면 통상의 방법, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 또는 결정화 등으로 한층 더 정제할 수가 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 내용으로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2의 합성
25－히드록시 비타민 D2(101mg, 0.24mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 염빙랭하에서 과망간산칼륨(77mg, 0.48mmol)의 수용액(2.5㎖)를 적하하고,－15~－12℃에서 1.5시간, 40℃에서 5분 교반하였다. 반응액을 원심분리(3000rpm, 5분)한 후, 상청액을 취하여 이를 농축한 바, 백색 아모르펄스(amorphous)로서 이하에 나타내는 조(粗) 7, 8, 25－트리히드록시 비타민 D2(116mg)를 얻었다.
(화 17)
Figure 112008063963414-PCT00018
1H－NMR(MeOD)δ(ppm)：5.51(dd, 1H, J=2　and　10Hz, H6), 5.34(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H23), 5.23(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H22), 5.00(s, 1H, H19a), 4.99(s, 1H, H19b), 4.90(d, 1H, J=10Hz, H7), 3.65(m, 1H, H3), 2.54(m, 1H, H4a), 2.43(m, 1H, H1a), 2.13~2.11(oｖerlap, 1H, H4b), 2.12~2.00(oｖerlap, 4 H, H1b, H2a, H20 and H24), 1.96(m, 1H, H15a), 1.83(oｖerlap, 2H, H9a and H12a), 1.75(m, 1H, H15b), 1.62(m, 1H, H16a), 1. 51(dd, 1H, J=7　and　13Hz, H14), 1.47~1.44(oｖerlap, 2H, H2b and H11a), 1.30(m, 1H, H11b), 1.21~1.13(oｖ erlap, 3H, H12b, H16b and H17), 1.13(oｖerlap, 1H, H9b), 1.13(s, 3H, H26), 1. 09(s, 3 H, H27), 1.00(d, 3H, J=7 Hz, H21), 0.99(d, 3H, J=7Hz, H28), 0. 85(s, 3H, H18)
13C－NMR(MeOD)δ(ppm)：147.42(C10), 140.95(C5), 138.37(C22), 131. 39(C23), 126.71(C6), 111.71(C19), 76.29(C8), 73.33(C25), 71.46(C3　or　C7), 71.44(C3　or　C7), 61.06(C14), 58.85(C17), 51.12(C13), 49.10(C24), 47. 66(C4), 45.22(C13), 41.57(C12), 41.53(C20), 39.12(C9), 37.27(C2), 34.52(C1), 29.00(C16), 28.28(C26), 26.07(C27), 22.89(C15), 21.75(C11), 21.04(C21), 15. 65(C28), 13.66(C18)
ESI－MS：469［M＋Na］+, 481［M＋Cl］-
(실시예 2)
인덴 유도체(III)＇의 합성
실시예 1에서 얻은 조 7, 8, 25－트리히드록시 비타민 D2(116mg, 0.24 mmol)를 메탄올(3㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과옥소산나트륨(100mg, 0.47mmol)의 수용액(2.0㎖)를 적하하여, 0℃에서 1시간 교반한 바 반응이 종료하였다. 반응액을 농축하고, 물(10㎖)로 희석하여 초산에틸(10㎖ x 3회)로 추출한 후, 유기층을 1mol/L염산(2㎖), 포화 탄산수소나트륨수(2㎖), 포화 염화 나트륨수(2㎖)으로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과 농축하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60N(구상, 중성, 63－210㎛, 칸토카가쿠사) 1.7g, n－헥산/초산에틸=3/1)로 분리 정제하면, 백색 분체로서 이하에 나타내는 인덴 유도체(III)＇(32mg, 수율 45%, 2단계)를 얻었다.
(화 18)
Figure 112008063963414-PCT00019
1H－NMR(MeOD)δ(ppm)：5.38(dd, 1H, J=8　and　15 Hz, H3＇), 5.28(dd, 1 H, J=8　and　15Hz, H2＇), 2.61(dd, 1H, J=7　and　11Hz, 3 a-H), 2.31(m, 1H, H5a), 2.18(m, 1H, H5b), 2.12~2.05(oｖerlap, 3H, H7a, H1＇ and H4＇), 2.05~2. 01(oｖerlap, 1H, H6a), 1.92(m, 1H, H6b), 1.75(m, 1H, H2a), 1.68(m, 1H, H3a), 1.64(m, 1H, H7b), 1.55(m, 1H, H1), 1.46(m, 1H, H3b), 1.32(m, 1H, H2b), 1. 12(s, 3H, H6＇), 1.11(s, 3H, 5＇－Me), 1.07(d, 3H, J=7Hz, H1＇－Me), 0. 99(d, 3H, J=7 Hz, H4＇－Me), 0.65(s, 3H, 7 a－Me)
13C－NMR(MeOD)δ(ppm)：214.95(C4), 137.84(C2＇), 131.94(C3＇), 73. 32(C5＇), 62.91(C3a), 57.76(C1), 51.12(C7a), 49.10(C4＇), 41.78(C5), 41. 28(C1＇), 39.90(C7), 28.85(C2), 28.27(C6＇), 26.18(5＇－Me), 25.23(C6), 21. 35(1＇－Me), 20.07(C3), 15.66(4＇－Me), 13.09(7 a－Me)
ESI－MS：315［M＋Na］+, 327［M＋Cl］-
(실시예 3)
7,8-에폭시-25-히드록시 비타민 D2의 합성
25-히드록시 비타민 D2(100mg, 0.24mmol)를 염화 메틸렌(2㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 m-클로로 과안식향산(62.7mg, 0.36mmol)을 첨가하여, 빙랭하에서 1시간교반하였다. 반응액을 초산에틸 30㎖로 희석하고, 5% 중조수 15㎖로 2회, 포화 식염수 15㎖로 2회, 차례로 세정 한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 찌꺼기를 TLC(Merck, 5744,　Hex. /EtOAc=1/2)에서 분리 정제 하여 7,8-에폭시-25-히드록시 비타민D2(706mg, 수율 68%)를 얻었다.
(화 19)
Figure 112008063963414-PCT00020
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 5.37~5.21(m, 2H, H22, H23), 5.22(d, 1H, J=9. 3, H6), 5.02(s, 1H, H19a), 4.94(s, 1H, H19b), 4.00(m, 1H, H3), 3.86(d, 1H, J=9. 3Hz, H7), 2.60(dd, 1H, J=13. 1 and 3.7Hz, H4a), 2.48(m, 1H, H1a), 2. 31(dd, 1H, J=13. 1 and 7.1Hz, H4b), 2.17(m, 1H, H1b), 2.12~2.05(oｖerlap, 2H, H20, H24), 1.94(oｖerlap, 1H, H2a), 1.73(oｖerlap, 1H, H2b), 1.96~1.05 (oｖ erlap, 12H, H9, H11, H12, H14, H15, H16, H17), 1.16(s, 3H, H26), 1.13(s, 3H, H27), 1.00(d, 3H, J=6. 6Hz, H21), 0.99(d, 3H, J=6.9 Hz, H28), 0.70(s, 3H, H18)
ESI－MS　:　451[M＋Na]＋, 427[M]－
(실시예 4)
인덴 유도체(III)＇의 합성
실시예 3에서 얻은 7,8-에폭시-25-히드록시 비타민 D2(700mg)를 THF(2㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 오르토 과옥소산(55mg, 0.24mmol)을 첨가한 후, 물을 0.5㎖ 적하하였다. 빙랭하에서 1시간 교반 후, 오르토 과옥소산(55mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 다시 빙랭하에서 2시간 교반한 후, 오르토 과옥소산(55mg, 0.24mmol)을 첨가하고 1시간 교반하여 반응을 종료하였다. 반응액을 초산에틸 30㎖로 희석하여, 5% 중조수 15㎖로 2회, 포화 식염수 15㎖로 2회, 차례로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거 후, 찌꺼기를 Preparative TLC(Merck, 5744,　Hex./EtOAc=2/1)에서 분리 정제하여 인덴 유도체(III)＇(5.3mg, 수율 7.5%, 2단계)를 얻었다.
(화 20)
Figure 112008063963414-PCT00021
(실시예 5)
7, 8－디히드록시-3－트리 에틸 시릴-25－트리에틸실록시 비타민 D2의 합성
3－트리에틸시릴-25－트리에틸실록시 비타민 D2(50mg, 0.078mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(34mg, 0.21mmol)의 수용액(0. 85㎖)를 적하하였다. 실온에서 2.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과하였다. 이를 농축하여 Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=20/1, 4/1)로 분리 정제하여 목적물(3.8mg, 3.8%)을 얻었다.
(화 21)
Figure 112008063963414-PCT00022
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.51(near dd, 1H, J=10 Hz, H6), 5.30(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H23), 5.18(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H22), 4.98(s, 1H, H19a), 4.91(d, 1H, J=10Hz, H7), 4. 88(s, 1H, H19b), 3.69(m, 1H, H3), 2.35－1. 00(m, 20H), 1.15(s, 3H, H26), 1.10(s, 3H, H27), 0.97(m, 24H, Me　and 　TES―Me), 0. 88(s, 3H, H18), 0.62(s, 12H, TES－CH2)
ESI－MS：711[M＋Cl］－
(실시예 6)
7, 8－디히드록시-3－메톡시메틸-25－메톡시메틸옥시 비타민 D2의 합성
3－메톡시 메틸-25－메톡시 메틸 옥시 비타민 D2(50mg, 0.1mmol)를 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(44mg, 0.28mmol)의 수용액(1.1㎖)를 적하하였다. 실온에서 2.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과하였다. 이를 농축하여 Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=5/1)로 분리 정제하여 하기 식의 목적물(9.1mg, 17.0%)을 얻었다.
(화 22)
Figure 112008063963414-PCT00023
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.56(near dd, 1H, J=10Hz, H6), 5.31(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H23), 5.21(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H22), 5.00(s, 1H, H19a), 4.93(d, 1H, J=10 Hz, H7), 4.91(s, 1H, H19b), 4.71　and　4.68(each s, 4H, MOM－CH2), 3.63(m, 1H, H3), 3.39　and　3.37(each s, 6H, MOM－Me), 2.42－1.00(m, 20H), 1.13(s, 3H, Me), 1.10(s, 3H, Me), 0.98(comp m, 6H, Me), 0.89(s, 3H, H18)
ESI－MS：557［M＋Na］+,　569［M＋Cl］－
(실시예 7)
3－벤질옥시메틸-25－벤질옥시메틸옥시-7, 8－디히드록시 비타민 D2의 합성
3－벤질옥시메틸-25－벤질옥시메틸옥시-비타민 D2(50mg, 0.076mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(34mg, 0.21mmol)의 수용액(0. 85㎖)를 적하하였다. 실온에서 2.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과하였다. 이를 농축하여 Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=5/1　x　2)로 분리 정제하여 하기 화학식의 목적물(5.6mg, 10.7%)을 얻었다.
(화 23)
Figure 112008063963414-PCT00024
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.30(m, 10H, BOM－Ph), 5.56(near dd, 1H, J=10 Hz, H6), 5.33(dd, 1H, J=8　and　16Hz, H23), 5.22(dd, 1H, J=8　and　16Hz, H22), 5.01(s, 1H, H19a), 4.91(near　D2H, H19b　and　H7), 4.85, 4.82　and　4. 63(each　s, 8, BOM－CH2), 3.70(m, 1H, H3), 2.42－1.0(m, 20H), 1.25　and　1. 18(each　s, 3H　x　2, Me), 0.98(comp　m, 6H, Me), 0.80(s, 3H, H18)
ESI－MS：709［M＋Na］+,　686［M］－
(실시예 8)
3－아세틸-25－아세톡시- 7, 8－디히드록시 비타민 D2의 합성
3－아세틸- 25－아세톡시 비타민 D2(36mg, 0.072mmol)를 에탄올(3.6㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(32mg, 0.2mmol)의 수용액(0.8㎖)를 적하하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과하였다. 이를 농축하고 Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=3/2)로 분리 정제하여 하기 화학식의 목적물(5.6mg, 14.7%)을 얻었다.
(화 24)
Figure 112008063963414-PCT00025
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.58(near dd, 1H, J=10Hz, H6), 5.25(m, 2H, H22 and H23), 5.03(s, 1H, H19a), 4.96(s, 1H, H19b), 4.90(dd, J=5 and 10Hz, 1H, H7), 4.871(m, 1H, H3), 2.60－1.0(m, 20H), 2.04(s, 3H, Ac), 1.96(s, 3H, Ac), 1.39(s, 3H, Me), 1.37(s, 3H, Me), 0.96(comp m, 6H, Me), 0. 81(s, 3H, H18)
ESI－MS：553［M＋Na］+,　565［M＋Cl］－
(실시예 9)
5＇-트리에틸실로키시 인덴 유도체의 합성
3－트리에틸시릴-25－트리에틸실록시 비타민 D2(50mg, 0.078mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(34mg, 0.21mmol)의 수용액(0.85 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 6.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과 한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 에탄올(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 합치고, 이어서 7, 8－디올체를 얻었다. 메탄올(1.5㎖)를 첨가하였다. 실리카 겔 담체 고정화 과옥소산나트륨(116mg, 0.078mmol), 과옥소산나트륨(50mg, 0.23mmol)를 정제수(0.5 ㎖)에 녹인 용액을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 되돌려서 4시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트로 여과 한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 초산에틸(10 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 합쳐서 농축하였다. Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=4/1)로 분리 정제하여 흔적량의 목적물을 얻었다.
(화 25)
Figure 112008063963414-PCT00026
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.33(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H3＇), 5.19(dd, 1 H, J=8　and　15 Hz, H2＇), 2. 45(dd, 1H, J=7　and　11Hz, 3 a-H), 2.30~2.18(oｖerlap, 2H, H5a　and　H5b), 2.11~2.09(m, 1 H, H7a), 2.08~1.99(oｖerlap, 3H, H1＇, H4＇　and　H6a), 1.91(m, 1H, H6b), 1.75~1.66(oｖerlap, 2H, H2a　and　H3a), 1.59(m, 1H, H7b), 1.51~1.44(oｖerlap, 2H, H1　and　H3b), 1.32(m, 1H, H2b), 1.15(s, 3H, H6＇), 1.10(s, 3H, H5＇－Me), 1.04(d, 3H, J=7Hz, H1＇－Me), 0.95(t, 9H, J=8 Hz, H5＇－TES－CH3), 0. 95(oｖerlap, 3H, H4＇－Me), 0.65(s, 3 H, 7a－Me), 0.57(q, 6H, J=8Hz, H5＇－TES－CH2)
ESI－MS：429［M＋Na］+
(실시예 10)
5＇-메톡시메틸옥시 인덴 유도체의 합성
3－메톡시메틸-25－메톡시메틸옥시 비타민 D2(50mg, 0.1 mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간칼륨(44mg, 0.28mmol)의 수용액(1.1㎖)를 적하하였다. 실온에서 7.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 에탄올(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 합치고, 이어서 농축하여 7,8－디올체를 얻었다. 메탄올(1.5㎖)를 첨가하였다. 실리카 겔 담체 고정화 과옥소산나트륨(149mg, 0.1mmol), 과옥소산나트륨(64mg, 0.3mmol)를 정제수(0.5 ㎖)에 녹인 용액을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 되돌리고, 3.5시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 초산에틸(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 합하여 농축하였다. Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=4/1)로 분리 정제하여 목적물을 0.4mg(1.2%) 얻었다.
(화 26)
Figure 112008063963414-PCT00027
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.34(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H3＇), 5. 24(dd, 1 H, J=8　and　15Hz, H2＇), 4.71(s, 2H,－MOM－CH2), 3.36(s, 3H,－MOM－CH3), 2. 45(dd, 1H, J=7　and　11Hz, 3 a-H), 2.30~2.18(oｖerlap, 3H, H4＇, H5a　and　H5b), 2.10~1.98(oｖerlap, 3H, H1＇, H6a　and　H7a), 1.89(m, 1H, H6b), 1. 77~1.66(oｖerlap, 2H, H2a　and　H3a), 1.59(m, 1H, H7b), 1.52~1.45(oｖerlap, 2 H, H1　and　H3b), 1.30(m, 1H, H2b), 1.16(s, 3H, H6＇), 1.13(s, 3H, H5＇－Me), 1.04(d, 3H, J=7Hz, H1＇－Me), 0.99(d, 3H, J=7Hz, H4＇－Me), 0.65(s, 3H, 7a－Me)
ESI－MS：359［M＋Na］+
(실시예 11)
5＇-벤질옥시메틸옥시 인덴 유도체의 합성
3-벤질옥시메틸-25－벤질옥시메톡시-비타민 D2(50mg, 0.076mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(34mg, 0.21mmol)의 수용액(0.85㎖)을 적 하하였다. 실온에서 7.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 에탄올(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 합치고, 이어서, 농축하여 7, 8－디올체를 얻었다. 메탄올(1.5㎖)을 첨가하였다. 실리카 겔 담체 고정화 과옥소산나트륨(113mg, 0.076mmol), 과옥소산나트륨(49mg, 0.227mmol)를 정제수(0.5㎖)에 녹인 용액을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 되돌리고, 4시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트로 여과 한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 초산에틸(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 합하여 농축하였다. Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=4/1)로 분리 정제하여 목적물을 4.4mg(14.0%) 얻었다.
(화 27)
Figure 112008063963414-PCT00028
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.34~7.26(m, 5H, Ph), 5.36(dd, 1H, J=8　and　15 Hz, H3＇), 5.25(dd, 1H, J=8　and　15Hz, H2＇), 4.72(s, 2H,－BOM－CH2), 4. 63(s, 2H,－BOM－CH2), 2.44(dd, 1H, J=8　and　11Hz, 3a-H), 2.31~2.18(oｖerlap, 3H, H4＇, H5a　and　H5b), 2.11~1.98(oｖerlap, 3H, H1＇, H6a　and　H7a), 1.91(m, 1H, H6b), 1.76~1.66(oｖerlap, 2H, H2a　and　H3a), 1.59(m, 1H, H7b), 1.51~1.45(oｖerlap, 2H, H1　and　H3b), 1.32(m, 1 H, H2b), 1.20(s, 3H, H6＇), 1.17(s, 3H, H5＇－Me), 1.04(d, 3H, J=7Hz, H1＇－Me), 1.00(d, 3H, J=7 Hz, H4＇ －Me), 0.65(s, 3H, 7 a－Me)
ESI－MS：435［M＋Na］+
(실시예 12)
5＇-아세틸옥시 인덴 유도체의 합성
3－아세틸-25－아세톡시 비타민 D2(50mg, 0.1mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산칼륨(44mg, 0.28mmol)의 수용액(1.1㎖)을 적하하였다. 실온에서 7.5시간 반응시킨 후, 반응액을 셀라이트로 여과 한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 에탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 합치고, 이어서 농축하고 7, 8－디올체를 얻었다. 메탄올(1.5㎖)를 첨가하였다. 실리카 겔 담체 고정화과옥소산나트륨(149mg, 0.1mmol), 과옥소산나트륨(64mg, 0.3mmol)를 정제수(0.5㎖)에 녹인 용액을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 되돌려서 4시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트로 여과 한 후, 여과에 사용한 셀라이트는 초산에틸(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 합쳐서 농축하였다. Preparative TLC(Merck 5744, Hex. /EtOAc=4/1)로 분리 정제하여 목적물을 4.4 mg(10.2%) 얻었다.
(화 28)
Figure 112008063963414-PCT00029
1H－NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.25(near dD2H, H2＇ and H3＇), 2.78－1.20(comp m, 14H) 1.96(s, 3H, Ac), 1.39(s, 3H, Me), 1.37(s, 3H, Me), 1.04(d, 3H, J=7 Hz, Me), 0.97(d, 3H, J=7Hz, Me), 0.65(s, 3H, 7a－Me),
ESI－MS：357［M＋Na］+
(실시예 13)
고정화 과망간산염을 사용한 인덴 유도체(III)＇의 합성
염산으로 세정한 셀라이트(5g)에 과망간산칼륨(1.58g, 0.01mol)을 정제수(100㎖)에 녹인 용액을 실온하에서 첨가하였다. 30분간 잘 섞은 후, 감압하에서 물을 제거하여 암자색 고체(6.60g, 약 1.5mmol/g)를 얻었다. 이것을 340mg(0.51 mmol)저울로 칭량한 물로 포화한 초산에틸(0.2㎖)에 첨가하였다. 물로 포화한 초산에틸(0.2㎖)에 25-히드록시-비타민 D2(20mg, 0.048mmol)를 녹인 용액을 실온하에서 적하하였다. 실온에서 4시간 반응시킨 후, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축한 후, Preparative TLC(Hex. /EtOAc=2/1)로 분리 정제하여 목적물을 백색 결정(4.6mg, 32.8%)으로 얻었다.
상기와 같은 방법으로, 염산으로 세정한 셀라이트 대신에 실리카 겔(산성), 알루미나(산성), 알루미나(알칼리성), 또는 몬모리오나이트 K10를 사용하여 하기와 같은 반응을 실시하였다. 결과를, 상기 염산으로 세정한 셀라이트(세정 세라이트)를 사용한 반응과 함께 이하에 나타낸다.
(화 29)
Figure 112008063963414-PCT00030
(실시예 14)
고정화 과옥소산염을 사용한 인덴 유도체(III)＇의 합성
실리카 겔(Merck, 1.07734, 5009)(31g)에 과옥소산나트륨(8g, 37.4mol)을 정제수(15.6 ㎖)에 녹인 용액을 실온하에서 첨가하였다. 80℃에서 50분간 잘 섞은 뒤, 감압하에서 물을 제거하고, 백색 고체(55.7g, 약 1.67 mmol/g)로서 고정화 과옥소산나트륨을 얻었다.
　실시예 1에서 얻은 조 7, 8, 25－트리히드록시 비타민 D2(20.5mg)를 메탄올(0.6㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 고정화 과옥소산나트륨(73.5mg, 0.049mmol)과 과옥소산나트륨(26.7mg, 0.124mmol)의 수용액(200㎕)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반한 바 반응이 종료하였다. 반응액을 셀라이트상에서 여과, 농축하여 찌꺼기를 Preparative TLC(5744, n-헥산/초산에틸=8/1)로 분리 정제하면, 백색 분체로서 이 하에 나타내는 인덴 유도체(III)＇(5.4 mg, 수율 37%)를 얻었다
(화 30)
Figure 112008063963414-PCT00031
(실시예 15)
인덴 유도체(III)＇의 합성
25－히드록시 비타민 D2(1g, 2.42mmol)를 에탄올(100㎖)에 용해하고,－40℃하에서 과망간산칼륨(956mg, 6.05mmol)의 수용액(25㎖)을 적하하였다. 적하 종료후, 냉각기를 정지시켜,－40℃에서부터 -25℃까지 40분간 걸쳐 온도를 상승시켰다. 실온에서 20분 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고. 셀라이트는 에탄올(20㎖　x　2)로 세정하여 합쳤다. 여과지(아드반텍크, No.2 여과지) 로 여과한 후, 농축하여 조 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2를 얻었다. 이것을 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. 빙랭하에서 과옥소산나트륨(3.64 g, 17mmol)의 수용액(15㎖)을 적하하였다. 적하 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고, 이어서 유기용매를 감압하에서 제거하였다. 남은 수층에 초산에틸(20㎖　x　2)를 첨가하고 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 포화 식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 N(구상, 중성, 63－210㎛, 칸토카가쿠) 100㎖, n－헥산/초산에틸 =9/1~7/1~5/1)로 분리 정제하면, 백색 분체로서 이하에 나타내는 인덴 유도체(III)‘(365.5 mg, 수율 52%)를 얻었다. 구조는 실시예 1에서 얻은 데이터와 비교함으로써 확인하였다.
(화 31)
Figure 112008063963414-PCT00032
(실시예 16)
인덴 유도체(III)＇의 합성
25－히드록시 비타민 D2(41mg, 0. 1mmol)를 디클로로 메탄(0.6㎖)에 용해하고, 빙랭하에서 과망간산 세틸트리메틸암모늄(120mg, 0.3mmol)의 디클로로 메탄 용액(1.8㎖)을 적하하였다. 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 디클로로 메탄(0.5㎖)을 첨가하고, 이어서, 초산 요오드소벤젠(64mg)의 디클로로 메탄 용액(2㎖)을 실온하에서 첨가하였다. 2시간 교반 후 농축하였다. 찌꺼기에 아세트니트릴(4㎖)을 더해 격렬하게 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트는 아세트니트릴(2㎖)로 세정해 합쳤다. 찌꺼기를 Preparative TLC(MERCK silica gel60 F254 1.05744, n-헥산/초산에틸=1/1)로 분리 정제하면, 백색 분체로서 이하에 나타내는 인덴 유도체(III)‘(8mg, 수율 27%)를 얻었다. 구조는 실시예 1에서 얻은 데이터와 비교함으로써 확인하였다.
(화 32)
Figure 112008063963414-PCT00033
참고예：과망간산 세틸트리메틸암모늄의 조제
Synthesis 1984, 431(그 모든 기재는, 여기에 특히 개시로서 원용된다)을 참고로 조제하였다.
과망간산칼륨(1.58g, 10mmol)를 정제수(50㎖)에 용해하였다. 세틸트리메틸암모늄블로마이드(4.01g, 11mmol)를 정제수(50㎖)에 녹인 것을 첨가한다. 40분 교반한 후, 생긴 보라색 침전을 기리야마 로트(40Φ, No. 4 여과지) 로 여과 채취하였다. 얻어진 침전액이 투명하게 될 때까지 정제수로 세정하였다. 이것을 감압하에서, 35℃에서 건조시키고 목적의 과망간산 세틸트리메틸암모늄(3.21g, 79.5%)를 얻었다.
이하에 각 실시 예의 반응 경로를 나타낸다.
(화 33)
Figure 112008063963414-PCT00034

Claims (22)

  1. 식(III)
    (화 1)
    Figure 112008063963414-PCT00035
    로 나타내는 인덴 유도체(식(III) 중, R1는, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)의 제조 방법에 있어서,
    식(V)
    (화 2)
    Figure 112008063963414-PCT00036
    로 나타내는 비타민 D2유도체(식(V) 중, X1 및 X2는, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성하고, R1 및 R2는, 독립적으로 수소 원자 또는 수산기 보호기이다)를 산화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체가, 식(II),
    (화 3)
    Figure 112008063963414-PCT00037
    로 나타내는 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2 인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체가, 식(IV),
    (화 4)
    Figure 112008063963414-PCT00038
    로 나타내는 비타민 D2유도체(식(IV) 중, R1 및 R2는 상기 식(V) 중의 정의와 동의이다)를 산화하여 제조된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 식(II)로 나타내는 7, 8, 25－트리히드록시 비타민 D2가, 식(I),
    (화 5)
    Figure 112008063963414-PCT00039
    로 나타내는 25－히드록시 비타민 D2를 산화하여 제조된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 식(V)
    (화 6)
    Figure 112008063963414-PCT00040
    로 나타내는 비타민 D2유도체(식(V) 중, X1 및 X2는, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성하고, R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)의 제조 방법이며,
    식(IV),
    (화 7)
    Figure 112008063963414-PCT00041
    로 나타내는 비타민 D2유도체(상기 식(IV) 중, R1 및 R2는 상기 식(V) 중의 정의와 동의이다)을 산화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내지는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 재9항 또는 제10항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체가 식(II)
    (화 8)
    Figure 112008063963414-PCT00042
    로 나타내는 7, 8, 25－트리 히드록시 비타민 D2이며, 상기 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체가 식(I),
    (화 9)
    Figure 112008063963414-PCT00043
    로 나타내는 25－히드록시 비타민 D2인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 식(V)로 나타내는 비타민 D2유도체.
    (화 10)
    Figure 112008063963414-PCT00044
    (식(V) 중, X1 및 X2가, 모두 수산기이거나, 또는 공동하여 에폭시기를 형성하고, R1 및 R2는, 독립적으로 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다).
  15. 제14항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  16. 제14항에 있어서, 상기 R1및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  17. 제14항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 유도체.
  18. 제14항에 있어서, 상기 X1 및 X2가, 모두 수산기이며, 상기 R1 및 R2는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 유도체.
  19. 식(III)
    (화 11)
    Figure 112008063963414-PCT00045
    로 나타내는 인덴 유도체(식(III) 중, R1는, 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)의 제조 방법이며,
    식(IV)
    (화 12)
    Figure 112008063963414-PCT00046
    로 나타내는 비타민 D2유도체(식(IV) 중, R1 및 R2는, 독립적으로 수소 원자 또는 수산기의 보호기이다)을 산화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 식(IV)로 나타내는 비타민 D2유도체의 산화가, 용매중에서 산화제를 사용하여 실시되는 제조 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 시릴기, 알콕시메틸기, 아랄킬옥시메틸기, 또는 아실기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 R1 및 R2로 나타내는 수산기의 보호기가, 트 리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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